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CN101185652A - 肺癌治疗药 - Google Patents

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CN101185652A CNA2007101966777A CN200710196677A CN101185652A CN 101185652 A CN101185652 A CN 101185652A CN A2007101966777 A CNA2007101966777 A CN A2007101966777A CN 200710196677 A CN200710196677 A CN 200710196677A CN 101185652 A CN101185652 A CN 101185652A
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Abstract

本发明提供：通过将氨柔比星或其药学上可接受的盐与其它肺癌治疗药(伊立替康、长春他滨、吉西他滨等)联合使用，可以提高对肺癌的抗肿瘤治疗效果，同时减轻副作用的治疗药。通过该治疗药，可以有效地治疗肺癌。

Description

肺癌治疗药
本申请是申请日为2003年3月17日、申请号为03811347.3、发明名称为“肺癌治疗药”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及与其他肺癌治疗药联合使用用于治疗肺癌、以氨柔比星或其药学上可接受的盐为活性组分的治疗药。
背景技术
氨柔比星((+)-(7S，9S)-9-乙酰基-9-氨基-7-[(2-脱氧-β-D-赤-吡喃戊糖)氧基]-7，8，9，10-四氢-6，11-二羟基-5，12-并四苯二酮)是由下述化学结构式表示的蒽环霉素类化合物(日本特公平3-5397号、US4673668号)。
Figure S2007101966777D00011
氨柔比星在生物体内容易被还原，在13位生成羟基化代谢产物(氨柔比星醇)，该氨柔比星醇比安柔比星的抑制肿瘤细胞增殖的作用强很多。其它蒽环霉素类化合物例如多柔比星和道诺霉素也生成还原代谢产物，但却相反，活性降低(Cancer Chemother.Pharmacol.，30，51-57(1992))。在兔慢性毒性实验模型中，氨柔比星的心脏毒性比多柔比星弱很多(Invest.New Drug，15，219-225(1997))。
已知蒽环霉素类化合物具有类似的结构，但如下所述，其适应症和作用机理等不同。柔红霉素和伊达比星对白血病有效，但对实体癌无效。而多柔比星、表柔比星、吡柔比星和阿柔比星对实体癌有效。柔红霉素和多柔比星同程度地抑制DNA合成和RNA合成，但阿柔比星和发波霉素抑制RNA的合成比抑制DNA的合成更很强，抗肿瘤效果的表达机理完全不同(JJSHP，27，1087-1110(1991))。这样，根据癌的种类不同，即使都是蒽环霉素类药物，其有效性也不同，另外，已知根据癌的种类的不同，即使同样的抗癌药其有效性也有差别。因此对于某种特定的肿瘤(癌)，特定的抗癌药是否有效，这需要通过具体的实验来验证。
有报告指出：关于氨柔比星，通过联合使用盐酸氨柔比星和顺铂等，对于人T细胞白血病MOLT-3细胞株和人骨肉瘤MG-63细胞株显示相加效果(Investigational New Drugs，14，357-363(1996))。通过使用小鼠白血病P388细胞株进行的实验，还报告了氨柔比星和顺铂的联合用药在体内系统的效果(柳义和等、癌学会要旨集、讲演No.2168(1989))。但是，氨柔比星与其它肺癌治疗药的联合用药对肺癌的治疗及其副作用，至今尚未知晓。
发明内容
本发明要解决的课题在于提供提高对肺癌的抗肿瘤治疗效果，降低副作用的治疗药。
本发明人经过深入研究，结果发现：氨柔比星与其它肺癌治疗药联合使用，则每种单剂的副作用不会增加，还可以显著地治疗肺癌；在氨柔比星与其他肺癌治疗药的联合用药中，在保持治疗效果并且分别减少给药量时，可以使副作用急剧减轻。本发明人进一步发现：与肺正常细胞和白血病细胞相比，将氨柔比星转化为活性代谢体氨柔比星醇的羰基还原酶1基因在小细胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、肺大细胞癌等肺癌细胞中的表达量多，从而比起肺正常细胞和白血病细胞，氨柔比星在肺癌细胞中更能选择性地转化为氨柔比星醇，发挥作用，由此副作用少。
本发明人基于以上认识完成了本发明。
即，本发明如下。
[1]治疗药，该治疗药以与其它肺癌治疗药联合使用，用于治疗肺癌的氨柔比星或其药学上可接受的盐为活性组分。
[2][1]的治疗药，其中肺癌为小细胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌或肺大细胞癌。
[3][1]的肺癌治疗药，肺癌为小细胞肺癌或肺扁平上皮癌。
[4][1]-[3]中任一项的治疗药，其中氨柔比星或其药学上可接受的盐为盐酸安柔比星。
[5][1]-[4]中任一项的治疗药，其中其它的肺癌治疗药为伊立替康、nogitecan、长春瑞滨、长春新碱、吉西他滨、5-FU、紫杉醇、多西他赛或ZD 1839。
[6][1]-[4]中任一项的治疗药，其中其它肺癌治疗药为伊立替康、长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛或ZD 1839。
[7][1]-[6]中任一项的治疗药，其中该治疗药与其它肺癌治疗药同时、分别或接续给药。
[8][1]-[7]中任一项的肺癌治疗药，其用于已给于或预定给予其它肺癌治疗药的肺癌患者。
[9][1]-[8]中任一项的治疗药，该治疗药包装为将约60-约150mg/m2的氨柔比星或其药学上可接受的盐单次或分2-5次给药。
[10][9]的治疗药，该治疗药包装为将约80-约130mg/m2的氨柔比星或其药学上可接受的盐单次给药。
[11][9]的治疗药，该治疗药包装为将约110-约130mg/m2的氨柔比星或其药学上可接受的盐单次给药。
[12][9]的治疗药，该治疗药包装为将约25-约50mg/m2氨柔比星或其药学上可接受的盐每日一次给药，给药3天。
[13][9]的治疗药，该治疗药包装为将约30-约45mg/m2氨柔比星或其药学上可接受的盐每日一次给药，给药3天。
[14][9]的治疗药，该治疗药包装为将约35-约45mg/m2氨柔比星或其药学上可接受的盐每日一次给药，给药3天。
[15][12]-[14]中任一项的治疗药，其中连续3天给予氨柔比星或其药学上可接受的盐。
[16][1]-[15]中任一项的治疗药，其中其它肺癌治疗药以其最大耐受量的约0.4倍-约1.0倍的量或其最大给药量的约0.4倍-约1.0倍的量联合使用。
[17][1]-[16]中任一项的治疗药，该治疗药用于因副作用而无法用其它肺癌治疗药继续治疗，而正在接受副作用降低的量的该肺癌治疗药给药的患者。
[18]氨柔比星或其药学上可接受的盐与其它肺癌治疗药联合使用，用于制备治疗肺癌的治疗药的用途。
[19]肺癌的治疗方法，该方法是通过给予氨柔比星或其药学上可接受的盐、以及其它肺癌治疗药来进行的。
本发明的肺癌治疗药是以氨柔比星或其药学上可接受的盐为活性组分的肺癌治疗药，与其它肺癌治疗药联合使用。
氨柔比星或其药学上可接受的盐例如可以按照J.Org.Chem.，52，4477-4485(1987)来制备。氨柔比星的药学上可接受的盐例如有酸加成盐和碱加成盐。酸加成盐的例子有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐，柠檬酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机酸盐。碱加成盐的例子有钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等无机碱盐，三乙铵盐、三乙醇铵盐、吡啶盐、二异丙铵盐等有机碱盐等。优选的药学上可接受的盐有盐酸盐。
以盐酸安柔比星来说，氨柔比星或其药学上可接受的盐的最大耐受量为小鼠25mg/kg(75mg/m2)、人每天一次单次给药量为130mg/m2、连续3天给药则每天50mg/m2。
其它肺癌治疗药只要是氨柔比星或其药学上可接受的盐以外的肺癌治疗药即可，例如有DNA拓扑异构酶I抑制剂(伊立替康、nogitecan等)、微管蛋白聚合抑制剂(长春瑞滨、长春新碱等)、代谢拮抗剂(吉西他滨、5-FU等)、微管蛋白解聚抑制剂(紫杉醇、多西他赛)和酪氨酸激酶抑制剂(ZD 1839等)。
优选的其它肺癌治疗药例如可例举以下的化合物。
伊立替康(Irinotecan)：
日本特开昭60-19790、US 4604463、J.Clin.Oncol.，11，909(1993)
(nogitecan)：
EP 0 321 122 B1
长春瑞滨(Vinorelbine)：
日本特开昭55-31096、US 4307100、Cancer Letters，27，285(1985)
长春新碱(Vincristine)
吉西他滨(Gemcitabine)：
US 4808614，Cancer Treat.Rev.，19，45-55(1993)5-FU(5-氟尿嘧啶)
紫杉醇(paclitaxel)：
J.Am.Chem.Soc.，93，2325-2327(1971)
多西他赛(docetaxel)：
J.Natl.Cancer Inst.，83，288-291(1991)
ZD 1839(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉；常用名Gefitinib；商品名IRESSA)：
Drugs 2000：60 Suppl.1，33-40
小鼠对于伊立替康的最大耐受量为120mg/kg；对人的最大给药量例如间隔1周给药则为150mg/cm2，间隔3周给药则为350mg/cm2。小鼠对于长春瑞滨的最大耐受量为16mg/kg；对人的最大给药量为25mg/cm2。小鼠对于吉西他滨的最大耐受量为300mg/kg/次；对人的最大给药量为1000mg/cm2。小鼠对于紫杉醇的最大耐受量为12.5mg/kg/次，对人的最大给药最为210mg/cm2。小鼠对于多西他赛的最大耐受量为30mg/kg/次；对人的最大给药量为70mg/cm2。小鼠对于ZD 1839的最大耐受量为200mg/kg；人的最大耐受量为700mg/天。对人的最大给药量为500mg/天左右。
肺癌例如有小细胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、肺大细胞癌、类癌、腺样囊样癌、粘液表皮样癌、恶性混合肿瘤等。其中，能够显示本发明的肺癌治疗药优选效果的例子有小细胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、肺大细胞癌等，特别优选小细胞癌和肺扁平上皮癌。
由使用小鼠的实施例1-3的结果发现：
(1)盐酸安柔比星最大耐受量的0.5倍量(12.5mg/kg)与其它肺癌治疗药的最大耐受量的0.5倍量联合使用时，与各单剂最大耐受量给药组相比，具有相同程度的抗癌效果，而他们的副作用锐减。
(2)盐酸安柔比星最大耐受量的0.8或1.0倍量(20或25mg/kg)与其它肺癌治疗药的最大耐受量的0.8倍量或1.0倍量联合使用时，与各单剂最大耐受量给药组相比，具有很强的抗癌效果，而它们的副作用没有增加，为相同程度。
这样，通过联合使用最大耐受量的约0.5倍-约1倍量的氨柔比星或其药学上可接受的盐和最大耐受量(或者最大给药量)的约0.5倍-约1倍量的其它肺癌治疗药，不会增加该肺癌治疗药和氨柔比星或其药学上可接受的盐的副作用，有时还可以减小副作用，可以安全并且充分地获得抗癌效果。例如，该肺癌治疗药或氨柔比星因副作用而出现问题时，可以在氨柔比星或其药学上可接受的盐的最大耐受量的约0.5倍-约1倍量和其它肺癌治疗药的最大耐受量(或者最大给药量)的约0.5倍-约1倍量的范围内，使用低的给药量；而其它肺癌治疗药或氨柔比星的副作用不成问题时，可以在氨柔比星或其药学上可接受的盐的最大耐受量的约0.5倍-约1倍量和其它肺癌治疗药的最大耐受量(或者最大给药量)的约0.5倍-约1倍量的范围内使用高的给药量，安全地获得最大的抗癌效果。
在人的肺癌治疗中，给药量根据患者的状态、年龄、体重适当变化，例如可以将约60-约150mg/m2的氨柔比星或其药学上可接受的盐与其它肺癌治疗药的最大耐受量(或者最大给药量)的0.4倍-1.0倍的量联合使用。例如可以将约60-约150mg/m2该氨柔比星或其药学上可接受的盐单次或分2-5次给药。优选的氨柔比星或其药学上可接受的盐的给药安排例如可以是单次给药、1天1次给药3天等，特别优选1天1次连续3天给药。单次给药时的给药量例如可以是约80-约130mg/m2的范围，优选约110-约130mg/m2的范围，特别优选约120mg/m2等。连续3天给药时每天的给药量例如可以是约25-约50mg/m2的范围，优选约30-约45mg/m2的范围，进一步优选约35-约45mg/m2的范围，特别优选约40mg/m2、约45mg/m2等。
联合使用的其它肺癌治疗药的给药量例如单次给药可以是其最大耐受量或最大给药量的约0.4倍-约1.0倍的范围，优选单次给药是其最大耐受量或最大给药量的约0.5倍-约0.9倍的量。例如伊立替康为约75-约135mg/m2、长春瑞滨为约12.5-约22.5mg/m2、吉西他滨为约500-约900mg/m2、紫杉醇为约105-约190mg/m2、多西他赛为约35-约63mg/m2、ZD 1839为约350-约630mg/天左右。已知对于ZD1839，即使以比最大给药量低很多的给药量也可以显示效果，因此以约125-约630mg/天左右的量给药即可以实现联合用药效果。这些其它肺癌治疗药也可以分数次1天或数天给药。
对于用其它肺癌治疗药进行治疗的肺癌患者，当因该肺癌治疗药的副作用等判断其不能继续治疗时，可以通过给予其副作用得到降低的给药量的该肺癌治疗药，再给予氨柔比星或其药学上可接受的盐，使该肺癌治疗药的副作用减轻，继续治疗。关于其副作用得到减轻的该肺癌治疗药的量，例如有其最大耐受量(或最大给药量)的约0.4倍-约0.8倍的量，优选为其最大耐受量(或最大给药量)的约0.4倍-约0.6倍的量。
本发明的肺癌治疗药中，氨柔比星或其药学上可接受的盐可与其它肺癌治疗药同时、分别或接续给药。分别或接续给药时，氨柔比星或其药学上可接受的盐可以比其它肺癌治疗药先行给药，也可以后给药。此时两个给药时间的间隔可以适当确定，例如可以是1-数小时、十-数十小时、1-数天、1周等。例如从患者往来医院的麻烦考虑，优选氨柔比星或其药学上可接受的盐与其它肺癌治疗药在同一天给药。
本发明的肺癌治疗药根据患者的症状、年龄、体重、给药形式、联合使用的其它肺癌治疗药的给药量、给药次数等而适当变化，优选分别给予上述氨柔比星或其药学上可接受的盐和其它肺癌治疗药后，再将上述给药以约7天-约60天的间隔重复。特别优选每隔约2周-约4周，进一步优选每隔约3周重复一次。
氨柔比星或其药学上可接受的盐通常可以胃肠道外(例如静脉、动脉、皮下、肌内、膀胱、腹腔、胸腔、局部、直肠、经皮、经鼻等)给药。优选静脉给药。另外也可以口服给药，用于口服给药的形式例如有片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、糖浆剂或混悬剂等。
其它肺癌治疗药通常可以胃肠道外(例如静脉、动脉、皮下、肌内、膀胱、腹腔、胸腔、局部、直肠、经皮、经鼻等)给药。优选静脉给药。另外也可以口服给药，用于口服给药的形式例如有片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、糖浆剂或混悬剂等。
本发明的肺癌治疗药中，还可以与其它肺癌治疗药、放射线疗法、外科手段组合使用。另外也可以制成由(a)含有氨柔比星或其药学上可接受的盐组作为活性组分的第1组合物、和(b)含有其它肺癌治疗药作为活性组分的第2组合物构成的用于肺癌联合治疗的药剂盒。
实施例
以下例举实施例更详细地说明本发明，但本发明并不受此限定。
实施例1
盐酸氨柔比星与伊立替康联合用药的抗肿瘤效果
将人小细胞肺癌LX-1细胞株皮下移植到6周龄的裸鼠(59只)上。肿瘤移植11天后，将肿瘤体积为约100-300m3的36只裸鼠按照每组6只分成6组。当天，对“载体组”给予半胱氨酸缓冲液、“盐酸氨柔比星单独给药组”给予盐酸氨柔比星的最大耐受量(25mg/kg)、“伊立替康单独给药组”给予伊立替康的最大耐受量(120mg/kg)、“联合用药组(0.5×MTD)”给予盐酸氨柔比星最大耐受量的0.5倍量和伊立替康最大耐受量的0.5倍量、“联合用药组(0.8×MTD)”给予盐酸氨柔比星最大耐受量的0.8倍量和伊立替康最大耐受量的0.8倍量、“联合用药组(1.0×MTD)”给予盐酸氨柔比星的最大耐受量和伊立替康的最大耐受量，分别静脉给药。之后的23天，测定小鼠的肿瘤体积和体重。
盐酸氨柔比星溶解于半胱氨酸缓冲液(含有0.4mg/mL L-半胱氨酸盐酸盐1水合物、6.25mg/mL乳糖)，使其浓度为2.5mg/mL，再将其用半胱氨酸缓冲液稀释，制备2.0和1.25mg/mL的溶液，通过分别给予10ml/kg的液量，以进行盐酸氨柔比星最大耐受量、其0.8倍量和其0.5倍量的给药。
伊立替康的给药如下：将购自(株)第一制药的topotecin注射剂(含20mg/mL)以120、96和60mg/kg的液量给药，由此进行伊立替康的最大耐受量、其0.8倍量和其0.5倍量的给药。
图1和图2分别表示联合用药组(0.5×MTD)与盐酸氨柔比星单独给药组和伊立替康单独给药组表示的肿瘤体积和体重的变化数据。
图3和图4分别表示联合用药组(0.8×MTD)与盐酸氨柔比星单独给药组和伊立替康单独给药组表示的肿瘤体积和体重的变化数据。
图5和图6分别表示联合用药组(1×MTD)与盐酸氨柔比星单独给药组和伊立替康单独给药组表示的肿瘤体积和体重的变化数据。
表1表示各组的肿瘤增殖率的最小T/C％值。最小T/C％值如下计算。
最小T/C％值：在测定期间，各给药组的肿瘤增殖率相对于载体组的肿瘤增殖率的比率(％)的最低值。
*)肿瘤增殖率：在测定时刻每组6只的肿瘤体积的平均值相对于给药时刻每组6只的肿瘤体积的平均值的比率。
表1
给药   最小T/C(％)平均±SD
盐酸氨柔比星25mg/kg   40.79±5.92
伊立替康120mg/kg   45.61±12.94
盐酸氨柔比星25mg/kg+伊立替康120mg/kg   24.24±5.48
盐酸氨柔比星20mg/kg+伊立替康96mg/kg   28.17±3.85
盐酸氨柔比星12.5mg/kg+伊立替康60mg/kg   45.05±4.74
1.联合用药组(0.5×MTD)的结果
如图1所示，联合给药的抗肿瘤效果与各单剂的最大耐受量给药组比较，效果为相同程度。即，最小T/C％值在盐酸氨柔比星单独给药组为40.79％，在伊立替康给单独药组为45.61％，联合用药组(0.5×MTD)为45.05％。
副作用通过动物体重减少来评价，如图2所示，与各单剂的单独给药组相比，与伊立替康单独给药组的程度相同。
2.联合用药组(0.8×MTD)的结果
如图3所示，可见肿瘤缩小，联合给药的抗肿瘤效果与各单剂单独给药组比较，显示很强的抗肿瘤效果。即，最小T/C％值在盐酸氨柔比星单独给药组为40.79％，在伊立替康给单独药组为45.61％，但联合用药组(0.8×MTD)为28.17％。
副作用通过动物体重减少来评价，如图4所示，与盐酸氨柔比星单独给药组的程度相同。
3.联合用药组(1.0×MTD)的结果
如图5所示，与0.8倍量的情形同样，可见肿瘤缩小，联合给药的抗肿瘤效果与各单剂单独给药组比较，显示很强的抗肿瘤效果。即，最小T/C％值在盐酸氨柔比星单独给药组为40.79％，在伊立替康给单独药组为45.61％，但联合用药组(1×MTD)为24.24％。
副作用通过动物体重减少来评价，如图6所示，可见体重暂时性减少3g左右，但又恢复。
实施例2
盐酸氨柔比星与长春瑞滨联合用药的抗肿瘤效果
与实施例1同样，对盐酸氨柔比星与长春瑞滨联合用药的抗肿瘤效果进行了试验。使用人肺扁平上皮癌QG-56细胞株代替实施例1的人小细胞肺癌LX-1细胞株，对长春瑞滨的最大耐受量为16mg/kg。长春瑞滨是将购自(株)协和发酵工业的诺维本注射剂(含10mg/mL)以16、12.8和8mL/kg的液量给药，以长春瑞滨的最大耐受量、其0.8倍量和其0.5倍量给药。使用5周龄的裸鼠(100只)进行试验。
图7和图8分别表示联合用药组(0.5×MTD)与盐酸氨柔比星单独给药组和长春瑞滨单独给药组的肿瘤体积和体重的变化数据。
图9和图10分别表示联合用药组(0.8×MTD)与盐酸氨柔比星单独给药组和伊立替康单独给药组的肿瘤体积和体重的变化数据。
图11和图12分别表示联合用药组(1×MTD)与盐酸氨柔比星单独给药组和伊立替康单独给药组的肿瘤体积和体重的变化数据。
表2表示各组的肿瘤增殖率的最小T/C％值。
表2
给药   最小T/C(％)平均±SD
盐酸氨柔比星25mg/kg   37.73±7.56
长春瑞滨16mg/kg   38.24±12.87
盐酸氨柔比星25mg/kg+长春瑞滨16mg/kg   27.15±8.14
盐酸氨柔比星20mg/kg+长春瑞滨12.8mg/kg   31.10±13.48
盐酸氨柔比星12.5mg/kg+长春瑞滨8mg/kg   42.43±20.08
1.联合用药组(0.5×MTD)的结果
如图7所示，联合给药的抗肿瘤效果与各单剂的最大耐受量给药组比较，效果为相同程度。即，最小T/C％值在盐酸氨柔比星单独给药组为37.73％，在长春瑞滨单独给药组为38.24％，联合用药组(0.5×MTD)为42.43％。
副作用通过动物体重减少来评价，如图8所示，与各单剂的单独给药组相比，体重几乎没有减少，未见副作用的增强。
2.联合用药组(0.8×MTD)的结果
如图9所示，可见肿瘤缩小，联合给药的抗肿瘤效果与各单剂单独给药组比较，显示很强的抗肿瘤效果。即，最小T/C％值在盐酸氨柔比星单独给药组为37.73％，在长春瑞滨单独给药组为38.24％，但联合用药组(0.8×MTD)为31.10％。
副作用通过动物体重减少来进行评价，如图10所示，与两组单独给药组的程度相同。
3.联合用药组(1×MTD)的结果
如图11所示，与0.8倍量的情形同样，可见肿瘤缩小，联合给药的抗肿瘤效果与各单剂单独给药组比较，显示很强的抗肿瘤效果。即，最小T/C％值在盐酸氨柔比星单独给药组为37.73％，在长春瑞滨单独给药组为38.24％，但联合用药组(1×MTD)为27.15％。
副作用通过动物体重减少来评价，如图12所示，可见体重暂时性减少1.4g左右，但又恢复。
实施例3
盐酸氨柔比星与吉西他滨的联合使用的抗肿瘤效果
与实施例2同样，对盐酸氨柔比星与吉西他滨联合用药的抗肿瘤效果进行了试验。对吉西他滨的最大耐受量为300mg/kg/天，每周腹腔给药一次，给药两个周期。吉西他滨是将购自(株)日本Eli Lilly的健择注射剂(含200mg/安瓿瓶)以300、240和150mL/kg的液量给药，以吉西他滨的最大耐受量、其0.8倍量和其0.5倍量给药。使用5周龄的裸鼠(80只)进行试验。
图13和图14分别表示联合用药组(0.5×MTD)与盐酸氨柔比星单独给药组和吉西他滨单独给药组的肿瘤体积和体重的变化数据。
图15和图16分别表示联合用药组(0.8×MTD)与盐酸氨柔比星单独给药组和吉西他滨单独给药组的肿瘤体积和体重的变化数据。
图17和图18分别表示联合用药组(1×MTD)与盐酸氨柔比星单独给药组和吉西他滨单独给药组的肿瘤体积和体重的变化数据。
表3表示各组的肿瘤增殖率的最小T/C％值。
表3
给药  最小T/C(％)平均±SD
盐酸氨柔比星25mg/kg  51.06±16.56
吉西他滨300mg/kgi.p. 2q7d 69.47±26.06
盐酸氨柔比星25mg/kg+吉西他滨300mg/kg  41.33±15.12
盐酸氨柔比星20mg/kg+吉西他滨240mg/kg  34.27±14.05
盐酸氨柔比星12.5mg/kg+吉西他滨150mg/kg  56.67±18.87
1.联合用药组(0.5×MTD)的结果
如图13所示，联合给药的抗肿瘤效果与各单剂的最大耐受量给药组比较，效果为相同程度。即，最小T/C％值在盐酸氨柔比星单独给药组为51.06％，在吉西他滨单独给药组为69.47％，联合用药组(0.5×MTD)为56.67％。
副作用通过动物体重减少来评价，如图14所示，与各单剂的单独给药组相比，得到了可能是由于吉西他滨的给药量减半而产生的副作用减轻的效果。
2.联合用药组(0.8×MTD)的结果
如图15所示，可见肿瘤缩小，联合给药的抗肿瘤效果与各单剂单独给药组比较，显示很强的抗肿瘤效果。即，最小T/C％值在盐酸氨柔比星单独给药组为51.06％，在吉西他滨单独给药组为69.47％，但联合用药组(0.8×MTD)为34.27％。
副作用通过动物体重减少来评价，如图16所示，副作用与盐酸氨柔比星单剂的最大耐受量给药组的程度相同。
3.联合用药组(1×MTD)的结果
如图17所示，与0.8倍量的情形同样，可见肿瘤缩小，联合给药的抗肿瘤效果与各单剂单独给药组比较，显示很强的抗肿瘤效果。即，最小T/C％值在盐酸氨柔比星单独给药组为51.06％，在吉西他滨单独给药组为69.47％，但联合用药组(1×MTD)为41.33％。
副作用通过动物体重减少来评价，如图18所示，副作用与盐酸吉西他滨单剂的最大耐受量给药组的程度相同。
如上述实施例1-3，在盐酸氨柔比星和伊立替康、盐酸氨柔比星和吉西他滨的联合用药中，副作用减轻，可见显著的治疗效果。另外由图1-图18可知，联合用药的效果在给药后2周内显著表达，3周后效果几乎消失。因此，优选约2周-约4周后再次重复给药，特别优选3周后再次给药，之后也持续。
与实施例1同样，对于紫杉醇(最大耐受量为12.5mg/kg/次)也可验证与盐酸氨柔比星的联合用药效果。另外，对于ZD 1839(最大耐受量为200mg/kg)，将细胞株改为人扁平上皮癌A431，与实施例1进行同样的试验，也可验证与盐酸氨柔比星的联合用药效果。
实施例4
盐酸氨柔比星醇和伊立替康的体外联合用药效果
使用人非小细胞肺癌细胞，研究盐酸氨柔比星醇和盐酸伊立替康的体外联合用药效果。
由ATCC(American Type Culture Collection)购入人非小细胞肺癌细胞株A549。用含有D-MEM(Dulbecco改性的Eagle培养基)、10％胎牛血清(FCS)的培养基传代培养人非小细胞肺癌细胞株A549。培养在37℃、5％CO2培养箱中进行。以后的实验也使用本培养基。
受试物质如下制备。
由第一制药株式会社购入盐酸伊立替康，使用时用培养基连续稀释2倍使用。
氨柔比星醇根据文献记载的方法(Ishizumi等人.，J.Org.Chem.，52，4477-4485(1987))制备。盐酸氨柔比星醇是将在深度冷冻器(-80℃)中保存的该药物分别称量约1mg，在冷冻库(-20℃)中保存。使用时用蒸馏水溶解为1mg/ml，过滤灭菌，然后用培养基连续稀释2倍。
将正在传代的人非小细胞肺癌细胞株A549用胰蛋白酶处理，悬浮于培养基中，然后铺于96孔板。铺板浓度为5×102细胞/0.1ml/孔。铺板后，在37℃、5％CO2培养箱中培养过夜(第0天)。
对于单剂评价组，添加0.05ml/孔受试物质稀释液和0.05ml/孔培养基，对于联合用药评价组，添加0.05ml/孔盐酸氨柔比星醇稀释液和0.05ml/孔盐酸伊立替康稀释液(第1天)。药物处理组中n＝3，未处理(对照)组中n＝6。
在37℃、5％CO2培养箱中培养至第4天。
第4天，向各孔中添加0.02ml WST溶液(磷酸缓冲液(PBS)中含有1.3mg/ml WST-1(2-(4-碘苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2，4-二磺苯基)-2H-四唑，钠盐)和0.14mg/ml 1-甲氧基PMS(1-甲氧基-5-甲基吩嗪硫酸二甲酯)的溶液)。然后在37℃、5％CO2培养箱中培养2-4小时，用3550-UV型微量板测量仪(Biorad)测定吸光度，测定活细胞数。
按照以下公式计算增殖率f。
f＝(各药物浓度下的吸光度平均值)/(药物浓度0mg/ml的吸光度的平均值)
吸光度：A420-A630
相对于log(药物浓度)，以log((1/f)-1)作图，通过最小二次方法作出回归直线，求出其斜率m和X截距。Exp(X截距的值)为IC50值(抑制50％的细胞增殖所需的药物浓度)。联合用药处理时的盐酸氨柔比星醇与盐酸伊立替康的浓度比设为1∶25，分别求出m和IC50的值。(以下将IC50值标记为Dm，盐酸氨柔比星醇加数字1，盐酸伊立替康加数字2表示。例如Dm1)
为获得某-增殖抑制率(fa)而需要的盐酸氨柔比星醇和盐酸伊立替康的浓度D由式①求出。单剂的浓度为Df1、Df2、联合用药时的浓度为Dx1、Dx2，由式②计算联合用药指数(CI)(M.Pegram等人.，Oncogene，18，2241-2251(1999))。
D＝Dm×{fa/(1-fa)}1/m...①
CI＝Dx1/Df1+Dx2/Df2+(Dx1×Dx2)/(Df1×Df2)...②
CI ＝1则判断为相加效果，CI＜1则判断为相乘效果，CI＞1则判断为拮抗效果。
图19表示盐酸氨柔比星醇和伊立替康的体外联合用药效果。横轴表示增殖抑制率fa，纵轴表示联合用药指数(CI)。如图19所示，在fa＝0.1-0.9的范围中，联合用药指数(CI)表示比1小的值，通过CI对联合用药的效果进行判定，则盐酸氨柔比星醇和盐酸伊立替康的联合用药显示很强的相乘效果。
实施例5
正常和肿瘤组织中的羰基还原酶基因表达的变化分析
使用分别由人肺正常组织69样品和人肺腺癌组织44样品、肺扁平上皮癌组织32样品、肺大细胞癌组织5样品和白血病细胞1 8样品制备的总RNA进行DNA芯片分析。DNA芯片分析使用Affymetrix公司的基因芯片人基因组U95A，B，C，D，E进行。具体地说，分析按照(1)由总RNA制备cDNA、(2)由该cDNA制备标记cRNA、(3)标记cRNA的断裂、(4)断裂cRNA与探针阵列的杂交、(5)探针阵列的染色、(6)探针阵列的扫描和(7)基因表达的分析。
(1)由总RNA制备cDNA
将11μl含有10μg分别由人肺正常组织69样品和人肺腺癌组织44样品、肺扁平上皮癌组织32样品、肺大细胞癌组织5样品和白血病细胞18样品制备的总RNA和100pmol T7-(dT)24引物(Amersham)的混合液在70℃加热10分钟，然后在冰上冷却。冷却后，添加4μlSuperScript Choice System for cDNA Synthesis(Gibco-BRL)中含有的5×cDNA第一链缓冲液、2μl该试剂盒中含有的0.1M DTT(二硫苏糖醇)和1μl该试剂盒含有的10mM dNTP Mix，在42℃加热2分钟。进一步添加2μl(400U)该试剂盒含有的Super ScriptII RT，在42℃加热1小时，然后在冰上冷却。冷却后，添加91μl DEPC处理水(Nacalai Tesque)、30μl该试剂盒含有的5×第二链反应缓冲液、3μl 10mM dNTP Mix、1μl(10U)该试剂盒含有的大肠杆菌DNA连接酶、4μl(40U)该试剂盒含有的大肠杆菌DNA聚合酶I和1μl(2U)该试剂盒含有的大肠杆菌RNA酶H，在16℃反应2小时。接着加入2μl(10U)该试剂盒含有的T4 DNA聚合酶，在16℃反应5分钟，然后添加10μl 0.5M EDTA。接着加入162μl苯酚/氯仿/异戊醇溶液(Nippongene)并混合。将该混合液移至预先在室温下以14,000rpm离心30秒钟的Phase Look Gel Light(Eppendorf)中，在室温下以14,000rpm离心2分钟，然后将145μl的水层移至Eppendorf管中。向所得溶液中加入72.5μl 7.5M乙酸铵溶液和362.5μl乙醇并混合，然后在4℃、14,000rpm离心20分钟。离心后舍去上清。得到含有制备的cDNA的DNA颗粒。然后向该颗粒中添加0.5mL 80％乙醇，在4℃、14,000rpm离心5分钟，然后舍去上清。再次进行同样的操作，然后干燥该颗粒，溶解于12μl DEPC处理水中。
通过以上操作，由来自人肺正常组织69样品和人肺腺癌组织44样品、肺扁平上皮癌组织32样品、肺大细胞癌组织5样品和白血病细胞18样品的总RNA获得了cDNA。
(2)由cDNA制备标记cRNA
向5μl上述(1)中制备的各cDNA溶液中混合17μl DEPC处理水、4μl BioArray High Yield RNA Transcript Labeling Kit(ENZO)中含有的10×HY反应缓冲液、4μl该试剂盒中含有的10×生物素标记的核苷酸、4μl该试剂盒含有的10×DTT、4μl该试剂盒含有的10×RNA酶抑制剂Mix和2μl该试剂盒含有的20×T7 RNA聚合酶，在37℃反应5小时。反应后，向该反应液中加入60μl DEPC处理水，然后用Rneasy Mini Kit，按照所附说明，纯化制备的标记cRNA。
(3)标记cRNA的断裂
向含有20μg上述(2)中纯化的各标记cRNA的溶液中加入8μl 5×断裂缓冲液(200mM Tris-乙酸，pH 8.1(Sigma)、500mM乙酸钾(Sigma)和150mM乙酸镁(Sigma))，将40μl所得反应液在94℃加热35分钟，然后置于冰中。由此使标记的cRNA断裂。
(4)断裂cRNA与探针阵列的杂交
向40μl上述(3)中得到的各断裂cRNA中混合4μl 5nM ContolOligo B2(Amersham)、4μl 100×Control cRNA混合物、40μg鲱鱼精DNA(Promega)、200μg乙酰化BSA(Gibco-BRL)、200μl 2×MES杂交缓冲液(200mM MES、2M[Na+]、40mM EDTA、0.02％吐温20(Pierce)、pH 6.5-6.7)和144μl DEPC处理水，得到400μl的杂交混合物。将所得各杂交混合物在99℃加热5分钟，再在45℃加热5分钟。加热后，在室温下以14,000rpm离心5分钟，得到杂交混合物上清。
另一方面，在杂交炉内，将用1×MES杂交缓冲液充满的人基因组U95探针阵列(Affymetrix)在45℃以60rpm旋转10分钟，然后除去1×MES杂交缓冲液，制备探针阵列。将200μl上述得到的杂交混合物上清分别加入该探针阵列，在杂交炉内在45℃以60rpm旋转16小时，得到与断裂cRNA杂交的探针阵列。
(5)探针阵列的染色
从上述(4)中得到的已杂交的各探针阵列中回收杂交混合物并除去，然后用非严谨性冲洗缓冲液(6×SSPE(将20×SSPE(NacalaiTesque)稀释)、0.01％吐温20和0.005％消泡剂0-30(Sigma)充满。接着在设有非严谨性冲洗缓冲液和严谨性冲洗缓冲液(100mM MES、0.1MNaCl和0.01％吐温20)的GeneChip Fluidics Station 400(Affymetrix)的规定位置装入与断裂的cRNA杂交的探针阵列。之后按照染色说明EuKGE-WS2，用一次染色液(10μg/mL链霉抗生物素藻红素(SAPE)(MolecμLar Probe)、2mg/mL乙酰化BSA、100mM MES、1M NaCl(Ambion)、0.05％吐温20和0.005％消泡剂0-30)和二次染色液(100μg/mL Goat IgG(Sigma)、3μg/mL生物素化抗链霉抗生物素抗体(Vector Laboratories)、2mg/mL乙酰化BSA、100mM MES、1M NaCl、0.05％吐温20和0.005％消泡剂0-30)分别染色。
(6)探针阵列的扫描和(7)基因表达的分析
将由上述(5)染色的各探针阵列用HP基因阵列扫描仪(Affmetrix)读取染色图像。
以染色图像为基础，通过基因芯片工作站系统(Affmetrix)分析探针阵列上的羰基还原酶1基因的表达。接着，根据分析说明，对归一化和基因表达进行比较分析。
结果发现：人白血病细胞中羰基还原酶1的表达频率为11％(18例中2例)，表达量的中间值为-39，几乎不表达。而关于人肺组织的羰基还原酶1的表达频率，在腺癌、扁平上皮癌、大细胞癌和正常组织中分别为55％(44例中24例)、63％(32例中20例)、40％(5例中2例)和32％(69例中22例)，表达量分别为51、96、34和22，与肺正常组织相比，肺癌组织中羰基还原酶1的表达亢进，特别是肺腺癌和扁平上皮癌中的表达量是肺正常组织的表达量的2倍和4倍或以上。
附图简述
图1表示联合使用盐酸氨柔比星最大耐受量(MTD)的0.5倍量和伊立替康最大耐受量的0.5倍量时抑制小细胞肺癌细胞增殖的效果。直线表示载体组、□表示盐酸氨柔比星单独给药组、△表示伊立替康单独给药组、▲表示联合用药组。
图2表示联合使用盐酸氨柔比星最大耐受量的0.5倍量和伊立替康最大耐受量的0.5倍量时作为副作用的体重减轻作用。直线表示载体组、□表示盐酸氨柔比星单独给药组、△表示伊立替康单独给药组、▲表示联合用药组。
图3表示联合使用盐酸氨柔比星最大耐受量的0.8倍量和伊立替康最大耐受量的0.8倍量时抑制小细胞肺癌细胞增殖的效果。直线表示载体组、□表示盐酸氨柔比星单独给药组、△表示伊立替康单独给药组、▲表示联合用药组。
图4表示联合使用盐酸氨柔比星最大耐受量的0.8倍量和伊立替康最大耐受量的0.8倍量时作为副作用的体重减轻作用。直线表示载体组、□表示盐酸氨柔比星单独给药组、△表示伊立替康单独给药组、▲表示联合用药组。
图5表示联合使用盐酸氨柔比星最大耐受量的1.0倍量和伊立替康最大耐受量的1.0倍量时抑制小细胞肺癌细胞增殖的效果。直线表示载体组、□表示盐酸氨柔比星单独给药组、△表示伊立替康单独给药组、▲表示联合用药组。
图6表示联合使用盐酸氨柔比星最大耐受量的1.0倍量和伊立替康最大耐受量的1.0倍量时作为副作用的体重减轻作用。直线表示载体组、□表示盐酸氨柔比星单独给药组、△表示伊立替康单独给药组、▲表示联合用药组。
图7表示联合使用盐酸氨柔比星最大耐受量的0.5倍量和长春瑞滨最大耐受量的0.5倍量时抑制肺扁平上皮癌细胞增殖的效果。直线表示载体组、□表示盐酸氨柔比星单独给药组、△表示长春瑞滨单独给药组、▲表示联合用药组。
图8表示联合使用盐酸氨柔比星最大耐受量的0.5倍量和长春瑞滨最大耐受量的0.5倍量时作为副作用的体重减轻作用。直线表示载体组、□表示盐酸氨柔比星单独给药组、△表示长春瑞滨单独给药组、▲表示联合用药组。
图9表示联合使用盐酸氨柔比星最大耐受量的0.8倍量和长春瑞滨最大耐受量的0.8倍量时抑制肺扁平上皮癌细胞增殖的效果。直线表示载体组、□表示盐酸氨柔比星单独给药组、△表示长春瑞滨单独给药组、▲表示联合用药组。
图10表示联合使用盐酸氨柔比星最大耐受量的0.8倍量和长春瑞滨最大耐受量的0.8倍量时作为副作用的体重减轻作用。直线表示载体组、□表示盐酸氨柔比星单独给药组、△表示长春瑞滨单独给药组、▲表示联合用药组。
图11表示联合使用盐酸氨柔比星最大耐受量的1.0倍量和长春瑞滨最大耐受量的1.0倍量时抑制肺扁平上皮癌细胞增殖的效果。直线表示载体组、□表示盐酸氨柔比星单独给药组、△表示长春瑞滨单独给药组、▲表示联合用药组。
图12表示联合使用盐酸氨柔比星最大耐受量的1.0倍量和长春瑞滨最大耐受量的1.0倍量时作为副作用的体重减轻作用。直线表示载体组、□表示盐酸氨柔比星单独给药组、△表示长春瑞滨单独给药组、▲表示联合用药组。
图13表示联合使用盐酸氨柔比星最大耐受量的0.5倍量和吉西他滨最大耐受量的0.5倍量时抑制肺扁平上皮癌细胞增殖的效果。直线表示载体组、□表示盐酸氨柔比星单独给药组、△表示吉西他滨单独给药组、▲表示联合用药组。
图14表示联合使用盐酸氨柔比星最大耐受量的0.5倍量和吉西他滨最大耐受量的0.5倍量时作为副作用的体重减轻作用。直线表示载体组、□表示盐酸氨柔比星单独给药组、△表示吉西他滨单独给药组、▲表示联合用药组。
图15表示联合使用盐酸氨柔比星最大耐受量的0.8倍量和吉西他滨最大耐受量的0.8倍量时抑制肺扁平上皮癌细胞增殖的效果。直线表示载体组、□表示盐酸氨柔比星单独给药组、△表示吉西他滨单独给药组、▲表示联合用药组。
图16表示联合使用盐酸氨柔比星最大耐受量的0.8倍量和吉西他滨最大耐受量的0.8倍量时作为副作用的体重减轻作用。直线表示载体组、□表示盐酸氨柔比星单独给药组、△表示吉西他滨单独给药组、▲表示联合用药组。
图17表示联合使用盐酸氨柔比星最大耐受量的1.0倍量和吉西他滨最大耐受量的1.0倍量时抑制肺扁平上皮癌细胞增殖的效果。直线表示载体组、□表示盐酸氨柔比星单独给药组、△表示吉西他滨单独给药组、▲表示联合用药组。
图18表示联合使用盐酸氨柔比星最大耐受量的1.0倍量和吉西他滨最大耐受量的1.0倍量时作为副作用的体重减轻作用。直线表示载体组、□表示盐酸氨柔比星单独给药组、△表示吉西他滨单独给药组、▲表示联合用药组。
图19表示盐酸氨柔比星醇和伊立替康的体外联合用药效果。横轴表示增殖抑制率fa，纵轴表示联合用药指数(CI)，fa值在0.1-0.9之间作图。
产业实用性
本发明提供对肺癌患者的治疗有效的盐酸氨柔比星与其它肺癌治疗药的联合治疗药。通过与其它肺癌治疗药联合使用，可进行如下癌症治疗：可以使盐酸氨柔比星的抗肿瘤效果提高，同时减轻该肺癌治疗药的副作用。

Claims (13)

1.氨柔比星或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于提高伊立替康、长春瑞滨或吉西他滨治疗肺癌的抗肿瘤疗效。
2.权利要求1所述的用途，其中肺癌为小细胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌或肺大细胞癌。
3.权利要求1所述的用途，其中肺癌为小细胞肺癌或肺扁平上皮癌。
4.权利要求1-3中任一项所述的用途，其中氨柔比星或其药学上可接受的盐为盐酸安柔比星。
5.氨柔比星或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物与伊立替康、长春瑞滨或吉西他滨联用，用于治疗肺癌。
6.权利要求5所述的用途，其中肺癌为小细胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌或肺大细胞癌。
7.权利要求5所述的用途，其中肺癌为小细胞肺癌或肺扁平上皮癌。
8.权利要求5-7中任一项所述的用途，其中氨柔比星或其药学上可接受的盐为盐酸安柔比星。
9.氨柔比星或其药学上可接受的盐和选自伊立替康、长春瑞滨或吉西他滨的其它活性成分在药物制备中的用途，该药物用于治疗肺癌。
10.权利要求9所述的用途，其中肺癌为小细胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌或肺大细胞癌。
11.权利要求9所述的用途，其中肺癌为小细胞肺癌或肺扁平上皮癌。
12.权利要求9-11中任一项所述的用途，其中氨柔比星或其药学上可接受的盐为盐酸安柔比星。
13.一种用于治疗肺癌的试剂盒，其包括(a)第一组合物，该组合物包含氨柔比星或其药学上可接受的盐作为活性成分；(b)第二组合物，该组合物包含其它用于治疗肺癌的药物作为活性成分，其中所述其它用于治疗肺癌的药物选自伊立替康、长春瑞滨和吉西他滨。
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