CN101209990A - 将3-哌啶甲酸酯进行拆分的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种将3－哌啶甲酸酯进行拆分的方法，该方法采用甲醇或异丙醇或其混合物作为溶剂，将是(R)－3－哌啶甲酸酯和(S)－3－哌啶甲酸酯的混合物的3－哌啶甲酸酯与光学纯的酒石酸反应生成(R)－3－哌啶甲酸酯酒石酸盐和(S)－3－哌啶甲酸酯酒石酸盐的混合物，然后降温使混合物中溶解度较低的一种3－哌啶甲酸酯酒石酸盐结晶析出，然后将结晶物料加入无机碱性溶液与其反应，最后得到3－哌啶甲酸酯的一种对映异构体，采用本发明的方法，进行一次结晶后，成品的纯度即可达90％，结晶两次即可得到纯度较高的产品(ee值可达99％)，操作比较简单，同时节省了有机溶剂的消耗，而且成本低廉、收率较高。
Description
技术领域
本发明属于有机物的立体异构体的分离技术领域，具体涉及一种将3-哌啶甲酸酯进行拆分的方法。
背景技术
有机物中分子式相同而化学结构不同，因而表现出不同的理化性质的现象称为同分异构现象，简称为异构现象。这些有机化合物彼此称为同分异构体，简称异构体。同分异构可以分为构造异构和立体异构两大类。构造异构是由分子中原子的相互连接方式和次序不同，所引起的异构现象；立体异构是指分子中的原子互相连接的方式和次序相同，但在空间的排列方式不同，而引起的异构现象。立体异构又可分为顺反异构、构象异构和对映异构。顺反异构是指分子中若含有能确定一个平面的双键或环，该双键或环体系中碳原子与不同的取代基结合时，不同的取代基可以在平面的两侧形成不同的分布，结果产生不同的构型的异构现象。构象异构是指因分子内旋转而产生的异构现象，且这种分子内旋转不产生键的断裂和再形成；而分子中若含有能确定一个平面的双键的顺反异构在形成时，如果有旋转现象，则这种旋转作用必将伴随着键的断裂和再形成过程的出现。对映异构是指两个同分异构体互为实物和镜像、互为对映的异构现象，且它们不能重合。这种结构的不同反映在物理性质上，就是旋光性不同，一般一对对映异构体(简称一对对映体)根据其旋光性的不同，可分为左旋体和右旋体；而在实验室或工厂中，在一般条件下合成的具有旋光性的化合物，其等量的左旋体和右旋体混合在一起，该混合物对外显示出的是无旋光性，因此又将这种混合物称为外消旋体。对于一对对映体因它们的结构差别很小，虽然除旋光性之外的物理性质如熔沸点、溶解度等相同，化学性质也基本相同，但是它们的生物活性往往不同，在制药等行业，如何简便、快捷获得所需要的左旋体或右旋体，也就是将外消旋体拆开就是一个很重要的课题，往往需要用专门的物理和化学相结合的方法或生物化学的方法才能进行外消旋体的拆开。
3-哌啶甲酸酯一般都为对映异构体(R)-3-哌啶甲酸酯和(S)-3-哌啶甲酸酯的混合物，经消旋后为等量的左旋体和右旋体混合的外消旋体(混合物须经过消旋后方成为左旋体和右旋体等量的外消旋体，并非直接就是二者等量的；外消旋体对外无旋光性)。光学纯的(R)-3-哌啶甲酸酯和(S)-3-哌啶甲酸酯可用于多种原料药合成，其中光学纯的(R)-3-哌啶甲酸酯可以用于塞加宾的合成，所以有必要将(R)-3-哌啶甲酸酯和(S)-3-哌啶甲酸酯混合物进行拆开而分离(也称将3-哌啶甲酸酯进行拆分)，以得到光学纯的(R)-3-哌啶甲酸酯和/或(S)-3-哌啶甲酸酯。对3-哌啶甲酸酯的对映异构体进行拆开的物理和化学相结合的分离方法通常为将外消旋的3-哌啶甲酸酯和L-酒石酸或D-酒石酸在溶剂中反应，形成(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐两种盐的混合物，或者是(R)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐两种盐的混合物，利用所得到的两种非对映体的盐在同一温度下的溶解度不同，使用合适的溶剂在较高的温度下使二种盐都溶解，再降温来使其中的一种盐先结晶出来，从而得到光学纯的(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐，或者得到光学纯的(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐，然后将这种盐与无机碱性水溶液进行反应，最后得到光学纯的(R)-3-哌啶甲酸酯，或者光学纯的(S)-3-哌啶甲酸酯。
在1995年第7期的杂志《手性》(Chirality.1995；7(2)：90-5)中公开了文献“抗血栓形成的哌啶甲酸酯立体异构体的合成”(Synthesis of Stereoisomers of AntithromboticNipecotamides)，在2000年第122期的期刊《美国化学学会》(J.Am.Chem.Soc.2000，122，3995-4004)中公开了文献“包含哌啶酸反转段的β-缩氨酸的发夹式构成的立体化学控制”(Stereochemical Control of Hairpin Formation in β-Peptides Containing Dinipecotic AcidReverse Turn Segments)，这两篇文献就是采用上述分离方法对3-哌啶甲酸酯进行拆分，其中所采用的溶剂为无水乙醇，将外消旋的3-哌啶甲酸酯和L-酒石酸在无水乙醇中反应生成(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐，然后降温使溶解度较低的盐结晶析出，加入碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸化物的水溶液反应，最后得到光学纯的3-哌啶甲酸酯的相应的一种对映异构体，这两篇文献的方法的缺点是结晶的次数太多，一般要结晶5次左右，操作比较繁琐，同时需要消耗大量的有机溶剂，而且收率也不高，一般在10％～23％左右。
公开号为JP2001354652的日本专利文献公开了一种“哌啶羧酸衍生物的分离方法”(METHOD FOR OPTICAL RESOLUTION OF PIPERIDINECARBOXYLIC ACIDDERIVATIVE)，该文献中采用扁桃酸作为分离剂来和3-哌啶甲酸酯的外消旋体反应，生成3-哌啶甲酸酯-扁桃酸盐，然后降温使溶解度较低的盐结晶析出，加入碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸化物的水溶液反应，最后得到光学纯的3-哌啶甲酸酯的一种对映异构体，但是扁桃酸的价格较高，来源受到一定的限制，因此使用扁桃酸来分离3-哌啶甲酸酯会提高生产成本，而且分离的收率也不高。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、收率较高、同时成本较低的将3-哌啶甲酸酯进行拆分的方法。
实现本发明目的的技术方案是：将3-哌啶甲酸酯进行拆分的方法，包括以下步骤：①向反应容器中加入有机溶剂，该有机溶剂为甲醇、异丙醇、或甲醇和异丙醇的混合物；然后加入是(R)-3-哌啶甲酸酯和(S)-3-哌啶甲酸酯的混合物的3-哌啶甲酸酯以及L-酒石酸或D-酒石酸，在搅拌下加热使L-酒石酸或D-酒石酸与3-哌啶甲酸酯反应生成(R)-3-哌啶甲酸酯酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸酯酒石酸盐的混合物；其中，当酒石酸为L-酒石酸时，生成(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐的混合物，当酒石酸为D-酒石酸时，生成(R)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐的混合物；②对步骤①反应后所得到的混合物料进行降温，当该混合物料为(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐的混合物时，则通过降温使(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐从其中结晶析出，然后将物料进行过滤，得到(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐晶体；当该混合物料为(R)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐的混合物时，则通过降温使(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐从其中结晶析出，然后将物料进行过滤，得到(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐晶体；③向另外的反应容器中投入有机溶剂，使该有机溶剂降温，然后加入步骤②制得的(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐晶体或(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐晶体；当所加入的晶体为(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐晶体时，在搅拌下向混合物料中加入无机碱性溶液，该无机碱性溶液与(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐反应生成(R)-3-哌啶甲酸酯，加完无机碱性溶液后继续搅拌使反应完全，然后分液得到有机相物料，往有机相物料中加入干燥剂干燥水份，然后过滤，将过滤后得到的有机相物料常压或减压蒸馏使有机溶剂挥发，从而得到无色液态的(R)-3-哌啶甲酸酯；当所加入的晶体为(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐晶体时，在搅拌下向混合物料中加入无机碱性溶液，该无机碱性溶液与(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐反应生成(S)-3-哌啶甲酸酯，加完无机碱性溶液后继续搅拌使反应完全，然后分液得到有机相物料，往有机相物料中加入干燥剂干燥水份，然后过滤，将过滤后得到的有机相物料常压或减压蒸馏使有机溶剂挥发，从而得到无色液态的(S)-3-哌啶甲酸酯。
上述方法还具有步骤②’精制过程，精制过程位于步骤②与步骤③之间；精制过程进行如下操作：向另外的反应器中加入有机溶剂，该有机溶剂为甲醇、异丙醇、或甲醇和异丙醇的混合物；然后加入步骤②制得的晶体，当步骤②所制得的晶体为(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐晶体时，在搅拌下加热混合物料使晶体完全溶解，再将混合物料降温使其中的(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐结晶析出，然后将物料过滤并干燥得到纯度较高的(R)-3-哌啶甲酸-L-酯酒石酸盐晶体；当步骤②所制得的晶体为(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐晶体时，在搅拌下加热混合物料使晶体完全溶解，再将混合物料降温使其中的(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐结晶析出，然后将物料过滤并干燥得到纯度较高的(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐晶体。
上述步骤②’中所加入的步骤②制得的晶体与所加入的有机溶剂的摩尔比为(1∶0.2)～(1∶25)；加热混合物料使晶体溶解的温度为66℃～68℃；将混合物料降温使晶体析出的温度为18℃～20℃。
上述步骤③中进行分液处理后，将得到的有机相物料作为第一组有机相物料；对于分液得到的无机相物料，在搅拌下与有机溶剂混合，然后分液，将得到的有机相物料作为第二组有机相物料；然后将第一组有机相物料与第二组有机物料混合后，再加入干燥剂。
上述步骤①中的3-哌啶甲酸酯为3-哌啶甲酸甲酯、3-哌啶甲酸乙酯、3-哌啶甲酸丙酯、或3-哌啶甲酸丁酯；步骤③中所用的有机溶剂为甲基叔丁基醚、甲醚、乙醚、或乙酸乙酯；步骤③中的无机碱性溶液为碱金属的氢氧化物的水溶液、碱上金属的氢氧化物的水溶液、碱金属碳酸化物的水溶液、或碱土金属碳酸化物的水溶液，优选氢氧化钠的水溶液、氢氧化钾的水溶液、碳酸钠的水溶液、或碳酸钾的水溶液；步骤③中所用干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。
上述步骤①中所用的3-哌啶甲酸酯中的(R)-3-哌啶甲酸酯与(S)-3-哌啶甲酸酯的摩尔比为(1∶9)～(9∶1)，步骤①中所用的3-哌啶甲酸酯与有机溶剂的摩尔比为(1∶0.5)～(1∶50)，所用酒石酸为光学纯酒石酸，该酒石酸与有机溶剂的摩尔比为(1∶0.5)～(1∶50)，且该酒石酸与3-哌啶甲酸酯的摩尔比为(1∶0.5)～(1∶5)；上述步骤③中所用的步骤②所得到的晶体与碱性溶液及与有机溶剂的摩尔比为1∶(1～10)∶(1～30)。
上述步骤①中对混合物料进行加热时，使其温度为45℃～50℃。上述步骤②中对混合物料进行降温时，使其温度为18℃～20℃。上述步骤③中对有机溶剂进行降温时，使其温度为0℃～5℃，且一直保持到生成(R)-3-哌啶甲酸酯或(S)-3-哌啶甲酸酯的反应完全；步骤③中加入碱性溶液时，其加入方式为滴加；步骤③中减压蒸馏的压力为4×103Pa～8×103Pa。
本发明具有积极的效果：(1)本发明方法采用甲醇或异丙醇或甲醇和异丙醇的混合物作为溶剂，将3-哌啶甲酸酯与酒石酸的一种对映异构体反应生成3-哌啶甲酸酯的相应的酒石酸盐，这时的产物是非对映体，从而可利用非对映体之间的溶解性的差异，使一定温度下溶解度较低的一种3-哌啶甲酸酯酒石酸盐结晶析出，然后加入碱性溶液与其反应，最后得到3-哌啶甲酸酯的一种对映异构体。采用本发明的方法，操作比较简单，同时节省了有机溶剂的消耗。(2)本发明可以只在步骤②中采用一次结晶，这种方法最后成品的纯度可达90％，收率为33％～40％；若增加步骤②’，则整个发明也只需进行两次结晶操作，不但操作仍比较简单，而且可得到纯度较高的产品(ee值可达99％)，而且结晶后的收率一般在28％以上，与现有技术的收率10％～23％相比较高。(3)本发明方法未采用来源受限制且价格也较高的扁桃酸，而是采用了价廉易得的酒石酸作为分离剂与3-哌啶甲酸酯反应，也使生产成本较低。
具体实施方式
(实施例1)
本实施例为将3-哌啶甲酸甲酯的外消旋体((R)-3-哌啶甲酸甲酯与(S)-3-哌啶甲酸甲酯摩尔比为1∶1)进行拆分而得到(R)-3-哌啶甲酸甲酯的方法。其中所用溶剂为甲醇和异丙醇和其混合物，所述无机碱性溶液为碳酸钾，所用有机溶剂为甲基叔丁基醚，所用干燥剂为无水硫酸镁。3-哌啶甲酸甲酯可以自己制备，也可市购，本实施例为自制，其余反应物均为市购。其中3-哌啶甲酸甲酯的制备方法如下：
向反应器加入甲醇500ml，并将其冷却到0℃～5℃，然后往其中滴加氯化亚砜180g，滴加速度以控制住温度在0℃～5℃为准，滴加完氯化亚砜后在搅拌下分几次加入3-哌啶甲酸129g，加完后继续搅拌0.5小时，然后加热至混合物料温度为20℃～25℃条件下搅拌10小时使混合物料反应生成3-哌啶甲酸甲酯，再加热至混合物料温度为50℃～55℃条件下搅拌1小时，然后加热至回流反应4小时使反应完全。
将上述反应产物在压力为6×103Pa、温度为105℃～165℃的条件下减压蒸馏除去甲醇，然后在搅拌下加入甲基叔丁基醚300ml，加完后用冰浴将混合物料冷却到10℃以下，然后往其中滴加质量百分比为30％的氢氧化钠溶液，使其与3-哌啶甲酸反应生成3-哌啶甲酸纳，并控制使混合物料的温度不超过10℃，用试纸检查PH，为9～9.5时停止加氢氧化钠溶液。然后分液得到有机物料，往有机物料中加入10g无水硫酸镁以及2g活性炭，控制温度在0℃～5℃条件下搅拌2～3小时然后过滤，将得到的有机物料在温度为50℃～65℃条件下常压蒸馏回收甲基叔丁基醚，再在压力为6×103Pa、温度为105℃～165℃条件下减压蒸馏、外消旋得到无色液态产品3-哌啶甲酸甲酯80g(其中(R)-3-哌啶甲酸甲酯和(S)-3-哌啶甲酸甲酯的摩尔比为1∶1)，收率56.0％。
将上述3-哌啶甲酸甲酯的外消旋体进行拆分而得到(R)-3-哌啶甲酸甲酯的方法(简称L-酒石酸方案)，包括以下步骤：
①制备3-哌啶甲酸甲酯的L-酒石酸盐。往空反应瓶中投入甲醇12.4mol(500ml)，然后加入L-酒石酸0.6mol(90g)，加热使混合物料温度为20℃～55℃并搅拌5～10分钟使L-酒石酸完全溶解，然后加入上述自制的3-哌啶甲酸甲酯外消旋体0.56mol(80g)(可以先加L-酒石酸、也可以先加3-哌啶甲酸甲酯或者二者一起加，本实施例为先加L-酒石酸)，在搅拌下加热使混合物料温度的温度为45℃～50℃，然后继续搅拌5～10分钟，使3-哌啶甲酸甲酯与L-酒石酸反应生成(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐的混合物。
②结晶出(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐。在搅拌下往步骤①的反应后的混合物料中加入异丙醇6.5mol(500ml)，加完后继续搅拌30分钟后(此处加入的溶剂异丙醇也可在步骤①中与甲醇一起加入，如在步骤①中已加入，则此处加入异丙醇的步骤可省略)，冷却混合物料至其温度为36℃～38℃，加入诱导量的(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐晶体1克作为晶种诱导结晶，在5小时内将混合物料降温至18℃～20℃，使(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐结晶析出，然后将物料进行过滤，得到(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐粗品湿品0.192mol(56.4g)，取样使用手性色谱柱检测，ee值在90％以上。
②’精制过程，精制过程位于步骤②与步骤③之间；精制过程进行如下操作：向另外的反应器中加入甲醇6.2mol(250ml)以及异丙醇3.3mol(250ml)，然后加入上述步骤②制得的(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐粗品，在搅拌下加热混合物料使其温度为66℃～68℃，待固体完全溶解后，将混合物料冷却到59℃～60℃，然后加入诱导量的(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐晶体0.5克作为晶种诱导结晶，在5小时内将混合物料降温至18℃～20℃使其中的(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐结晶析出，然后将物料过滤并干燥，得到(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐0.16mol(47g)精品湿品，产率为28.6％，取样使用手性色谱柱检测，ee值在99％以上。
③由(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐制备(R)-3-哌啶甲酸甲酯。向另外的反应器中加入甲基叔丁基醚4.6mol(550ml)，并将其冷却至0℃～5℃，然后往其中加入步骤②’制得的(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐47g(0.16mol)，在搅拌下向混合物料中滴加5.4mol/L的无水碳酸钾水溶液(其中含无水碳酸钾0.40mol)，使其与(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐(0.16mol)反应生成(R)-3-哌啶甲酸甲酯，滴加速度以控制住温度为准，滴加完后继续搅拌2小时使反应完全，然后分液得到有机相物料，将得到的有机相物料作为第一组有机相物料；对于分液得到的无机相物料，在搅拌下与甲基叔丁基醚混合，然后分液，将得到的有机相物料作为第二组有机相物料，然后将第一组有机相物料和第二组有机相物料混合，往混合后的有机相物料中加入无水硫酸镁进行干燥水份，然后过滤，将过滤后得到的滤液有机相物料在压力为6×103Pa、温度为105℃～165℃条件下减压蒸馏使甲基叔丁基醚挥发，得到无色液态的(R)-3-哌啶甲酸甲酯0.119mol(17g)。
(实施例2至实施例10)
实施例2至实施例10仍为将3-哌啶甲酸甲酯的外消旋体进行拆分而得到(R)-3-哌啶甲酸甲酯的方法(L-酒石酸方案)，这些实施例的其余部分与实施例1基本相同，其不同之处在于：3-哌啶甲酸甲酯为市购，各反应物组分及其摩尔比见表1至表2(表中步骤②制得的(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐粗品简称粗品，步骤②’精制过程制得的(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐精品简称精品，“/”表示无)。
(实施例11至实施例20)
实施例11至实施例20为将3-哌啶甲酸乙酯的外消旋体进行拆分而得到(R)-3-哌啶甲酸乙酯的方法(L-酒石酸方案)，这些实施例的其余部分与实施例1基本相同，其不同之处在于：步骤①中的主要原料为3-哌啶甲酸乙酯，3-哌啶甲酸乙酯为市购，步骤③中的有机溶剂为甲醚，步骤③中的无机碱性溶液为碳酸钠水溶液，有关步骤的反应物组分及其摩尔比见表3至表4(表中步骤②制得的(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸盐粗品简称粗品，步骤②’精制过程制得的(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸盐精品简称精品，“/”表示无)。
(实施例21至实施例30)
实施例21至实施例30为将3-哌啶甲酸丙酯的外消旋体进行拆分而得到(S)-3-哌啶甲酸丙酯的方法(简称D-酒石酸方案)，这些实施例的其余部分与实施例1基本相同，其不同之处在于：
步骤①中的主要原料3-哌啶甲酸丙酯，3-哌啶甲酸丙酯为市购，步骤③中的有机溶剂为乙醚，步骤③中的无机碱性溶液为氢氧化钠水溶液；
步骤①中加入的酒石酸是D-酒石酸，D-酒石酸与3-哌啶甲酸丙酯反应生成(R)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸盐的混合物；
步骤②中用于诱导结晶的晶种是(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸盐晶体，结晶析出的是(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸盐，过滤得到的晶体是(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸盐晶体；
步骤②’精制过程中往有机溶剂中加入的步骤②制得的晶体是(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸盐晶体，待固体完全溶解后加入的用于诱导结晶的晶种是(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸盐晶体，降温后结晶析出的(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸盐，过滤后干燥得到的是(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸盐晶体；
步骤③中往有机溶剂乙醚中加入的步骤②’制得的晶体是(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸盐晶体，无机碱性溶液即氢氧化钠水溶液与(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸盐反应生成(S)-3-哌啶甲酸丙酯，分液后干燥所用干燥剂为无水硫酸钠，减压蒸馏得到的是(S)-3-哌啶甲酸丙酯。
有关步骤的反应物组分及其摩尔比见表5至表6(表中步骤②制得的(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸盐粗品简称粗品，步骤②’精制过程制得的(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸盐精品简称精品，“/”表示无)。
(实施例31至实施例40)
实施例31至实施例40为将3-哌啶甲酸丁酯的外消旋体进行拆分而得到(S)-3-哌啶甲酸丁酯的方法(D-酒石酸方案)，这些实施例的其余部分与实施例21至实施例30基本相同，其不同之处在于：步骤①中的主要原料为3-哌啶甲酸丁酯，步骤③中的有机溶剂为乙酸乙酯，步骤③中的无机碱性溶液为氢氧化钾水溶液，有关步骤的反应物组分及其摩尔比见表7至表8(表中步骤②制得的(S)-3-哌啶甲酸丁酯-D-酒石酸盐粗品简称粗品，步骤②’精制过程制得的(S)-3-哌啶甲酸丁酯-D-酒石酸盐精品简称精品，“/”表示无)。
上述实施例1至实施例10中，步骤②中所得到的滤液中，(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐与(S)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐摩尔比约为3∶7(约1∶2.3)，对该滤液进行冷却使其中的(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐全部结晶析出，然后进行实施例中的类似步骤③的操作，从而得到摩尔比约为3∶7的(R)-3-哌啶甲酸甲酯与(S)-3-哌啶甲酸甲酯的混合物，对该混合物可作为原料进行后续的拆分。该后续的拆分可以仍采用L-酒石酸的方案。后续的拆分操作中，3-哌啶甲酸甲酯不是外消旋体，而是对映异构体的(S)-3-哌啶甲酸甲酯的数量多于(R)-3-哌啶甲酸甲酯的数量，且在每一次后续拆分的步骤②所得到的滤液中，因为有一半左右的(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐结晶而分出，所以(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐与(S)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐摩尔比的数值比上一次减小，直至该比值减少为1∶9，从而由这种滤液所得到的用于下次拆分时作为原料的3-哌啶甲酸甲酯中的(R)-3-哌啶甲酸甲酯与(S)-3-哌啶甲酸甲酯的摩尔比就是1∶9。
反之，若是将上述实施例1至实施例10中步骤②中所得到的滤液进行冷却使其中的摩尔比约为3∶7的(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸盐全部结晶析出，然后进行实施例中的类似步骤③的操作，从而得到摩尔比约为3∶7的(R)-3-哌啶甲酸甲酯与(S)-3-哌啶甲酸甲酯的混合物。对该混合物用D-酒石酸的方案进行后续拆分，那么，每一次后续拆分的步骤②所得到的滤液中，因为有一半左右的(S)-3-哌啶甲酸甲酯-D-酒石酸盐结晶而分出，所以(R)-3-哌啶甲酸甲酯-D-酒石酸盐与(S)-3-哌啶甲酸甲酯-D-酒石酸盐摩尔比的数值比上一次增加，直至该比值增加为9∶1，从而由这种滤液所得到的用于下次拆分时作为原料的3-哌啶甲酸甲酯中的(R)-3-哌啶甲酸甲酯与(S)-3-哌啶甲酸甲酯的摩尔比就是9∶1。
与此相类似，上述实施例11至实施例20的步骤②经过过滤的滤液中，(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸盐与(S)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸盐摩尔比不相同，经过不同的后续拆分，所用主要原料中(R)-3-哌啶甲酸乙酯与(S)-3-哌啶甲酸乙酯的摩尔比可以在(9∶1)～(1∶9)之间进行选择。
与此相类似，上述实施例21至实施例30的步骤②经过过滤的滤液中，(R)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸盐与(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸盐摩尔比不相同，经过不同的后续拆分，所用主要原料中(R)-3-哌啶甲酸丙酯与(S)-3-哌啶甲酸丙酯的摩尔比可以在(9∶1)～(1∶9)之间进行选择。
与此相类似，上述实施例31至实施例40的步骤②经过过滤的滤液中，(R)-3-哌啶甲酸丁酯-D-酒石酸盐与(S)-3-哌啶甲酸丁酯-D-酒石酸盐摩尔比不相同，经过不同的后续拆分，所用主要原料中(R)-3-哌啶甲酸丁酯与(S)-3-哌啶甲酸丁酯的摩尔比可以在(9∶1)～(1∶9)之间进行选择。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
Claims (10)
1.一种将3-哌啶甲酸酯进行拆分的方法，包括以下步骤：①向反应容器中加入有机溶剂，该有机溶剂为甲醇、异丙醇、或甲醇和异丙醇的混合物；然后加入是(R)-3-哌啶甲酸酯和(S)-3-哌啶甲酸酯的混合物的3-哌啶甲酸酯以及L-酒石酸或D-酒石酸，在搅拌下加热使L-酒石酸或D-酒石酸与3-哌啶甲酸酯反应生成(R)-3-哌啶甲酸酯酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸酯酒石酸盐的混合物；其中，当酒石酸为L-酒石酸时，生成(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐的混合物，当酒石酸为D-酒石酸时，生成(R)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐的混合物；②对步骤①反应后所得到的混合物料进行降温，当该混合物料为(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐的混合物时，则通过降温使(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐从其中结晶析出，然后将物料进行过滤，得到(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐晶体；当该混合物料为(R)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐的混合物时，则通过降温使(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐从其中结晶析出，然后将物料进行过滤，得到(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐晶体；③向另外的反应容器中投入有机溶剂，使该有机溶剂降温，然后加入步骤②制得的(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐晶体或(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐晶体；当所加入的晶体为(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐晶体时，在搅拌下向混合物料中加入无机碱性溶液，该无机碱性溶液与(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐反应生成(R)-3-哌啶甲酸酯，加完无机碱性溶液后继续搅拌使反应完全，然后分液得到有机相物料，往有机相物料中加入干燥剂干燥水份，然后过滤，将过滤后得到的有机相物料常压或减压蒸馏使有机溶剂挥发，从而得到无色液态的(R)-3-哌啶甲酸酯；当所加入的晶体为(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐晶体时，在搅拌下向混合物料中加入无机碱性溶液，该无机碱性溶液与(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐反应生成(S)-3-哌啶甲酸酯，加完无机碱性溶液后继续搅拌使反应完全，然后分液得到有机相物料，往有机相物料中加入干燥剂干燥水份，然后过滤，将过滤后得到的有机相物料常压或减压蒸馏使有机溶剂挥发，从而得到无色液态的(S)-3-哌啶甲酸酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：还具有步骤②’精制过程，精制过程位于步骤②与步骤③之间；精制过程进行如下操作：向另外的反应器中加入有机溶剂，该有机溶剂为甲醇、异丙醇、或甲醇和异丙醇的混合物；然后加入步骤②制得的晶体，当步骤②所制得的晶体为(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐晶体时，在搅拌下加热混合物料使晶体完全溶解，再将混合物料降温使其中的(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐结晶析出，然后将物料过滤并干燥得到纯度较高的(R)-3-哌啶甲酸-L-酯酒石酸盐晶体；当步骤②所制得的晶体为(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐晶体时，在搅拌下加热混合物料使晶体完全溶解，再将混合物料降温使其中的(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐结晶析出，然后将物料过滤并干燥得到纯度较高的(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐晶体。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤②’中所加入的步骤②制得的晶体与所加入的有机溶剂的摩尔比为(1∶0.2)～(1∶25)；加热混合物料使晶体溶解的温度为66℃～68℃；将混合物料降温使晶体析出的温度为18℃～20℃。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤③中进行分液处理后，将得到的有机相物料作为第一组有机相物料；对于分液得到的无机相物料，在搅拌下与有机溶剂混合，然后分液，将得到的有机相物料作为第二组有机相物料；然后将第一组有机相物料与第二组有机物料混合后，再加入干燥剂。
5.根据权利要求1至4之一所述的方法，其特征在于：步骤①中的3-哌啶甲酸酯为3-哌啶甲酸甲酯、3-哌啶甲酸乙酯、3-哌啶甲酸丙酯、或3-哌啶甲酸丁酯；步骤③中所用的有机溶剂为甲基叔丁基醚、甲醚、乙醚、或乙酸乙酯；步骤③中的无机碱性溶液为碱金属的氢氧化物的水溶液、碱土金属的氢氧化物的水溶液、碱金属碳酸化物的水溶液、或碱土金属碳酸化物的水溶液；步骤③中所用干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤③中的无机碱性溶液为氢氧化钠的水溶液、氢氧化钾的水溶液、碳酸钠的水溶液、或碳酸钾的水溶液。
7.根据权利要求1至4之一所述的方法，其特征在于：步骤①中所用的3-哌啶甲酸酯中的(R)-3-哌啶甲酸酯与(S)-3-哌啶甲酸酯的摩尔比为(9∶1)～(1∶9)，步骤①中所用的(R)-3-哌啶甲酸酯和(S)-3-哌啶甲酸酯的混合物与有机溶剂的摩尔比为(1∶0.5)～(1∶50)，所用酒石酸为光学纯酒石酸，该酒石酸与有机溶剂的摩尔比为(1∶0.5)～(1∶50)，且该酒石酸与3-哌啶甲酸酯的摩尔比为(1∶0.5)～(1∶5)；上述步骤③中所用的步骤②所得到的晶体与碱性溶液及与有机溶剂的摩尔比为1∶(1～10)∶(1～30)。
8.根据权利要求1至4之一所述的方法，其特征在于：步骤①中对混合物料进行加热时，使其温度为45℃～50℃。
9.根据权利要求1至5之一所述的方法，其特征在于：步骤②中对混合物料进行降温时，使其温度为18℃～20℃。
10.根据权利要求1至4之一所述的方法，其特征在于：步骤③中对有机溶剂进行降温时，使其温度为0℃～5℃，且一直保持到生成(R)-3-哌啶甲酸酯或(S)-3-哌啶甲酸酯的反应完全；步骤③中加入碱性溶液时，其加入方式为滴加；步骤③中减压蒸馏的压力为4×103Pa～8×103Pa。
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