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CN101168532B - 一种n-甲基哌嗪取代苯胺的合成方法 - Google Patents

一种n-甲基哌嗪取代苯胺的合成方法 Download PDF

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CN101168532B CN2007101714850A CN200710171485A CN101168532B CN 101168532 B CN101168532 B CN 101168532B CN 2007101714850 A CN2007101714850 A CN 2007101714850A CN 200710171485 A CN200710171485 A CN 200710171485A CN 101168532 B CN101168532 B CN 101168532B
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piperazine substituted
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蓝玉明
吴长江
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Abstract

本发明涉及N-甲基哌嗪取代苯胺的合成方法，其包括以下步骤：1)将取代硝基氯苯溶解在极性非质子溶剂中，加入N-甲基哌嗪和缚酸剂，保温80～140℃，反应10～35小时，脱溶，加入水和有机溶剂溶解，盐酸调节PH值至酸性后分液，水层用碱液调节pH值为6～11，析出固体，过滤得固体；2)把1)所得固体和催化剂混合溶解在溶剂中，用氢气还原后脱去溶剂，剩余物自然冷却，析出固体，即为最终产品。本发明所公开的合成方法既提高了收率，又有效的缩短了反应时间，降低了生产成本，具备可应用价值，适于大规模生产。

Description

一种N-甲基哌嗪取代苯胺的合成方法
技术领域
本发明涉及N-甲基哌嗪取代苯胺，更具体地说涉及一种N-甲基哌嗪取代苯胺的合成方法。
背景技术
新型取代的苯基咪唑类化合物是最近医药化学研究的热点之一，比如抗心律失常，抗高血压以及抗肌肉萎缩的药物，此类化合物均有所涉及。此类化合物可抑制快反应细胞4相Na+内流，或抑制慢反应细胞4相Ca2+内流就能降低自律性，也可促进K+外流而增大最大舒张电位，使其较远离阈电位，降低自律性，从而影响心肌细胞膜的离子通道，改变离子流而改变细胞，抑制心率失常。以下化学结构式的化合物即为该类化合物中的几个代表例：
Figure G2007101714850D00011
N-甲基哌嗪取代苯胺为制备上述苯基咪唑类化合物的中间体，其化学结构式举例如下：
Figure G2007101714850D00012
上述N-甲基哌嗪取代苯胺化合物的通式为：
Figure G2007101714850D00021
其中R1是苯环上除氨基外的任意取代基团，如氢基，烷烃基、甲氧基、羧酸基等。
此化合物的合成方法早有研究，俄罗斯专利RU 2284325采用N-甲基哌嗪与对氯硝基苯在四氢吡咯中反应并用氢气还原，反应过程中采用价格昂贵的四氢吡咯为溶剂，难以回收利用；WO2005007625采用N-甲基哌嗪与对氟硝基苯在二甲基亚砜中反应再用氢气还原，但是对氟硝基苯的价格比对氯硝基苯贵得多，而且二甲基亚砜沸点比较高，不易蒸出，产品收率较低。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种结构如下的N-甲基哌嗪取代苯胺的合成方法，
Figure G2007101714850D00022
其中R1是苯环上除氨基外的任意取代基团，R1包括氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6酯基、氨基、羧基等基团的一种或几种。
本发明提供的N-甲基哌嗪取代苯胺的合成方法，其反应步骤如下：
1)将取代硝基氯苯溶解在极性非质子溶剂中，加入N-甲基哌嗪和缚酸剂，保温80～140℃，反应10～35小时，脱溶，加入水、有机溶剂溶解后，用盐酸调节溶液PH值至酸性，分液，水层用碱液调节pH值为6～11，过滤得固体，反应如下：
Figure G2007101714850D00023
2)把1)所得固体和催化剂混合溶解在溶剂中，用氢气还原后，脱去溶剂，剩余物自然冷却，析出固体，即为最终产品。
上述制备方法中，所述的极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；所述的缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠等。
步骤1)中所述的有机溶剂为乙酸乙酯；其中N-甲基哌嗪与取代硝基氯苯、碳酸钾反应温度优选为80℃；反应时间优选为24小时。
步骤1)中水层用碱液调节pH值，优选pH值为10。
步骤2)中氢化还原过程在在30～60℃下进行，优选50℃；氢气为5Mpa；所述的催化剂为5％钯碳；所述的溶剂为甲醇。
本发明的有益效果：
本发明的制备方法以取代硝基氯苯原料，代替了价格昂贵的取代硝基氟苯，节约了成本。
本发明在第一步的反应中，使用极性非质子溶剂如DMF等作溶剂，以碳酸钾、碳酸钠等为缚酸剂；在第二步氢化还原反应中，采用压力为5MPa、反应温度为30～60℃的反应条件，既提高了收率，又有效的缩短了反应时间，降低了生产成本，具备可应用价值，适于大规模生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但实施例不限制本发明的保护范围。
实施例1：
一个1000ml装有机械搅拌，温度计和冷凝管的四口圆底烧瓶中，加入对硝基氯苯157.5g(1mol)、DMF700ml、碳酸钾137.5g(1mol)、N-甲基哌嗪100g(1mol)，搅拌升温至80℃，反应35h，真空下脱去大部分DMF，加入1000ml水搅拌溶解，加入乙酸乙酯，分相，盐酸调节PH值至酸性，分相，水层用碱调节pH值为6，析出大量橙色固体，过滤干燥即得中间体1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪203.6g，收率92％。
实施例2：
一个1000ml装有机械搅拌，温度计和冷凝管的四口圆底烧瓶中，加入邻硝基氯苯157.5g(1mol)、DMF700ml、碳酸钾137.5g(1mol)、N-甲基哌嗪100g(1mol)，搅拌升温至120℃，反应24h，真空下脱去大部分DMF，加入1000ml水搅拌溶解，加入乙酸乙酯，分相，盐酸调节PH值至酸性，分相，水层用碱调节pH值为8，析出大量橙色固体，得中间体1-甲基-4-(2-硝基苯基)哌嗪199.2g，收率90％。
实施例3：
一个1000ml装有机械搅拌，温度计和冷凝管的四口圆底烧瓶中，加入3-氨基-4-硝基氯苯172.6g(1mol)、DMF700ml、碳酸钾137.5g(1mol)、N-甲基哌嗪100g(1mol)，搅拌升温至140℃，反应10h，真空下脱去大部分DMF，加入1000ml水搅拌溶解，加入乙酸乙酯，分相，盐酸调节PH值至酸性，分相，水层用碱调节pH值为11，析出大量橙色固体，得中间体1-甲基-4-(3-氨基-4-硝基苯基)哌嗪189.0g，收率80％(以3-氨基-4-硝基氯苯计)。
实施例4：
一个1L高压反应釜中，加入实施例1所制备的中间体1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪203.6g，加入5％钯碳5g、甲醇600ml，维持温度为60℃，与氢气在5Mpa下反应1小时，过滤除去催化剂，蒸馏甲醇，剩余物趁热倒出，自然冷却，析出固体，即得到产品1-甲基-4-(4-氨基苯基)哌嗪171.0g，总收率为90％(以对硝基氯苯计)。
实施例5：
一个1L高压反应釜中，加入实施例2所制备的中间体1-甲基-4-(2-硝基苯基)哌嗪199.2g，加入5％钯碳5g，甲醇600ml，维持40℃，氢气在5Mpa下反应2小时，过滤除去催化剂，蒸馏甲醇，剩余物趁热倒出，自然冷却，析出固体，得产品1-甲基-4-(2-氨基苯基)哌嗪168.3g，总收率为88％(以邻硝基氯苯计)。
实施例6：
一个1L高压反应釜中，加入实施例3所制备的中间体1-甲基-4-(3-氨基-4-硝基苯基)哌嗪189.0g，加入5％钯碳5g，甲醇600ml，维持30℃，氢气在5Mpa下反应4小时，过滤除去催化剂，蒸馏甲醇，剩余物趁热倒出，自然冷却，析出固体，得到产品1-甲基-4-(3，4-二氨基苯基)哌嗪158.8g，总收率为77％(以邻硝基氯苯计)。
实施例7～10：
用相同的方法进行反应，得到如下化合物：
Figure G2007101714850D00051

Claims (10)

1.一种结构如下的N-甲基哌嗪取代苯胺的合成方法，其中R1为H或氨基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羧基、C1～C6酯基中的一种，
Figure F2007101714850C00011
包括以下步骤：
1)将取代硝基氯苯溶解在极性非质子溶剂中，加入N-甲基哌嗪和缚酸剂，保温80～140℃，反应10～35小时，脱溶，加入水、有机溶剂溶解后，用盐酸调节溶液PH值至酸性，分液，水层用碱液调节pH值为6～11，过滤得固体，反应如下：
Figure F2007101714850C00012
2)把1)所得固体和催化剂混合溶解在溶剂中，用氢气还原后，脱去溶剂，剩余物自然冷却，析出固体，即为最终产品。
2.根据权利要求1所述的N-甲基哌嗪取代苯胺的合成方法，其特征在于，所述的极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
3.根据权利要求1所述的N-甲基哌嗪取代苯胺的合成方法，其特征在于，所述的缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠。
4.根据权利要求1所述的N-甲基哌嗪取代苯胺的合成方法，其特征在于，步骤1)中所述的有机溶剂为乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的N-甲基哌嗪取代苯胺的合成方法，其特征在于，N-甲基哌嗪与取代硝基氯苯、碳酸钾在80℃下反应24小时。
6.根据权利要求1所述的N-甲基哌嗪取代苯胺的合成方法，其特征在于，步骤1)中水层用碱液调节至pH值为10。
7.根据权利要求1所述的N-甲基哌嗪取代苯胺的合成方法，其特征在于，步骤2)中所述的催化剂为5％钯碳。
8.根据权利要求1所述的N-甲基哌嗪取代苯胺的合成方法，其特征在于，步骤2)中氢化还原过程在5Mpa氢气中进行。
9.根据权利要求1所述的N-甲基哌嗪取代苯胺的合成方法，其特征在于，还原过程在30～60℃下进行。
10.根据权利要求1所述的N-甲基哌嗪取代苯胺的合成方法，其特征在于，步骤2)中所述的溶剂为甲醇。
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