CN101208351A

CN101208351A - 用于治疗非自体免疫性2型糖尿病和/或x综合征的化合物

Info

Publication number: CN101208351A
Application number: CNA2006800228007A
Authority: CN
Inventors: 丹尼尔·德'欧拉兹; 安托恩·德赛茨厄; 丹尼尔·雷德尔斯多夫; 戈德·斯库勒; 迎·王-史密特; 克利斯托弗·维瑞里; 卡林·威兹; 斯文·沃尔夫拉姆
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2005-06-24
Filing date: 2006-06-23
Publication date: 2008-06-25
Also published as: WO2006136429A1; EP1899360A1; KR20080019243A; JP2008543903A; US20090203773A1

Abstract

本发明涉及了一种式(I)化合物，其中，R¹是H、CH₃或OCH₃；R³＝H、OH、CH₃、OCH₃、O－葡萄糖或苯甲酰氧基；R⁴＝H；R⁵＝H或OH；R⁶＝H或OCH₃；R⁷＝H、CH₃、OCH₃、肉桂酰氧基或(3，4，5－三甲氧基)－苯甲酰氧基；R⁸＝H、OH、CH₃或OCH₃；或R⁷和R⁸一起形成基团O－CH₂－O；R⁹＝H或OCH₃；R¹⁰＝H或N－乙酰基－N－甲基－2－氨基乙基；本发明涉及上述化合物作为药物，用于治疗非自体免疫性2型糖尿病和/或X综合征；涉及含有上述化合物的膳食组合物和药物组合物；涉及用于治疗包括人类在内动物的非自体免疫性2型糖尿病和/或X综合征的方法，所述方法包括，将有效剂量的式(I)化合物施予需要所述化合物的动物的步骤，所述动物包括人类。

Description

用于治疗非自体免疫性2型糖尿病和/或X综合征的化合物

本发明涉及如下所定义的式I化合物

上述化合物作为药物，用于治疗非自体免疫性2型糖尿病和/或X综合征。本发明还涉及含有上述化合物的膳食和药物组合物，以及涉及用于治疗包括人类在内的动物的非自体免疫性2型糖尿病和/或X综合征的方法，所述方法包括，将有效量的式I化合物施予需要所述化合物的动物的步骤，所述动物包括人类。本发明进一步涉及以下所定义的式I化合物，尤其涉及式I-2、I-7、I-8、I-9、I-13、I-14、I-15、I-17和I-19化合物，以及上述化合物作为药物的用途。

在本发明的上下文中，术语“治疗”还包括联合治疗(co-treatment)、预防和控制。

本发明的最优选实施方式表示在图1中。

本发明上下文中的动物可以是哺乳动物，包括人类。

除人类以外的哺乳动物的优选例子是，狗、猫、天竺鼠、(杰克)兔、野兔、白鼬、马和反刍动物(牛、绵羊和山羊)。

糖尿病是由多种致病因素导致的复杂代谢疾病，其特征为葡萄糖代谢受损，通常与蛋白质代谢和脂肪代谢受损相关。这会导致空腹及餐后的血清葡萄糖升高，如果不经治疗则会导致并发症。

已知四种不同类型的糖尿病，(1)1型糖尿病，(2)2型糖尿病，(3)所谓妊娠糖尿病，该疾病在怀孕初期出现或在怀孕期间被首次发现，和(4)其它类型主要基于基因缺陷的疾病。两种主要类型的糖尿病是1型糖尿病和2型糖尿病，其中2型糖尿病是最为流行。

2型糖尿病与高血糖、高胆固醇血症和高脂血症相关。2型糖尿病中对胰岛素不敏感性会导致肝脏、肌肉和脂肪组织对葡萄糖的利用率降低，并且导致血糖水平升高。未受控制的高血糖与各种器官(诸如眼、心脏、血管、肾脏和神经)功能紊乱和衰竭相关，因此由于微血管和大血管疾病(包括肾病、神经病、视网膜病、腿脚溃疡、脂肪肝、高血压、心血管疾病和脑血管疾病(中风)，即所谓的糖尿病并发症)的风险增加而导致死亡率增加和过早死亡。近来证据表明，严格血糖控制是预防2型糖尿病的上述并发症的主要因素。因此，通过药物或治疗方案进行最优血糖控制，是治疗糖尿病的重要手段。

2型糖尿病是一种主要在成年人中出现的糖尿病，其中，在病症初期可以产生足够的胰岛素，然而胰岛素行为存在缺陷，尤其是在外周组织中胰岛素介导的葡萄糖利用和代谢存在不足。甚至在发现临床症状以前，就存在与2型糖尿病相关的各种组织的变化。

对2型糖尿病的治疗最初涉及饮食及生活方式的改变。当上述措施无法保持足够的血糖控制时，就会用口服的降血糖制剂和/或外源性胰岛素对患者进行治疗。目前用于治疗2型糖尿病的口服药物制剂包括，加强胰岛素分泌的药物(磺脲制剂)、增进胰岛素在肝脏中作用的药物(缩二胍制剂)、胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮类)以及作用于抑制在胃肠道中葡萄糖吸收的制剂(α-葡糖苷酶抑制剂)。然而，由于胰腺细胞功能的逐渐丧失导致高血糖逐渐恶化，目前可利用的制剂通常不能长期维持足够的血糖控制。能够保持目标血糖水平的患者比例在一定时间之后会显著降低，因此必须施用额外/代替的药剂。此外，这些药物可能具有不想要的副作用，而且其同高无效率和高复发率相关。

因此，需要副作用极小的安全有效的化合物，用于预防、控制和/或治疗2型糖尿病，且用于预防与上述病症相关的身体并发症。很多病人都对代替的疗法感兴趣，所述疗法能将与高剂量药物相关的副作用降至最小，并能产生额外的临床益处。2型糖尿病是逐渐发展的慢性病，通常直到产生胰岛素的胰腺细胞和心血管系统出现了明显的损伤患者才会知晓。因此，人们对于开发可用于预防风险人群2型糖尿病发展的膳食补充剂的兴趣也在增加，所述风险人群尤其是处于2型糖尿病发展高风险状态的老年人，以及肥胖儿童。因为2型糖尿病经常与X综合征(“代谢综合征”)的症状相关，诸如高甘油三酯血症或低脂血症，所以本发明的化合物也可用于治疗或预防X综合征。

现在我们发现了如下的式I化合物可以作为有效试剂，用于预防、控制和/或治疗包括人类在内动物的非自体免疫性2型糖尿病和X综合征，尤其用于预防、控制和/或治疗包括人类在内的哺乳动物，因而为此可以使用如下式I化合物：

其中，R¹是H、CH₃或OCH₃；

R³＝H、OH、CH₃、OCH₃、O-葡萄糖或苯甲酰氧基；

R⁴＝H；

R⁵＝H或OH；

R⁶＝H或OCH₃；

R⁷＝H、CH₃、OCH₃、肉桂酰氧基或(3，4，5-三甲氧基)-苯甲酰氧基；

R⁸＝H、OH、CH₃或OCH₃；

或R⁷和R⁸一起形成基团O-CH₂-O；

R⁹＝H或OCH₃；

R¹⁰＝H或N-乙酰基-N-甲基-2-氨基乙基。

上述化合物的疗效可以包括，但不限于，如下各种效果。因此，本发明涉及如上所定义的式I化合物的如下用途：

●有助于管理血糖水平，即通过平衡血糖水平有助于机体；有助于保持平衡的血糖水平，尤其有助于患有糖尿病人群；协助提高细胞葡萄糖吸收并降低葡萄糖水平，从而改善或恢复葡萄糖耐受；降低血糖水平；使血糖响应最优化；使葡萄糖耐受正常化；即式I化合物可以是α-葡萄糖苷酶抑制剂、高血糖治疗剂和/或控制剂和血糖降低剂。

●降低甜食嗜好；

●维持或改善胰腺β-细胞功能，从而促进健康胰腺功能；即式I化合物可以是胰腺β-细胞改进剂；

●例如帮助恢复/提高胰岛素敏感性，来治疗或控制胰岛素敏感性；即式I化合物可以是胰岛素增敏剂；

●延迟、预防或控制非自体免疫性2型糖尿病，因而还预防伴有上述失调症/并发症的糖尿病；即式I化合物是2型糖尿病预防剂；

●激活脂肪细胞，从而增强胰岛素敏感性；

●将内脏脂肪库分解的脂肪重新分配到皮下脂肪库中，从而降低与肥胖相关病症诸如心血管疾病的风险；

●减少游离脂肪酸(FFA)的循环，从而改善肥胖人群的胰岛素敏感性；

●维持内皮细胞功能；

●降低血液中甘油三酯水平；通过调控/调节血脂水平来维持健康/常规血脂平衡和健康/常规血脂水平，从而最优化血脂分布水平；通过使胆固醇和血脂代谢来治疗血脂水平升高和高血脂；帮助降低高脂血患者中胆固醇水平；改善低脂血症；即式I化合物可以是血脂降低剂。

本发明化合物特别可用于预防发展2型糖尿病高风险个体的糖尿病，例如具有糖尿病前期、葡萄糖耐受受损(IGT)或肥胖的个体。

如下的式I化合物是优选的，其中：

R¹＝H或OCH₃，优选地，R¹是H；或

R³＝H、OCH₃或苯甲酰氧基，优选地，R³＝H或OCH₃；或

R⁵＝H；或

R⁷＝H、OCH₃或肉桂酰氧基，R⁸＝H、CH₃或OCH₃，优选地，R⁸是H或OCH₃，或R⁷和R⁸一起形成基团O-CH₂-O；或

R⁹＝H；或

R¹⁰＝H。

如下的式I化合物是更优选的，其中，R⁴、R⁵和R⁹都是氢。

如下的式I化合物是尤其优选的，其中：

R¹＝H或OCH₃，优选地，R¹是H；且

R³＝H、OCH₃或苯甲酰氧基，优选地，R³＝H或OCH₃；且

R⁵＝H；且

R⁷＝H、OCH₃或肉桂酰氧基，R⁸＝H、CH₃或OCH₃，优选地，R⁸是H或OCH₃，或R⁷和R⁸一起形成基团O-CH₂-O；且

R⁹＝H；且

R¹⁰＝H。

在本发明的其它优选实施方式中，式I化合物选自由如下化合物I-1至I-19组成的组，其中，化合物I-1至I-19中的基团R¹至R¹⁰具有所附表0的含义。

尤其优选的式I化合物选自由表0中所定义的化合物I-2、I-7、I-8、I-9、I-13、I-14、I-15、I-17和I-19组成的组，最优选的是图1所示的式I-13、I-14和I-15化合物。

式I-13化合物如下，其中，R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁹＝H，R³＝R⁶＝OCH₃，R⁷和R⁸一起形成基团O-CH₂-O且R¹⁰＝N-乙酰基-N-甲基-2-氨基乙基；式I-14化合物如下，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁸＝R⁹＝R¹⁰＝H，R³＝OCH₃和R⁷＝肉桂酰氧基；式I-15化合物如下，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁹＝R¹⁰＝H，R⁷＝R⁸＝OCH³且R³＝苯甲酰氧基。

术语“式I化合物”还包括含有上述式I化合物的任何植物原料或提取物，所述式I化合物的含量，基于植物原料或提取物的总重，优选为至少50重量％，更优选为至少70重量％，甚至更优选为至少90重量％。本发明上下文中所用的术语“植物原料”意指植物的任意部分。

式I-13化合物可以从伪东方罂粟(Papaver psedo orientale)中分离出来。式I-13和I-15化合物可以从罂粟植物中分离出来。式I-14和I-15化合物例如可以从光果甘草(Glycyrrhiza glabra)(欧亚甘草(licorice))中分离出来。

本发明还涉及以上所定义的式I化合物，其作为葡萄糖吸收抑制剂(诸如α-葡糖苷酶抑制剂)、作为高血糖治疗和/或控制剂、作为血糖降低试剂、作为血脂降低试剂、作为胰岛素敏感剂、作为胰腺β-细胞功能改进剂、作为肝糖生成抑制剂、作为胰岛素模拟试剂和/或作为胰岛素释放增强剂。

本发明还涉及如上所定义的式I化合物制造用于治疗非自体免疫性2型糖尿病和/或X综合征的组合物的用途。所述组合物优选作为葡萄糖吸收抑制剂(诸如α-葡糖苷酶抑制剂)、作为高血糖治疗和/或控制剂、作为血糖降低试剂、作为血脂降低试剂、作为胰岛素敏感剂、作为胰腺β-细胞功能改进剂、作为肝糖生成抑制剂、作为胰岛素模拟试剂和/或作为胰岛素释放增强剂。

本发明的其它目的在于提供一种膳食组合物，所述组合物含有至少一种如上所定义及优选形式的I化合物。

术语“膳食组合物”包括任意类型(强化)食品、(强化)(动物)饲料和饮料，还包括临床营养品、膳食补充剂以及相应的添加剂：食品添加剂、饮料添加剂和饲料添加剂。还包括功能食品/饲料，即采用维生素、或医药品增强以进一步提供特定健康益处的食品/饲料；以及营养药物，即药丸，或其它具有营养价值的医药产品。

根据本发明的膳食组合物还可以包含保护性水胶体(例如，树胶、蛋白质、经改性的淀粉)、粘结剂、成膜剂、封装剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油、脂肪、蜡、卵磷脂等)、吸附剂、载剂、填料、共化合物(co-compounds)、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶质化剂、凝胶形成试剂、抗氧剂和抗菌剂。

本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物，该药物组合物包括至少一种如上所定义及优选形式的式I化合物和常规药学载剂。

除了药学上可接收载剂和至少一种其中R¹至R¹⁰及优选形式如上定义的式I化合物以外，根据本发明的药物组合物还可以包含常规药学添加剂和佐剂、赋形剂或稀释剂，包括，但不限于，水、任何来源的明胶、植物胶、木质素磺酸盐、滑石、糖、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填料等。载剂材料可以是有机或无机惰性载体材料，其适于口服/肠胃外/可注射给药。

根据本发明的膳食和药物组合物可以是适于施予动物体(包括人体)的任何盖仑(galenic)形式，尤其是通常用于口服的任意形式，例如，固体形式，诸如食品或饲料(添加剂/补充剂)、食品或饲料预混物、强化食品或饲料、片剂、丸剂、颗粒、糖衣丸、胶囊和诸如粉末和药片的泡腾剂；液体形式，诸如溶液、乳液或悬浮液(如，饮料、糊状物和油状悬浮液)。糊状物可以填充到硬壳或软壳胶囊中，其中该胶囊的基质为(鱼、猪、家禽、牛)明胶、植物蛋白或木质素磺酸盐。其它应用形式的例子为，透皮给药、肠胃外给药或可注射给药。膳食和药物组合物可以是可控(延迟)释放剂型。

强化食品的例子是压缩干粮、烤制品，诸如蛋糕和饼干。

饮料包括不含酒精饮品和酒精饮品，以及能够加到饮用水和液体食品中的液体制剂。不含酒精饮品是，例如软饮品、运动型饮品、果汁、柠檬水、类水饮品(near-water drink)(即低卡路里水基饮品)、茶和奶饮品。液体食品是，例如汤和奶制品。

因此，其中R¹至R¹⁰及优选形式如上定义的式I化合物；含有上述化合物的植物原料和植物提取物(混合物)(其中，所述化合物的含量，基于植物原料或提取物的总重，优选为至少50重量％，更优选为至少70重量％，甚至更优选为至少90重量％)；和含有上述化合物的膳食/药物组合物适于治疗包括人类的哺乳动物。

因此，本发明涉及用于治疗包括人类的哺乳动物中的非自体免疫性2型糖尿病和/或X综合征的方法，所述方法包括将有效量的上述式I化合物施予需要所述化合物的哺乳动物的步骤，所述哺乳动物包括人类。

在本发明的上下文中哺乳动物包括人类。

对于人类，用于本发明的目的的其中R¹至R¹⁰及优选形式如上定义的式I化合物的适当日剂量可以在每天0.01mg每kg体重至50mg每kg体重的范围内。更优选的日剂量在0.1至25mg每kg体重的范围内，尤其优选的日剂量在0.3至7mg每kg体重的范围内。由此可以计算含有上述式I化合物的植物原料或植物提取物的量。

在人用固体剂量单位制剂中，其中R¹至R¹⁰及优选形式如上定义的式I化合物的适当用量为0.25mg至1000mg，优选为2mg至200mg每剂量单位。

在膳食组合物，尤其在人用食品和饮料中，其中R¹至R¹⁰及优选形式如上定义的式I化合物的适当用量，基于食品或饮料的总重，为0.5mg/kg至100g/kg，优选为5mg/kg至10g/kg，更优选为50mg/kg至2g/kg。

在本发明优选实施方式中的食品和饮品中，其中R¹至R¹⁰及优选形式如上定义的式I化合物的量可以为0.7至4000mg每份。

对于除人类以外的动物，用于本发明的目的的上述具有R¹至R¹⁰及其优选形式如上定义的式I化合物的适当日剂量，可以在每天0.001mg每kg体重至2000mg每kg体重的范围内。更优选的日剂量为0.01mg至1000mg每kg体重，尤其优选的日剂量为0.1mg至500mg每kg体重。

本发明还涉及其中R¹至R¹⁰及优选形式如上定义的式I化合物，尤其涉及如表0中所定义的I-2、I-7、I-8、I-9、I-13、I-14、I-15、I-17和I-19化合物，以及上述化合物作为药物的用途。

本发明现在通过如下实施例进一步阐述。

实施例

使用以下缩略语：

BW＝体重

DMEM＝Dulbecco改良伊格尔氏培养基

DMSO＝二甲基亚砜

FBS＝胎牛血清

2-DG＝二脱氧葡萄糖

3[H]-2-DG＝氚代2-脱氧葡萄糖

HBS＝Hanks平衡盐溶液

Oil Red O＝溶剂Red 27(CAS-No.1320-06-5)

PBS＝磷酸盐缓冲溶液

OD＝光学密度

SEM＝平均标准误差

FFA＝游离脂肪酸

GUA＝脂肪细胞葡萄糖摄取

实施例1：式I-13化合物对脂肪细胞葡萄糖摄取的影响

C3H10T1/2细胞(ATCC CCL-226)在采用10％FBS培养基补充的DMEM中生长5天至汇合，并采用胰岛素、地塞米松和3-异丁基-1-甲基黄嘌呤诱导其分化形成脂肪细胞。分化开始后9天，将细胞采用式I-13化合物以表1中所示不同浓度处理48小时。葡萄葡萄糖摄取利用放射性2-脱氧葡萄糖(10μM在HBS中的2-DG+0.5μCi/m13[H]-2-DG)进行测定，测量在没有胰岛素的情况下葡萄糖摄取。基准葡萄糖摄取随着采用式I-13化合物进行的48小时处理以剂量依赖方式增加(表1)。作为阳性对照，以表1中所示浓度使用已知的环格列酮。

实施例2：式I-15化合物对脂肪细胞葡萄糖摄取的影响

C3H10T1/2细胞的生长、诱导和处理过程与实施例1所述相似，不同之处在于，使用不同浓度的式I-15化合物替代式I-13化合物。如表1中所示，可以探测到基准葡萄糖摄取增加。

表1采用不同化合物处理48小时对葡萄糖摄取的诱导(％对照±SEM)

化合物	浓度[M] 基准葡萄糖摄取
化合物	浓度[M] 基准葡萄糖摄取		环格列酮	5×10^-5	496.178±61.86
式I-13化合物	1×10^-61×10^-52.4×10^-55×10^-4	97.6±22.994.58±0.95128.6±0.89194.058±0.05	环格列酮	5×10^-5	496.178±61.86
式I-13化合物	1×10^-61×10^-52.4×10^-55×10^-4	97.6±22.994.58±0.95128.6±0.89194.058±0.05	式I-15化合物	1×10^-61×10^-55×10^-52×10^-4	105.37±2.21133.28±23.4116.17±15.96142.84±18.05

对照：C3H10T1/2细胞采用DMSO处理48小时，所用浓度与经化合物处理的细胞相同，结果设为100％。

实施例3：式I-13化合物对脂肪细胞分化的影响

如实施例1所述，C3H10T1/2细胞生长至汇合，然后在不同浓度下单独用胰岛素处理10天(阴性对照)或用胰岛素和式I-13化合物的混合物处理10天(见表2)，其中每48小时重新供应新培养基和化合物。处理10天后，细胞如下采用Oil Red O染色：细胞在PBS中洗涤两次，然后在室温下在10％福尔马林中固定1小时。除去福尔马林后，将200μl Oil RedO染色溶液(0.5％w/v Oil Red O原料液和水的3∶2混合物)施加到每个孔中。细胞在室温下培养20分钟，在PBS中洗涤两次，并采用300μl异丙醇/孔培养10分钟，用于萃取Oil Red O。通过测量在540nm处的吸收率(平均OD)来确定Oil Red O的量。如由Oil Red O的更高着色的量所表示的，采用胰岛素和式I-13化合物共同处理C3H10T1/2细胞使得细胞分化成脂肪细胞的程度高于单独用胰岛素处理的程度(表2)。

表2

采用式I-13化合物处理10天对脂肪细胞分化的诱导

化合物	平均OD±SEM
化合物	平均OD±SEM	胰岛素(1×10^-7M)	0.28±0.03
胰岛素(1×10^-7M)+式I-13化合物(1×10^-5M)	0.69±0.019	胰岛素(1×10^-7M)	0.28±0.03

实施例4：式I-14化合物对脂肪细胞分化的影响

如实施例4中所述，使C3H10T1/2细胞生长并进行处理，不同之处在于，使用式I-14化合物替代式I-13化合物。如实施例4中所示，利用OilRed O试验测量脂肪细胞的分化。采用胰岛素和式I-14化合物共同处理C3H10T1/2细胞使得细胞分化成脂肪细胞的程度高于单独用胰岛素处理的程度(表3)。

实施例5：式I-15化合物对脂肪细胞分化的影响

如实施例4中所述，使C3H10T1/2细胞生长并进行处理，不同之处在于，使用式I-15化合物替代式I-13化合物。如实施例4中所示，利用OilRed O试验测量脂肪细胞的分化。采用胰岛素和式I-15化合物共同处理C3H10T1/2细胞使得细胞分化成脂肪细胞的程度高于单独用胰岛素处理的程度(表3)。

表3

采用式I-14化合物或式I-15化合物处理10天对脂肪细胞分化的诱导

化合物	平均OD±SEM
化合物	平均OD±SEM	胰岛素(1×10^-7M)	0.28±0.030
胰岛素(1×10^-7M)+式I-14化合物(1×10^-5M)	0.45±0.037	胰岛素(1×10^-7M)	0.28±0.030
胰岛素(1×10^-7M)+式I-14化合物(1×10^-5M)	0.45±0.037	胰岛素(1×10^-7M)+式I-15化合物(1×10^-5M)胰岛素(1×10^-7M)+式I-15化合物(5×10^-5M)胰岛素(1×10^-7M)+式I-15化合物(2×10^-4M)	0.53±0.0250.53±0.0170.34±0.087

实施例6：式I-13化合物对葡萄糖耐受的影响

在作为具有严重高血糖的晚期2型糖尿病模型的C57BLKS/J db/db小鼠(n＝10/组)中进行14天研究，测定式I-13化合物对葡萄糖耐受的功效。

雄性db/db小鼠得自Jackson实验室(Bar Harbor，ME，USA)。实验中使用8周大的成年小鼠。小鼠单独住在带有褥垫的塑料笼中，并允许自由获取标准鼠食和自来水。控制动物房间的温度(24℃)、湿度(55％)和光线(12小时亮-黑循环)。动物被随机分成两组，并且，一组动物以200mg/kg BW/天的剂量被口服给药式I-13化合物14天。治疗14天后，测定被饲动物血液中的葡萄糖浓度，该动物未受食物限制。在治疗10天后，进行口服葡萄糖耐受测试(OGTT)。对于OGTT，小鼠禁食整夜，然后口服1g葡萄糖/kg BW溶液。在口服葡萄糖以前和服用葡萄糖以后15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、180分钟以后，抽取血样用于确定血糖水平，然后测定曲线下面积。通过血糖仪(GIucotrend Premium，Roche Diagnostics，Rotkreuz，Switzerland)测量血糖。对于OGTT测试，血糖水平和AUC总结在表4中。在采用式I-13化合物治疗14天后，被饲动物(如上)的葡萄糖和游离脂肪酸(FFA)水平降低了。在采用式I-13化合物治疗10天后，空腹动物(即整夜禁食的动物)(如上)的葡萄糖水平与未经治疗的对照组相比降低了。在OGTT测试过程中，采用式I-13化合物治疗的动物的血糖水平比与对照组比较的所有点都低。因而，式I-13化合物显著降低了第10天的OGTT(1g葡萄糖/kg体重)的葡萄糖AUC

表4采用式I-13化合物治疗的db/db小鼠的血糖水平

	血糖
	血糖				空腹(mg/dl)	餐后(mg/dl)	葡萄糖AUC	FFA(mg/dl)
	对照组	175	859	69673	空腹(mg/dl)	餐后(mg/dl)	葡萄糖AUC	FFA(mg/dl)	15.95
式I-13化合物(200mg/kg BW/天)	对照组	175	859	69673	135	771	54295	12.38	15.95

Claims

1.式I化合物

其中，R¹是H、CH₃或OCH₃；

R³＝H、OH、CH₃、OCH₃或苯甲酰氧基；

R⁴＝H：

R⁵＝H或OH；

R⁶＝H或OCH₃；

R⁸＝H、OH、CH₃或OCH₃；

或R⁷和R⁸一起形成基团O-CH₂-O；

R⁹＝H或OCH₃；

R¹⁰＝H或N-乙酰基-N-甲基-2-氨基乙基；

所述化合物作为药物，用于治疗非自体免疫性2型糖尿病和/或X综合征。

2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自化合物I-1至I-19组成的组，其中，化合物I-1至I-19中的基团R¹至R¹⁰具有如下含义：

No. R-1 R-3 R-4 R-5 R-6 R-7 R-8 R-9 R-10

I-1 H CH₃ H H OCH₃ H H OCH₃ H

I-2 H CH₃ H H OCH₃ H OCH₃ H H

I-3 H OH H H H H OCH₃ H H

I-4 H H H H H H OH H H

I-5 H H H H H CH₃ H H H

I-6 CH₃ H H H H H H H H

I-7 H H H H H H CH₃ H H

I-8 H CH₃ H H H H OCH₃ H H

I-9 H H H H H H CH₃ H H

I-10 OCH₃ OH H H H H OH H H

I-11 OCH₃ OCH₃ H OH H H H H H

I-12 OCH₃ OCH₃ H OH H H H H H

I-13 H OCH₃ H H OCH₃ O-CH₂-O H N-乙酰

基-N-甲

基-2-氨

基乙基

I-14 H OCH₃ H H H 肉桂酰氧基 H H H

I-15 H 苯甲酰氧基 H H H OCH₃ OCH₃ H H

I-16 H OCH₃ H H OCH₃ H H OCH₃ H

I-17 H H H H OCH₃ O-CH₂-O H N-乙酰

基-N-甲

基-2-氨

基乙基

I-18 H OCH₃ H H H H OH H H

I-19 H OCH₃ H H H (3，4，5-三甲 H H H

氧基)苯甲

酰氧基

3.如权利要求2所述的式I化合物，其中，所述化合物选自由权利要求2所定义的化合物I-2、I-7、I-8、I-9、I-13、I-14、I-15、I-17和I-19组成的组。

4.如权利要求1所述的式I化合物，其中，所述化合物选自化合物I-13至I-15组成的组，其中，

所述式I-13化合物中，R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁹＝H，R³＝R⁶＝OCH₃，R⁷和R⁸一起形成基团O-CH₂-O且R¹⁰＝N-乙酰基-N-甲基-2-氨基乙基；

所述式I-14化合物中，R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁸＝R⁹＝R¹⁰＝H，R³＝OCH₃且R⁷＝肉桂酰氧基；

所述式I-15化合物中，R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁹＝R¹⁰＝H，R⁷＝R⁸＝OCH₃且R³＝苯甲酰氧基。

5.如权利要求1所述的式I化合物，其中，

R¹＝H或OCH₃，或

R³＝H、OCH₃或苯甲酰氧基，或

R⁵＝H，或

R⁷＝H、OCH₃或肉桂酰氧基，R⁸＝H、CH₃、OCH₃，或R⁷和R⁸一起形成基团O-CH₂-O，或

R⁹＝H。

6.如权利要求1或4所述的式I化合物，其中，R⁴、R⁵和R⁹都是氢。

7.如权利要求1所述的式I化合物，其中，

R¹＝H或OCH₃，且

R³＝H、OCH₃或苯甲酰氧基，且

R⁵＝H，且

R⁷＝H、OCH₃或肉桂酰氧基，R⁸＝H、CH₃、OCH₃，或R⁷和R⁸一起形成基团O-CH₂-O，且

R⁹＝H。

8.如权利要求1、4或5所述的式I化合物，其中，

R¹＝H或OCH₃，优选＝H，或

R³＝H或OCH₃，或

R⁸＝H或OCH₃，或

R¹⁰＝H。

9.如权利要求1、4、5或6所述的式I化合物，其中，

R¹＝H或OCH₃，优选＝H，且

R³＝H或OCH₃，且

R⁸＝H或OCH₃，且

R¹⁰＝H。

10.如前述权利要求中任一项所定义的式I化合物，根据权利要求1所述作为葡萄糖吸收抑制剂，诸如α-葡糖苷酶抑制剂，作为高血糖治疗和/或控制剂，作为血糖降低试剂，作为血脂降低试剂，作为胰岛素敏感剂，作为胰腺β-细胞功能改进剂，作为肝糖生成抑制剂，作为胰岛素模拟试剂和/或作为胰岛素释放增强剂。

11.如权利要求1至9中一项或多项所定义的式I化合物制造用于治疗非自体免疫型2型糖尿病和/或X综合征的组合物的用途。

12.如权利要求11所述的用途，其中，所述组合物用于作为葡萄糖吸收抑制剂，诸如α-葡糖苷酶抑制剂，作为高血糖治疗和/或控制剂，作为血糖降低试剂，作为血脂降低试剂，作为胰岛素敏感剂，作为胰腺β-细胞功能改进剂，作为肝糖生成抑制剂，作为胰岛素模拟试剂和/或作为胰岛素释放增强剂。

13.一种膳食组合物，所述组合物含有至少一种权利要求1至9中一项或多项所定义的式I化合物。

14.如权利要求13所述的膳食组合物，其中，所述式I化合物选自由权利要求4所定义的式I-13至I-15化合物组成的组。

15.一种药物组合物，所述组合物含有至少一种权利要求1至9中一项或多项所定义的式I化合物和常规药学载剂。

16.如权利要求15所述的药物组合物，其中，所述式I化合物选自由权利要求4所定义的式I-13至I-15化合物组成的组。

17.一种用于治疗包括人类在内的动物的非自体免疫性2型糖尿病和/或X综合征的方法，所述方法包括，将有效剂量的权利要求1至9中一项或多项所定义的式I化合物施予需要所述化合物的动物的步骤，所述动物包括人类。

18.如权利要求17所述的方法，其中，所述动物是人类、宠物动物或农场动物。

19.如权利要求1至9中任意一项所定义的化合物。

20.如权利要求1至9中任意一项所定义的式I化合物，所述化合物作为药物。

21.如权利要求2中所定义的化合物I-2、I-7、I-8、I-9、I-13、I-14、I-15、I-17和I-19。

22.如权利要求2中所定义的化合物I-2、I-7、I-8、I-9、I-13、I-14、I-15、I-17和I-19，所述化合物作为药物。