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CN101198607A - 适于作为蛋白激酶抑制剂的苯乙酰胺类 - Google Patents

适于作为蛋白激酶抑制剂的苯乙酰胺类 Download PDF

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CN101198607A
CN101198607A CNA2006800214343A CN200680021434A CN101198607A CN 101198607 A CN101198607 A CN 101198607A CN A2006800214343 A CNA2006800214343 A CN A2006800214343A CN 200680021434 A CN200680021434 A CN 200680021434A CN 101198607 A CN101198607 A CN 101198607A
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amino
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P·菲雷
V·瓜格纳诺
C·麦卡蒂
A·沃佩尔
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Novartis AG
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其盐，其中R1、R2、R3、R9、R10和Q以及X、Y和Z如说明书中所定义；以及它们的用途、它们的使用方法和它们的合成方法等。这些化合物是蛋白激酶抑制剂并且尤其可用于治疗各种增殖性疾病。

Description

适于作为蛋白激酶抑制剂的苯乙酰胺类
本发明涉及苯乙酰胺衍生物、其作为蛋白激酶抑制剂的用途、包含所述化合物的新药物制剂、用于诊断性或治疗性地处理动物尤其是人类的所述化合物、其在治疗疾病或制造用于治疗疾病的药物制剂中的用途，所述疾病对蛋白激酶，特别是一种或多种选自tie-2和/或尤其是PDGFR、VEGFR-2、c-Abl、Flt3、Ret和kit的激酶活性的调节有响应、药物制剂，例如包含所述化合物用于治疗对蛋白激酶调节有响应的疾病的药物制剂、治疗方法，其包括对温血动物，尤其是人类给予所述化合物、和/或该类化合物的制造方法。
发明背景
蛋白激酶可以分为受体型激酶和非受体型激酶，以及酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。根据其定位，可分为与细胞核、细胞质和细胞膜相关联的激酶。与细胞膜相关联的酪氨酸激酶经常同时是生长因子的受体。
蛋白激酶(PK)是催化细胞蛋白中特定的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基磷酸化的酶。这些底物蛋白的翻译后修饰充当了调控细胞增殖、活化和/或分化步骤的分子开关。在许多疾病阶段、包括良性和恶性增殖病症中，已经观察到了异常或过度的或更概括地讲是不适宜的PK活性。通过利用PK抑制剂，在许多情况下体外治疗和在许多情况下体内治疗疾病，例如增殖性病症，已经成为可能。
蛋白激酶抑制剂的数目很大。此外，存在大量增殖性和其它的PK相关的疾病。在一些情况下，被治疗的疾病发展出对于治疗剂的抗药性。此外，一些病人需要非常特异性的治疗。因此，仍然需要提供可用作PK抑制剂并因此可用于治疗这些蛋白酪氨酸激酶(PTK)相关疾病的新类型的化合物以丰富现有的有效药物。所需要的正是药用有效的抑制PK的新型化合物。
费城染色体是慢性骨髓性白血病(CML)的标志且携带包含bcr基因N-末端外显子和c-abl基因主要的C-末端部分(外显子2-11)的融合基因。该基因产物是210kD的蛋白(p210Bcr-Abl)。Bcr-Abl蛋白的Abl部分包含abl-酪氨酸激酶，其受到野生型c-abl的严格调控，但是在Bcr-Abl融合蛋白中组成型激活。该失控的酪氨酸激酶与多种细胞信号通路发生作用，导致细胞的转化与失控的增殖(Lugo等人，Science 247，1079[1990])。Bcr-Abl蛋白的突变型也已被鉴定。Bcr-Abl蛋白突变型的详细综述已经发表(Cowan-Jones等人，Mini Reviews in Medicinal Chemistry，2004，4285-299)。通过c-abl和其突变体的抑制剂的治疗对于白血病例如急性骨髓性白血病(AML)和慢性骨髓性白血病(CML)有效。
c-Kit是属于PDGF受体家族的酪氨酸激酶受体，通过结合其配体SCF(干细胞因子)而活化。已经在例如一组不同的原发性实体瘤中研究了c-kit的表达谱。特别是在肉瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、精原细胞瘤和类癌瘤中发现了Kit的高表达(Weber等人，Clin.Oncol.22(14S)，9642(2004))。GIST是非上皮肿瘤，在诊断学上可与其它普通类型的肠癌区分开。多发生于胃，较少发生于小肠且更少发生在食道。可观察到向肝脏、网膜和腹腔的散布。GIST可能源自肠卡扎尔细胞(ICC)，ICC通常构成部分肠自主神经系统并参与肠蠕动的控制。多数GIST(50到80％)由c-kit基因突变产生。在肠中，c-kit/CD117染色阳性可能就是GIST。c-kit的突变可使c-kit功能不依赖于SCF的激活，导致高速率的细胞分裂并且可能导致基因组不稳定。在肥大细胞瘤以及肥大细胞增生病和相关的骨髓增生综合征及色素性荨麻疹中也能观察到c-kit的异常。在急性骨髓性白血病(AML)和恶性淋巴瘤中也可观察到c-kit的表达和/或异常。在小细胞支气管癌、精原细胞瘤、无性细胞瘤、睾丸上皮内瘤样病变、黑色素瘤、乳房癌、神经母细胞瘤、尤因肉瘤、某些软组织的肉瘤和乳头状/滤泡状甲状腺癌中也能证实c-kit的表达(参见Schütte等人，innovartis 3/2001)。
已知RET(在转染过程中重排)原癌基因的遗传突变可使2型多发性内分泌瘤病(MEN2)的病人肿瘤发生，其可引起嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌和甲状旁腺的增生/腺瘤(参见Huang等人，Cancer Res.60，6223-6(2000))。在患有MEN2的病人中，通常可鉴定到RET的种系突变和有时在10三体中突变的RET等位基因的重复或野生型RET等位基因的丢失，并认为可以激活，即引起受体的非配体依赖的二聚化。
血小板衍生生长因子受体例如PDGFR-α和-β，也是跨膜酪氨酸激酶受体。通过结合由两个A、两个B或一个A和一个B链的异源二聚体形成的配体(PDGF-A、PDGF-B或PDGF-AB)，该受体发生二聚化且其酪氨酸激酶被激活。这引起下游信号的传导并因此支持肿瘤生长。该基因的突变使受体不依赖于配体结合而激活并显示出对肿瘤形成的驱动力。GIST还具有血小板衍生生长因子受体-α(PDGRF)基因被激活突变的特征。激活PDGFR的生长因子PDGF的表达，可在多种不同的肿瘤细胞系，特别是在乳房、结肠、卵巢、前列腺的腺癌、肉瘤和成胶质细胞瘤的细胞系中观察到。在这些肿瘤中，脑肿瘤和前列腺癌(包括腺癌和骨转移)特别值得关注。关于恶性神经胶质瘤(多形性星形细胞瘤/成胶质细胞瘤)也存在令人感兴趣的数据。在隆突性皮肤纤维肉瘤(具有Iα1型胶原(COLIA1)与PDGF-A融合的遗传学特征的软组织肿瘤)的治疗中也获得了令人感兴趣的临床前数据。
已知VEGFR(血管内皮生长因子受体)涉及对开始血管生成的控制。由于实体肿瘤依赖于良好的血液供应，在这类肿瘤的治疗中于临床观察下抑制VEGFR并因此抑制血管生成，表现出有希望的结果。VEGF也是白血病和淋巴瘤的主要参与者并在多种实体恶性肿瘤中高表达，与恶性疾病的进展密切相关。有VEGFR-2(KDR)表达的肿瘤疾病的实例是肺癌、乳腺癌、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤和黑色素瘤。除了其血管生成的活性外，VEGFR的配体，即VEGF，可通过在肿瘤细胞中的直接的促生存作用(pro-survival effects)促进肿瘤生长。多种其它疾病与血管生成失调有关，例如如下所述。
FLT3是III型受体酪氨酸激酶(RTK)家族的成员。FLT3(FMS样酪氨酸激酶3)也称为FLk-2(胎肝激酶2)。FLT3基因的异常表达特别是在成人与儿童白血病中已被证实，包括急性骨髓性白血病(AML)、伴有三系骨髓发育不良的AML(AML/TMDS)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)和骨髓增生异常综合征(MDS)，以及MLL(混合性白血病)。FLT3受体的激活突变已经在约35％的急性骨髓性白血病(AML)患者中发现，并伴随预后不良。最常见的突变涉及近膜结构域内的阅读框内重复，另外5-10％的病人具有第835位天冬酰胺的点突变。这两种突变都与FLT3酪氨酸激酶活性的组成型激活有关，并导致在缺少配体下的增殖和生存信号。表达突变型受体的病人表现为治愈机会降低。因此，有越来越多的证据表明过度激活的(突变的)FLT3激酶活性在人类白血病和骨髓增生异常综合征中起作用。
血管生成素(Tie-2的配体)和Tie-2涉及血管稳定和血管重构。已知Tie-2被其配体之一，即血管生成素-1所激活，该配体受到第二种配体，血管生成素-2(ang2)的拮抗。在发生血管生成的部位，拮抗物ang2受到上调。
本发明所要解决的问题是提供蛋白激酶、特别是刚才述及的一种或多种激酶的新抑制剂，从而在现有的少数有效化合物中增加新的化合物。
发明概述
目前已发现式I化合物显示出对许多蛋白激酶的抑制作用。详细描述于下文的式I化合物，特别表现出对一种或多种下列蛋白激酶的抑制作用：tie-2，优选c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、RET原癌基因、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、FLT3受体激酶和血管内皮生长因子受体(VEGFR)，例如特别是VEGFR2。式I化合物也抑制所述激酶的突变体。考虑到这些活性，式I的化合物可用于治疗特别是与这些类型的激酶、尤其是所提到的那些激酶异常或过度的活性相关的疾病。
发明详述
本发明特别涉及一种或多种式I化合物或其(优选可药用的)盐，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C7-烷基；
如果Z是N则R3不存在，或者，如果Z是C(碳)则R3是氢、未取代的或被取代的芳基或未取代的或被取代的杂环基；
X是N(氮)或CH(被氢取代的碳)，
Y是CH或N，
Z是C或N，且
Q是式(A)的部分
Figure S2006800214343D00052
其中
R4是氢、卤素、未取代的或被取代的氨基、未取代的或被取代的芳基、通过氮以外的环原子结合的未取代或被取代的杂环基、未取代的或被取代的环烷基、未取代的或被取代的烷基、未取代的或被取代的链烯基或未取代的或被取代的炔基；
R5是氢、未取代的或被取代的烷基、未取代的或被取代的氨基、未取代的或被取代的芳基或未取代的或被取代的杂环基；且
R6是氢、未取代的或被取代的环烷基或未取代的或(优选)被取代的烷基；
或式(B)的部分
Figure S2006800214343D00053
其中
R7是未取代的或被取代的芳基或未取代的或被取代的杂环基且
R8是烷基或环烷基；
其中式(A)和(B)中的星号*表示该部分与式I中酰胺基团的NH通过该键相结合；且
(a)R9和R10各自独立地选自氢、羟基和C1-C7-烷基；或
(b)R9和R10共同表示氧代；或
R1和R9共同形成-C(O)-CH2-或-CH2-CH2-基团，R2选自氢、卤素和C1-C7烷基，且R10表示氢。
本发明也涉及如上文或下文所定义的用于诊断性或治疗性地处理动物(特别是温血动物或人)，特别是对蛋白激酶的调节(尤其是抑制)有响应的疾病或病症的式I化合物，所述蛋白激酶优选一种或多种选自tie-2和/或尤其是PDGFR、VEGFR-2、c-Abl、Flt3、Ret和kit的激酶，和/或它们中的任何一种或多种的一种或多种改变的或突变的类型。
本发明的另一个实施方案涉及药物制剂，其包含如上文或下文所定义的式I化合物或其可药用盐、至少一种可药用的载体物质。
本发明的另一个实施方案还涉及式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗疾病或病症的药物制剂中的用途，其中所述疾病或病症依赖于蛋白激酶(尤其是不适宜的)活性，特别是蛋白酪氨酸激酶，尤其是一种或多种选自tie-2和/或尤其是PDGFR、VEGFR-2、c-Abl、Flt3、Ret和kit的蛋白激酶，和/或它们中的任何一种或多种的一种或多种改变的或突变的类型；或所述化合物在治疗依赖于蛋白激酶、特别是蛋白酪氨酸激酶、尤其是刚刚定义的那些激酶的(尤其是不适宜的)活性的疾病中的用途。
本发明也涉及治疗蛋白激酶依赖性疾病和/或增殖性疾病的方法，其包括对动物，优选温血动物、尤其是人，给予式I化合物或其可药用盐。
本发明的其它实施方案可见于下文公开的内容。
下面列出了用于描述本发明化合物以及其应用和合成、原料和中间体等的各种术语的定义。当在说明书中被使用时，除非其在特定的情况中进行了其它限制，否则这些定义可通过代替本公开物中所用的一个、一个以上或者全部一般性表述或符号并因此产生本发明的优选实施方案而优选地以独立或者作为较大基团的一部分的形式适用于该术语。换句话说，一个或多个更一般的表述可彼此独立地被更具体的定义所代替，从而产生本发明优选的实施方案。
术语“低级”或“C1-C7-”定义了一种具有多达并最多包括7个，尤其是多达并最多包括4个碳原子的部分，所述部分是支链(分支一次或多次)或直链的并且通过末端或非末端的碳进行连接。低级或C1-C7-烷基是例如正-戊基、正-己基或正-庚基或优选的C1-C4-烷基，尤其是甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基。
卤代或卤素优选氟、氯、溴或碘，最优选是氟、氯或溴，除非另有说明。
在未取代或被取代的芳基中，芳基优选是不超过20个碳原子，尤其是不超过16个碳原子的、优选单环、二环或三环的不饱和碳环系统，且其未被取代或作为被取代的芳基，优选被一个或多个，优选最多三个，例如一个或两个独立地选自下列的取代基所取代：苯基；萘基；苯基-或萘基-低级烷基，例如苯甲基；羟基-低级烷基，例如羟甲基；低级烷氧基-低级烷基；(低级烷氧基)-低级烷氧基-低级烷基；低级烷酰基-低级烷基；卤代低级烷基，例如三氟甲基；苯氧基-或萘氧基-低级烷基；苯基-或萘基-低级烷氧基-低级烷基，例如苄氧基-低级烷基；低级烷氧基-羰基氧基-低级烷基，例如叔丁氧基羰基氧基低级烷基；苯基-或萘基-低级烷氧基羰基氧基-低级烷基，例如苄氧基羰基氧基-低级烷基；氰基-低级烷基；未取代的或被未取代或取代的氨基取代的低级链烯基；低级炔基；低级烷酰基，例如乙酰基；羟基；低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；(低级烷氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基；苯氧基；萘氧基；苯基-或萘基-低级烷氧基，例如苄氧基；氨基-低级烷氧基；低级烷酰氧基；苯甲酰氧基；萘甲酰氧基；硝基；卤素，特别是氟、氯、溴或碘；氨基；单、二取代的氨基，其中氨基的取代基独立地选自低级烷基、低级烷酰基、苯基、萘基、苯基-和萘基-低级烷基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基或叔丁氧基羰基；苯基-或萘基-低级烷氧基羰基，例如苄氧基羰基；低级烷酰基；苯甲酰基；萘甲酰基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基，例如其中的取代基选自低级烷基和羟基-低级烷基的N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基；脒基；胍基；脲基；巯基；低级烷硫基；苯基-或萘基硫基；苯基-或萘基-低级烷硫基；低级烷基-苯硫基；低级烷基-萘硫基；卤代-低级烷基巯基；低级烷基-亚磺酰基；苯基-或萘基-亚磺酰基；苯基-或萘基-低级烷基亚磺酰基；低级烷基-苯基亚磺酰基；低级烷基-萘基亚磺酰基；磺基；低级烷基磺酰基；苯基或萘基-磺酰基；苯基-或萘基-低级烷基磺酰基；烷基苯基磺酰基；卤代-低级烷基-磺酰基，例如三氟甲基磺酰基；磺酰氨基和苯磺酰氨基；其中上面述及的苯基或萘基(也包括苯氧基或萘氧基中的)作为取代基或被取代的芳基的取代基的一部分，其可以是未取代的或被1个或多个，例如最多3个，优选1或2个独立地选自下述基团的取代基所取代：卤素(尤其是氟、氯、溴或碘)、卤代-低级烷基(例如三氟甲基)、羟基、低级烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基、萘基、苯基-低级烷基和/或萘基-低级烷基)氨基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基氨基甲酰基、氰基和/或氨磺酰基。
在未被取代或被取代的杂环基中，杂环基优选是不饱和、饱和或部分饱和的杂环基团并优选单环或者在本发明的广义上是二环或三环；其具有3至24个，更优选4至16个，最优选4到10个环原子；其中一个或多个，优选一至四个，尤其是一个或两个碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子所代替，结合环优选地具有4至12个，尤其是5至7个环原子；所述杂环基未被取代或被一个或多个，尤其是1至3个独立地选自上面“被取代的芳基”中所定义的取代基所取代；其中杂环基特别选自下述杂环基基团：环氧乙基、氮杂环丙基、氮杂环丙烯基、1，2-氧硫杂环戊基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧或S，S-二氧)硫代吗啉基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、色烯基、异色满基和色满基，这些基团各自是未被取代的或被一至两个选自低级烷基(尤其是甲基、乙基、异丙基或叔-丁基)、低级烷氧基(尤其是甲氧基)和卤素(尤其是溴或氯)的基团所取代。在R4的情况中，未被取代的或被取代的杂环基优选不通过环氮原子而是通过碳原子结合，以避免与被取代的氨基的定义重叠。
在未被取代或被取代的环烷基中，环烷基是优选具有3到16个，更优选具有3到9个环碳原子的饱和单环或二环的烃基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其被一个或多个、优选一至三个独立地选自被取代的芳基中所述取代基所取代，或(优选)未被取代。
未被取代或被取代的氨基是指氨基(-NH2)或其中一个或两个氢原子被独立地选自下述基团的取代基所置换的氨基：未取代的或被取代的烷基，尤其是如下所述；未取代的或被取代的芳基，尤其是如上所述；未取代的或被取代的杂环基，尤其是如上所述；未取代的或被取代的环烷基，尤其是如上所述；和/或酰基，尤其是如下所述(其中优选仅有一个氢原子被酰基置换，另一个为氢或是除酰基以外的刚才所述的部分)；或者是如上所定义的未取代或被取代的具有至少一个氮环原子的杂环基形式的被取代的氨基，其经由环氮原子(优选不带电荷的，即包括结合键在内为三价的)结合于该分子的其余部分(因此该被取代的氨基通过其取代基与氨基氮一起构成相应的(未取代的或被进一步取代的)杂环基的环)，尤其是选自下述基团：氮杂环丙基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧或S，S-二氧)硫代吗啉基、异吲哚基、吲哚基、苯并吲哚基、三唑基、四唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基，优选上文述及的具有至少一个氮原子的单环饱和杂环基；其中杂环基是未取代的或被一个或多个、优选一个或两个独立地选自如芳基的取代基所述，优选低级烷基(尤其是甲基或叔丁基)、低级烷氧基(尤其是甲氧基)和卤素(尤其是溴或氯)的基团所取代。特别优选的未取代或被取代的氨基是氨基、N-单-或N，N-二-[低级烷基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基和/或苯基-低级烷基)-氨基-低级烷基、(未取代的或被低级烷基取代的)-哌啶基、苯基和/或苯基-低级烷基]-氨基，例如N，N-二甲氨基、N，N-二乙基氨基、3-[N-(N，N-二甲氨基)-丙氨基、2-[N-(N，N-二甲氨基)-乙氨基或N-(N，N-二甲氨基)-甲氨基；N-[(N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基]-N-(未取代的或C1-C7-烷基)-氨基，例如N-3-[N-(N，N-二甲氨基)-丙基-N-甲基-氨基、N-2-[N-(N，N-二甲氨基)-乙基-N-甲基-氨基或N-(N，N-二甲氨基)-甲基-N-甲基-氨基；N-哌啶基氨基或N-低级烷基-N-哌啶基氨基，其中哌啶基是未取代的或被低级烷基所取代，例如N-低级烷基-N-(1-低级烷基-哌啶-4-基)-氨基；吡咯烷-1-基；哌啶-1-基；哌嗪-1-基；4-低级烷基哌嗪-1-基，例如4-(甲基、乙基或异丙基)-哌嗪-1-基；吗啉代或硫代吗啉代。
未被取代或被取代的烷基优选C1-C20-烷基，更优选低级烷基，其可以是直链的或分支一次或多次的支链的(条件是碳原子数允许这样)，并且其未被取代或被一个或多个，优选最多三个独立地选自下述的取代基所取代：如上所述的未取代或被取代的杂环基，如上所述的未取代或被取代的环烷基，如上所定义的未被取代或被取代的芳基(尤其是苯基或萘基)；低级链烯基、低级炔基、低级烷酰基，例如乙酰基；羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、(低级烷氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-低级烷氧基，例如苄氧基；氨基-低级烷氧基、低级烷酰基氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、硝基、卤素、氰基、羧基、低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基或叔丁氧基羰基；苯基-或萘基-低级烷氧基羰基，例如苄氧基羰基；低级烷酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基，例如其中的取代基选自低级烷基和羟基-低级烷基的N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基；脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、苯基-或萘基硫基、苯基-或萘基-低级烷硫基、低级烷基-苯硫基、低级烷基-萘硫基、卤代-低级烷基巯基、低级烷基-亚磺酰基、苯基-或萘基-亚磺酰基、苯基-或萘基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基-苯基亚磺酰基、低级烷基-萘基亚磺酰基、磺基、低级烷基磺酰基、苯基或萘基-磺酰基、苯基-或萘基-低级烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、卤代-低级烷基-磺酰基，例如三氟甲基磺酰基；磺酰氨基、苯磺酰氨基、氨基；N-单-或N，N-二-[低级烷基、哌啶基、其中哌啶基是未取代或被低级烷基所取代的N-低级烷基哌啶基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基和/或苯基-低级烷基)-氨基]-(低级烷基、苯基和/或苯基-低级烷基)-氨基，例如N，N-二甲氨基、N，N-二乙基氨基、3-[N-(N，N-二甲氨基)-丙氨基、2-[N-(N，N-二甲氨基)-乙氨基或N-(N，N-二甲氨基)-甲氨基；吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、通过环碳原子结合的未取代的或N-低级烷基取代的哌啶基，例如1-异丙基-哌啶-4-基；哌嗪-1-基、4-低级烷基哌嗪-1-基，例如4-(甲基、乙基或异丙基)-哌嗪-1-基、吗啉代或硫代吗啉代；其中上面述及的苯基或萘基(也包括苯氧基或萘氧基中的)作为取代基或被取代的烷基的取代基的一部分，是未取代的或被1个或多个，例如最多3个，优选1或2个独立地选自下述的取代基所取代：卤素(尤其是氟、氯、溴或碘)、卤代-低级烷基(例如三氟甲基)、羟基、低级烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基、萘基、苯基-低级烷基和/或萘基-低级烷基)-氨基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基氨基甲酰基、氰基和/或氨磺酰基。
特别优选的是低级烷基、卤代低级烷基(例如三氟甲基)、氨基-低级烷基(例如3-氨基丙基、2-氨基乙基或2-氨基甲基)、N-单-或N，N-二-(低级烷基、哌啶基、N-低级烷基哌啶基、苯基和/或苯基-低级烷基)-氨基-低级烷基，例如3-(N，N-二甲氨基)-丙基、2-(N，N-二甲氨基)-乙基、N，N-二甲基-氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基或N-甲基-N-哌啶-4-基-氨基-甲基；吡咯烷-1-基-低级烷基、哌啶-1-基-低级烷基、1-低级烷基哌啶-4-基-低级烷基、哌嗪-1-基-低级烷基，例如哌嗪-1-基-甲基；4-低级烷基哌嗪-1-基-低级烷基，例如4-(甲基、乙基或异丙基)-哌嗪-1-基-甲基，或者(吗啉代或硫代吗啉代)-低级烷基。
酰基是通过羰基(-C(＝O)-)或磺酰基(-S(＝O)2-)基团结合到分子的其他部分的选自如上所述的未取代或被取代的烷基、未取代或被取代的芳基、未取代或被取代的杂环基或未取代或被取代的环烷基的有机部分，即，衍生自有机羧酸或磺酸的部分。优选的是烷酰基(尤其是低级烷酰基，例如乙酰基)、苯甲酰基(＝苯基羰基)、萘甲酰基(＝萘基羰基)、苯基-C1-C7-烷基羰基、萘基-C1-C7-烷基羰基、苯基磺酰基或低级烷基磺酰基，其中作为酰基的低级烷酰基或作为酰基一部分的苯基或萘基是未取代的或被一个或多个，例如最多3个，优选1个或2个独立的选自下述基团的取代基所取代：卤素(尤其是氟、氯、溴或碘)、卤代-低级烷基(例如三氟甲基)、羟基、低级烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基、萘基、苯基-低级烷基和/或萘基-低级烷基)氨基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰基和/或氨磺酰基。优选低级烷酰基、苯甲酰基、苯基磺酰基或甲苯磺酰基。
在未取代或被取代的链烯基中，链烯基具有一个或多个双键并优选具有2到20个、更优选最多12个碳原子；其为直链或可分支一次或多次(条件是碳原子数允许这样)。优选C2-C7-链烯基，尤其是C3或C4-链烯基，例如烯丙基或2-丁烯基。链烯基可以是未取代的或被取代的，特别是被一个或多个，尤其是最多3个如上面被取代的烷基所述的取代基所取代，条件是带有活泼氢的N、S或O优选不结合于形成双键的碳原子上(因为这样将导致互变异构)。也优选排除其它不够稳定的取代基。优选未被取代的链烯基，特别是C2-C7-链烯基。
未取代的或被取代的炔基优选是具有一个或多个三键且优选具有2到20个，更优选最多12个碳原子的部分；其是直链的或可分支一次或多次(条件是碳原子数允许这样)。优选C2-C7-炔基，尤其是C3或C4-炔基，例如乙炔基或丙-2-炔基。炔基可以是未取代的或被取代的，特别是被一个或多个，尤其是最多三个如上面被取代的烷基所述的取代基所取代。氨基或羟基等取代基(具有易于解离的氢)优选不结合于参与三键的碳原子，也优选排除其它不够稳定的取代基。优选未取代的炔基，特别是C2-C7-炔基或N，N-二-(低级烷基、苯基和/或苯基低级烷基)-C3-C7-炔基，例如3-(N，N-二甲氨基)-丙-1-炔基。
盐尤其是式I化合物可药用的盐。它们在存在成盐基团，例如碱性或酸性基团的情况下可以形成，所述盐可以至少部分解离的形式存在，例如在pH4至10的水性环境中可以至少部分解离的形式存在，或者尤其可以固体形式被分离出来。
这些盐可以形成，例如，如酸加成盐，优选由具有碱性氮原子的式I的化合物与有机酸或无机酸形成盐，尤其是可药用的盐。适宜的无机酸是，例如氢卤酸，例如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸是，例如羧酸、磷酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸，例如谷氨酸或天冬氨酸，马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸，N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸，如抗坏血酸。
在存在带负电的基团例如羧基或磺基的情况中，还可与碱形成盐，例如金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或适宜的有机胺，例如一元叔胺，例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺，或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基哌嗪形成铵盐。
当在同一分子中同时存在碱性基团和酸性基团时，式I的化合物还可形成内盐。
为了分离或纯化的目的，还可以使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅使用可药用的盐或游离化合物(在适用的情况下包含于药物制剂中)，并且因此优选这些盐。
考虑到化合物的游离形式和其盐形式(包括那些可用作中间体，例如用于该化合物或其盐的纯化或鉴定的中间体的盐)之间的紧密关系，在上下文中，当提及“化合物”(包括原料和“中间体”)，尤其是式I的化合物时，在适宜和方便的情况下并且如果没有另外的明确描述，则应当被理解为还涉及它的一种或多种盐或游离化合物与其一种或多种盐的混合物，其各自也包括式I化合物的任何溶剂合物、代谢前体例如酯或酰胺，或者任何一种或多种这些物质的盐。可获得不同的晶形和溶剂合物，并且也包括于本发明之内。
在化合物、盐、药物制剂、疾病、病症等使用复数的情况中，也意味着涉及单个化合物、盐、药物制剂、疾病等，反之亦然。
在一些情况中，本发明的化合物可在取代基中包含一个或多个手性中心或者表现出其它不对称性(导致产生对映异构体)或者还可以以一种以上立体异构体的形式存在，例如由于存在一个以上的手性中心或一个以上其他类型的不对称中心，或者由于存在使Z/E(或顺式-反式)异构现象(非对映异构体)出现的环或双键。本发明包括两种或多种该类异构体的混合物，例如对映异构体的混合物，尤其是外消旋物，并优选纯化的异构体，尤其是纯化的对映异构体或对映异构体富集的混合物。
式I的化合物具有有价值的药理学特性并可用于治疗激酶、特别是tie-2和/或更尤其是PDGFR、VEGFR-2、c-Abl、Flt3、Ret和/或kit依赖性的疾病，例如，用作治疗一种或多种增殖性疾病的药物。
术语“治疗”或“疗法”(尤其是酪氨酸蛋白激酶依赖性疾病或病症)指的是对所述疾病，尤其是下述的任何一种或多种疾病的预防性(包括预防性的，例如在已发现突变或改变因而表明其易于或可能易于发展疾病的病人中)或优选治疗性(非限制性地包括减轻、治愈、缓解症状、症状减轻、抑制疾病或症状、延迟进展、调控激酶和/或抑制激酶的)处置。
本文所用的术语“治愈”是指在治疗正在进行的涉及(尤其是失控的)受体酪氨酸激酶活性的事件中的效能。
术语“预防”是指防止涉及失控的受体酪氨酸激酶活性的疾病的发作或复发。
本文所用的术语“延迟进展”特别是指对处于所要治疗的疾病的前期或早期的患者给予活性化合物，其中该患者例如已被诊断出相应疾病的前期形式或处于有可能引起相应疾病的情况下(例如在药物治疗的过程中或在由事故引起的情况下)或不进行治疗可能会出现转移的情况下。
动物优选温血动物(或病人)，更优选哺乳动物，尤其是人。
在后面或上面提及术语“应用”或“用途”(作为动词或名词)(涉及式I化合物或其可药用盐的应用)的情况中，如果适宜和方便并且没有另外说明的话，其(如果在上下文中没有不同的表述或提示，则)分别包括本发明下面实施方案中的任何一种或多种(如果没有另外说明的话)：用于治疗蛋白激酶(尤其是酪氨酸蛋白激酶)依赖性疾病的应用、用于制造治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物组合物的应用、用一种或多种式I的化合物来治疗蛋白激酶依赖性和/或增殖性疾病的应用方法、用于治疗所述蛋白激酶依赖性疾病的包含一种或多种式I化合物的药物制剂、和用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的一种或多种式I的化合物。具体而言，被治疗的并因此对于式I化合物的“应用”而言是优选的疾病选自下述蛋白激酶(尤其是酪氨酸蛋白激酶)依赖性(“依赖性”不仅指“单独依赖”，而且指“基于”，也包括响应蛋白激酶的调节尤其是抑制的疾病的情况)的疾病，尤其是下述增殖性疾病。
在提及蛋白激酶的情况中，其涉及任何类型的蛋白激酶，尤其是丝氨酸/苏氨酸和/或优选的蛋白酪氨酸激酶，最优选一种或多种选自tie-2和/或尤其是PDGFR、VEGFR-2、c-Abl、Flt3、Ret和/或kit的酪氨酸激酶，包括任何一种或多种上述激酶的一种或多种改变的或突变的或等位基因形式(例如那些引起各自的原癌基因转化为癌基因的，例如组成型激活的突变体，例如Bcr-Abl)。尤其包括异常高表达的、组成型激活的或虽然正常但在患者的其他调控机制的给定背景下是相对过度活化的形式和/或突变的形式。
本发明的化合物在调节蛋白激酶、尤其是作为抑制剂中的有用性可通过以下测试体系对如上所述优选的蛋白激酶进行特别地和例证性地证明：c-Abl、Bcr-Abl
式I化合物作为c-Abl蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂的效能可进行证明如下：
根据Geissler等人在Cancer Res.1992，52：4492-4498中所述的过滤结合试验，对该方法进行如下修改后在96孔板中进行体外酶试验。克隆His-标记的c-Abl的激酶结构域并按Bhat等人，J.Biol.Chem.1997，272：16170-16175中所述，在杆状病毒/Sf9系统中进行表达。将37 kD的蛋白(c-Abl激酶)通过两步方法进行纯化，先经过Cobalt金属螯合物柱，再经过阴离子交换柱，产量为每升Sf9细胞1-2mg(Bhat等人，引入参考)。通过SDS-PAGE在考马斯蓝染色后测定c-Abl激酶的纯度为＞90％。该试验液含有(总体积为30μL)：c-Abl激酶(50ng)、20mM Tris·HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、10μM Na3VO4、1mM DTT和0.06μCi/试验[γ33P]-ATP(5μM ATP)，采用存在1％DMSO的30μg/mL的聚-Ala，Glu，Lys，Tyr-6∶2∶5∶1(Poly-AEKY，Sigma P1152)。通过加入10μL的250mM EDTA中止反应，将30μL的反应混合物转移到Immobilon-PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，USA)上，该膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水洗涤，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟并且将其置于断开真空源的多头真空抽吸装置上。点上所有的样品后，连接真空，用200μL的0.5％H3PO4冲洗各孔。除去膜并在震荡器上用0.5％H3PO4洗涤(四次)并且用乙醇洗涤一次。在环境温度下干燥、置于Packard TopCount 96孔架上并且加入10μL/孔的Microscint TM(Packard)后，对膜进行计数。采用该试验体系，式I化合物显示抑制作用的IC50值的范围为0.002-100μM，通常为0.01-5μM。
可通过抗体捕捉ELISA进行如下的Bcr-Abl抑制测定：用p210Bcr-Abl表达载体pGDp210Bcr/Abl(32D-bcr/abl)转染的鼠骨髓祖细胞系32Dcl3来自J Griffin(Bazzoni等人，J.Clin Invest.98，521-8(1996)；Zhao等人，Blood 90，4687-9(1997))。该细胞表达具有组成型激活的abl激酶的融合bcr-abl蛋白并且进行非生长因子依赖性的增殖。该细胞在RPMI1640(AMIMED、cat#1-41F01)、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺(Gibco)(“完全培养基”)中扩增，并通过在冷冻介质(95％胎牛血清、5％二甲基亚砜(SIGMA，D-2650))中冷冻等份的每小瓶2×106细胞来制备工作储备液。解冻后，在最多10-12个传代期间采用该细胞进行实验。使用来自UpstateBiotechnology的抗abl SH3结构域的抗体cat.#06-466进行ELISA分析。采用标记了来自ZYMED(cat.#03-7722)的碱性磷酸酶(PY10(AP))的抗-磷酸酪氨酸的抗体Ab PY20测定bcr-abl的磷酸化。使用(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺的甲磺酸盐(单甲磺酸盐)(STI571)(市售为Gleevec或Glivec，Novartis)作为对比和参考化合物。在DMSO中制备10mM的储备液并将其存放于-20℃。对于细胞试验，将储备液在完全培养基中进行两步稀释(1∶100和1∶10)得到10μM的初始浓度，然后在完全培养基中制备系列的3倍稀释液。应用该方法没有遇到溶解度的问题。对测试的式I化合物进行类似的处理。将200,000 32D-bcr/abl细胞以每孔50μL的量接种于96孔的圆底组织培养板中进行分析。将每孔50μL的测试化合物的系列3倍稀释液加入细胞中，一式三份。测试化合物的终浓度范围为例如5μM至0.01μM。未处理的细胞用作对照。将化合物与细胞一起于37℃、5％CO2中培养90分钟，随后于1300rpm离心组织培养板(Beckman GPR离心机)，并小心抽吸除去上清液，注意不要移出任何沉淀的细胞。加入150μL裂解缓冲液(50mMTris/HCl(pH7.4)、150mM氯化钠、5mM EDTA、1mM EGTA、1％NP-40(非离子型去污剂，Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)、2mM原钒酸钠、1mM苯甲基磺酰氟、50μg/mL抑肽酶和80μg/mL亮抑酶肽)使细胞沉淀裂解，可以将其直接用于ELISA或者冻存于-20℃备用。将抗-abl SH3结构域的抗体以每孔50μL PBS中200ng的量涂覆于黑色ELISA板(Packard HTRF-96黑色板，6005207)，于4℃过夜。采用含有0.05％Tween20(PBST)和0.5％TopBlock(Juro，Cat.#TB 232010)的200μL/孔的PBS洗涤三次后，将剩余的蛋白结合位点用200μL/孔的PBST、3％TopBlock于室温下封闭4小时，随后与50μL未处理的或测试化合物处理的细胞的裂解产物(每孔总蛋白20μg)一起于4℃培养3-4小时。洗涤三次后，以50μL/孔的量，加入在封闭缓冲液中稀释至0.5μg/mL的PY20(AP)(Zymed)并培养过夜(4℃)。对于所有的培养步骤，均采用板密封器(Costar，cat.#3095)将板子密封。最后，用洗涤缓冲液将板子再洗涤三次，并在以90μL/孔的量加入含有Emerald II的AP底物CPDStar RTU前用去离子水洗涤一次。将采用Packard Top SealTM-一种板密封器(cat.#6005185)密封的板子在黑暗中于室温下培养45分钟，用Packard Top Count MicroplateScintillation Counter(Top Count)测定每秒计数(CPS)来对发光进行定量。对于最终的优化形式的ELISA，将50μL在96孔组织培养板中生长、处理和裂解的细胞的溶胞产物直接从这些板子转移到预先用来自Upstate的兔抗-abl-SH3结构域的多克隆抗体AB 06-466涂布的ELISA板上。抗-磷酸酪氨酸的抗体AB PY20(AP)的浓度可以降低到0.2μg/mL。洗涤、封闭以及与发光底物一起培养如上所述。采用如下的方法完成定量：计算从未处理的32D-bcr/abl细胞的裂解产物得到的ELISA读数(CPS)与试验背景(含有所有成分，但没有细胞裂解产物)的读数之间的差异并以此作为100％，以反映这些细胞中存在的组成型磷酸化的bcr-abl蛋白。化合物在bcr-abl激酶活性中的活性以bcr-abl磷酸化降低的百分率来表示。通过图解的内插法或外推法从剂量效应曲线测定IC50的值。
RET
RET激酶抑制的测定如下：
克隆和表达：采用杆状病毒供体载体pFB-GSTX3产生重组杆状病毒，它表达人RET-Men2A的细胞质激酶结构域的第658-1072位氨基酸区域(Swiss prot No.Q9BTB0)，该激酶结构域对应RET的野生型激酶结构域(wtRET)和RET-Men2B，RET-Men2B与wtRET的区别在于激活环中的激活突变M918T。使用特异性引物从cDNA库中PCR扩增wtRET细胞质结构域的编码序列。通过造成M918T突变的定点突变产生RET-Men2B。使所扩增的DNA片段和pFB-GSTX3载体适于通过SaII和KpnI消化的连接。这些DNA片段的连接分别产生杆状病毒供体质粒pFB-GX3-RET-Men2A和pFB-GX3-RET-Men2B。
病毒的制备：将含有激酶结构域的杆状病毒供体质粒转染到DH10Bac细胞系(GIBCO)中，并将转染的细胞涂布于选择性的琼脂平板上。病毒基因组(由细菌携带)中未插入融合序列的菌落为蓝色。收集白色的单菌落，通过标准的质粒纯化方法从细菌中分离病毒DNA(杆状病毒穿梭载体)。然后在25cm2培养瓶中，使用Cellfectin试剂以病毒DNA转染Sf9细胞或Sf21细胞(美国典型培养物保藏中心(ATCC))。
在Sf9细胞中的蛋白表达：从转染的细胞培养物中收集含有病毒的介质，用于感染以增加其效价。经两轮感染后得到的含有病毒的介质用于大规模蛋白表达。对于大规模蛋白表达，以5×107个细胞/板接种到100cm2圆底组织培养板，用1mL的含有病毒的介质(约5MOIs)进行感染。3天后，将细胞自板中刮出并在500rpm下离心5分钟。将得自10-20个100cm2板的细胞沉淀重悬于50ml冰冷的裂解缓冲液(25mM Tris-HCl(pH7.5)、2mM EDTA、1％NP-40、1mM DTT，1mM PMSF)。细胞在冰上搅拌15分钟，然后在5,000rpm下离心20分钟。
纯化GST-标记的蛋白：将离心后的细胞裂解物加入2mL谷胱甘肽-琼脂糖柱(Pharmacia)，用10mL的25mM Tris-HCl(pH7.5)、2mMEDTA、1mM DTT、200mM NaCl洗涤三次。然后将GST-标记的蛋白质用25mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM还原谷胱甘肽、100mM NaCl、1mM二硫苏糖醇、10％甘油洗脱10次(每次1mL)并储存于-70℃。
酶活性的测定：在含有15ng GST-wtRET或GST-RET-Men2B蛋白、20mM Tris-HCl(pH7.5)、1mM MnCl2、10mM MgCl2、1mM DTT、3μg/mL多聚(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO、2.0μM ATP(0.1μCi的γ-[33P]-ATP)的终体积为30μL的溶液中，用纯化的GST-wtRET或GST-RET-Men2B蛋白进行酪氨酸蛋白激酶试验。在有或无抑制剂的存在下，通过测定从[γ33P]ATP掺入多聚(Glu，Tyr)4∶1中的33P来分析活性。试验在环境温度下按上述条件于96孔板中进行15分钟，通过加入20μL的125mM EDTA中止试验。随后将40μL的反应混合物转移到Immobilon-PVDF膜(Millipore)上，该膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水洗涤，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟并且将其置于断开真空源的多头真空抽吸装置上。点上所有的样品后，连接真空，用200μL的0.5％H3PO4洗涤各孔。移出膜并在震荡器上用1.0％H3PO4洗涤四次，用乙醇洗涤一次。在环境温度下干燥并置于Packard TopCount 96孔架上，加入10μL/孔的Microscint TM(Packard)后，对膜进行计数。通过每个化合物四种浓度(通常为0.01、0.1、1和10μM)下(一式两份)的抑制百分率的线性回归分析来计算IC50值。蛋白激酶活性的一个单位定义为于37℃下每分钟每mg蛋白从[γ33P]ATP向底物蛋白转移1nmol的33P。式I化合物在此显示的IC50值范围从0.07到20μM，特别是0.1和5μM之间。
PDGFR
式I化合物作为c-Kit和PDGFR酪氨酸激酶活性抑制剂的效能可进行证明如下：
BaF3-Tel-PDGFRβ为BaF3鼠的原B细胞淋巴细胞衍生物[BaF3细胞系可得自德国微生物与细胞培养物保藏中心(DSMZ)，Braunschweig，德国]，其通过分别稳定转导Tel-融合-激活的PDGFβ-R野生型(Golub T.R.等人，Cell 77(2)：307-316，1994)或D816V-突变-激活的c-kit而成为IL-3非依赖型。细胞培养于补加2％L-谷氨酰胺(Animed#5-10K50-H)和10％胎牛血清(FCS，Animed#2-01F16-I)的RPMI-1640(Animed#1-14F01-I)培养基中。野生型、未转染的BaF3细胞保存在添加了10U/mL的IL-3(鼠白介素-3，Roche#1380745)的上述培养基中。
将细胞在新鲜的培养基中稀释至终密度为3×105细胞/mL，并按50μL的等分量接种到96孔板(1.5×104细胞/孔)中。加入50μL的2×化合物溶液。通常采用激酶抑制剂PKC412作为内标。用DMSO(0.1％终浓度)处理对照细胞作为生长对照(设置为100％生长)。另外，按照惯例在仅含有100μL培养基而不含细胞的孔中测定板的空白值。自10μM开始，基于测试化合物的8个3倍系列稀释液进行IC50测定。将细胞于37℃和5％C02中培养48小时后，基本按文献所述(O′Brien J.等人，Eur.J.Biochem.267：5421-5426，2000)通过刃天青钠盐染料还原试验(商业上称为AlamarBlue试验)来测定抑制剂对细胞活力的影响。每孔加入10μL的AlamarBlue，将板于37℃和5％CO2中培养6小时。然后，用Gemini 96孔读板器(Molecular Devices)测定荧光，读板器设置如下：544nm激发和590nm发射。将所得原始数据输出至Excel-文档表格中。从所有的数据点减去板的空白值以进行数据分析。然后通过AlamarBlue读数来计算化合物的抗增殖作用，以对照细胞值(设为100％)的百分比表示。采用XLfit软件程序确定IC50值。式I化合物对PDGFβ-R的IC50值范围为0.001-20μM，特别是0.002和0.1μM之间。
c-Kit可采用BaF3-KitD816V鼠的原B淋巴细胞衍生物进行类似的测定。
FLT3受体激酶
为了寻找靶向于FLT3的化合物，可以采用两种不同类型的试验：
Flt3激酶活性测定如下：使用杆状病毒供体载体pFbacG01(GIBCO)产生重组杆状病毒，它表达人Flt3的细胞质激酶结构域的第563-993位氨基酸区域。从人cDNA库(Clontech)中通过PCR扩增Flt3细胞质结构域的编码序列。使所扩增的DNA片断和pFbacG01载体适于通过BamH1和HindIII消化的连接。这些DNA片断的连接产生杆状病毒供体质粒Flt-3(1.1)。按照如下描述进行病毒的制备、在Sf9细胞中表达蛋白和纯化GST-融合蛋白：
病毒的制备：将含有Flt-3激酶结构域的转染载体(pFbacG01-Flt-3)转入DH10Bac细胞系(GIBCO)并将转染的细胞涂布于选择性的琼脂平板。病毒基因组(由细菌携带)中未插入融合序列的菌落为蓝色。收集白色的单菌落，通过标准的质粒纯化方法从细菌中分离病毒DNA(杆状病毒穿梭载体)。然后在培养瓶中用Cellfectin试剂以病毒DNA转染Sf9细胞或Sf21细胞(美国典型培养物保藏中心(ATCC))。
Sf9细胞的小规模蛋白表达的测定：从转染的细胞培养物中收集含有病毒的介质，用于感染以增加其效价。经两轮感染后得到的含有病毒的介质用于大规模蛋白表达。对于大规模蛋白表达，以5×107个细胞/板接种到100cm2圆底组织培养板，用1mL的含有病毒的介质(约5MOIs)进行感染。3天后，将细胞自板中刮出并在500rpm下离心5分钟。将得自10-20个100cm2板的细胞沉淀重悬于50ml冰冷的裂解缓冲液(25mM Tris-HCl(pH7.5)、2mM EDTA、1％NP-40、1mM DTT，1mM PMSF)。细胞在冰上搅拌15分钟，然后在5,000rpm下离心20分钟。
纯化GST-标记的蛋白：将离心后的细胞裂解物加入2mL谷胱甘肽-琼脂糖柱(Pharmacia)，并用10mL的25mM Tris-HCl(pH 7.5)、2mMEDTA、1mM DTT、200mM NaCl洗涤三次。然后将GST-标记的蛋白质用25mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM还原谷胱甘肽、100mM NaCl、1mM二硫苏糖醇、10％甘油洗脱10次(每次1mL)并储存于-70℃。
酶活性的测定：在终体积为30μL的含有200-1800ng酶蛋白(取决于比活性)、20mM Tris-HCl(pH7.6)、3mM MnCl2、3mM MgCl2、1mMDTT、10μM Na3VO4、3μg/mL多聚(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO、6.0μM ATP和0.1μCiγ-[33P]-ATP的溶液中，用纯化的GST-Flt2进行酪氨酸蛋白激酶试验。在有或无抑制剂存在下，通过测定从[γ33P]ATP掺入多聚(Glu，Tyr)底物中的33P来分析活性。试验在环境温度下按上述条件于96孔板中进行15分钟(30μl/孔)，通过加入20μL的125mM EDTA中止试验。随后将40μL的各反应混合物转移到Immobilon-PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，USA)上，该膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水洗涤，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟并且将其置于断开真空源的多头真空抽吸装置上。点上所有的样品后，连接真空，用200μL的0.5％H3PO4洗涤各孔。移出膜并在震荡器上用1.0％H3PO4洗涤四次，用乙醇洗涤一次。在环境温度下干燥并置于Packard TopCount 96孔架上，加入10μL/孔的Microscint TM(Packard)后，分别对膜进行计数。通过每个化合物四种浓度(通常为0.01、0.1、1和10μM)下(一式两份)的抑制百分率的线性回归分析来计算IC50值。蛋白激酶活性的一个单位定义为于37℃下每分钟每mg蛋白从[γ33P]ATP向底物多肽转移1nmol的33P ATP。式I化合物在此显示的IC50值范围从0.03到100μM，优选0.2和10μM之间。
基于细胞的试验可用于替代地或另外地鉴定突变的FLT3酪氨酸激酶受体的抑制剂。常规方法包括在依赖突变的FLT3进行增殖的细胞系与不依赖突变的FLT3进行增殖的细胞系上，对可能的抑制剂的作用进行比较。
使用表达两种不同类型突变的、激活的FLT3的细胞系：
-表达在受体近膜结构域内具有“内部串联重复”(ITD)的FLT3突变体的Ba/F3-FLT3-ITD细胞。
-表达含有第835位的天冬酰胺转变成酪氨酸突变的FLT3受体的Ba/F3-FLT3-D835Y细胞。
所测定的式I化合物可显示出抑制Ba/F3-FLT3-ITD和Ba/F3-D835Y细胞的增殖，另一方面，它们在高达500nM的浓度下通常不抑制未转化的Ba/F3细胞的生长，且式I化合物对Ba/F3-FLT3-ITD细胞的生长抑制作用可通过加入高浓度的IL-3以提供替代的生存信号而逆转。在抑制FLT3-依赖性细胞系增殖所需的浓度下，式I的化合物显示出对于一些不具有突变的FLT3受体(过度活化的激酶)的人类白血病与淋巴瘤细胞系没有细胞毒性，提示该药物作为细胞毒的药物具有意料不到的高度特异性。总体而言，这些结果说明式I化合物可以成为突变的FLT3受体酪氨酸激酶活性的有效抑制剂，是用于治疗具有突变的FLT3受体的患者的有希望的候选物。具体而言，已证实所测试的式I化合物可以在0.00015到1.0μM的浓度范围内抑制FLT3受体酪氨酸激酶的活性。
VEGF-R(KDR)自身磷酸化
VEGF-诱导的受体自身磷酸化的抑制可以采用在细胞中的体外试验证实，例如将转染的CHO细胞(其永久性表达人VEGF-R2(KDR))接种于6-孔细胞培养板中的完全培养基(含有10％胎牛血清＝FCS)中，于37℃在5％CO2中培养直到它们显示约80％汇合。然后将待测化合物在培养基(不含FCS，含有0.1％牛血清白蛋白)中稀释并加入细胞中。(对照含有培养基但不含受试化合物)。在37℃下培养2小时后，加入重组VEGF，使VEGF的终浓度为20ng/mL。再于37℃孵育5分钟后，将细胞用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲液)洗涤两次，立即在每孔100μL的裂解缓冲液中裂解。然后将溶胞产物离心除去细胞核，上清液中蛋白质的浓度采用商业化的蛋白分析(BIORAD)进行测定。然后，溶胞产物可以立即使用，或者如果需要的话，存放于-20℃。
进行夹心ELISA以测定VEGF-R2的磷酸化作用：将VEGF-R2的单克隆抗体(例如Mab 1495.12.14，由H.Towbin，Novartis制备，或类似的单克隆抗体)固定在黑色的ELISA板(OptiPlateTM HTRF-96，得自Packard)上。然后洗涤板子，剩余的游离蛋白结合位点在含有Tween 20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯，ICI/Uniquema)(PBST)的磷酸盐缓冲液中用3％TopBlock(Juro，Cat.#TB232010)进行饱和。然后将细胞裂解产物(每孔20μg蛋白)和与碱性磷酸酶偶联的抗磷酸酪氨酸抗体(PY20:AP，得自Zymed)一起在这些板中于4℃培养过夜。将板子再次洗涤后，采用发光AP底物(CDP-Star，即开即用型，含有Emerald II，Applied Biosystems)证明抗磷酸酪氨酸抗体与捕捉的磷酸化受体的结合。在Packard TopCount Microplate闪烁计数器中测定发光。阳性对照(采用VEGF刺激)的信号和阴性对照(没有采用VEGF刺激)的信号的差异对应于VEGF-诱导的VEGF-R2磷酸化(＝100％)。受试物质的活性以VEGF-诱导的VEGF-R2磷酸化的抑制百分率进行计算，其中诱导产生最大抑制的一半的物质浓度定义为IC50(达到50％抑制的抑制剂量)。式I化合物在此显示的IC50的范围为0.01-20μM，特别是在0.1和1.0μM之间。
VEGF-R1
VEGF-R1抑制可以证明如下：使用Flt-1 VEGF-受体酪氨酸激酶进行该试验。详细方法如下：将在20mM Tris·HCl(pH7.5)、3mM二氯化锰(MnCl2)、3mM氯化镁(MgCl2)和3μg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1(Sigma，Buchs，瑞士)、8μM[33P]-ATP(0.2μCi/批)、1％二甲亚砜中的30μL激酶溶液(Flt-1的激酶结构域，Shibuya等人，Oncogene 5，519-24[1990]，根据其比活性进行调整以便在没有抑制剂的样品中获得4000-6000每分钟计数[cpm]的活性)和0-50μM的受试化合物一起于室温下培养10分钟。然后通过加入10μL的0.25M、pH 7的乙二胺四乙酸盐(EDTA)中止反应。采用多通道分配器(LAB SYSTEMS，USA)按20μL的等分量置于PVDF(＝聚二氟乙烯)Immobilon P膜(Millipore，USA)上，将其装配到Millipore微量滴度过滤器歧管上，连接真空。完全除去液体后，将膜在含有0.5％磷酸(H3PO4)的浴中连续洗涤四次，每次孵育10分钟同时振摇，然后置于Hewlett PackardTopCount Manifold中，加入10μL Microscint(β-闪烁计数液，PackardUSA)后测定放射性。通过每个化合物3种浓度(通常为0.01、0.1和1μM)的抑制百分率的线性回归分析来计算IC50值。
式I化合物作为肿瘤生长抑制剂的效能可使用多种体内模型来证明，例如，如下：
例如，为了测试式I的化合物，例如下面所给出的实施例之一的化合物是否能在体内抑制VEGF-介导的血管生成，测试了其在生长因子移植小鼠模型中对VEGF诱导的血管生成效应的影响：将一个填充有0.8％w/v含有肝素(20单位/ml)且含有或不含生长因子(2μg/ml人VEGF)的琼脂的多孔聚四氟乙烯室(体积为0.5ml)皮下植入到C57/C6小鼠的背侧胁腹。在植入所述室的当天开始并在其后持续4天用试验化合物(例如25、50或100mg/kg口服，每天一次)或赋形剂对小鼠进行处理。在所述的处理结束时，处死小鼠，取出所述的室。小心地取下在该室周围生长的血管化组织并对其称重，通过测量该组织的血红蛋白含量来评估其含血量(Drabkins法；Sigma，Deisenhofen，德国)。先前已证实这些生长因子以剂量依赖性方式诱导生长于所述室周围的该组织(组织学特征为含有成纤维细胞和小血管)的重量和含血量的增加，并且该效应被特异性中和VEGF的抗体所阻断(见Wood JM等人，Cancer Res.60(8)，2178-2189，(2000)；和Schlaeppi等人，J.Cacner Res.Clin.Oncol.125，336-342，(1999))。
如果测试的话，采用这类模型可以证实式I化合物对肿瘤生长的抑制作用。
Tie-2受体自身磷酸化
可以在使用细胞的体外试验中证实Tie-2受体自身磷酸化的抑制，例如，将转染的COS细胞(ATCC号：CRL-1651)(其永久性表达人Tie-2(SwissProt AccNo Q02763))接种于6-孔细胞培养板中的完全培养基(含有10％胎牛血清＝FCS)中并将其在37℃、5％CO2下培养至其表现出约90％的汇合。然后，将待测化合物用培养基(不含FCS，含有0.1％牛血清白蛋白)稀释并将其加入到所述细胞中。对照含有无待测化合物的培养基。将其在37℃下培养40分钟后，向其中加入原钒酸盐至终浓度10mM。将其在37℃下再培养20分钟后，这些细胞用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲液)洗涤两次并立即在每孔100μl的裂解缓冲液中进行裂解。然后，离心该溶胞产物以除去细胞核，并用商业化的蛋白分析(BIORAD)测定上清液中的蛋白浓度。然后，可立即使用该溶胞产物或者，如果需要的话，储存于-20℃。
进行夹心ELISA以测定Tie-2磷酸化：将Tie-2的单克隆抗体(例如抗-Tie2的克隆AB33，Upstate，目录号05-584，或类似的单克隆抗体)用0.1ml2μg/ml溶液在黑色的ELISA板(OptiPlateTM HTRF-96，得自Packard)上进行固定。然后，洗涤这些板并将剩余的游离蛋白结合位点在含有Tween20(聚氧乙烯(20)山梨醇单月桂酸酯，ICI/Uniquema)的磷酸盐缓冲液(PBST)中用3％TopBlock(Juro，目录号TB232010)进行饱和。然后，将该溶胞产物(100μg蛋白/孔)在这些板中在4℃下与偶联了碱性磷酸酶的抗磷酸酪氨酸抗体(PY20:AP，得自Zymed)一起孵育过夜。再次洗涤这些板子后，用发光AP底物(CDP-Star，即开即用型，含Emerald II；AppliedBiosystem)测定抗磷酸酪氨酸抗体与所捕捉的磷酸化受体的结合。在Packard Top Count Microplate闪烁计数器中对发光进行测量。阳性对照(用钒酸盐刺激)的信号和阴性对照(未刺激)的信号之间的差异对应于Tie-2磷酸化的最大值(＝100％)。受试物质的活性以Tie-2磷酸化最大值的抑制百分率进行计算，并将诱导了最大抑制的一半的物质浓度定义为IC50(50％抑制的抑制剂量)。发现式I化合物的IC50值优选在0.05至20μM的范围内，例如更优选0.1-10μM。
考虑到它们调节(尤其是抑制)蛋白激酶的特性和/或可能的其它还未了解的机制，本发明化合物可以用于治疗多种包括下面所述的增殖性疾病，和/或依赖于(尤其是不适宜的)蛋白激酶活性的疾病。
例如，本发明的化合物可用于治疗(成人或儿童型的)白血病，尤其是慢性骨髓性白血病(CML)、AML(急性骨髓性白血病)、伴有三系骨髓发育不良的AML(AML/TMDS)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、骨髓增生异常综合征(MDS)，以及MLL(混合性白血病)；各种(尤其是原发性的，还有衍生的)实体瘤(包括良性的或尤其是恶性的)，例如肉瘤(例如尤因肉瘤、卡波西肉瘤或软组织肉瘤例如隆突性皮肤纤维肉瘤)、胃肠道间质瘤(GIST)、精原细胞瘤、类癌瘤、肥大细胞瘤、肺癌(例如小细胞或大细胞肺癌)、支气管癌(例如小细胞支气管癌)、精原细胞癌、无性细胞癌、睾丸上皮内瘤样变、黑色素瘤、乳房癌、成神经细胞瘤、乳头状/滤泡状甲状腺癌、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、2型多发性内分泌瘤病(MEN2)、嗜铬细胞瘤、甲状腺癌(例如甲状腺髓样癌)、甲状旁腺过度增生/腺瘤、乳房癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、脑瘤、前列腺癌(也包括腺癌和骨转移)、恶性神经胶质瘤(多形性星形细胞瘤/成胶质细胞瘤)、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、成血管细胞瘤、血管瘤、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃部癌症(尤其是胃癌)、直肠癌、阴道癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、颈部和头部的肿瘤(例如头部和颈部的鳞状癌)，包括瘤的形成，尤其是上皮特征的瘤形成(例如在乳房癌的情况中)，恶性肾硬化；
或其它增生或增殖性疾病，例如肥大细胞增生病、相关的骨髓增生综合征、色素性荨麻疹、表皮过度增生(并非癌症)，尤其是牛皮癣；前列腺肥大；炎性疾病，例如风湿样或风湿性炎性疾病(特别是关节炎，例如类风湿性关节炎)、其它慢性炎性病症(例如慢性哮喘)、动脉或移植手术后的动脉粥样硬化、其它与失控的血管生成有关的疾病，例如纤维化(尤其是肺纤维化，还有其它类型的纤维化，例如肾纤维化)、血管生成、血管平滑肌增生(例如狭窄或血管成形术后(例如支架诱导的)再狭窄)；(例如缺血性)视网膜病变、(例如，年龄相关性)黄斑变性、其它眼病，例如糖尿病性视网膜病和新生血管性青光眼；肾病，例如肾小球肾炎；糖尿病性肾病；炎性肠病(例如克罗恩病)、血栓性微血管综合征；(例如慢性)移植排斥和肾小球病；纤维变性的疾病，例如肝硬化；肾小球系膜细胞增殖性疾病和或神经组织损伤。
此外，它们可用作免疫抑制剂、作为无疤痕的伤口愈合的辅助以及用于治疗老年斑与接触性皮炎。
虽然在“发明背景”中已陈述了机制，但是tie-2的抑制还是令人惊奇地表现出对增殖性疾病，尤其是实体瘤有效。
制备方法
式I化合物可按照类似于本领域中通常已知的其它化合物的合成方法进行制备，因此对于式I的新化合物而言，该方法是新的类似方法，优选将式II的羧酸化合物，
Figure S2006800214343D00281
或其反应性衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10、X、Y和Z如式I化合物所定义，
与式III的氨基化合物进行反应，
Q-NH2    (III)
其中Q如式I化合物中所定义，
并且，如果需要的话，将所得的式I化合物转化为不同的式I化合物，将所得的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将所得的游离的式I化合物转化为其盐，和/或将所得的式I化合物的异构体混合物分离成单个异构体；
其中，任何一种或两种式II和/或式III的原料中，不应参加反应的官能团可以被保护的形式存在，并且除去保护基团可得到式I的化合物。
与式II的酸或其反应性衍生物的缩合优选在常规缩合条件下进行，其中，在可能的式II的酸的反应性衍生物中，优选反应性的酯(例如羟基苯并三唑(HOBT)、五氟苯基、4-硝基苯基或N-羟基琥珀酰亚胺的酯)、酸卤化物(例如酰氯或酰溴)或反应性的酸酐(例如与低级链烷酸的混合酸酐或对称酸酐)。反应性的碳酸衍生物也可以并优选在原位形成。接着可通过将式II和III的化合物溶于合适的溶剂，例如卤代烃，例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷，或两种或多种这些溶剂的混合物，并加入合适的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺(IDIEA)或N-甲基吗啉)以及(如果式II的酸的反应性衍生物是在原位形成的话)可在原位形成式III碳酸的优选的反应性衍生物的合适偶合剂以进行该反应，所述偶合剂是，例如二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)；双(2-氧代-3-唑烷基)次磷酰氯(BOPCl)；O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)；O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)；(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷-1-基六氟磷酸盐(PyBOP)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑或/1-羟基-7-氮杂苯并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt)或者单独的或与(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺一起的HOAt。关于其他可能的偶合剂的综述，参见例如Klauser；Bodansky，Synthesis 1972，453-463。该反应混合物优选在约-20到50℃，尤其是-5℃到30℃，例如0℃到室温下搅拌。该反应优选在惰性气体中进行，例如氮气或氩气。如果需要，随后进行保护基团的脱去。如果需要，保护基团(例如叔丁氧羰基、甲氧基甲基、苄基、2-(三甲基硅烷基)-乙氧基羰基或叔丁基二甲基硅烷基)的后续脱去在标准条件下进行，也参见“一般处理条件”下所述及的文献。
任选的反应和转化
式I的化合物或其被保护的形式(根据前面方法直接获得的或者在重新引入保护基团后获得的，包括其随后用于进行转化的原料形式，即使没有具体提及时也是如此)，在需要时，在除去保护基团之后，可以根据已知方法转化成另一种式I的化合物。
例如，在其中的Q是被碘或溴和可能的一个或多个其他取代基(例如三氟代基团)所取代的芳基，例如其中Q是4-碘-3-三氟甲基苯基的式I化合物中，该溴或碘可被取代的或未取代的苯基(例如4-氰基苯基)，通过与相应的取代或未取代的式IV的苯基硼酸，
Phe-B(OH)2    (IV)
其中Phe是未取代或被取代的芳基，在催化剂(特别是PdCl2(dppf))存在下并优选在碱(例如碱金属的碳酸盐，例如碳酸钠)的存在下，于适宜的溶剂或溶剂混合物(例如甲苯/水)中，在(例如)升高的温度下，例如30℃和(优选的)回流温度之间的温度下进行偶合反应而替代。
具有至少一种成盐基团的式I化合物的盐可按照本身已知的方法进行制备。例如，具有酸基团的式I化合物的盐可通过，例如用金属化合物(例如合适的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基-己酸的钠盐)、用有机碱金属或碱土金属化合物(例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、用相应的钙化合物或用氨或合适的有机胺处理所述的化合物而形成，优选使用化学计量或仅少量过量的成盐试剂。式I化合物的酸加成盐可以常规方式获得，例如通过用酸或适宜的阴离子交换试剂对所述化合物进行处理来获得。可以形成包含酸性和碱性成盐基团(例如游离羧基和游离氨基)的式I化合物的内盐，例如通过用弱碱将盐，例如酸加成盐中和至等电点，或者通过用离子交换剂进行处理来形成。
可以用常规方式将式I化合物的盐转化成游离化合物；金属和铵盐可以例如，通过用适宜的酸进行处理来转化，并且例如可以通过用适宜的碱性试剂进行处理来对酸加成盐进行转化。在两种情况中，都可以使用适宜的离子交换剂。
立体异构体混合物，例如非对映异构体的混合物，可以用本身已知的方式，用适宜的分离方法将其分离成其相应的异构体。例如，可以通过分步结晶、色谱法、溶剂分配以及类似方法，将非对映异构体的混合物分离成其单个的非对映异构体。这种分离可以在起始化合物之一的水平或者在式I化合物本身的水平上进行。例如，可以通过形成非对映体盐，例如通过与对映异构体纯的手性酸形成盐，或使用具有手性配体的色谱底物通过色谱法(例如HPLC)来分离对映异构体。
可以根据标准方法，例如采用色谱法、分配法、(重)结晶等对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
原料
用于合成式I化合物的原料，包括中间体，例如式II和III的化合物可以根据本领域已知的方法、实施例所述的方法或者类似于实施例所述的方法来进行制备，和/或其是已知的或市售的。
在以下对原料和中间体及其合成的描述中，如果没有直接说明或者通过上下文来说明，则R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、Z和Q具有上面给出的含义或者在关于各原料或中间体的实施例中所给出的含义。如果没有特别提及的话，可在适宜的步骤引入和脱去保护基团以防止官能团在相应步骤中发生不希望的反应，使用保护基团、其引入和除去的方法如上面或下面所述，例如在“一般处理条件”中所述及的参考文献中所述。本领域技术人员应当能容易地确定保护基团是否有用或是否需要。
式II的原料可以例如从相应的式V的酯(如果其是活性酯，其可在制备式I化合物的过程中直接用作式II化合物的反应性衍生物)，
Figure S2006800214343D00321
其中R是醇的剩余部分，例如烷基或苯基-低级烷基，例如甲基、乙基或苄基，通过例如在碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂)存在下，于适宜的溶剂(例如醚，例如四氢呋喃)中，在常规温度下(例如20-50℃下)水解，或者在酸(例如氢卤酸，例如盐酸)存在下，于适宜的溶剂(例如水)中，在常规温度下(例如50℃到反应混合物的回流温度下)水解而制备。
式V的化合物可以例如从式VI的氨基化合物，
Figure S2006800214343D00322
其中R如式V的化合物中所定义，通过与甲酸的适宜形式，尤其是原甲酸三低级烷基酯，例如原甲酸三乙酯，优选在较高温度下，例如在回流条件下，和存在或优选不存在适宜溶剂的条件下进行反应而制备。
式VI的氨基化合物可以例如通过将相应的式VII的硝基前体化合物，
Figure S2006800214343D00323
其中R如式V的化合物中所定义，优选通过催化氢化，例如用氢在Raney催化剂，例如阮内镍存在下于适宜的溶剂例如醇，例如甲醇中，在常规温度例如0-50℃下进行还原而制备。
式VII的硝基化合物可以例如通过将式VIII的卤代化合物，
其中Hal是卤素，尤其是氟、氯或溴，在取代条件下与式IX的胺在适宜条件下进行反应而制备，
Figure S2006800214343D00332
其中R如式V的化合物中所定义，例如，当式VIII化合物中的Z是N且Y和X各自是CH且Hal是氯或溴时，在优选较高的温度(例如30℃到反应混合物的回流温度)下，于适宜的溶剂例如醇和/或醚，例如甲醇和/或二烷中进行反应；当式VIII化合物中的X是N、Y是CH且Z是C时，在存在或(尤其当R2是卤素时)不存在酸(例如盐酸)的条件下，于适宜的溶剂例如醇和/或醚，例如甲醇和/或二烷中，优选在较高温度(例如30℃到反应混合物的回流温度)下进行反应；或者当式VIII化合物中的X和Y是CH、Z是C且Hal是氟时，在存在或优选不存在适宜溶剂的条件下，于较高的温度下，例如在100-150℃的封闭管中进行反应；或者使用这些反应条件的适宜变化形式。式VII化合物也可按WO97/21665中所述进行制备，该文献，特别是有关该合成反应的内容，引入本文作为参考。
式III的原料可通过或以类似于文献所述的方法进行制备，例如在WO03/099771或WO00/09495中所述，该文献，特别是有关制备这类原料的内容，引入本文作为参考。
式III的原料(其中Q是上面所给出的式(A)部分，其中R4是未取代或被取代的芳基、未取代或被取代的环烷基、未取代或被取代的杂环基、未取代或被取代的烷基、未取代或被取代的链烯基或未取代或被取代的炔基)可以在常规偶合条件下，例如Suzuki偶合条件下进行制备。例如，将式X的化合物，
R4-BA2    (X)
其中R4如刚才所定义，特别是未取代或被取代的芳基，且BA2是B(OD)2，其中D是氢或低级烷基、9-硼杂二环[3.3.1]壬基或B(CHCH3CH(CH3)2)2，在适宜的催化剂(例如Pd(PPh3)4或PdCl2(dppf))存在下，在碱存在下，例如在碱金属碳酸盐(例如碳酸钠)、碱金属醇化物(例如乙醇钠)、氢氧化物(例如TlOH)、叔胺(例如三乙胺)或碱金属磷酸盐(例如磷酸钾)存在下，于适宜的溶剂例如甲苯和/或水中，优选在较高温度(例如在回流条件下)下与式XI的化合物进行反应，
Figure S2006800214343D00341
其中Hal是卤素，尤其是溴；该反应产生式XII的化合物，其是式III的化合物，
Figure S2006800214343D00342
其中R4是如式X的化合物所描述。
式III的化合物(其中Q是上面所给出的式(A)部分，其中R5是未取代或被取代的芳基或未取代或被取代的杂环基)可以在常规偶合条件下，例如Suzuki偶合条件下，例如按上面对式X化合物与式XI化合物的反应所述，通过将式XIII的化合物，
其中Hal是卤素，尤其是溴，且R4如式I化合物中所述，优选是氢，与式XIV的化合物反应进行制备，
R5-BA2    (XIV)
其中R5如刚才所述且BA2如式X化合物中所述。
式III的化合物(其中Q是式(A)的部分，其中R4是未取代或被取代的氨基)可以例如从式XV的化合物，
Figure S2006800214343D00352
其中Hal是卤素，尤其是溴，通过与式XVI的氨基化合物，
H-R4 *    (XVI)
其中R4 *是未取代的或(优选)被取代的氨基，在存在或优选不存在适宜溶剂的条件下，优选在较高温度例如100-150℃下，例如在封闭管中反应来制备，生成式XVII的化合物，
Figure S2006800214343D00353
其中R4 *如式XVI化合物中所述；该化合物中的硝基基团接着可被还原为氨基以产生相应的式III的氨基化合物，例如通过催化氢化，例如在氢和氢化催化剂(例如Raney催化剂，例如阮内镍，或贵金属催化剂，例如钯，优选在载体例如木炭上)存在下，于适宜的溶剂例如醇，例如甲醇或乙醇中，在例如0-50℃的温度下进行。
其中Hal是卤素，尤其是碘的式XI的化合物(其也属于式III的化合物)，可以例如通过将式XVIII的硝基化合物中的硝基基团，
Figure S2006800214343D00361
其中Hal是卤素，尤其是碘，例如在按式XVII化合物的氢化所述的条件下还原成氨基基团来制备。式XVIII的化合物(例如，其中R5是三氟甲基，Hal是碘且R6是氢)可以例如，按照或以类似于WO00/09495所述的方法获得，该文献，特别是有关该合成的内容，引入本文作为参考。
其它原料，例如式VIII、IX、X、XI、XIII、XIV、XVI和XVIII的化合物，为本领域所公知，为市售的和/或可根据已知或标准的方法，例如以类似于或按照实施例中所述方法进行制备。
一般处理条件
下面的叙述通常适用于上下文所述的所有方法，同时优选上下文特定提及的反应条件：
在上下文所提及的任何反应中，在适宜或需要的情况中，即使没有特别提及，也可使用保护基团对不需要参与给定反应的官能团进行保护，并且可以在适宜或所需的阶段将其引入和/或除去。因此，在本说明书中没有特别提及保护和/或去保护的反应的情况下，在需要时使用保护基团的反应也包括在内。
在本文的范围中，除非上下文特别说明，否则仅有并非所需特定式I终产物的组成部分的容易除去的基团被称为“保护基团”。在例如标准的参考著作，如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(Protective Groupsin Organic Chemistry)”，Plenum Press，伦敦和纽约1973、T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)”，第三版，Wiley，纽约1999、“肽类(The Peptides)”；第3卷(主编：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约1981、“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974、H.-D.Jakubke和H.Jesch-keit，“Aminosuren，Peptide，Proteine”(氨基酸，肽类，蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982以及JochenLehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中对用保护基团对官能团进行的保护、保护基团本身、以及适于除去所述保护基的反应进行了描述。保护基团的特性在于其可以容易地被除去(即不会发生不希望的继发反应)，例如可以通过溶剂分解、还原、光解被除去或者可以在生理条件下被除去(例如通过酶裂解被除去)。
所有上述处理步骤都可以在本身已知的反应条件下进行，优选在上面具体提及的条件下，在不存在或通常在存在溶剂或稀释剂(优选那些对所用试剂为惰性并且可溶解所用试剂的溶剂或稀释剂)的情况下，在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂如阳离子交换剂例如H+型交换剂的情况下进行，根据该反应和/或反应物的性质，在降低、正常或升高的温度下，例如约-100℃至约190℃，优选约-80℃至约150℃，例如-80至-60℃、室温、-20至40℃或在回流温度下，在大气压下或在密封容器中，在适宜的情况下加压和/或在惰性气氛，例如氩气或氮气气氛下进行。
除非在方法的描述中另外说明，否则可以从其中选择出适用于任何特定反应的溶剂包括那些具体提及的溶剂或者，例如，水；酯类，如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚类，如脂族醚类，例如乙醚，或环醚类，例如四氢呋喃或二恶烷；液态芳香族烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸的酸酐，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷、或这些溶剂的混合物，例如水溶液。这些溶剂混合物也可用于后处理，例如通过色谱法或分配进行的后处理中。
中间体和终产物可以根据标准方法，例如用色谱法、分配法、(重)结晶法、蒸馏(常压或减压)、蒸汽蒸馏等进行后处理和/或纯化。
本发明还涉及其中用在所述方法中的任何阶段以中间体形式获得的化合物作为原料并进行其余的处理步骤、或者其中在所述反应条件下形成原料或者原料以其衍生物形式例如被保护形式或者盐形式被使用、或者在所述处理条件下制得用本发明方法获得的化合物并就地对其进行进一步处理的这些形式的方法。在本发明的方法中，优选使用那些产生优选的式I化合物的原料。特别优选与实施例中所述反应条件相同或相似的反应条件。在存在成盐基团的情况下，本发明也涉及新中间体及其盐，以及它们的合成。
本发明的优选实施方案：
在以下优选的实施方案以及在前面和下面的更一般范围的实施方案中，可以用上面和下面所提供的更具体的相应定义来代替任何一个或多个或所有的一般性表述，从而获得本发明更优选的实施方案。
本发明特别涉及式I的化合物，其中
R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C7-烷基；
如果Z是氮，则R3不存在，或者，如果Z是C(碳)，则R3是氢、未取代的或被取代的芳基或未取代的或被取代的杂环基；
R9和R10都表示氢；且
X是N(氮)或CH(被氢取代的碳)，
Y是CH或N，
Z是C或N，
且
Q是式(A)的部分，其中
R4是氢、卤素、未取代的或被取代的氨基、未取代的或被取代的芳基、通过氮以外的环原子结合的未取代的或被取代的杂环基、未取代的或被取代的环烷基、未取代的或被取代的烷基、未取代的或被取代的链烯基或未取代的或被取代的炔基；
R5是氢、未取代的或被取代的芳基或未取代的或被取代的杂环基；且
R6是未取代的或被取代的环烷基或未取代的或(优选)被取代的烷基；或式(B)的部分，其中
R7是未取代的或被取代的芳基或未取代的或被取代的杂环基，且
R8是烷基或环烷基；
其中式(A)和(B)的星号*标记该部分与式I中酰胺基团的NH通过该键相结合。
本发明特别涉及式I化合物或其(优选可药用的)盐，其中
R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C7-烷基；
如果Z是氮，则R3不存在，或者，如果Z是C(碳)，则R3是氢、未取代的或被取代的芳基；
R9和R10都表示氢；
X是N或CH，
Y是CH，
Z是C或N，
且
Q是式(A)的部分
其中R4是氢、卤素、未取代的或被取代的氨基、未取代的或被取代的芳基、未取代的或被取代的烷基或未取代的或被取代的炔基；
R5是氢或未取代的或被取代的芳基；且
R6是未取代的或优选被取代的烷基；
或式(B)的部分
其中
R7是未取代的或被取代的芳基且
R8是烷基。
本发明特别优选式I化合物或其(优选可药用的)盐，其中
R1是氢、卤素，尤其是氯，或C1-C7-烷基，
R2是氢、卤素，尤其是氯，或C1-C7-烷基，
如果Z是氮，则R3不存在，或者，如果Z是C(碳)，则R3是氢、未取代的或被一个或多个，例如最多三个独立地选自C1-C7-烷基，例如甲基；卤素，例如氯或溴；羟基；C1-C7-烷氧基，例如甲氧基；以及氰基的部分所取代的苯基，优选被最多三个C1-C7-烷氧基部分所取代，
R9和R10都表示氢，
X是N或CH，
Y是CH，
Z是C或N，
Q是式(A)的部分，其中
R4是氢、卤素(尤其是碘)、未取代的或被一个或多个，例如最多三个独立地选自下述基团的取代基所取代的苯基：C1-C7-烷基，例如甲基；卤素，例如氯或溴；羟基；C1-C7-烷氧基，例如甲氧基；和氰基；N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基，尤其是N，N-二甲氨基甲基或N，N-二乙氨基甲基；N-[(N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基]-N-C1-C7-烷基氨基，例如N-3-[N-(N，N-二甲基氨基)-丙基-N-甲基-氨基、N-2-[N-(N，N-二甲基氨基)-乙基-N-甲基-氨基或N-(N，N-二甲基氨基)-甲基-N-甲基-氨基；吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-C1-C7-烷基哌嗪-1-基、1-C1-C7-烷基哌啶-4-基、吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基(例如吡咯烷-1-基甲基)、哌啶-1-基-C1-C7-烷基(例如哌啶-1-基甲基)、哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-C1-C7-烷基哌嗪-1-基-C1-C7-烷基(例如4-甲基-、4-乙基-或4-异丙基-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基)、吗啉代-C1-C7-烷基、硫代吗啉代-C1-C7-烷基、N-哌啶-(2、3或优选4)-基-氨基、N-C1-C7-烷基-N-哌啶基氨基(其中哌啶基通过环碳结合且为未取代的或被低级烷基所取代，例如N-低级烷基-N-(1-低级烷基哌啶-(2、3或优选4)-基)-氨基)、或N，N-二-(低级烷基、苯基和/或苯基低级烷基)-C3-C7-炔基，例如3-(N，N-二甲氨基)-丙-1-炔基；
R5是氢或未取代的或被一个或多个，例如最多三个独立地选自C1-C7-烷基(例如甲基)、卤素(例如氯或溴)、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和氰基的部分所取代的苯基；且
R6是C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基或尤其是卤代-C1-C7-烷基，优选三氟甲基，
或式(B)的部分，其中
R7是未取代的或被一个或多个，例如最多三个独立地选自C1-C7-烷基(例如甲基)、卤素(例如氯或溴)、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和氰基的部分所取代的苯基；且
R8是C3-C8环烷基或尤其是C1-C7-烷基，优选异丁基。
本发明尤其涉及式I化合物或其(优选可药用的)盐，其中
R1是氢，
R2是氢或卤素，尤其是氯，
如果Z是氮，则R3不存在，或者，如果Z是C，则R3是氢、未取代的或被C1-C7-烷氧基，例如甲氧基所取代的苯基，
R9和R10都表示氢，
X是N或CH，
Y是CH，
Z是C或N，
Q是
式(A)的部分，其中
R4是氢、卤素(尤其是碘)、未取代的或被卤素(例如氯或溴)或氰基所取代的苯基；N-[(N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基]-N-C1-C7-烷基氨基，例如N-3-[N-(N，N-二甲基氨基)-丙基-N-甲基-氨基、N-2-[N-(N，N-二甲基氨基)-乙基-N-甲基-氨基或N-(N，N-二甲基氨基)-甲基-N-甲基-氨基；吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基，例如吡咯烷-1-基甲基；哌啶-1-基-C1-C7-烷基，例如哌啶-1-基甲基；哌嗪-1-基-C1-C7-烷基；4-C1-C7-烷基哌嗪-1-基-C1-C7-烷基，例如4-甲基-、4-乙基-或4-异丙基-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基；N-C1-C7-烷基-N-哌啶基氨基，其中哌啶基是通过环碳结合且为未取代的或被低级烷基所取代，例如N-低级烷基-N-(1-低级烷基哌啶-(2、3或优选4)-基)-氨基；或N，N-二-(低级烷基、苯基和/或苯基低级烷基)-C3-C7-炔基，例如3-(N，N-二甲基氨基)-丙-1-炔基；
R5是氢，且
R6是卤代-C1-C7-烷基，优选三氟甲基，
或式(B)的部分，其中
R7是未取代的或被C1-C7-烷基，例如甲基所取代的苯基；且
R8是C1-C7-烷基，优选异丁基。
另一个本发明优选的实施方案涉及式I化合物或其盐，其中
R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C7-烷基；
如果Z是氮，则R3不存在，或者，如果Z是C(碳)，则R3是氢或未取代的或被取代的芳基；
X是N(氮)或CH(被氢取代的碳)，
Y是CH，
Z是C或N，且
Q是式(A)的部分，其中
R4是氢、卤素、未取代的或被取代的氨基、未取代的或被取代的芳基、通过氮以外的环原子结合的未取代的或被取代的杂环基、未取代的或被取代的环烷基、未取代的或被取代的烷基、未取代的或被取代的链烯基或未取代的或被取代的炔基；
R5是氢、未取代的或被取代的烷基、未取代的或被取代的氨基、未取代的或被取代的芳基或未取代的或被取代的杂环基；且
R6是氢、未取代的或被取代的环烷基或未取代的或(优选)被取代的烷基；
或式(B)的部分，其中
R7是未取代的或被取代的芳基或未取代的或被取代的杂环基，且
R8是烷基或环烷基；
其中式(A)和(B)中的星号*表示该部分与式I中酰胺基团的NH通过该键相结合，且
(a)R9和R10各自独立地选自氢、羟基和C1-C7-烷基；或
(b)R9和R10共同表示氧代；或
R1和R9共同形成-C(O)-CH2-或-CH2-CH2-基团，R2选自氢、卤素和C1-C7-烷基，且R10表示氢。
在这类实施方案中，优选如下式I化合物，其中
R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C7-烷基；
如果Z是氮，则R3不存在，或者，如果Z是C(碳)，则R3是氢或未取代的或被取代的芳基；
X是N(氮)或CH(被氢取代的碳)，
Y是CH，
Z是C或N，且
Q是式(A)的部分，其中
R4是氢、卤素、未取代的或被取代的氨基、未取代的或被取代的芳基、通过氮以外的环原子结合的未取代的或被取代的杂环基、未取代的或被取代的烷基或未取代的或被取代的炔基；
R5是氢、未取代的或被取代的烷基、未取代的或被取代的氨基、未取代的或被取代的芳基或未取代的或被取代的杂环基；且
R6是氢或被取代的烷基；
或式(B)的部分，其中
R7是未取代的或被取代的芳基，且
R8是烷基或环烷基；
其中式(A)和(B)中的星号*表示该部分与式I中酰胺基团的NH通过该键相结合，且
(a)R9和R10各自独立地选自氢、羟基和C1-C7-烷基；或
(b)R9和R10共同表示氧代；或
R1和R9共同形成-C(O)-CH2-或-CH2-CH2-基团，R2选自氢、卤素和C1-C7-烷基，且R10表示氢。
在这些实施方案中，更优选如下式I化合物，其中
R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C7-烷基；
如果Z是氮，则R3不存在，或者，如果Z是C(碳)，则R3是氢或未取代的或被取代的芳基；
X是N(氮)或CH(被氢取代的碳)，
Y是CH，
Z是C或N，且
Q是式(A)的部分，其中
R4是氢、卤素、未取代的或被取代的氨基、未取代的或被取代的芳基、通过氮以外的环原子结合的未取代的或被取代的杂环基、未取代的或被取代的烷基或未取代的或被取代的炔基；
R5是氢、未取代的或被取代的烷基、未取代的或被取代的氨基、未取代的或被取代的芳基或未取代的或被取代的杂环基；且
R6是氢或被取代的烷基；
或式(B)的部分，其中
R7是未取代的或被取代的芳基，且
R8是烷基或环烷基；
其中式(A)和(B)中的星号*表示该部分与式I中酰胺基团的NH通过该键相结合，且
(a)R9和R10各自独立地选自氢、羟基和C1-C7-烷基；或
(b)R9和R10共同表示氧代；或
R1和R9共同形成-C(O)-CH2-或-CH2-CH2-基团，R2选自氢、卤素和C1-C7-烷基，且R10表示氢。
除了上述以外，在式I中独立地、全体地或以任何组合或亚组合的形式优选以下的含义：
(a)Y优选CH；
(b)R1优选氢或卤素，优选氯，或与R9共同形成-C(O)-CH2-或-CH2-CH2-基团；
(c)R2优选氢、卤素、优选氯，或C1-4烷基、优选甲基；
(d)R3优选不存在、低级烷氧基苯基或氢，最优选氢；
(e)R4优选氢、卤素，尤其是氟或碘、未取代的或被卤素(例如氯或溴)或氰基所取代的苯基；N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基；N-[(N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基]-N-C1-C7-烷基氨基、例如N-3-[N-(N，N-二甲基氨基)-丙基-N-甲基-氨基、N-2-[N-(N，N-二甲基氨基)-乙基-N-甲基-氨基或N-(N，N-二甲基氨基)-甲基-N-甲基-氨基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、例如吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、例如哌啶-1-基甲基、哌嗪1-基-C1-C7-烷基、4-C1-C7-烷基哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、例如4-甲基-、4-乙基-或4-异丙基-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-N-哌啶基氨基，其中哌啶基是通过环碳结合且为未取代的或被低级烷基所取代，例如N-低级烷基-N-(1-低级烷基哌啶-(2、3或优选4)-基)-氨基；或N，N-二-(低级烷基、苯基和/或苯基低级烷基)-C3-C7-炔基，例如3-(N，N-二甲基氨基)-丙-1-炔基；
(f)R5优选氢、低级烷氧基苯基、4-C1-C7-烷基哌嗪-1-基、N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基，例如吡咯烷-1-基甲基、咪唑基、2-C1-C7-烷基咪唑基、2，4-二(C1-C7-烷基)咪唑基、4-C1-C7-烷基哌嗪-1-基-C1-C7-烷基；更优选氢；
(g)R6优选三氟甲基或氢；
(h)R7优选被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、三氟甲基、卤素(尤其是氟或氯)、吗啉基C1-C4-烷基、二-(C1-C4-烷基)氨基C1-C4-烷基或C1-C4-烷基哌嗪基C1-C4-烷基任选地单-或二-取代的苯基；
(i)R8优选C1-C7-烷基、更优选甲基或叔丁基，或C3-C4-环烷基；
(j)R9优选氢、C1-4烷基(优选甲基)、羟基、与R1共同形成-C(O)-CH2-或-CH2-CH2-基团、或与R10共同表示氧代，和
(k)R10优选氢或C1-4烷基，优选甲基，或与R9共同表示氧代。
特别优选在实施例中提及的式I化合物、或其(尤其是可药用的)盐、新的原料和新方法。
药物组合物
本发明还涉及包含式I化合物的药物组合物、式I化合物在治疗性(在本发明的广义的方面还包括预防性)处理中的应用或治疗依赖于(不适当的)蛋白激酶活性或对这类蛋白激酶的调节(尤其是抑制)有响应的疾病或病症(尤其是上述优选的病症或疾病)的方法、用于所述用途的化合物和尤其是用于所述用途的药物制剂及其制备。在式I化合物的情况中更一般性地使用药物制剂，所述式I化合物也可以其(优选可药用的)盐的形式存在，并因此成为本发明的实施方案。
本发明的有药理学活性的式I化合物可存在于例如包含作为活性成分的有效量的式I化合物或其可药用盐以及一种或多种(例如无机或有机、固体或液体的)可药用载体(载体物质)的药物组合物中，或者例如可用于制备该类药物组合物。
本发明还涉及适于对温血动物，尤其是人(或者衍生自温血动物，尤其是人的细胞或细胞系，例如淋巴细胞)进行给药、用于治疗(在本发明的广义的方面还包括预防)对抑制蛋白激酶活性有响应的疾病的药物组合物，其包含(优选对所述疾病有效量的)式I化合物或其可药用的盐和至少一种可药用的载体。
本发明的药物组合物是用于经肠(例如鼻、直肠或口服)或胃肠外(例如关节内、肌内或静脉内)对温血动物(尤其是人)给药的药物组合物，其仅包含药物有效剂量的药理学活性成分或者还包含明显量的可药用的载体。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体情况、个体的药代动力学数据、所治疗的疾病和给药方式。
本发明还涉及治疗对依赖于蛋白激酶(尤其是不适当的)活性的疾病的抑制有响应的疾病的方法；其包括对由于一种或多种所述疾病而需要该类治疗的动物、尤其是温血动物，例如人给予预防或尤其是治疗有效量的式I化合物或其可药用的盐。
给予温血动物，例如体重约70kg的人的式I化合物或其可药用盐的剂量优选约3mg至约10g，更优选约10mg至约1.5g，最优选约100mg至约1000mg/人/天，其优选被分成1-3个单份剂量，该单份剂量例如大小可以相同。通常，儿童所接受的剂量为成人剂量的一半。
该药物组合物包含约1％至约96％，优选约20％至约95％的活性组分。本发明的药物组合物可以是例如单位剂量的形式，例如安瓿剂、管形瓶、栓剂、糖锭剂、片剂或胶囊的形式。
本发明的药物组合物可用本身已知的方式进行制备，例如通过常规的溶解、冷冻干燥、混合、制粒或成型的方法进行制备。
优选使用活性成分的溶液，还可以使用其混悬液，并且尤其是等渗的水性溶液或混悬液，在例如仅包含活性成分或者包含活性成分和载体如甘露醇的冷冻干燥组合物的情况中，可以在使用前制备该类溶液或混悬液。该药物组合物可进行灭菌和/或可包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且可以用本身已知的方式进行制备，例如可以通过常规溶解或冷冻干燥方法进行制备。所述溶液或混悬液可包含增加粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
油中的混悬液包含作为油性组分的植物油、常用于注射目的的合成或半合成油类。可提及的尤其是液体脂肪酸酯，其包含具有8-22个，尤其是12-22个碳原子的作为酸组分的长链脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、正二十二烷酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、brasidic acid或亚油酸，如果需要的话，可加入抗氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔-丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子并且是单-或多-羟基例如单-、二-或三-羟基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体，但尤其是乙二醇和甘油。因此，可提及的脂肪酸酯的实例如下：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，巴黎)、“Miglyol 812”(具有C8至C12的链长度的饱和脂肪酸的甘油三酯，Hüls AG，德国)，但是尤其是植物油，如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油和花生油。
该注射或输液组合物是以常规方式在无菌条件下制备的；也同样适用于无菌条件下将该组合物引入安瓿或管形瓶中并将该容器密封。
用于口服给药的药物组合物可以通过将活性成分与固体载体组合来获得，如果需要的话，将所得的混合物制粒并且如果需要或必需的话，在加入适宜的赋形剂后将该混合物加工成片剂、糖锭剂核或胶囊。还可以将其混入到可以使得活性成分以合适的量扩散或释放的塑性载体中。
适宜的载体尤其是填充剂，例如糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制剂和/或磷酸钙类，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；和粘合剂，例如淀粉糊，例如使用玉米、小麦、水稻或马铃薯淀粉的淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；和/或如果需要的话，崩解剂，如上述淀粉类物质、和/或羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。赋形剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙二醇。为糖锭剂核提供适宜的、任选为肠溶的包衣，尤其是，可采用可包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓缩的糖溶液，或者在适宜有机溶剂中的包衣溶液，或者，为了制备肠溶包衣，可采用适宜的纤维素制剂溶液，例如邻苯二甲酸乙基纤维素或邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素溶液。胶囊有由明胶制得的干填充的胶囊和由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的密封的软胶囊。该干填充的胶囊可包含颗粒形式的活性成分，所说的颗粒形式例如可以具有填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉类物质和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁，并且如果需要的话还可以具有稳定剂。在软胶囊的情况中，优选将活性成分溶解或混悬于适宜的油性赋形剂，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇中，还可以向其中加入稳定剂和/或抗菌剂。可以向片剂或糖锭剂包衣或胶囊壳中加入染料或颜料，例如为了识别目的或表明活性成分的不同剂量。
式I化合物也可用于与其它抗增殖药物组合。这些抗增殖药物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药物；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性药物；烷化剂；组蛋白去乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧化酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤的抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂类激酶活性并进而抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂类磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂、抗雄激素药物；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；二膦酸盐；生物学响应调节剂；抗增殖的抗体；乙酰肝素酶抑制剂；Ras癌基因亚型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性肿瘤的药物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；以及替莫唑胺(TEMODAL)。
为了治疗急性骨髓性白血病(AML)，式I化合物可与标准的白血病疗法组合应用，尤其是与用于治疗AML的疗法相组合。具体而言，式I化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其他用于治疗AML的药物，例如柔红霉素、阿霉素、阿糖胞苷、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、碳铂和PKC412组合给药。
通过代码编号、通用名或商品名鉴别的活性药物的结构可从标准纲要“The Merck Index”的实际版本或从数据库例如Patents International(例如IMS World Publications)中获得。
上述可用于与式I化合物组合的化合物，可按现有技术例如上面所引用的文献中所述进行制备和给药。
式I化合物也可用于与已知的治疗方法，例如给予激素或特别是放疗组合应用。
式I化合物可特别用作放射增敏剂，尤其是用于治疗表现出对放疗敏感性较差的肿瘤。
“组合应用”是指在一个剂量单位形式中的固定组合；或指用于组合给药的药盒，其中式I化合物和作为组合伙伴的药物可以在同一时间独立施用或者在使得组合的药物可以显示共同的作用，例如协同作用的时间间隔内分别施用；或者利用表示其任何组合的服药日程表进行施用。例如，组合可以以成套药盒的形式存在，即，允许将至少一种式I化合物和一种或多种其他作为组合伙伴的药物，例如选自上述的抗增殖药物同时、先后或独立施用的产品。
下列实施例用于说明本发明，但不限制本发明的范围。
温度以摄氏度来计量。除非另有说明，反应在室温下进行。
TLC条件：Rf值表示每种物质所移动的距离与展开剂前沿所移动距离的比例，其在硅胶薄层板，5×10cm TLC板、硅胶F254(Merck，Darmstadt，德国)上用下述溶剂系统通过薄层色谱进行测定。
分析型HPLC条件：
系统1
线性梯度20-100％CH3CN 5分钟和100％CH3CN(0.1％TFA)1.5分钟；于215nm处检测，流速1mL/分钟，在30℃下。柱：Nucleosil 100-3C18(70×4.0mm)
系统2
线性梯度5-95％CH3CN 2.2分钟和95％CH3CN(0.1％TFA)0.5分钟；于215nm处检测，流速2mL/分钟，在35℃下。柱：Sun Fire(Waters)3.5μmC18(3.0×20mm)
系统3
线性梯度5-100％CH3CN 8分钟和100％CH3CN(0.1％HCOOH)1.8分钟；于215nm处检测，流速2mL/分钟，在40℃下。柱：XERRA-MS(Waters)5μm C18(50×4.6mm)
系统4
线性梯度20-100％CH3CN 5分钟和100％CH3CN(0.1％TFA)1分钟；于215nm处检测，流速1mL/分钟，在30℃下。柱：Nucleosil100-3 C18(70×4.0mm)
缩写与缩略语：
ACN     乙腈(CH3CN)
AcOH    乙酸
盐水    NaCl饱和水溶液
t-Bu3P  三叔丁基膦
conc.   浓的
CuI     碘化亚铜(I)
DCM     二氯甲烷(CH2Cl2)
DIEA    二异丙基乙胺
DMAP    4-(二甲氨基)吡啶
DMF           二甲基甲酰胺
DMP           1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮
DMSO          二甲基亚砜
equiv         当量
Et3N          三乙胺
Et2NH         二乙胺
Et2O          乙醚
EtOAc         乙酸乙酯
EtOH          乙醇
h             小时
HPLC          高压液相色谱
L             升
Me            甲基
MeOH          甲醇
mL            毫升
min           分钟
MPLC          中压液相色谱
MS            质谱
NMR           核磁共振
NMP           1-甲基-2-吡咯烷酮
PdCl2(dppf)2  [1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PhCN)2Cl2  双(苯腈)氯化钯(II)
Pd(PPh3)4     四(三苯基膦)钯(0)
Ph            苯基
i-Pr2NH       二异丙胺
Rf            迁移率(TLC)
Rt            室温
TBTU          O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐
THF          四氢呋喃
TLC          薄层色谱
tR           保留时间(HPLC)
商标
Celite       ＝Celite(西莱特公司)＝基于硅藻土的助滤剂
Nucleosil    ＝Nucleosil，Machery&Nagel的商标，Düren，FRG，
             HPLC材料
实施例 1：2-(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
将DIEA(0.15mL，0.87mmol，4.0当量)逐滴加入冷的(0℃)粗(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-乙酸(55mg，0.22mmol)、3-氨基三氟甲苯(39mg，0.24mmol，1.1当量)和TBTU(77mg，0.24mmol，1.1当量)在DMF(0.5mL)中的混合物中。使反应混合物加热到室温，搅拌2小时，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，94∶6)得到白色固体状标题化合物：ES-MS：397.0[M+H]+；在tR＝3.52min处(系统1)的单峰；Rf＝0.18(CH2Cl2/MeOH，94∶6)。
原料的制备如下：
步骤1.1：(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-乙酸
搅拌(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-乙酸甲酯(0.349g，1.31mmol)和6N HCl水溶液(3.5mL)的混合物并回流3小时。使该混合物冷却到室温并在真空中浓缩得到标题化合物的盐酸盐：ES-MS：254.0[M+H]+；在tR＝1.20min处(系统1)的单峰。
步骤1.2：(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-乙酸甲酯
搅拌[4-(3-氨基-吡啶-4-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯(0.356g，1.39mmol)和原甲酸三乙酯(9.2mL，55.4mmol，40当量)的混合物并回流2小时。将所得混合物冷却到室温并在真空中浓缩得到浅褐色固体状的标题化合物：ES-MS：268.1[M+H]+；在tR＝2.03min处(系统1)的单峰。
步骤1.3：[4-(3-氨基-吡啶-4-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯
搅拌4-氯-3-硝基-吡啶(0.500g，3.06mmol)(LANCASTER)和(4-氨基-苯基)-乙酸(0.467g，3.06mmol)(Aldrich)在MeOH/二烷(10mL，1/1v/v)中的混合物并回流6小时。将混合物冷却到室温并在真空中浓缩得到粗的[4-(3-硝基-吡啶-4-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯。将该粗酯(0.569g)和阮内镍(约0.140g)在MeOH(15mL)中的悬浮液在氢气下搅拌21小时。将反应混合物通过一层Celite过滤并浓缩。将残余物在CH2Cl2中研磨得到浅褐色固体状的标题化合物：ES-MS：258.0[M+H]+；在tR＝2.54min处(系统1)的单峰。
实施例2：2-(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(参见WO03/099771)。标题化合物：ES-MS：506.9[M-H]-；在tR＝2.32min处(系统1)的单峰。
实施例3：N-(3’-氯-2-三氟甲基-联苯-4-基)-2-(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯 基)-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用3’-氯-2-三氟甲基-联苯-4-基胺。标题化合物：ES-MS：507.2[M]+；在tR＝4.39min处(系统1)的单峰；Rf＝0.10(CH2Cl2/MeOH，95∶5)。
原料的制备如下：
步骤3.1：3’-氯-2-三氟甲基-联苯-4-胺
将5-氨基-2-溴三氟甲苯(Dakwood Products，Inc.)(500mg，2.1mmol)、3-氯苯基硼酸(970mg，6.2mmol，3当量)(Aldrich)、Pd(PPh3)4(70mg，0.018mmol，0.03当量)、Na2CO3(2M的水溶液，5mL，10mmol，4.76当量)和甲苯(14mL)的混合物回流搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温并通过一层Celite过滤，用CH2Cl2和H2O洗涤滤饼。分层并用CH2Cl2(2×60mL)萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。粗产物的MPLC(CH3CN/H2O/TFA)纯化提供了标题化合物：MS：270.0[M-2]-；HPLC保留时间DtRet＝4.9。
实施例4：N-(3’-溴-2-三氟甲基-联苯-4-基)-2-(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯 基)-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用3’-溴-2-三氟甲基-联苯-4-基胺(参见步骤3.1)。标题化合物：ES-MS：552.8[M+H]+；在tR＝4.50min处(系统1)的单峰；Rf＝0.10(CH2Cl2/MeOH，94∶6)。
实施例5：N-{4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-2-(4-咪唑 并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯胺。标题化合物：ES-MS：511.0[M+H]+；在tR＝2.72min处(系统1)的单峰；Rf＝0.12(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，9∶1)。
原料制备如下：
步骤5.1：4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯胺
在氢气氛中于室温下搅拌N，N，N’-三甲基-N’-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-丙烷-1，3-二胺(1g，3.28mmol)和阮内镍(约0.300g)在MeOH(20mL)中的混合物2小时40分钟。将反应混合物通过一层Celite过滤并浓缩得到褐色油状的标题化合物：ES-MS：276.2[M+H]+；在tR＝1.30min处(系统1)的单峰。
步骤5.2：N，N，N’-三甲基-N’-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-丙烷-1，3-二胺
将2-溴-5-硝基三氟甲苯(ALFA ACSAR)(1g，3.70mmol)和N，N，N’-三甲基丙二胺(ALDRICH)(0.65mL，4.40mmol，1.2当量)在密封管中于130℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温，用Et2O研磨并过滤。浓缩滤液得到黄色油状的标题化合物。滤器中的残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，97∶3)得到额外量的标题化合物：ES-MS：306.1[M+H]+；Rf＝0.30(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，97∶3)。
实施例6：N-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-2-(4-咪唑 并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯胺。标题化合物：ES-MS：497.0[M+H]+；在tR＝2.53min处(系统1)的单峰；Rf＝0.12(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，9∶1)。
原料的制备如下：
步骤6.1：4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯胺
按步骤5.1所述制备标题化合物，但是从4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯胺开始。标题化合物：ES-MS：262.3[M+H]+；在tR＝1.20min处(系统1)的单峰。
步骤6.2：N，N，N’-三甲基-N’-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-乙烷-1，2-二胺
按步骤5.2所述制备标题化合物，但使用N，N，N’-三甲基乙二胺(Fluka)。标题化合物：ES-MS：292.1[M+H]+；tR＝3.19min(系统1)；Rf＝0.19(CH2Cl2/MeOH，95∶5)。
实施例7：N-(3’-溴-2-三氟甲基-联苯-4-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯 基)-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用3’-溴-2-三氟甲基-联苯-4-基胺和(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸。标题化合物：ES-MS：552.8[M+H]+；tR＝5.24min(系统1)；Rf＝0.20(CH2Cl2/MeOH，96∶4)。
原料的制备如下：
步骤7.1：(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸
方法A
按步骤1.1所述制备标题化合物，但使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸甲酯。标题化合物：ES-MS：254.0[M+H]+；tR＝2.35min(系统1)。
方法B
将4-碘苯基乙酸(400mg，1.53mmol)、4-氮杂苯并咪唑(273mg，2.29mmol，1.5当量)、反式，反式-二亚苄基丙酮(17.9mg，0.0763mmol，0.05当量)、1，10-菲咯啉(303mg，1.53mmol)、三氟甲磺酸亚铜(I)苯复合物(19.2mg，0.0763mmol，0.05当量)和Cs2CO3(547mg，1.68mmol)在二甲苯(1.5mL)中的混合物在125℃下搅拌80小时。将反应混合物冷却到室温并在真空中浓缩。残余物溶于1N NaOH水溶液并用EtOAc萃取。水层通过加入1N HCl水溶液酸化并用CH2Cl2萃取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。残余物通过反相MPLC(CH3CN/H2O/TFA)纯化得到标题化合物。
步骤7.2：(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸甲酯
按步骤1.2所述制备标题化合物，但使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸甲酯。标题化合物：ES-MS：268.0[M+H]+；tR＝3.20min(系统1)。
步骤7.3：[4-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯
将[4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯(2g，9.50mmol)和阮内镍(约0.600g)在MeOH(40mL)中的悬浮液在氢气氛中于室温下搅拌4小时。将反应混合物通过一层Celite过滤并浓缩得到灰色固体状标题化合物：ES-MS：258.0[M+H]+；tR＝2.30min(系统1)；Rf＝0.15(己烷/EtOAc，1∶1)。
步骤7.4：[4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯
将2-氯-3-硝基-吡啶(5.0g，31.4mmol)、(4-氨基-苯基)-乙酸(4.75g，31.4mmol)和溶于二烷中的4N HCl溶液(7.85mL，31.4mmol)在MeOH/二烷(100mL；1∶1，v/v)中的混合物搅拌并回流30小时。加入(4-氨基-苯基)-乙酸(4.75g，31.4mmol)，将反应混合物再搅拌回流18小时。将反应混合物冷却到室温并在真空中浓缩。残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc，85∶15 → 60∶40)得到红色固体状标题化合物：ES-MS：288.0[M+H]+；tR＝4.71min(系统1)；Rf＝0.20(己烷/EtOAc，4∶1)。
步骤7.5：3’-溴-2-三氟甲基-联苯基-4-胺
按实施例3(步骤3.1)对1-(3’-氯-2-三氟甲基-联苯基-4-基)-3-{4-[2-(4-二甲氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-2-甲基-苯基}-脲所述制备标题化合物，但使用3-溴苯基硼酸(Aldrich)。标题化合物：MS：315.9[M-1]-；HPLC保留时间DtRet＝4.9；Rf＝0.16(己烷/EtOAc，4∶1)。
实施例8：2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸(步骤7.1)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(参见WO03/099771)。标题化合物：ES-MS：509.0 [M+H]+；tR＝3.07min(系统1)；Rf＝0.10(CH2Cl2/MeOH，9∶1)。
实施例9：N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基-2-(4-咪唑并[4，5-b] 吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸(步骤7.1)和4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(参见WO03/099771)。标题化合物：ES-MS：523.0[M+H]+；在tR＝3.00min处(系统1)的单峰；Rf＝0.12(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，95∶5)。
实施例10：2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲 基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸(步骤7.1)和4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(参见WO03/099771)。标题化合物：ES-MS：537.0[M+H]+；在tR＝3.08min处(系统1)的单峰；Rf＝0.12(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，95∶5)。
实施例11：N-{4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-2-(4-咪 唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸(步骤7.1)和4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯胺(步骤5.1)。标题化合物：ES-MS：511.0[M+H]+；在tR＝3.33min处(系统1)的单峰。
实施例12：2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-(4-碘-3-三氟甲基-苯基)- 乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸(步骤7.1)和4-碘-3-三氟甲基-苯胺。标题化合物：ES-MS：522.7[M+H]+；在tR＝4.72min处(系统1)的单峰；Rf＝0.25(CH2Cl2/MeOH，95∶5)。
原料的制备如下：
步骤12.1：4-碘-3-三氟甲基-苯胺
将1-碘-4-硝基-2-三氟甲基-苯(参见WO00/09495)(0.500g，1.58mmol)和阮内镍(约0.100g)在MeOH(10mL)中的悬浮液在氢气氛下室温搅拌2小时。将反应混合物通过一层Celite过滤并浓缩得到褐色固体状的标题化合物：ES-MS：285.8[M-H]-；在tR＝4.49min处(系统1)的单峰；Rf＝0.33(己烷/CH2Cl2，2∶3)。
实施例13：N-(4’-氰基-2-三氟甲基-联苯-4-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基- 苯基)-乙酰胺
将4-氰基苯基硼酸(62mg，0.42mmol，2当量)在EtOH(0.2mL)中的混合物逐滴加入2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-(4-碘-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(实施例12)(110mg，0.21mmol)、PdCl2(dppf)2(5mg，0.01mmol，0.03当量)、Na2CO3(2M水溶液，0.42mL，0.84mmol，4当量)在甲苯(1mL)中的回流混合物中。将反应混合物在回流下搅拌1小时，使之冷却到室温并用EtOAc和H2O稀释。分离水层并用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，96∶4)得到白色固体状的标题化合物：ES-MS：495.9[M-H]-；在tR＝4.68min处(系统1)的单峰；Rf＝0.15(CH2Cl2/MeOH，96∶4)。
实施例14：2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-(4’-甲氧基-5-三氟甲基-联 苯-3-基)-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸(步骤7.1)和4’-甲氧基-5-三氟甲基-联苯-3-基胺。标题化合物：ES-MS：502.9[M+H]+；tR＝5.00min(系统1)；Rf＝0.21(己烷/EtOAc，1∶4)。
原料的制备如下：
步骤14.1：4’-甲氧基-5-三氟甲基-联苯-3-基胺
按实施例13所述制备标题化合物，但使用3-氨基-5-溴三氟甲苯(RYANSCIENTIFIC)和4-甲氧基苯基硼酸(Aldrich)。标题化合物：ES-MS：266.0[M-H]-；在tR＝4.61min处(系统1)的单峰；Rf＝0.20(己烷/EtOAc，3∶1)。
实施例15：2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4- 基)-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸(步骤7.1)和4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-3-三氟甲基-苯胺。标题化合物：ES-MS：523.0[M+H]+；在tR＝3.33min处(系统1)的单峰；Rf＝0.18(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，9∶1)。
原料的制备如下：
步骤15.1：4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-3-三氟甲基-苯胺
将甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)胺(0.812g，2.56mmol)和Pd/C(10％)(0.200g)在EtOH(20mL)中的悬浮液在氢气氛下室温搅拌1小时25分钟。将反应混合物通过一层Celite过滤并浓缩得到黄色油状的标题化合物：ES-MS：288.1[M+H]+；在tR＝1.50min处(系统1)的单峰。
步骤15.2：甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)胺
按步骤5.2所述制备标题化合物，但使用1-甲基-4-(甲基氨基)-哌啶(Aldrich)。标题化合物：ES-MS：318.0[M+H]+；在tR＝3.44min处(系统1)的单峰；Rf＝0.42(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，95∶5)。
实施例16：2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1- 基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸和4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(参见WO03/099771)。标题化合物：ES-MS：570.9[M+H]+；在tR＝3.46min处(系统1)的单峰；Rf＝0.26(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，9∶1)。
原料的制备如下：
步骤16.1：(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸
将(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸乙酯(0.325g，1.03mmol)、0.5N LiOH水溶液(2mL)和THF(2mL)的混合物在40℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温并接着加入0.5N HCl水溶液酸化。将形成的沉淀通过真空抽滤收集得到白色固体状的标题化合物：ES-MS：288.0[M+H]+；在tR＝3.00min处(系统1)的单峰。
步骤16.2：(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸乙酯
按步骤1.2所述制备标题化合物，但使用[4-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-2-氯-苯基]-乙酸乙酯。标题化合物：ES-MS：316.1[M+H]+；在tR＝4.24min处(系统1)的单峰；Rf＝0.16(己烷/EtOAc，1∶1)。
步骤16.3：[4-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-2-氯-苯基]-乙酸乙酯
按步骤7.3所述制备标题化合物，但使用[2-氯-4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯并且用EtOH作为溶剂。将反应混合物在室温下搅拌22小时。标题化合物：ES-MS：306.1[M+H]+；在tR＝3.06min处(系统1)的单峰；Rf＝0.16(己烷/EtOAc，1∶1)。
步骤16.4：[2-氯-4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯
将2-氯-3-硝基-吡啶(0.600g，3.80mmol)(Aldrich)和(4-氨基-2-氯-苯基)-乙酸乙酯(参见WO97/21665)(0.800g，3.80mmol)在EtOH/二烷(20mL；1∶1，v/v)中的混合物搅拌回流72小时。将混合物冷却到室温并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc，7/3)纯化粗物质得到红色固体，将其用Et2O研磨得到橙色固体状的标题化合物：ES-MS：336.0[M+H]+；在tR＝5.59min处(系统1)的单峰；Rf＝0.39(己烷/EtOAc，7∶3)。
实施例17：2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基 甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸(步骤16.1)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(参见WO03/099771)。标题化合物：ES-MS：542.9[M+H]+；在tR＝3.31min处(系统1)的单峰；Rf＝0.16(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，9∶1)。
实施例18：2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基 甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸(步骤16.1)和4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(参见WO03/099771)。标题化合物：ES-MS：556.9 [M+H]+；在tR＝3.36min处(系统1)的单峰；Rf＝0.13(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，9∶1)。
实施例19：2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-{4-[(3-二甲氨基-丙 基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸(步骤16.1)和4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯胺(步骤5.1)。标题化合物：ES-MS：544.9[M+H]+；在tR＝3.66min处(系统1)的单峰；Rf＝0.28(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，9∶1)。
实施例20：2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)-3-三氟 甲基-苯基]-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-乙酸和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(参见WO03/099771)。标题化合物：ES-MS：508.0[M+H]+；在tR＝2.84min处(系统1)的单峰；Rf＝0.10(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，9∶1)。
原料的制备如下：
步骤20.1：(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-乙酸
方法A
按步骤1.1所述制备标题化合物，但使用(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-乙酸甲酯。标题化合物：ES-MS：253.1[M+H]+；在tR＝2.36min处(系统1)的单峰。
方法B
将(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-乙酸甲酯(0.535g，2.01mmol)、LiOH水溶液(1N，2mL，2.00mmol)和THF(2mL)的混合物在45℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温并加入0.5N HCl水溶液酸化至pH5。通过真空抽滤收集形成的白色沉淀得到标题化合物：ES-MS：253.1[M+H]+；在tR＝2.36min处(系统1)的单峰。
方法C
将4-碘苯基乙酸(4.4g，16.8mmol)、苯并咪唑(2.98g，25.2mmol，1.5当量)、反式，反式-二亚苄基丙酮(197mg，0.840mmol，0.05当量)、1，10-菲咯啉(3.33g，16.8mmol)、三氟甲磺酸亚铜(I)苯复合物(211mg，0.840mmol，0.05当量)和Cs2CO3(6g，18.5mmol)在二甲苯(12mL)中的混合物在125℃下搅拌88小时。将反应混合物冷却到室温并在真空中浓缩。将残余物溶于1N NaOH水溶液并用EtOAc萃取。水层通过加入1N HCl水溶液酸化。通过真空抽滤收集形成的沉淀(第1批)。水相用CH2Cl2萃取，将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残余物(第2批)与第1批合并，用Et2O研磨得到3.58g标题化合物。
步骤20.2：(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-乙酸甲酯
按步骤1.2所述制备标题化合物，但使用[4-(2-氨基-苯基氨基)-苯基]-乙酸甲酯。标题化合物：ES-MS：267.1[M+H]+；在tR＝3.00min处(系统1)的单峰。
步骤20.3：[4-(2-氨基-苯基氨基)-苯基]-乙酸甲酯
将[4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸甲酯(0.700g，2.45mmol)和Pd/C(10％)(0.240g)在MeOH(20mL)中的混悬液在氢气氛下室温搅拌3小时。将反应混合物通过一层Celite过滤并浓缩得到黑色油状的标题化合物：ES-MS：257.1 [M+H]+；在tR＝3.04min处(系统1)的单峰。
步骤20.4：[4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸甲酯
将[4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸(1.0g，3.68mmol)和浓HCl(0.4mL)在MeOH(20mL)中的混合物搅拌回流1小时，使之冷却到室温并在真空中浓缩。残余物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，接着干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc，4∶1)得到红色油状的标题化合物：ES-MS：287.0[M+H]+；在tR＝5.01min处(系统1)的单峰；Rf＝0.20(己烷/EtOAc，4∶1)。
步骤20.5：[4-(2-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸
将2-硝基氟苯(1.5mL，14.2mmol，1.5当量)(Aldrich)、4-氨基苯乙酸(1.44g，9.5mmol)和KF(0.550g，9.5mmol)的混合物在170℃下于封闭管中搅拌16小时。接着将反应混合物冷却到室温，用CH2Cl2/MeOH(95∶5)研磨，过滤并浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，97∶3 → 95∶5)得到红色固体状的标题化合物：ES-MS：273.0[M+H]+；在tR＝4.44min处(系统1)的单峰；Rf＝0.20(CH2Cl2/MeOH，95∶5)。
实施例21：2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨 基]-3-三氟甲基-苯基}-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-乙酸(步骤20.1)和4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-3-三氟甲基-苯胺(步骤15.1)。标题化合物：ES-MS：522.0[M+H]+；在tR＝3.15min处(系统1)的单峰；Rf＝0.19(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，9∶1)。
实施例22：2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-{4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨 基]-3-三氟甲基-苯基}-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-乙酸(步骤20.1)和4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯胺(步骤5.1)。标题化合物：ES-MS：510.0[M+H]+；在tR＝3.12min处(系统1)的单峰；Rf＝0.14(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，9∶1)。
实施例23：2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨 基]-3-三氟甲基-苯基}-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-乙酸(步骤20.1)和4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯胺(步骤6.1)。标题化合物：ES-MS：496.0[M+H]+；在tR＝3.00min处(系统1)的单峰；Rf＝0.14(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，9∶1)。
实施例24：2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-(4’-氰基-2-三氟甲基-联苯-4-基)- 乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-乙酸(步骤20.1)和4’-氨基-2’-三氟甲基-联苯-4-腈。标题化合物：ES-MS：496.9[M+H]+；在tR＝4.37min处(系统1)的单峰；Rf＝0.12(CH2Cl2/MeOH，96∶4)。
原料的制备如下：
步骤24.1：4’-氨基-2’-三氟甲基-联苯-4-腈
按实施例13所述制备标题化合物，但使用5-氨基-3-溴三氟甲苯(OAKWOOD PRODUCTS；Inc.)和1.5当量的4-氰基苯基硼酸(MATRIXSCIENTIFIC)。经硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc，4∶1)得到白色固体状的标题化合物：ES-MS：262.0 [M-H]-；在tR＝4.37min处(系统1)的单峰；Rf＝0.09(己烷/EtOAc，4∶1)。
实施例25：2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌 嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-乙酸和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(WO03/099771)。标题化合物：ES-MS：613.9[M+H]+；在tR＝3.56min处(系统1)的单峰；Rf＝0.10(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，9∶1)。
原料的制备如下：
步骤25.1：{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-乙酸
按步骤20.1(方法B)所述制备标题化合物，但使用{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-乙酸乙酯。标题化合物：ES-MS：359.3[M+H]+；在tR＝3.60min处(系统1)的单峰；Rf＝0.26(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，9∶1)。
步骤25.2：{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-乙酸乙酯
将[4-(5-溴-苯并咪唑-1-基)-苯基]-乙酸乙酯(0.300g，0.84mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.152g，1.00mmol，1.2当量)、PdCl2(dppf)(18mg，0.025mmol，0.03当量)、Na2CO3(2M的H2O溶液，1.7mL，3.34mmol，4当量)在甲苯/EtOH(12mL；5∶1，v/v)中的混合物搅拌回流2小时。在另外加入溶于EtOH(1mL)的硼酸(0.100g，0.66mmol)后，将反应混合物搅拌回流30分钟，使之冷却到室温，用EtOAc和H2O稀释，并通过一层Celite过滤。分层后用EtOAc萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。经硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc，3∶1)得到黄色固体状的标题化合物：ES-MS：387.1[M+H]+；在tR＝4.27min处(系统1)的单峰；Rf＝0.24(己烷/EtOAc，3∶1)。
步骤25.3：[4-(5-溴-苯并咪唑-1-基)-苯基]-乙酸乙酯
按步骤1.2所述制备标题化合物，但使用[4-(2-氨基-4-溴-苯基氨基)-苯基]-乙酸乙酯。标题化合物：ES-MS：361.0[M+2]+；在tR＝4.16min处(系统1)的单峰。
步骤25.4：[4-(2-氨基-4-溴-苯基氨基)-苯基]-乙酸乙酯
将[4-(4-溴-2-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸乙酯(1.0g，2.64mmol)和阮内镍(约0.300g)在EtOH(20mL)中的悬浮液在氢气氛下室温搅拌2.5小时。反应混合物通过一层Celite过滤并浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc，7∶3)得到淡粉色固体状的标题化合物：ES-MS：351.0[M+2]+；在tR＝4.82min处(系统1)的单峰；Rf＝0.16(己烷/EtOAc，7∶3)。
步骤25.5：[4-(4-溴-2-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸乙酯
将1-溴-4-氟-3-硝基苯(MATRIX SCIENTIFIC)(10.7g，48.7mmol)和4-氨基苯基乙酸乙酯(8.7g，48.7mmol)在NMP(50mL)中的混合物在110℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc和H2O稀释。分层后用EtOAc萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc，4∶1)得到橙色油状的标题化合物：ES-MS：380.9 [M+2]+；在tR＝5.75min处(系统1)的单峰；Rf＝0.27(己烷/EtOAc，4∶1)。
实施例26：N-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-3-三氟甲基-苯基]-2-(4-咪唑并 [4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺
在氩气下，于室温下将丙基膦酸酐(50％，溶于DMF中，0.69mL，1.19mmol，2当量)加入(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸(步骤7.1)(0.150g，0.59mmol)、4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-3-三氟甲基-苯胺(0.138g，0.57mmol，0.95当量)、DMAP(10mg)和Et3N(0.82mL，5.93mmol，10当量)在DMF(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，用EtOAc稀释并用水洗涤。水层用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过反相MPLC(CH3CN/H2O/TFA)纯化得到白色固体状的标题化合物：ES-MS：477.9[M+H]+；在tR＝3.20min处(系统1)的单峰；Rf＝0.06(CH2Cl2/NH3(2N，在MeOH中)，95∶5)。
原料的制备如下：
步骤26.1：4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-3-三氟甲基-苯胺
将二甲基-[3-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-胺(2.0g，7.4mmol)、铁粉(1.65g，29.4mmol，4当量)、AcOH(5mL)、H2O(10mL)和EtOH(40mL)的混合物在80℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却到室温，加入1M NH3水溶液进行碱化，通过Celite过滤。将滤液部分浓缩并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/NH3(2N，在MeOH中)，95∶5)得到褐色油状的标题化合物：ES-MS：243.0 [M+H]+；在tR＝2.49min处(系统1)的单峰；Rf＝0.10(CH2Cl2/NH3(2 N，在MeOH中)，95∶5)。
步骤26.2：二甲基-[3-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-胺
将t-Bu3P(0.25M，在二烷中，8.9mL，2.2mmol，0.2当量)、3-二甲氨基-1-丙炔(FLUKA)(1.65mL，15.6mmol，1.4当量)和i-Pr2NH(2.0mL，14.4mmol，1.3当量)先后加入5-硝基-2-溴三氟甲苯(ALDRICH)(3g，11.1mmol)、CuI(0.148g，0.78mmol，0.07当量)和Pd(PhCN)2Cl2(0.427g，1.1mmol，0.1当量)在二烷(10mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌48小时。接着加入Pd(PhCN)2Cl2(0.100g)。另外搅拌24小时后，将反应混合物用EtOAc和H2O稀释并通过Celite过滤。滤液用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/NH3(2N，在MeOH中)，95∶5)得到褐色油状的标题化合物：ES-MS：273.0[M+H]+；在tR＝3.06min处(系统1)的单峰；Rf＝0.13(CH2Cl2/NH3 (2N，在MeOH中)，95∶5)。
实施例27：N-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶 -3-基-苯基)-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸(步骤7.1)和5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺(参见J.Med.Chem.45，2994-3008(2002))。标题化合物：ES-MS：465.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3)8.55(d，J＝3.9Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.24(d，J＝8.2Hz)，7.83(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52-7.48(m，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42-7.40(m，1H)，7.39(s，1H，NH)，7.16(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，6.66(s，1H)，3.81(s，2H)，2.13(s，3H)，1.36(s，9H)。
实施例28：N-(5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3- 基-苯基)-丙酰胺
将溶在0.5ml DMF中的(R/S-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-丙酸(步骤28.1)加入HATU(42mg，0.11mmol，1.1eq)和Et3N(50μL，0.36mmol，3当量)在1mL DMF中的溶液中并在室温下振荡5分钟。接着加入5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基胺(0.1mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将混合物在室温下振荡24小时，接着在60℃加热3小时。补加在1mL DMF中的HATU(42mg，0.11mmol，1.1当量)和Et3N(50μL，0.36mmol，3当量)并将混合物在35℃下振荡18小时。接着将反应混合物通过碱性氧化铝的SPE药筒过滤并用制备型HPLC进行纯化。标题化合物：ES-MS：465.01[M+H]+；tR＝4.6min(系统3)。
步骤28.1
将R/S-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-丙酸甲酯溶于MeOH(2mL)中并加入1M LiOH(1mL)。将混合物在60℃下搅拌30分钟。蒸发溶剂并将残余物酸化至pH4，用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤有机层并用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过反相MPLC使用ACN/水进行纯化。获得了无色固体状的(R/S-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-丙酸。标题化合物：ES-MS：268.24：[M+H]+；tR＝1.3min(系统2)。
步骤28.2：R/S-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-丙酸甲酯和2-(4-咪唑并 [4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯
将(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸(步骤7.1)(1g，3.95mmol)、粉末状的KOH(900mg，13.8mmol)和碘甲烷(743μL，11.8mmol)在DMSO(30mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。加入另一部分碘甲烷(743μL，11.8mmol)并搅拌2小时。反应在真空中浓缩，用乙酸乙酯进行溶解，用水洗涤，接着干燥、过滤并浓缩。粗产物通过MPLC使用EtOAc/己烷(1/1)进行纯化得到R/S-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-丙酸甲酯和2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯。
R/S-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-丙酸甲酯：ES-MS：282.32[M-H]+；tR＝1.3min(系统2)。
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯：ES-MS：296.28[M+H]+；tR＝1.5min(系统2)。
实施例29：N-(5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3- 基-苯基)异丁酰胺
按实施例28所述制备标题化合物，但使用2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-2-甲基-丙酸。标题化合物：ES-MS：479.05[M+H]+；tR＝4.9min(系统3)。
步骤29.1：2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-2-甲基-丙酸
按步骤28.1所述制备标题化合物，但使用2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯。标题化合物：ES-MS：282.38[M+H]+；tR＝1.5min(系统2)。
实施例30：(S/R)-N-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-羟基-2-(4-咪唑 并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺
将N-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(实施例31)(28mg，0.059mmol)溶于MeOH(5mL)并加入NaBH4(9.2mg，0.23mmol)的水溶液(0.5mL)。在N2下室温搅拌反应混合物1小时。接着将反应冷却到0℃并加入1N HCl(0.25mL)。粗产物用EtOAc进行溶解并用1M LiOH和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到无色固体状的(S/R)-N-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-羟基-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺。标题化合物：ES-MS：481.07[M+H]+；tR＝1.6min(系统2)。
实施例31：N-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶 -3-基-苯基)-2-氧代-乙酰胺
将(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-氧代-乙酸、HATU(104mg，0.27mmol，1.1当量)和三乙胺(0.102mL，0.73mmol)在DMF(4mL)中的溶液在N2下搅拌5分钟。接着加入5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺，2小时后加入另外1.2当量的HATU，再过2小时后再加入另外1.2当量的HATU。4小时后，除去DMF并用EtOAc对残余物进行溶解，用1N HCl、1N NaOH并最终用盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相MPLC用ACN/水纯化得到黄色油状的N-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-2-氧代-乙酰胺。标题化合物：479.05[M+H]+；tR＝1.9min(系统2)。
步骤31.1：(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-氧代-乙酸
将(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-氧代-乙酸乙酯(123mg，0.417mmol)和1N LiOH(0.5mL，0.5mmol)在THF(4mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟。接着加入1M HCl(500μL)并滤出形成的沉淀。获得了灰色固体状的(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-氧代-乙酸。标题化合物：ES-MS＝268.05[M+H]+；tR＝0.8min(系统2)。
步骤31.2：(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-氧代-乙酸乙酯
将[4-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-苯基]氧代-乙酸乙酯(195mg，0.547mmol)在原甲酸三乙酯(5mL)中的溶液在144℃下加热5小时。将反应混合物置于冰箱中过夜，然后再回流5小时。除去溶剂并通过反相MPLC用ACN/水纯化得到(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-氧代-乙酸乙酯。ES-MS：296.10[M+H]+；tR＝1.4min(系统2)。
步骤31.3：[4-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-氧代-乙酸乙酯
将10％Pd/C(9mg)加入[4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]氧代-乙酸乙酯(267mg，0.847mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中。在H2下于室温下搅拌混合物1.5小时。反应混合物通过Celite过滤并在真空下除去溶剂，得到黄色固体状的[4-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-苯基]氧代-乙酸乙酯。标题化合物：ES-MS：286.10[M+H]+；tR＝0.9min(系统2)。
步骤31.4：[4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-氧代-乙酸乙酯
将(4-氨基-苯基)-氧代-乙酸乙酯(347mg，1.8mmol)、2-氯-3-硝基吡啶(294mg，1.8mmol)和4M溶在二烷中的HCl(0.45mL，1.8mmol)在乙醇(4mL)中的混合物回流14小时。另外加入0.45mL溶在二烷中的4MHCl并将混合物回流5小时。将反应混合物冷却到室温并滤出形成的沉淀。获得了橙色固体状的[4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]氧代-乙酸乙酯。标题化合物：ES-MS：315.99[M+H]+；tR＝1.7min(系统2)。
步骤31.5：(4-氨基-苯基)-氧代-乙酸乙酯
将(4-硝基-苯基)-氧代-乙酸乙酯(500mg，2.2mmol)和10％Pd/C(233mg)在乙醇(2mL)中的混合物在氢气下搅拌11小时。将反应混合物通过Celite过滤并浓缩。获得了黄色固体状的(4-氨基-苯基)-氧代-乙酸乙酯。标题化合物：tR＝1.1min(系统2)。
实施例32：(R/S)-5-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-3-氧代-茚满-1-甲酸(5-叔丁基-2- 苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
将HATU(46.7mg，0.12mmol)和三乙胺(29.5μL，0.21mmol)加入(R/S)-5-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-3-氧代-茚满-1-甲酸(30mg，0.1mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中。反应在室温下搅拌2分钟，接着加入5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基胺(21.5mg，0.1mmol)。在室温下搅拌8小时后，在真空中除去DMF。残余物通过反相MPLC使用ACN/水作为洗脱剂进行纯化，获得了白色固体状的5-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-3-氧代-茚满-1-甲酸(5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺。标题化合物：ES-MS：491.00[M+H]+，tR＝1.6min(系统2)。
步骤32.1：5-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-3-氧代-茚满-1-甲酸
将5-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-3-氧代-茚满-1-甲酸乙酯(297mg，0.924mmol)和1N LiOH(1mL，1mmol)在THF(1.7mL)中的溶液在室温下搅拌15分钟。在真空中除去THF，用EtOAC对残余物进行溶解并用1N LiOH洗涤。水层用1M HCl酸化并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。获得了褐色固体状的(R/S)-5-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-3-氧代-茚满-1-甲酸。标题化合物：1H NMR(DMSO-d6)：9.0(s，1H)，8.5(d，1H)，8.4(d，1H)，8.3(s，1H)，8.2(d，1H)7.9(d，1H)，7.4(dd，1H)4.4(m，1H)，3.0(m，2H)；tR＝0.9min(系统2)。
步骤32.2：(R/S)-5-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-3-氧代-茚满-1-甲酸乙酯
将(R/S)-5-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-3-氧代-茚满-1-甲酸乙酯(754mg，2.42mmol)在原甲酸三乙酯(25mL)中的溶液在145℃下加热30分钟。蒸发溶剂并通过快速色谱用己烷/EtOAc洗脱来纯化残余物。获得了无色固体状的(R/S)-5-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-3-氧代-茚满-1-甲酸乙酯。标题化合物：
1H NMR：(DMSO-d6)：9.0(s，1H)，8.5(d，1H)，8.4(d，1H)，8.3(s，1H)，8.2(d，1H)，7.9(d，1H)，7.4(dd，1H)，4.5(m，1H)，4.2(m，2H)，3.0(m，2H)，1.2(t，3H)；tR＝1.2min(系统2)。
步骤32.3：(R/S)-5-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-3-氧代-茚满-1-甲酸乙酯
将10％Pd/C(298mg)加入(R/S)-5-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-3-氧代-茚满-1-甲酸乙酯(956mg，2.8mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中。在H2下于室温下搅拌混合物并通过Celite过滤。在真空下除去溶剂得到黄色固体状的(R/S)-5-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-3-氧代-茚满-1-甲酸乙酯。标题化合物：tR＝0.9min(系统2)。
步骤32.4：(R/S)-5(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-3-氧代-茚满-1-甲酸乙酯
将2-氯-3-硝基吡啶(1.48g，9.03mmol)、(R/S)-5-氨基-3-氧代-茚满-1-甲酸乙酯(1.98g，9.03mmol)和溶在二烷中的4M HCl(2.3mL，9.0mmol)在乙醇(15mL)中的混合物回流9小时。将反应混合物置于室温过夜，然后加入另外的等量的溶在二烷中的4M HCl。在回流4个小时后，蒸发溶剂并通过MPLC用EtOAc/己烷洗脱来纯化粗混合物，得到红色固体状的(R/S)-5-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-3-氧代-茚满-1-甲酸乙酯。标题化合物：ES-MS：342.19[M+H]+，tR＝1.6min(系统2)。
步骤32.5：(R/S)-5-氨基-3-氧代-茚满-1-甲酸乙酯
在室温下于氮气下历经5分钟将(R/S)-5-硝基-3-氧代-茚满-1-甲酸乙酯(3g，12mmol)(Gadient，Fulvio；Suess，Rudolf.茚满甲酸，DE 2505447)逐步加入到搅拌的氯化锡(II)(13.9g，60.2mmol)在乙醇(50mL)中的悬浮液中。接着将反应回流30分钟，冷却到室温，倾倒入冰水中并用1M的氢氧化钠将pH调节到9。混合物用乙醚萃取并接着用盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩得到浅黄色固体状的(R/S)-5-氨基-3-氧代-茚满-1-甲酸乙酯。标题化合物：ES-MS：219.96[M+H]+；tR＝0.8min(系统2)。
实施例33：(R/S)-5-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-茚满-1-甲酸(5-叔丁基-2-对-甲 苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
按实施例31所述制备标题化合物，但使用5-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-茚满-1-甲酸。标题化合物：ES-MS：491.38[M+H]+；tR＝1.7min(系统2)。步骤33.1：5-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-茚满-1-甲酸
将1M LiOH(1.8mL，1.8mmol)加入(R/S)-5-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-茚满-1-甲酸乙酯(550mg，1.8mmol)在THF(2mL)中的溶液中。加入EtOH(2mL)并在10分钟后加入1N NaOH(2.5mL)。将混合物在室温下搅拌1.5小时并接着用1M HCl酸化。向反应混合物中加入水并用EtOAc萃取化合物。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到白色固体状的(R/S)-5-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-茚满-1-甲酸。标题化合物：ES-MS：280.09[M+H]+；tR＝1.0min(系统2)。
步骤33.2：(R/S)-5-咪唑并[4，5-b] 吡啶-3-基-茚满-1-甲酸乙酯
按实施例32.2所述制备标题化合物，但使用(R/S)-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-茚满-1-甲酸乙酯。标题化合物：ES-MS：308.12[M+H]+；tR＝1.3min(系统2)。
步骤33.3：(R/S)-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-茚满-1-甲酸乙酯
按实施例32.3所述制备标题化合物，但使用(R/S)-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-茚满-1-甲酸乙酯。ES-MS：298.17[M+H]+；tR＝1.0min(系统2)。
步骤33.4：(R/S)-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-茚满-1-甲酸乙酯
按实施例32.4所述制备标题化合物，但使用(R/S)-5-氨基-茚满-1-甲酸乙酯。标题化合物：ES-MS：328.14[M+H]+；tR＝1.9min(系统2)。
步骤33.5：(R/S)-5-氨基-茚满-1-甲酸乙酯
将(R/S)-5-硝基-3-氧代-茚满-1-甲酸乙酯(10g，40.1mmol)(Gadient，Fulvio；Suess，Rudolf.茚满甲酸，DE 2505447)溶于乙酸(120mL)和高氯酸(6mL)。加入10％Pd/C(500mg)并在4bar的氢气下搅拌混合物8小时。在通过Celite过滤后，浓缩该溶液并将残余物在0℃下用氢氧化铵碱化。水相用乙醚(2X)洗涤并用6N HCl酸化至pH4。在减压下除去水。残余物用EtOH溶解并滤出沉淀，接着浓缩滤液。残余物用120mL EtOH溶解并加入5mL硫酸。将混合物在80℃下加热4小时。反应混合物用EtOAc溶解并用1M NaOH(2X)和盐水(1X)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱使用DCM(100％)到DCM/MeOH(97.5∶2.5)纯化。获得了褐色油状的标题化合物。标题化合物：ES-MS 206.08[M+H]+；tR＝0.9min(系统2)。
实施例34：N-(5-叔丁基-2-邻-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶 -3-基-苯基)-乙酰胺
按实施例28所述制备标题化合物，但使用2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸和5-叔丁基-2-邻-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺。标题化合物：ES-MS：465.07[M+H]+；tR＝3.1min(系统3)。
步骤34.1：5-叔丁基-2-邻-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺
将溶在0.5mL甲苯中的邻-甲苯基-肼盐酸盐(0.3mmol)溶液与4，4-二甲基-3-氧代戊腈(375mg，3mmol，10当量)和Et3N(84μL，0.6mmol，2当量)在110℃下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物用EtOAc进行溶解，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。接着浓缩有机层并用1mL乙醇和1mL 1MHCl稀释残余物。将该混合物置于室温15分钟然后浓缩。将5-叔丁基-2-邻-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺粗品用于实施例34的制备。
实施例35：N-(5-叔丁基-2-(2-乙基-苯基)-2H-吡唑-3-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b] 吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺
按实施例28所述制备标题化合物，但使用2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸和5-叔丁基-2-(2-乙基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺。标题化合物：ES-MS：479.10 [M+H]+；tR＝3.3min(系统3)。
步骤35.1：5-叔丁基-2-(2-乙基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
按步骤34.1所述制备标题化合物，但使用2-乙基-苯肼盐酸盐。
实施例36：N-(5-叔丁基-2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡 啶-3-基-苯基)-乙酰胺
按实施例28所述制备标题化合物，但使用2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸和5-叔丁基-2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺。标题化合物：ES-MS：469.04[M+H]+；tR＝3.0min(系统3)。
步骤36.1：5-叔丁基-2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
按步骤34.1所述制备标题化合物，但使用2-氟-苯肼盐酸盐。
实施例37：N-(5-叔丁基-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡 啶-3-基-苯基)-乙酰胺
按实施例28所述制备标题化合物，但使用2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸和5-叔丁基-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基胺。标题化合物：ES-MS：485.03[M+H]+；tR＝3.08min(系统3)。
步骤37.1：5-叔丁基-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
按步骤34.1所述制备标题化合物，但使用2-氯-苯肼盐酸盐。
实施例38：N-(5-叔丁基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基)-2-(4-咪唑并 [4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺
按实施例28所述制备标题化合物，但使用2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸和5-叔丁基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺。标题化合物：ES-MS：519.05 [M+H]+；tR＝3.08min(系统3)。
步骤38.1：5-叔丁基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
按步骤34.1所述制备标题化合物，但使用2-三氟甲基-苯肼盐酸盐。
实施例39：N-(5-叔丁基-2-(2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b] 吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺
按实施例28所述制备标题化合物，但使用2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸和5-叔丁基-2-(2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺。标题化合物：ES-MS：481.07[M+H]+；tR＝3.02min(系统3)。
步骤39.1：5-叔丁基-2-(2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
按步骤34.1所述制备标题化合物，但使用2-甲氧基-苯肼盐酸盐。
实施例40：N-(5-叔丁基-2-(2，4-二甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基)-2-(4-咪唑并 [4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺
按实施例28所述制备标题化合物，但使用2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸和5-叔丁基-2-(2，4-二甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺。标题化合物：ES-MS：479.11[M+H]+；tR＝3.24min(系统3)。
步骤40.1：5-叔丁基-2-(2，4-二甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
按步骤34.1所述制备标题化合物，但使用2，4-二甲基-苯肼盐酸盐。
实施例41：N-(5-叔丁基-2-(2，5-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b] 吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺
按实施例28所述制备标题化合物，但使用2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸和5-叔丁基-2-(2，5-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺。标题化合物：ES-MS：487.01[M+H]+；tR＝3.10min(系统3)。
步骤41.1：5-叔丁基-2-(2，5-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
按步骤34.1所述制备标题化合物，但使用2，5-二氟-苯肼盐酸盐。
实施例42：N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基- 苯基)-乙酰胺
按实施例28所述制备标题化合物，但使用2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸和5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基胺。标题化合物：ES-MS：409.50[M+H]+；tR＝1.21min(系统3)。
实施例43：N-(5-环丙基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3- 基-苯基)-乙酰胺
按实施例28所述制备标题化合物，但使用2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸和5-环丙基-2-苯基-2H-吡唑-3-基胺。标题化合物：ES-MS：435.50[M+H]+；tR＝1.34min(系统3)。
实施例44：N-(5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3- 基-苯基)-乙酰胺
按实施例28所述制备标题化合物，但使用2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸和5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基胺。标题化合物：ES-MS：451.55[M+H]+；tR＝1.55min(系统3)。
实施例45：N-(5-叔丁基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基)-2-(4-咪唑 并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺
按实施例28所述制备标题化合物，但使用2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸和5-叔丁基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺。标题化合物：ES-MS：550.09[M-H]+；RT＝2.69min(HPLC系统3)。
步骤45.1：4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苯甲酸
在室温下向2.4g(16mmol)4-肼基-苯甲酸在12mL甲苯中的混悬液加入2.0g新戊酰乙腈。将混悬液加热到并保持回流温度12小时。完成后，将所得反应混合物冷却到室温。通过过滤分离沉淀的产物，用冷甲苯洗涤并在高度真空下干燥。[M+1]+＝260。
步骤45.2：5-[4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮
在室温下向515mg(1.98mmol)4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苯甲酸和259μL(2.98mmol)吗啉在8mL THF中的溶液中加入495mg(2.58mmol)EDC。反应在室温下搅拌2小时。在完成后，浓缩所得反应混合物并将残余物用CH2Cl2进行溶解，用盐水洗涤(2次)，干燥并浓缩。残余的粗产物通过快速色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH；梯度0-5％MeOH)进行纯化得到白色粉末状的标题化合物。MS：[M+1]+＝329。
步骤45.3：5-叔丁基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
向490mg 5-[4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮(1.49mmol)在13mL THF中的溶液中在室温下加入3mL(2.98mmol)硼烷(在THF中的1M溶液)。反应在室温下搅拌12小时，浓缩，用甲醇进行溶解并再次浓缩(3次)。残余的粗产物通过快速色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH，梯度0-5％MeOH)进行纯化得到黄色固体状的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：7.50(d，J＝7.2Hz，2H)，7.40(d，J＝7.2Hz，2H)，5.52(s，1H)，3.73-3.70(m，5H)，3.51(s，2H)，2.47-2.44(m，3H)，1.32(s，9H)。
实施例46：N-(5-叔丁基-2-(4-二甲氨基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基)-2-(4-咪唑 并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺
按实施例28所述制备标题化合物，但使用2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸和5-叔丁基-2-(4-二甲氨基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺。标题化合物：ES-MS：506.49[M-H]+；RT＝1.30min(HPLC系统3)。
步骤46.1：5-叔丁基-2-(4-二甲氨基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
根据实施例45(步骤1-3)所述制备标题化合物，在步骤2中以二甲胺(在EtOH中33重量％的溶液)替代吗啉。ES-MS：273.2[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)：7.50(d，2H)，7.38(d，2H)，5.51(s，1H)，3.72(bs，2H，NH)，3.44(s，2H)，2.25(s，6H)，1.32(s，9H)。
实施例47：N-[5-叔丁基-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-(4-咪唑 并[ 4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺
按实施例28所述制备标题化合物，但使用2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸和5-叔丁基-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺。标题化合物：ES-MS：550.41[M-H]+；RT＝1.40min(HPLC系统3)。
步骤47.1：5-叔丁基-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
根据实施例45(步骤1-3)所述制备标题化合物，在步骤1中以3-肼基-苯甲酸替代4-肼基-苯甲酸。ES-MS：215.2[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)：7.39(s，1H)，7.21-7.17(m，2H)，7.21(d，1H)，5.57(s，1H)，3.78-3.74(m，6H)，3.54(s，2H)，2.31-2.25(m，4H)，1.32(s，9H)。
实施例48：N-(5-叔丁基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基)-2H-吡唑-3- 基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺
按实施例28所述制备标题化合物，但使用2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸和5-叔丁基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基)-2H-吡唑-3-基胺。标题化合物：ES-MS：563.10[M+H]+；tR＝2.66min(系统3)。
步骤48.1：5-叔丁基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
根据实施例45(步骤1-3)所述制备标题化合物，在步骤2中以N-甲基哌嗪替代吗啉。ES-MS：238.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6)：7.59(d，2H)，7.38(d，2H)，5.40(s，1H)，5.18(bs，2H，NH)，3.42(s，2H)，2.42-2.22(m，8H)，2.15(s，3H)，1.32(s，9H)。
实施例49：N-(5-叔丁基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基)-2H-吡唑-3- 基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺
按实施例28所述制备标题化合物，但使用2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸和5-叔丁基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基)-2H-吡唑-3-基胺。标题化合物：ES-MS：563.12[M+H]+；tR＝2.67min(系统3)。
步骤49.1：5-叔丁基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
根据实施例45(步骤1-3)制备标题化合物，在步骤1中以3-肼基-苯甲酸替代4-肼基-苯甲酸并在步骤2中以N-甲基哌嗪替代吗啉。ES-MS：238.2[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)：7.45(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.00(d，1H)，6.78(d，1H)，5.25(s，1H)，3.58(s，2H)，2.62-2.58(m，4H)，2.57-2.39(m，4H)，2.24(s，3H)，1.32(s，9H)。
实施例50：N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯 基)-乙酰胺
按实施例7所述制备标题化合物，但使用4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺。标题化合物：ES-MS：441.1[M+H]+；tR＝2.57min(系统1)。
步骤50.1：4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯胺
将1-乙基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(6.2g，26.35mmol)和阮内镍(2g)在MeOH(120mL)中的混悬液在氢气氛下室温搅拌7小时。将反应混合物通过一层Celite过滤并浓缩得到紫色固体状的标题化合物：ESI-MS：206.1[MH]+；TLC：Rf＝0.15(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，9∶1)。
步骤50.2：1-乙基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪
将1-溴-4-硝基苯(6g，29.7mmol)和1-乙基哌嗪(7.6mL，59.4mmol，2当量)的混合物加热到80℃持续15小时。在冷却到室温后，将反应混合物用水和DCM/MeOH 9∶1进行稀释。分离水层并用CH2Cl2/MeOH 9∶1萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，9∶1)得到黄色固体状的标题化合物：ESI-MS：236.0[MH]+；tR＝2.35min处(系统1)的单峰；TLC∶Rf＝0.50(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，9∶1)。
实施例51：2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲 基)-苯基]-乙酰胺
按实施例7所述制备标题化合物，但使用4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺。标题化合物：ES-MS：469.1[M+H]+；tR＝2.27min(系统1)。
步骤51.1：4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺
将1-异丙基-4-(4-硝基-苄基)-哌嗪(5.7g，21.65mmol)和阮内镍(2g)在MeOH(100mL)中的混悬液在氢气氛中室温搅拌6小时。将反应混合物通过一层Celite过滤并浓缩得到6.3g白色固体状的标题化合物：ESI-MS：234.1[M+H]+；tR＝0.95min(系统1)。
步骤51.2：1-异丙基-4-(4-硝基-苄基)-哌嗪
将4-硝基苄基氯(4.1g，23.90mmol)、N-异丙基哌嗪(3.6g，28.67mmol，1.2eq.)、碳酸钾(6.5g，47.79，2当量)和丙酮(82mL)的混合物在回流下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，9∶1)得到6.2g黄色固体状的标题化合物：ESI-MS：264.1[M+H]+；tR＝1.73min处(系统1)的单峰；TLC∶Rf＝0.34(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，9∶1)。
实施例52：N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3- 基-苯基)-乙酰胺
按实施例7所述制备标题化合物，但使用4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(描述于WO03/099771)。标题化合物：ES-MS：469.1[M+H]+；tR＝2.31min(系统1)。
步骤52.1：3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺
按步骤51.1所述制备标题化合物，但使用1-乙基-4-(3-硝基-苄基)-哌嗪。标题化合物：ES-MS：220.1[M+H]+；tR＝0.98min(系统1)。
步骤52.2：1-乙基-4-(3-硝基-苄基)-哌嗪
按步骤51.2所述制备标题化合物，但使用N-乙基-哌嗪。标题化合物：ES-MS：250.1[M+H]+；tR＝1.49min处(系统1)的单峰；TLC：Rf＝0.34(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，9∶1)。
实施例53：N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)- 乙酰胺
按实施例7所述制备标题化合物，但使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺。标题化合物：ES-MS：415.0[M+H]+；tR＝4.26min(系统1)。
实施例54：2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
按实施例7所述制备标题化合物，但使用3-(三氟甲基)苯胺。标题化合物：ES-MS：397.0[M+H]+；tR＝4.19min(系统1)。
实施例55：N-(4-二甲氨基甲基-3-三氟甲基-苯基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3- 基-苯基)-乙酰胺
按实施例7所述制备标题化合物，但使用4-二甲氨基甲基-3-三氟甲基-苯胺(公开于WO2005/051366)。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，95∶5)。标题化合物：ES-MS：454.0[M+H]+；tR＝2.91min处(系统1)的单峰；TLC：Rf＝0.20(CH2Cl2/MeOH+1％NH3 aq，97∶3)。
实施例56：2-(2，6-二氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(4-异丙基-哌 嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
按实施例7所述制备标题化合物，但使用(2，6-二氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸和4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(WO03/099771)。标题化合物：ES-MS：604.9/606.9[M+H]+；tR＝3.89min处(系统1)的单峰；Rf＝0.23(CH2Cl2/(2N NH3，在MeOH中)，95∶5)。
步骤56.1：(2，6-二氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸
按步骤20.1(方法B)所述制备标题化合物，但使用(2，6-二氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸甲酯。标题化合物：ES-MS：322.0/324.0[M+H]+；tR＝3.61min(系统1)。
步骤56.2：(2，6-二氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸甲酯
将[4-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-2，6-二氯-苯基]-乙酸甲酯(4.5g，13.8mmol)和原甲酸三乙酯(60mL，361mmol，26当量)的混合物在回流下搅拌13.5小时。将所得混合物冷却到室温并在真空中浓缩得到深色固体状的标题化合物：ES-MS：336.0/338.0[M+H]+；tR＝4.58min处(系统1)的单峰；Rf＝0.28(己烷/EtOAc，1∶1)。
步骤56.3：[4-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-2，6-二氯-苯基]-乙酸甲酯
将[2，6-二氯-4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯(5g，14.0mmol)和阮内镍(约1g)在MeOH(100mL)中的混悬液在氢气氛下室温搅拌20小时。将反应混合物通过一层Celite过滤并浓缩得到灰色固体状的标题化合物：ES-MS：326.0/328.0[M+H]+；tR＝3.09min处(系统1)的单峰；TLC：Rf＝0.42(CH2Cl2/MeOH，95∶5)。
步骤56.4：[2，6-二氯-4-(3-硝基-吡啶-2-基氨
将2-氯-3-硝基-吡啶(5.0g，31.4mmol)、(4-氨基-2，6-二氯-苯基)-乙酸甲酯(7.8g，33.3mmol)和二烷中的4N HCl溶液(12mL，48.0mmol，2.9当量)在MeOH/二烷(60mL；1∶1，v/v)中的混合物在100℃下搅拌46.5小时。将反应混合物冷却到室温并在真空中浓缩。残余物用EtOAc溶解，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc，4∶1)纯化，接着在乙醚中研磨，得到标题化合物：ES-MS：355.9/357.9[M+H]+；tR＝5.33min处(系统1)的单峰；Rf＝0.25(己烷/EtOAc，4∶1)。
步骤56.5：(4-氨基-2，6-二氯-苯基)-乙酸甲酯
将(2，6-二氯-4-硝基-苯基)-乙酸甲酯(12.7g，47.13mmol)和阮内镍(3g)在MeOH(500mL)中的混悬液在氢气氛下室温搅拌3.5小时。将反应混合物通过一层Celite过滤并浓缩得到黄色固体状的标题化合物：ESI-MS：232.0/234.0[M-H ]-；tR＝3.11min(系统2)。
步骤56.6：(2，6-二氯-4-硝基-苯基)-乙酸甲酯
将浓硫酸(2mL，37.33mmol，0.73当量)逐滴加入(2，6-二氯-4-硝基-苯基)-乙酸(EP87218)(14.2g，51.1mmol)在MeOH中的溶液(500mL)中。将所得棕色溶液在回流下搅拌6小时。将反应混合物冷却到室温并在真空中浓缩。残余物以EtOAc(400mL)和少量水溶解，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc，2∶1 → 1∶1)纯化得到黄色固体状的标题化合物：ES-MS：262.1/264.1[M+H]+；tR＝3.78min(系统2)；Rf＝0.40(己烷/EtOAc，2∶1)。
实施例57：2-(2，6-二氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪 -1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
按实施例7所述制备标题化合物，但使用(2，6-二氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸(步骤56.1)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(WO03/099771)。标题化合物：ES-MS：576.8/578.9[M+H]+；tR＝3.72min处(系统1)的单峰；Rf＝0.17(CH2Cl2/(2N NH3，在MeOH中)，95∶5)。
实施例58：2-(2，6-二氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-(3-三氟甲基-苯 基)-乙酰胺
按实施例7所述制备标题化合物，但使用(2，6-二氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸(步骤56.1)和3-(三氟甲基)苯胺。标题化合物：ES-MS：462.9/464.9[M-H]-；tR＝5.08min处(系统1)的单峰；Rf＝0.37(CH2Cl2/(2NNH3，在MeOH中)，95∶5)。
实施例59：2-(2，6-二氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-(4-二乙基氨基甲 基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
按实施例7所述制备标题化合物，但使用(2，6-二氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酸(步骤56.1)和4-二乙基氨基甲基-3-三氟甲基-苯胺(公开于WO2005/051366)。标题化合物：ES-MS：549.9/551.9[M+H]+；tR＝3.93min处(系统1)的单峰；Rf＝0.28(CH2Cl2/MeOH，95∶5+0.1％NH3 aq)。
实施例60：N-(4-二乙基氨基甲基-3-三氟甲基-苯基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶 -3-基-2-甲基-苯基)-乙酰胺
按实施例7所述制备标题化合物，但使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酸和4-二乙基氨基甲基-3-三氟甲基-苯胺(公开于WO2005/051366)。标题化合物：ES-MS：496.0[M+H]+；tR＝3.31min处(系统1)的单峰；Rf＝0.43(CH2Cl2/MeOH，95∶5+0.1％NH3 aq)。
步骤60.1：(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酸
按步骤20.1(方法B)所述制备标题化合物，但使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯。标题化合物：ES-MS：268.1[M+H]+；tR＝2.59min(系统1)。
步骤60.2：(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯
将[4-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-乙酸甲酯(1.92g，7.08mmol)和原甲酸三乙酯(30mL，181mmol，26当量)的混合物在150℃下搅拌3小时。将所得混合物冷却到室温并在真空中浓缩得到标题化合物：ES-MS：282.1[M+H]+；tR＝3.39min(系统1)。
步骤60.3：[4-(3-氨基-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-乙酸甲酯
将[2-甲基-4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯(2.2g，7.30mmol)和阮内镍(约220mg)在MeOH(50mL)中的混合物在氢气氛下室温搅拌6.5小时。将反应混合物通过一层Celite过滤并浓缩得到标题化合物：ES-MS：272.1[M+H]+；tR＝2.53min(系统1)。
步骤60.4：[2-甲基-4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酸甲酯
将2-氯-3-硝基-吡啶(1.5g，9.46mmol)、(4-氨基-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯(3.39g 18.9mmol，2当量)和二烷中的4N HCl溶液(6.9mL，28.0mmol，2.9当量)在MeOH/二烷(30mL；1∶1，v/v)中的混合物在100℃下搅拌54小时。将反应混合物冷却到室温并在真空中浓缩。残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，1∶0→98∶2)得到标题化合物：ES-MS：302.1[M+H]+；tR＝4.79min处(系统1)的单峰；Rf＝0.43(CH2Cl2)。
实施例61：2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1- 基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
按实施例7所述制备标题化合物，但使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酸(步骤60.1)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(公开于WO03/099771)。标题化合物：ES-MS：523.0[M+H]+；tR＝3.11min处(系统1)的单峰；Rf＝0.18(CH2Cl2/MeOH，95∶5+0.1％NH3 aq)。
实施例62：2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1- 基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
按实施例7所述制备标题化合物，但使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酸(步骤60.1)和4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(公开于WO03/099771)。标题化合物：ES-MS：537.0[M+H]+；tR＝3.18min处(系统1)的单峰；Rf＝0.16(CH2Cl2/MeOH，95∶5+0.1％NH3 aq)。
实施例63：2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-(4-吡咯烷-1-基甲 基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
按实施例7所述制备标题化合物，但使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酸(步骤60.1)和4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯胺(公开于WO2005/051366)。标题化合物：ES-MS：494.2[M+H]+；tR＝3.23min处(系统1)的单峰；Rf＝0.15(CH2Cl2/MeOH，95∶5+0.1％NH3 aq)。
实施例64：2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-(3-三氟甲基-苯基)- 乙酰胺
按实施例7所述制备标题化合物，但使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酸(步骤60.1)和3-(三氟甲基)苯胺。标题化合物：ES-MS：411.1[M+H]+；tR＝4.19min处(系统1)的单峰；Rf＝0.28(CH2Cl2/MeOH，95∶5+0).1％NH3 aq)。
实施例65：N-(4-二甲氨基甲基-3-三氟甲基-苯基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3- 基-2-甲基-苯基)-乙酰胺
按实施例7所述制备标题化合物，但使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酸(步骤60.1)和4-二甲氨基甲基-3-三氟甲基-苯胺(公开于WO2005/051366)。标题化合物：ES-MS：468.2[M+H]+；tR＝2.97min处(系统1)的单峰；Rf＝0.37(CH2Cl2/MeOH，9∶1+0.1％NH3 aq)。
实施例66：2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-N-[4-(4-异丙基-哌嗪 -1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
按实施例7所述制备标题化合物，但使用(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基-苯基)-乙酸(步骤60.1)和4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(公开于WO03/099771)。标题化合物：ES-MS：551.3 [M+H]+；tR＝3.23min处(系统1)的单峰；Rf＝0.28(CH2Cl2/MeOH，9∶1+0.1％NH3 aq)。
实施例67：2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟 甲基-苯基]-乙酰胺
按实施例20所述制备标题化合物，但使用4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(公开于WO03/099771)。标题化合物：ES-MS：522.0[M+H]+；tR＝3.18min处(系统1)的单峰；Rf＝0.31(CH2Cl2/MeOH，9∶1+0.1％NH3 aq)。
实施例68：2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
按实施例20所述制备标题化合物，但使用3-(三氟甲基)苯胺。标题化合物：ES-MS：396.1[M+H]+；tR＝3.98min处(系统1)的单峰；Rf＝0.51(CH2Cl2/MeOH，9∶1+0.1％NH3 aq)。
实施例69：N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-(4-嘌呤-9- 基-苯基)-乙酰胺
按实施例1所述制备标题化合物，但使用(4-嘌呤-9-基-苯基)-乙酸和4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(公开于WO03/099771)。标题化合物：ES-MS：538.1[M+H]+；tR＝2.93min处(系统1)的单峰；Rf＝0.12(CH2Cl2/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1)。
步骤69.1：(4-嘌呤-9-基-苯基)-乙酸
将[4-(6-氯-嘌呤-9-基)-苯基]-乙酸乙酯(182mg，0.60mmol)和Pd/C(10％)在含有5％氨的MeOH(15mL)中的混合物在氢气(2巴)下室温搅拌22小时。将反应混合物通过一层Celite过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，95∶5)，接着在Et2O中研磨得到(4-嘌呤-9-基-苯基)-乙酸甲酯和乙酯的混合物。将混合物用2N的LiOH水溶液(0.5mL)和THF(1mL)在50℃下处理3小时。将反应混合物冷却到室温并加入0.5N HCl水溶液进行酸化。通过真空抽滤收集形成的沉淀得到白色固体状的标题化合物：ES-MS：255.1[M+H]+；tR＝1.93min(系统1)。
步骤69.2：[4-(6-氯-嘌呤-9-基)-苯基]-乙酸乙酯
将[4-(5-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯(0.178g，0.58mmol)和原甲酸三乙酯(4mL，23.3mmol，40当量)的混合物在回流下搅拌1小时。将所得混合物冷却到室温并在真空中浓缩得到红色固体状的标题化合物：ES-MS：317.0[M+H]+；tR＝4.06min处(系统1)。
步骤69.3：[4-(5-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯
将[4-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯(0.400g，1.19mmol)和阮内镍(约0.100g)在THF(10mL)中的混合物在氢气氛下室温搅拌20.5小时。将反应混合物通过一层Celite过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc，70∶30)得到黄色固体状的标题化合物：ES-MS：307.1[M+H]+；在tR＝3.81min处(系统1)的单峰；Rf＝0.06(己烷/EtOAc，70∶30)。
步骤69.4：[4-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯
将4-氨基苯乙酸乙酯(0.93g，5.2mmol)加入4，6-二氯-5-硝基嘧啶(2g，10.4mmol，2当量)的溶液中。将所得混合物在室温搅拌2小时并加入4-氨基苯乙酸乙酯(0.47g，2.6mmol，0.5当量)。将反应混合物搅拌15分钟并过滤。浓缩滤液。残余物用EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液溶解。分离各层。水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc，4∶1)得到黄色固体状的标题化合物：ES-MS：335.0/337.0 [M-H]-；在tR＝4.73min处(系统1)的单峰；Rf＝0.22(己烷/EtOAc，4∶1)。
实施例70：
通过选择适宜的原料和采用实施例1到69所述的方法，可制备以下的式I(A)的化合物(在所有情况中R3、R9和R10表示氢)。
Figure S2006800214343D00931
 实施例  R1  R2  R4  R5 R6  X  Y  Z
 70a  H  H  H  4-甲基-哌嗪-1-基 CF3  N  CH  C
 70b  H  H  H  4-乙基-哌嗪-1-基 CF3  N  CH  C
 70c  H  H  H  4-异丙基-哌嗪-1-基 CF3  N  CH  C
 70d  H  H  H  二甲氨基-甲基 CF3  N  CH  C
 70e  H  H  H  1-吡咯烷基-甲基 CF3  N  CH  C
 70f  H  H  H  2-甲基-咪唑-1-基 CF3  N  CH  C
 70g  H  H  H  1-咪唑基 CF3  N  CH  C
 70h  H  H  H  2，4-二甲基-咪唑-1-基 CF3  N  CH  C
 70i  H  H  H  4-甲基-哌嗪-1-基-甲基 CF3  N  CH  C
 70j  H  H  H  N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基 CF3  N  CH  C
 70k  H  Cl  H  4-甲基-哌嗪-1-基 CF3  N  CH  C
 70l  H  Cl  H  4-乙基-哌嗪-1-基 CF3  N  CH  C
 70m  H  Cl  H  4-异丙基-哌嗪-1-基 CF3  N  CH  C
 70n  H  Cl  H  二甲氨基-甲基 CF3  N  CH  C
 70o  H  Cl  H  1-吡咯烷基-甲基 CF3  N  CH  C
 70p  H  Cl  H  2-甲基-咪唑-1-基 CF3  N  CH  C
 70q  H  Cl  H  1-咪唑基 CF3  N  CH  C
 70r  H  Cl  H  2，4-二甲基-咪唑-1-基 CF3  N  CH  C
 70s  H  Cl  H  4-甲基-哌嗪-1-基-甲基 CF3  N  CH  C
 70t  H  Cl  H  N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基 CF3  N  CH  C
实施例71：
通过选择适宜的原料和采用实施例1到69所述的方法，可制备以下的式I(A)的化合物(在所有情况中R3、R9和R10表示氢)。
Figure S2006800214343D00941
 实施例  R1  R2  R4  R5 R6  X  Y  Z
 71a  H  Me  H  4-甲基-哌嗪-1-基 CF3  N  CH  C
 71b  H  Me  H  4-乙基-哌嗪-1-基 CF3  N  CH  C
 71c  H  Me  H  4-异丙基-哌嗪-1-基 CF3  N  CH  C
 71d  H  Me  H  二甲氨基-甲基 CF3  N  CH  C
 71e  H  Me  H  1-吡咯烷基-甲基 CF3  N  CH  C
 71f  H  Me  H  2-甲基-咪唑-1-基 CF3  N  CH  C
 71g  H  Me  H  1-咪唑基 CF3  N  CH  C
 71h  H  Me  H  2，4-二甲基-咪唑-1-基 CF3  N  CH  C
 71i  H  Me  H  4-甲基-哌嗪-1-基-甲基 CF3  N  CH  C
 71j  H  Me  H  N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基 CF3  N  CH  C
实施例72：
通过选择适宜的原料和采用实施例1到69所述的方法，可制备以下的式I(A)的化合物(在所有情况中R3、R9和R10表示氢)。
Figure S2006800214343D00951
 实施例  R1  R2  R4  R5 R6  X  Y  Z
 72a  H  H  H  4-甲基-哌嗪-1-基 CF3  CH  CH  C
 72b  H  H  H  4-乙基-哌嗪-1-基 CF3  CH  CH  C
 72c  H  H  H  4-异丙基-哌嗪-1-基 CF3  CH  CH  C
 72d  H  H  H  二甲氨基-甲基 CF3  CH  CH  C
72e H H H 1-吡咯烷基-甲基 CF3 CH CH C
 72f  H  H  H  2-甲基-咪唑-1-基 CF3  CH  CH  C
 72g  H  H  H  1-咪唑基 CF3  CH  CH  C
 72h  H  H  H  2，4-二甲基-咪唑-1-基 CF3  CH  CH  C
 72i  H  H  H  4-甲基-哌嗪-1-基-甲基 CF3  CH  CH  C
 72j  H  H  H N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基  CF3  CH  CH  C
 72k  H  H  H H  CF3  CH  CH  C
 72l  H  H  二甲氨基-甲基 H  CF3  CH  CH  C
 72m  H  H  1-吡咯烷基-甲基 H  CF3  CH  CH  C
实施例73：
通过选择适宜的原料和采用实施例1到69所述的方法，可制备以下的式I(A)的化合物(在所有情况中R3、R9和R10表示氢)。
 实施例  R1  R2  R4  R5 R6  X  Y  Z
 73a  H  Me  H  4-甲基-哌嗪-1-基 CF3  CH  CH  C
 73b  H  Me  H  4-乙基-哌嗪-1-基 CF3  CH  CH  C
 73c  H  Me  H  4-异丙基-哌嗪-1-基 CF3  CH  CH  C
 73d  H  Me  H  二甲氨基-甲基 CF3  CH  CH  C
 73e  H  Me  H  1-吡咯烷基-甲基 CF3  CH  CH  C
 73f  H  Me  H  2-甲基-咪唑-1-基 CF3  CH  CH  C
73g H Me H 1-咪唑基 CF3 CH CH C
 73h   H  Me   H  2，4-二甲基-咪唑-1-基 CF3  CH   CH   C
 73i  H  Me  H 4-甲基-哌嗪-1-基-甲基  CF3  CH  CH  C
 73j  H  Me  H N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基  CF3  CH  CH  C
 73k  H  Me  H H  CF3  CH  CH  C
 73l  H  Me  二甲氨基-甲基 H  CF3  CH  CH  C
 73m  H  Me  1-吡咯烷基-甲基 H  CF3  CH  CH  C
 73n  H  Me  4-甲基-哌嗪-1-基-甲基 H  CF3  CH  CH  C
 73o  H  Me  4-乙基-哌嗪-1-基-甲基 H  CF3  CH  CH  C
73p H Me 4-异丙基-哌嗪-1-基-甲基 H CF3 CH CH C
实施例74：包含实施例的化合物的片剂
采用以下成分、按照以下的标准方法制备包含100mg任意一种实施例1到70中的化合物作为活性组分的片剂：
成分
活性组分    100mg
结晶乳糖    240mg
Avicel      80mg
PVPPXL      20mg
Aerosil     2mg
硬脂酸镁    5mg
            -------------------
            447mg
制备：将活性组分与载体物质混合并通过压片机(Korsch EKO)压片。
Avicel是微晶纤维素(FMC，费城，美国)。
PVPPXL是交联的聚乙烯聚吡咯烷酮(BASF，德国)。
Aerosil是二氧化硅(Degussa，德国)。
实施例75：胶囊
按照标准方法制备包含100mg任意一种实施例1到70中的化合物作为活性组分的包含以下成分的胶囊：
成分
活性组分      100mg
Avicel        200mg
PVPPXL        15mg
Aerosil       2mg
硬脂酸镁      1.5mg
              -------------------
              318.5mg
制备是通过将各组分混合并填充到1号硬明胶胶囊中来完成的。

Claims (19)

1.一种式I的化合物或其盐，
Figure S2006800214343C00011
其中
R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C7-烷基；
如果Z是N则R3不存在，或者，如果Z是C(碳)则R3是氢、未取代的或被取代的芳基或未取代的或被取代的杂环基；
X是N(氮)或CH(被氢取代的碳)，
Y是CH或N，
Z是C或N，且
Q是式(A)的部分
Figure S2006800214343C00012
其中
R4是氢、卤素、未取代的或被取代的氨基、未取代的或被取代的芳基、通过氮以外的环原子结合的未取代或被取代的杂环基、未取代的或被取代的环烷基、未取代的或被取代的烷基、未取代的或被取代的链烯基或未取代的或被取代的炔基；
R5是氢、未取代的或被取代的烷基、未取代的或被取代的氨基、未取代的或被取代的芳基或未取代的或被取代的杂环基；且
R6是氢、未取代的或被取代的环烷基或未取代的或(优选)被取代的烷基；
或式(B)的部分
Figure S2006800214343C00021
其中
R7是未取代的或被取代的芳基或未取代的或被取代的杂环基且
R8是烷基或环烷基；
其中式(A)和(B)中的星号*表示该部分与式I中酰胺基团的NH通过该键相结合；且
(a)R9和R10各自独立地选自氢、羟基和C1-C7-烷基；或
(b)R9和R10共同表示氧代；或
R1和R9共同形成-C(O)-CH2-或-CH2-CH2-基团，R2选自氢、卤素和C1-C7烷基，且R10表示氢。
2.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C7-烷基；
如果Z是氮，则R3不存在，或者，如果Z是C(碳)，则R3是氢、未取代的或被取代的芳基或未取代的或被取代的杂环基；
R9和R10都表示氢；且
X是N(氮)或CH(被氢取代的碳)，
Y是CH或N，
Z是C或N，
且
Q是式(A)的部分，其中
R4是氢、卤素、未取代的或被取代的氨基、未取代的或被取代的芳基、通过氮以外的环原子结合的未取代的或被取代的杂环基、未取代的或被取代的环烷基、未取代的或被取代的烷基、未取代的或被取代的链烯基或未取代的或被取代的炔基；
R5是氢、未取代的或被取代的芳基或未取代的或被取代的杂环基；且
R6是未取代的或被取代的环烷基或未取代的或(优选)被取代的烷基；或式(B)的部分，其中
R7是未取代的或被取代的芳基或未取代的或被取代的杂环基且
R8是烷基或环烷基；
其中式(A)和(B)中的星号*表示该部分与式I中酰胺基团的NH通过该键相结合。
3.根据权利要求2的式I化合物或其盐，其中
R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C7-烷基；
如果Z是氮，则R3不存在，或者，如果Z是C(碳)，则R3是氢、未取代的或被取代的芳基；
R9和R10都表示氢；
X是N或CH，
Y是CH，
Z是C或N，
且
Q是式(A)的部分
其中R4是氢、卤素、未取代的或被取代的氨基、未取代的或被取代的芳基、未取代的或被取代的烷基或未取代的或被取代的炔基；
R5是氢或未取代的或被取代的芳基；且
R6是未取代的或优选被取代的烷基；
或式(B)的部分
其中
R7是未取代的或被取代的芳基，且
R8是烷基。
4.根据权利要求1到3任意一项的式I化合物，其中以所述权利要求中任意一项或在本项权利要求中所提及的为限，其中
术语“低级”或“C1-C7-”定义了一种具有多达并最多包括7个，尤其是多达并最多包括4个碳原子的部分，所述部分是支链(分支一次或多次)或直链的并且通过末端或非末端的碳进行连接；
卤代或卤素优选氟、氯、溴或碘；
在未取代或被取代的芳基中，芳基优选是不超过20个碳原子，尤其是不超过16个碳原子的、优选单环、二环或三环的不饱和碳环系统，且其未被取代或作为被取代的芳基，优选被一个或多个，优选最多三个，例如一个或两个独立地选自下列的取代基所取代：苯基；萘基；苯基-或萘基-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；(低级烷氧基)-低级烷氧基-低级烷基；低级烷酰基-低级烷基；卤代低级烷基；苯氧基-或萘氧基-低级烷基；苯基-或萘基-低级烷氧基-低级烷基；低级烷氧基-羰基氧基-低级烷基；苯基-或萘基-低级烷氧基羰基氧基-低级烷基；氰基-低级烷基；低级链烯基；低级炔基；低级烷酰基；羟基；低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；(低级烷氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基；苯氧基；萘氧基；苯基-或萘基-低级烷氧基；氨基-低级烷氧基；低级烷酰氧基；苯甲酰氧基；萘甲酰氧基；硝基；氨基；单、二取代的氨基，其中氨基的取代基独立地选自低级烷基、低级烷酰基、苯基、萘基、苯基-和萘基-低级烷基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；苯基-或萘基-低级烷氧基羰基；低级烷酰基；苯甲酰基；萘甲酰基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基，其中的取代基选自低级烷基和羟基-低级烷基；脒基；胍基；脲基；巯基；低级烷硫基；苯基-或萘基硫基；苯基-或萘基-低级烷硫基；低级烷基-苯硫基；低级烷基-萘硫基；卤代-低级烷基巯基；低级烷基-亚磺酰基；苯基-或萘基-亚磺酰基；苯基-或萘基-低级烷基亚磺酰基；低级烷基-苯基亚磺酰基；低级烷基-萘基亚磺酰基；磺基；低级烷基磺酰基；苯基或萘基-磺酰基；苯基-或萘基-低级烷基磺酰基；烷基苯基磺酰基；卤代-低级烷基-磺酰基；磺酰氨基和苯磺酰氨基；其中上面述及的苯基或萘基(也包括苯氧基或萘氧基中的)作为取代基或被取代的芳基的取代基的一部分，其可以是未取代的或被1个或多个独立地选自下述基团的取代基所取代：卤素、卤代-低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基、萘基、苯基-低级烷基和/或萘基-低级烷基)-氨基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基氨基甲酰基、氰基和/或氨磺酰基；
在未被取代或被取代的杂环基中，杂环基优选是不饱和、饱和或部分饱和的杂环基团并优选单环或者在本发明的广义上是二环或三环；其具有3至24个，更优选4至16个，最优选4到10个环原子；其中一个或多个，优选一至四个，尤其是一个或两个碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子所代替，结合环优选地具有4至12个，尤其是5至7个环原子；其中杂环基未被取代或被一个或多个独立地选自上面“被取代的芳基”中所定义的取代基所取代；其中杂环基特别选自下述杂环基基团：环氧乙基、氮杂环丙基、氮杂环丙烯基、1，2-氧硫杂环戊基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧或S，S-二氧)硫代吗啉基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、色烯基、异色满基和色满基，这些基团各自是未被取代的或被一至两个选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团所取代；其中在R4的情况中，未被取代的或被取代的杂环基通过环氮原子之外的环原子结合，以避免与被取代的氨基的定义重叠；
在未被取代或被取代的环烷基中，环烷基是优选具有3到16个，更优选具有3到9个环碳原子的饱和单环或二环的烃基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其被一个或多个、优选一至三个独立地选自被取代的芳基中所述的取代基所取代，或未被取代；
未被取代或被取代的氨基是指氨基(-NH2)或其中一个或两个氢原子被独立地选自下述基团的取代基所置换的氨基：如下所述的未取代的或被取代的烷基、如上所述的未取代的或被取代的芳基、如上所述的未取代的或被取代的杂环基、如上所述的未取代的或被取代的环烷基和/或如下所述的酰基；或者是如上所定义的未取代或被取代的具有至少一个氮环原子的杂环基形式的被取代的氨基，其经由环氮原子结合于该分子的其余部分，尤其是选自下述基团：氮杂环丙基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧或S，S-二氧)硫代吗啉基、异吲哚基、吲哚基、苯并吲哚基、三唑基、四唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基，优选上文述及的具有至少一个氮原子的单环饱和杂环基；其中杂环基是未取代的或被一个或多个独立地选自关于被取代的芳基所提到的取代基所取代，所述取代基优选选自低级烷基、低级烷氧基和卤素；其中特别优选以下作为未取代或被取代的氨基的部分：氨基、N-单-或N，N-二-[低级烷基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基和/或苯基-低级烷基)-氨基-低级烷基、(未取代的或被低级烷基取代的)-哌啶基、苯基和/或苯基-低级烷基]-氨基、N-[(N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基]-N-(未取代的或C1-C7-烷基)-氨基、N-哌啶基氨基或N-低级烷基-N-哌啶基氨基，其中哌啶基是未取代的或被低级烷基所取代、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-低级烷基哌嗪-1-基、吗啉代或硫代吗啉代；
未被取代或被取代的烷基优选C1-C20-烷基，更优选低级烷基，其可以是直链的或分支一次或多次的支链的(条件是碳原子数允许这样)，并且其未被取代或被一个或多个，优选最多三个独立地选自下述的取代基所取代：如上所述的未取代或被取代的杂环基、如上所述的未取代或被取代的环烷基、如上所定义的未被取代或被取代的芳基，尤其是苯基或萘基；低级链烯基、低级炔基、低级烷酰基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、(低级烷氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-低级烷氧基、氨基-低级烷氧基、低级烷酰基氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、硝基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、苯基-或萘基-低级烷氧基羰基、低级烷酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基，其中的取代基选自低级烷基和羟基-低级烷基；脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、苯基-或萘基硫基、苯基-或萘基-低级烷硫基、低级烷基-苯硫基、低级烷基-萘硫基、卤代-低级烷基巯基、低级烷基-亚磺酰基、苯基-或萘基-亚磺酰基、苯基-或萘基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基-苯基亚磺酰基、低级烷基-萘基亚磺酰基、磺基、低级烷基磺酰基、苯基或萘基-磺酰基、苯基-或萘基-低级烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、卤代-低级烷基-磺酰基、磺酰氨基、苯磺酰氨基、氨基、N-单-或N，N-二-[低级烷基、哌啶基、其中哌啶基是未取代的或被低级烷基所取代的N-低级烷基哌啶基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基和/或苯基-低级烷基)-氨基]-(低级烷基、苯基和/或苯基-低级烷基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、通过环碳原子结合的未取代或N-低级烷基取代的哌啶基、哌嗪-1-基、4-低级烷基哌嗪-1-基、吗啉代或硫代吗啉代；其中上面述及的苯基或萘基(也包括苯氧基或萘氧基中的)作为取代基或被取代的烷基的取代基的一部分，是未取代的或被1个或多个独立地选自下述基团的取代基所取代：卤素、卤代-低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基、萘基、苯基-低级烷基和/或萘基-低级烷基)-氨基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基氨基甲酰基、氰基和/或氨磺酰基；特别优选的未取代或取代的烷基是低级烷基、卤代低级烷基、氨基-低级烷基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、哌啶基、N-低级烷基哌啶基、苯基和/或苯基-低级烷基)-氨基-低级烷基、吡咯烷-1-基-低级烷基、哌啶-1-基-低级烷基、1-低级烷基哌啶-4-基-低级烷基、哌嗪-1-基-低级烷基、4-低级烷基哌嗪-1-基-低级烷基或者(吗啉代或硫代吗啉代)-低级烷基；
酰基是通过羰基(-C(＝O)-)或磺酰基(-S(＝O)2-)基团结合到分子的其他部分的选自如上所述的未取代或被取代的烷基、未取代或被取代的芳基、未取代或被取代的杂环基或未取代或被取代的环烷基的有机部分，即，衍生自有机羧酸或磺酸的部分；其中特别优选烷酰基，尤其是低级烷酰基，例如乙酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、苯基-C1-C7-烷基羰基、萘基-C1-C7-烷基羰基、苯基磺酰基或低级烷基磺酰基；其中作为酰基的低级烷酰基或作为酰基一部分的苯基或萘基是未取代的或被一个或多个独立的选自下述基团的取代基所取代：卤素、卤代-低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基、萘基、苯基-低级烷基和/或萘基-低级烷基)氨基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰基和/或氨磺酰基；且其中非常优选低级烷酰基、苯甲酰基、苯基磺酰基或甲苯磺酰基；
在未取代或被取代的链烯基中，链烯基具有一个或多个双键并优选具有2到20个、更优选最多12个碳原子；其为直链或可分支一次或多次；优选C2-C7-链烯基，尤其是C3或C4-链烯基，例如烯丙基或2-丁烯基；且链烯基可以是未取代的或被一个或多个以上关于被取代的烷基所提到的取代基所取代，条件是带有活泼氢的N、S或O优选不结合于形成双键的碳原子上；特别优选未被取代的链烯基，特别是C2-C7-链烯基；
未取代的或被取代的炔基是具有一个或多个三键且优选具有2到20个，更优选最多12个碳原子的部分；其是直链的或可分支一次或多次；其中特别优选C2-C7-炔基，尤其是C3或C4-炔基，例如乙炔基或丙-2-炔基；且其中炔基可以是未取代的或被一个或多个以上关于被取代的烷基所提到的取代基所取代；其中氨基或羟基等取代基(具有易于解离的氢)优选不结合于参与三键的碳原子；其中特别优选未取代的炔基，特别是C2-C7-炔基或N，N-二-(低级烷基、苯基和/或苯基低级烷基)-C3-C7-炔基。
5.根据权利要求2的式I化合物或其(优选可药用的)盐，其中
R1是氢、卤素，尤其是氯，或C1-C7-烷基，
R2是氢、卤素，尤其是氯，或C1-C7-烷基，
如果Z是氮，则R3不存在，或者，如果Z是C(碳)，则R3是氢、未取代的或被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基以及氰基的部分所取代的苯基，
R9和R10都表示氢，
X是N或CH，
Y是CH，
Z是C或N，
Q是
式(A)的部分，其中
R4是氢、卤素，尤其是碘、未取代的或被一个或多个独立地选自下述的基团所取代的苯基：C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和氰基；
N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、N-[(N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基]-N-C1-C7-烷基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-C1-C7-烷基哌嗪-1-基、1-C1-C7-烷基哌啶-4-基、吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-C1-C7-烷基哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、吗啉代-C1-C7-烷基、硫代吗啉代-C1-C7-烷基、N-哌啶-(2、3或4)-基-氨基、N-C1-C7-烷基-N-哌啶基氨基，其中哌啶基通过环碳结合且为未取代的或被低级烷基所取代、或N，N-二-(低级烷基、苯基和/或苯基低级烷基)-C3-C7-炔基；
R5是氢或未取代的或被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和氰基的部分所取代的苯基；且
R6是C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C7-烷基，优选三氟甲基，或式(B)的部分，其中
R7是未取代的或被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、
C1-C7-烷氧基和氰基的部分所取代的苯基；且
R8是C3-C8环烷基或尤其是C1-C7-烷基，优选异丁基。
6.根据权利要求2到5任意一项的式I化合物或其(优选可药用的)盐，其中
R1是氢，
R2是氢或卤素，尤其是氯，
如果Z是氮，则R3不存在，或者，如果Z是C，则R3是氢、未取代的或被C1-C7-烷氧基，例如甲氧基所取代的苯基，
R9和R10都表示氢，
X是N或CH，
Y是CH，
Z是C或N，
Q是式(A)的部分，其中
R4是氢、卤素，尤其是碘、未取代的或被卤素例如氯或溴或氰基所取代的苯基；N-[(N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基]-N-C1-C7-烷基氨基，例如N-3-[N-(N，N-二甲基氨基)-丙基-N-甲基-氨基、N-2-[N-(N，N-二甲基氨基)-乙基-N-甲基-氨基或N-(N，N-二甲基氨基)-甲基-N-甲基-氨基；吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基，例如吡咯烷-1-基甲基；哌啶-1-基-C1-C7-烷基，例如哌啶-1-基甲基；哌嗪-1-基-C1-C7-烷基；4-C1-C7-烷基哌嗪-1-基-C1-C7-烷基，例如4-甲基-、4-乙基-或4-异丙基-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基；N-C1-C7-烷基-N-哌啶基氨基，其中哌啶基是通过环碳结合且为未取代的或被低级烷基所取代，例如N-低级烷基-N-(1-低级烷基哌啶-(2、3或优选4)-基)-氨基；或N，N-二-(低级烷基、苯基和/或苯基低级烷基)-C3-C7-炔基，例如3-(N，N-二甲基氨基)-丙-1-炔基；
R5是氢或未取代的或被C1-C7-烷氧基，例如甲氧基所取代的苯基，且
R6是卤代-C1-C7-烷基，优选三氟甲基，
或式(B)的部分，其中
R7是未取代的或被C1-C7-烷基，例如甲基所取代的苯基；且
R8是C1-C7-烷基，优选异丁基。
7.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C7-烷基；
如果Z是氮，则R3不存在，或者，如果Z是C(碳)，则R3是氢或未取代的或被取代的芳基；
X是N(氮)或CH(被氢取代的碳)，
Y是CH，
Z是C或N，且
Q是式(A)的部分，其中
R4是氢、卤素、未取代的或被取代的氨基、未取代的或被取代的芳基、通过氮以外的环原子结合的未取代的或被取代的杂环基、未取代的或被取代的环烷基、未取代的或被取代的烷基、未取代的或被取代的链烯基或未取代的或被取代的炔基；
R5是氢、未取代的或被取代的烷基、未取代的或被取代的氨基、未取代的或被取代的芳基或未取代的或被取代的杂环基；且
R6是氢、未取代的或被取代的环烷基或未取代的或(优选)被取代的烷基；
或式(B)的部分，其中
R7是未取代的或被取代的芳基或未取代的或被取代的杂环基，且
R8是烷基或环烷基；
其中式(A)和(B)中的星号*表示该部分与式I中酰胺基团的NH通过该键相结合，且
(a)R9和R10各自独立地选自氢、羟基和C1-C7-烷基；或
(b)R9和R10共同表示氧代；或
R1和R9共同形成-C(O)-CH2-或-CH2-CH2-基团，R2选自氢、卤素和C1-C7-烷基，且R10表示氢。
8.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C7-烷基；
如果Z是氮，则R3不存在，或者，如果Z是C(础)，则R3是氢或未取代的或被取代的芳基；
X是N(氮)或CH(被氢取代的碳)，
Y是CH，
Z是C或N，且
Q是式(A)的部分，其中
R4是氢、卤素、未取代的或被取代的氨基、未取代的或被取代的芳基、通过氮以外的环原子结合的未取代的或被取代的杂环基、未取代的或被取代的烷基或未取代的或被取代的炔基；
R5是氢、未取代的或被取代的烷基、未取代的或被取代的氨基、未取代的或被取代的芳基或未取代的或被取代的杂环基；且
R6是氢或被取代的烷基；
或式(B)的部分，其中
R7是未取代的或被取代的芳基，且
R8是烷基或环烷基；
其中式(A)和(B)中的星号*表示该部分与式I中酰胺基团的NH通过该键相结合，且
(a)R9和R10各自独立地选自氢、羟基和C1-C7-烷基；或
(b)R9和R10共同表示氧代；或
R1和R9共同形成-C(O)-CH2-或-CH2-CH2-基团，R2选自氢、卤素和C1-C7-烷基，且R10表示氢。
9.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C7-烷基；
如果Z是氮，则R3不存在，或者，如果Z是C(碳)，则R3是氢或未取代的或被取代的芳基；
X是N(氮)或CH(被氢取代的碳)，
Y是CH，
Z是C或N，且
Q是式(A)的部分，其中
R4是氢、卤素、未取代的或被取代的氨基、未取代的或被取代的芳基、通过氮以外的环原子结合的未取代的或被取代的杂环基、未取代的或被取代的烷基或未取代的或被取代的炔基；
R5是氢、未取代的或被取代的烷基、未取代的或被取代的氨基、未取代的或被取代的芳基或未取代的或被取代的杂环基；且
R6是氢或被取代的烷基；
或式(B)的部分，其中
R7是未取代的或被取代的芳基，且
R8是烷基或环烷基；
其中式(A)和(B)中的星号*表示该部分与式I中酰胺基团的NH通过该键相结合，且
(a)R9和R10各自独立地选自氢、羟基和C1-C7-烷基；或
(b)R9和R10共同表示氧代；或
R1和R9共同形成-C(O)-CH2-或-CH2-CH2-基团，R2选自氢、卤素和C1-C7-烷基，且R10表示氢。
10.选自下述化合物的式I化合物或其盐，
2-(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-N-(3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺；
2-(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺；
N-(3’-氯-2-三氟甲基-联苯-4-基)-2-(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-乙酰胺；
N-(3’-溴-2-三氟甲基-联苯-4-基)-2-(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-乙酰胺；
N-{4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-2-(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-乙酰胺；
N-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-2-(4-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-苯基)-乙酰胺；
N-(3’-溴-2-三氟甲基-联苯-4-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺；
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺；
N-{4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-(4-碘-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-(4’-氰基-2-三氟甲基-联苯-4-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-(4’-甲氧基-5-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酰胺；
2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-乙酰胺；
2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺；
2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺；
2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺；
2-(2-氯-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-N-{4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-乙酰胺；
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺；
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-乙酰胺；
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-{4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-乙酰胺；
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-乙酰胺；
2-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-N-(4’-氰基-2-三氟甲基-联苯-4-基)-乙酰胺；
2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺；
N-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-3-三氟甲基-苯基]-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺和
N-(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺。
11.权利要求1到10任意一项的式I化合物的可药用盐。
12.一种药物制剂，其包含至少一种权利要求1到11任意一项的式I化合物或其可药用盐和可药用的载体物质。
13.用于治疗对一种或多种蛋白激酶、特别是至少一种选自tie-2和/或尤其是PDGFR、VEGFR-2、c-Abl、Flt3、Ret和kit的激酶以及其异常型，例如突变型或等位基因变异体的调节有响应的疾病的根据权利要求12的药物制剂。
14.用于诊断或治疗性处理动物，优选温血动物，尤其是人的权利要求1到11任意一项的式I化合物或其可药用盐。
15.用于治疗动物，优选温血动物，尤其是人的权利要求1到11任意一项的式I化合物或其可药用盐，其中所述动物患有对一种或多种酪氨酸激酶、特别是至少一种选自tie-2和/或尤其是PDGFR、VEGFR-2、c-Abl、Flt3、Ret和kit的激酶以及其异常型，例如突变型或等位基因变异体的调节、尤其是抑制有响应的疾病。
16.权利要求1到11任意一项的式I化合物或其可药用盐在治疗疾病或制造用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病对一种或多种蛋白激酶、特别是至少一种选自tie-2和/或尤其是PDGFR、VEGFR-2、c-Abl、Flt3、Ret和kit的蛋白激酶以及其异常型，例如突变型或等位基因变异体的调节有响应。
17.权利要求1到11任意一项的式I化合物或其可药用盐在治疗一种或多种疾病或制造用于治疗一种或多种疾病的药物中的用途，尤其是根据权利要求16的用途，其中所述疾病选自白血病，尤其是慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、伴有三系骨髓发育不良的急性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、混合性白血病；各种(尤其是原发性的，还有衍生的)实体瘤(包括良性的或尤其是恶性的)，优选肉瘤、胃肠道间质瘤、精原细胞瘤、类癌瘤、肥大细胞瘤、肺癌、支气管癌、精原细胞癌、无性细胞癌、睾丸上皮内瘤样变、黑色素瘤、乳房癌、成神经细胞瘤、乳头状/滤泡状甲状腺癌、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、2型多发性内分泌瘤病、嗜铬细胞瘤、甲状腺癌、甲状旁腺过度增生/腺瘤、乳房癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、脑瘤、前列腺癌(也包括腺癌和骨转移)、恶性神经胶质瘤(多形性星形细胞瘤/成胶质细胞瘤)、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、成血管细胞瘤、血管瘤、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃部癌症(尤其是胃癌)、直肠癌、阴道癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、颈部和头部的肿瘤，包括瘤的形成，尤其是上皮特征的瘤形成，恶性肾硬化；其它增生或增殖性疾病，尤其是肥大细胞增生病、相关的骨髓增生综合征、色素性荨麻疹、表皮过度增生，尤其是牛皮癣；前列腺肥大；炎性疾病，尤其是风湿样或风湿性炎性疾病，优选关节炎、更优选类风湿性关节炎，其它慢性炎性病症，尤其是慢性哮喘；动脉或移植手术后的动脉粥样硬化；其它与失控的血管生成有关的疾病，尤其是纤维化(优选肺纤维化，还有其它类型的纤维化，尤其是肾纤维化)、血管生成、血管平滑肌增生，尤其是狭窄或血管成形术后的再狭窄；视网膜病变、黄斑变性、其它眼病，尤其是糖尿病性视网膜病或新生血管性青光眼；肾病，尤其是肾小球肾炎；糖尿病性肾病；炎性肠病，尤其是克罗恩病；血栓性微血管综合征；移植排斥和肾小球病；纤维变性的疾病，尤其是肝硬化；肾小球系膜细胞增殖性疾病和神经组织损伤；和/或对所述化合物或可药用盐作为免疫抑制剂、作为无疤痕的伤口愈合的辅助以及用于治疗老年斑和接触性皮炎的疗效有响应的疾病。
18.一种治疗依赖于(尤其是不适宜的)蛋白激酶活性或对这类蛋白激酶的调节、尤其是抑制有响应的疾病或病症，特别是权利要求17中提及的病症或疾病的方法，其包括对由于一种或多种所述疾病而需要此类治疗的动物、特别是温血动物、更特别是人，给予预防或尤其是治疗有效量的权利要求1到8任意一项的式I化合物或其可药用盐。
19.制备根据权利要求1或2的式I化合物或其盐的方法，其包括将式II的羧酸化合物，
Figure S2006800214343C00171
或其反应性衍生物，其中R1、R2、R3、R9(如果存在)、R10(如果存在)、
X、Y和Z如式I化合物中所定义，
与式III的氨基化合物进行反应，
Q-NH2    (III)
其中Q如式I化合物中所定义，
并且，如果需要的话，将所得的式I化合物转化为不同的式I化合物，将所得的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将所得的游离的式I化合物转化为其盐，和/或将所得的式I化合物的异构体混合物分离成单个异构体；
其中，任何一种或两种式II和/或式III的原料中，不应参加反应的官能团可以被保护的形式存在，并且除去保护基团得到式I的化合物。
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