CN101166534B

CN101166534B - 用于慢性阻塞性肺部疾病的治疗剂

Info

Publication number: CN101166534B
Application number: CN2006800147048A
Authority: CN
Inventors: 菅泽敏成; 中岛孝; 藤田一司; 金井利夫
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2005-04-28
Filing date: 2006-04-28
Publication date: 2011-09-21
Anticipated expiration: 2026-04-28
Also published as: EP1875915A4; AU2006241774A1; AU2006241774B2; KR20080004528A; CN101166534A; EP1875915A1; CA2603060A1; JPWO2006118268A1; KR101278011B1; US20110263550A1; US8012971B2; US20090131439A1; WO2006118268A1; JP4787247B2; WO2006126581A1

Abstract

公开了一种预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的方法，包括给药式(1)的5-元环化合物：或该化合物的药学可接受的盐或该化合物或盐的前体药物：其中，X代表氧原子或硫原子；R¹代表氢原子、取代或未取代的烷基等；R²代表氢原子、取代或未取代的烷基等；Y¹代表单键、取代或未取代的亚烷基等；波浪线为(E)-或(Z)-配位；R³代表氢原子、取代或未取代的芳基等；Y²为取代或未取代的亚烷基，或亚烯基；R⁴代表氢原子、取代或未取代的烷酰基等；R⁵代表氢原子或取代或未取代的烷基。

Description

用于慢性阻塞性肺部疾病的治疗剂

技术领域

本发明涉及WO02/02542中描述的5-元环化合物或其盐或药物组合物的药物用途。更尤其，本发明涉及5-元环化合物或其盐或药物组合物有效预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的药物用途。

背景技术

专利文献1中已经报导了5-元环化合物能够抑制迟发型哮喘反应，但是并未公开用于预防和/或治疗COPD的药剂，所述COPD的活性和作用的机理不同于哮喘。

人们将慢性阻塞性肺部疾病定义为由慢性支气管炎、肺气肿或其并发症引起的气流阻塞(阻塞性换气障碍)性疾病，但是在2001年4月发行的国际准则GOLD(Global initiative for Chronic Obstructive LungDisease)中将其定义为“特征在于不完全可逆的气流限制的疾病状态。这种气流限制通常既为进行性的又与肺部对有害粒子或气体的异常炎症反应有关”。COPD还称作“慢性非特异性肺疾病，其显示为由香烟的有害气体或颗粒引起的肺气肿或小气道疾病所导致的阻塞性换气障碍”。从临床病史来看吸烟史是很重要的。吸烟是导致COPD的一个很明显原因，而且吸烟使阻塞性换气障碍发展为慢性进行性疾病。引起COPD的任何其它原因包括空气污染和职业(吸入烟的职业，例如调理师)和促进因子，包括感染。COPD是一种进行性不可逆的慢性疾病，其大部分原因是吸烟。因此，使疾病延迟进行的治疗方法就是戒烟，和显著促进呼吸衰竭(PaO₂60mmHg及以下)后的预后改善的治疗方法是家庭氧气疗法。

已经报导，根据对COPD患者的支气管肺泡流体的分析，TNF-α和IL-8的嗜中性细胞数量和浓度均上升(非专利文献1)。而且，对COPD患者和疾病的动物模型的分析显示，抗TNF-α疗法可以有效治疗COPD和抑制疾病的进展(非专利文献2)。因此，有效治疗和/或预防COPD的药物可以为抑制下述作用的药物：IL-8产生抑制、嗜中性细胞的浸润/活化药物、TNF-α产生抑制、肺泡巨噬细胞的浸润/活化，其中肺泡巨噬细胞是产生IL-8和TNF-α的炎症细胞的一种、气管上皮或肺泡壁增厚或与其相关的因子

以及包括肺泡壁破坏的气肿性损伤或与其相关的因子。

专利文献1：WO 02/02542

非专利文献1：Am.J.Respir.Crit.Care Med.153，530-534(1996)

非专利文献2：New Drugs for Asthma，Allergy and COPD.，Prog.Respir.Res.，Basel，Karger，31，247-250(2001)

发明内容

本发明解决的问题

本发明涉及提供一种用于改善慢性阻塞性肺部疾病的治疗剂，其包括作为活性成分的5-元环化合物。具体地说，本发明涉及提供一种用于改善慢性阻塞性肺部疾病的治疗剂，其包括作为活性成分的N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代苯基)-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲。此外，本发明尤其涉及提供一种用于改善慢性阻塞性肺部疾病的治疗剂，其包括作为活性成分的N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代苯基)-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲，已经发现其具有高治疗效果并且具有高安全性，不会产生单代谢问题。

解决问题的方法

本发明者已进行研究以解决上述问题，并且发现本发明化合物抑制肺泡巨噬细胞的浸润，该肺泡巨噬细胞是产生TNF-α的炎症细胞的一种，该问题可以根据下列步骤来解决。

更具体地，本发明如下：

(1)一种通过给药式(1)的5-元环化合物预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的方法：

其中，X为氧原子或硫原子；

R¹为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的单环或双环杂环；

R²为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，取代或未取代的单环或双环杂环，或者-CON(R⁶)R⁷；

R⁶为氢原子或取代或未取代的烷基；R⁷为取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂环，或者取代或未取代的烷基；或者-N(R⁶)R⁷可以为环亚氨基；

Y¹为单键、取代或未取代的亚烷基、-CO(CH₂)_n-、-SO₂(CH₂)_n-、-CONH(CH₂)_n-、-CSNH(CH₂)_n-或-COO(CH₂)_n-；

n为0-5的整数；

波浪线为(E)-或(Z)-配位；

R³为氢原子、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂环、取代或未取代的双环杂环，或者取代或未取代的环烷基；

Y²为取代或未取代的亚烷基，或亚烯基；

R⁴为氢原子、取代或未取代的烷酰基；取代或未取代的烷基、-COOR⁸、-SO₂R⁹、-COR¹⁰、-CON(R¹¹)R¹²、-CSN(R¹³)R¹⁴、环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂环、-C(＝NH)N(R¹⁵)R¹⁶；R⁵为氢原子，或取代或未取代的烷基；或者-N(R⁴)R⁵可以为环亚氨基；

R⁸为取代或未取代的烷基、环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的单环杂环；R⁹为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的单环杂环；R¹⁰为环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的单环杂环；R¹¹为氢原子或烷基；R¹²为氢原子、取代或未取代的烷基、环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或者取代或未取代的单环杂环；或者-N(R¹¹)R¹²可以为环亚氨基；R¹³为氢原子或烷基；R¹⁴为氢原子、取代或未取代的烷基、环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或者取代或未取代的单环杂环；或者-N(R¹³)R¹⁴可以为环亚氨基；

R¹⁵为氢原子或烷基，R¹⁶为氢原子或取代或未取代的烷基；或者-N(R¹⁵)R¹⁶可以为环亚氨基；或其药学可接受的盐或前体药物。

(2)(1)的预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的方法，其中R¹为氢原子，X为硫原子，Y¹为单键，R²为取代的苯基，-Y²-N(R⁴)R⁵为-CH₂CH₂-NH(CO)NHCH₃，R³为间-取代苯基。

(3)(1)的预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的方法，其中5-元环化合物为式(2)的N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲：

(4)(3)的预防和/或治疗方法，其中N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲具有针状结晶形式。

(5)(3)的预防和/或治疗方法，其中N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲的熔点为190-191℃。

(6)预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的药剂，其包括式(1)的5-元环化合物：

其中，X为氧原子或硫原子；

n为0-5的整数；

波浪线为(E)-或(Z)-配位；

Y²为取代或未取代的亚烷基，或亚烯基；

R¹⁵为氢原子或烷基；R¹⁶为氢原子或取代或未取代的烷基；或者-N(R¹⁵)R¹⁶可以为环亚氨基；或其药学可接受的盐或前体药物。

(7)(6)的预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的药剂，其中R¹为氢原子，X为硫原子，Y¹为单键，R²为取代的苯基，-Y²-N(R⁴)R⁵为-CH₂CH₂-NH(CO)NHCH₃，R³为间-取代苯基。

(8)(6)的预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的药剂，其中5-元环化合物为N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲。

(9)(8)的预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的药剂，其中N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲具有针状结晶形式。

(10)(8)的预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的药剂，其中N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲的熔点为190-191℃。

(11)一种预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的方法，包括结合给药式(1)的5-元环化合物：

其中，X为氧原子或硫原子；

n为0-5的整数；

波浪线为(E)-或(Z)-配位；

Y²为取代或未取代的亚烷基，或亚烯基；

R¹⁵为氢原子或烷基；R¹⁶为氢原子或取代或未取代的烷基；或者-N(R¹⁵)R¹⁶可以为环亚氨基；或其药学可接受的盐或前体药物，以及作为伴随药物的甾族化合物或抗胆碱能药剂。

(12)(11)的预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的方法，其中R¹为氢原子，X为硫原子，Y¹为单键，R²为取代的苯基，-Y²-N(R⁴)R⁵为-CH₂CH₂-NH(CO)NHCH₃，R³为间-取代苯基。

(13)(11)的预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的方法，其中5-元环化合物为N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲，伴随药物为甾族化合物。

(14)(11)的预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的方法，其中5-元环化合物为N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲，伴随药物为抗胆碱能药剂。

(15)预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的药剂，其包括式(1)的5-元环化合物：

其中，X为氧原子或硫原子；

n为0-5的整数；

波浪线为(E)-或(Z)-配位；

Y²为取代或未取代的亚烷基，或亚烯基；

R¹⁵为氢原子或烷基；R¹⁶为氢原子或取代或未取代的烷基；或者-N(R¹⁵)R¹⁶可以为环亚氨基；或其药学可接受的盐或前体药物，并且结合了作为伴随药物的甾族化合物或抗胆碱能药剂。

(16)(15)的预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的药剂，其中R¹为氢原子，X为硫原子，Y¹为单键，R²为取代的苯基，-Y²-N(R⁴)R⁵为-CH₂CH₂-NH(CO)NHCH₃，R³为间-取代苯基。

(17)(15)的预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的药剂，其中5-元环化合物为N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲，伴随药物为甾族化合物。

(18)(15)的预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的药剂，其中5-元环化合物为N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲，伴随药物为抗胆碱能药剂。

(19)式(2)的N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲：

(20)(19)的化合物，其具有针状结晶形式。

(21)(19)的化合物，其熔点为190-191℃。

发明效果

根据本发明，可以治愈慢性阻塞性肺部疾病。

本发明的最佳实施方式

在本发明的整个说明书中，每个取代基具有下列含义。

术语“烷基”包括例如直链或支链C₁-C₆烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、2-丁基、3-甲基-2-丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、正己基等。

“取代的烷基”的取代基包括例如羟基、卤素原子、氨基、单-或二-(烷基)氨基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基甲酰基、单-或二-(烷基)氨基甲酰基、环亚氨基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、羧基烷氧基、烷酰氧基、芳氧基、芳基、芳基羰基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷酰基氨基、烷硫基、环烷基、芳基烷氧基、芳基烷基(烷基)氨基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基烷氧基、单-或二-(烷基)氨基甲酰基烷氧基、芳基磺酰基氨基、芳基氨基甲酰基氨基等，其中烷基任选被烷氧基、烷氧基羰基、羧基、二烷基氨基或羟基取代，芳基任选被烷基、烷氧基、卤素原子或羟基取代。取代基可以为选自上述的单一或者两个或多个相同或不同的基团。例如，烷基可以被1-3，优选1-2个相同或者不同的上述取代基取代。在R⁴中，“取代的烷基”的更优选的取代基包括羟基、烷氧基、单-或二-(烷基)氨基、吗啉代、羧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、羧基烷氧基等。

术语“被卤素原子或羟基取代的烷基”包括例如被1-3个卤素原子，例如氟、氯、溴、碘或羟基取代的直链或支链C₁-C₆烷基，尤其是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、溴甲基、氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟-1-丙基、3-氟-2-丙基、4-氟-1-丁基、4-氟-2-丁基、3-氟甲基-2-丙基、1，1-二(氟甲基)乙基、5-氟-1-戊基、6-氟-1-己基、羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、2-羟基-1-丙基、2，3-二羟基-1-丙基、4-羟基-1-丁基、5-羟基-1-戊基、6-羟基-1-己基等。

术语“烷氧基”包括例如直链或支链C₁-C₆烷氧基，尤其是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、1，1-二甲基乙氧基、正戊氧基、正己氧基等。

“取代的烷氧基”的取代基包括例如在取代的烷基上的取代基。

术语“卤素-取代的烷氧基”包括例如被1-3个卤素原子，例如氟、氯、溴等取代的直链或支链C₁-C₆烷氧基，尤其是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基等。

术语“烷基氨基”包括例如被直链或支链C₁-C₆烷基取代的氨基，尤其是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、2-丙基氨基、正丁基氨基、2-丁基氨基、1-甲基丙基氨基、1，1-二甲基乙基氨基、正戊基氨基、正己基氨基等。

术语“二烷基氨基”包括例如被两个直链或支链C₁-C₆烷基取代的氨基，尤其是二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二正丙基氨基、二正丁基氨基等。

术语“卤素原子”包括例如氟、氯、溴和碘，优选氟、氯或溴。

术语“环烷基”包括例如C₃-C₈环烷基，尤其是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

“取代的环烷基”的取代基包括例如烷基、烷氧基、羟基等。

术语“环烷基烷基”包括例如被C₃-C₈环烷基取代的直链或支链C₁-C₆烷基，尤其是环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基丙基等。

术语“烷氧基羰基”包括例如直链或支链C₁-C₆烷氧基羰基，尤其是甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、2-丙氧基羰基、正丁氧基羰基、2-丁氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、1，1-二甲基乙氧基羰基、正戊氧基羰基、正己氧基羰基等。

术语“烷酰基”包括例如直链或支链C₁-C₇烷酰基，尤其是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基等。

“取代的烷酰基”的取代基包括例如取代的烷基的取代基，优选羟基、烷氧基、环亚氨基、羧基、烷氧基烷氧基、羧基烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基氧基、芳氧基、芳基、芳基羰基氨基、芳基氨基、氨基、单-或二-(烷基)氨基、芳基烷基氨基、芳酰基氨基、烷酰基氨基、烷硫基、卤素原子等。更优选的取代基包括羟基、烷氧基、二烷基氨基、吗啉代、羧基等。取代的烷酰基可以被1-3，优选1-2个任意选自这些基团的取代基取代。

术语“烷基氨基甲酰基”包括例如直链或支链C₁-C₆烷基取代的氨基甲酰基，尤其是甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、2-丙基氨基甲酰基、正丁基氨基甲酰基、2-丁基氨基甲酰基、3-甲基-2-丙基氨基甲酰基、1，1-二甲基乙基氨基甲酰基、正戊基氨基甲酰基、正己基氨基甲酰基等。

术语“二烷基氨基甲酰基”包括例如被两个直链或支链C₁-C₆烷基取代的氨基甲酰基，尤其是二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二正丙基氨基甲酰基、二正丁基氨基甲酰基等。

术语“烷硫基”包括例如直链或支链C₁-C₆烷硫基，尤其是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、2-丙硫基、正丁硫基、2-丁硫基、1-甲基丙硫基、1，1-二甲基乙硫基、正戊硫基、正己硫基等。

术语“烷基亚硫酰基”包括，例如直链或支链C₁-C₆烷基亚硫酰基，尤其是甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、正丙基亚硫酰基、2-丙基亚硫酰基、正丁基亚硫酰基、2-丁基亚硫酰基、1-甲基丙基亚硫酰基、1，1-二甲基乙基亚硫酰基、正戊基亚硫酰基、正己基亚硫酰基等。

术语“烷基磺酰基”包括，例如直链或支链C₁-C₆烷基磺酰基，尤其是甲磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、2-丙基磺酰基、正丁基磺酰基、2-丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基、1，1-二甲基乙基磺酰基、正戊基磺酰基、正己基磺酰基等。

术语“烷基氨磺酰基”包括，例如直链或支链C₁-C₆烷基氨磺酰基，尤其是甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、正丙基氨磺酰基、2-丙基氨磺酰基、正丁基氨磺酰基、2-丁基氨磺酰基、1-甲基丙基氨磺酰基、1，1-二甲基乙基氨磺酰基、正戊基氨磺酰基、正己基氨磺酰基等。

术语“二烷基氨磺酰基”包括，例如被两个直链或支链C₁-C₆烷基取代的氨磺酰基，尤其是二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、乙基甲基氨磺酰基、二正丙基氨磺酰基、二正丁基氨磺酰基等。

术语“烷基氨基硫代羰基”包括，例如直链或支链C₁-C₆烷基取代的氨基硫代羰基，尤其是甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、正丙基氨基硫代羰基、正丁基氨基硫代羰基、正戊基氨基硫代羰基、正己基氨基硫代羰基等。

术语“亚烷基”包括，例如直链或支链C₁-C₆亚烷基，尤其是亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、四亚甲基、1，5-亚戊基、甲基亚乙基、2-甲基-1，3-亚丙基、2，2-二甲基1，3-亚丙基、1，6-亚己基等。在Y²中，“亚烷基”的优选例子包括直链或支链C₂-C₆亚烷基，更优选直链或支链C₂-C₄亚烷基，尤其是亚乙基、1，3-亚丙基。

“取代的亚烷基”的取代基包括，例如羟基、烷氧基、卤素原子、氨基、烷酰基氨基等，而且其可以被1-3个，优选1-2个任意选自这些基团的取代基取代。特定的取代的亚烷基包括2-羟基-1，3-亚丙基等。

术语“亚烯基”包括，例如直链或支链C₃-C₆亚烯基，尤其是亚丙烯基、亚丁烯基、2-亚丁烯基、亚戊烯基、2-亚戊烯基、3-亚戊烯基等。

术语“芳基”包括，例如C₆-C₁₀芳基，尤其是苯基、萘基等，优选苯基。

“取代的芳基”的取代基包括，例如烷基、烷氧基、卤素-取代的烷氧基、羟基、环亚氨基；、单环杂环、卤素原子、羧基、氰基、氨基、单-或二-(烷基)氨基、硝基、被卤素原子或羟基取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二(烷基)氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、芳基、被选自下述取代基取代的芳基：烷基、烷氧基、卤素原子和羟基，等等。优选的取代基包括烷基、烷氧基、卤素-取代的烷氧基、羟基、环亚氨基、单环杂环、卤素原子、被卤素原子或羟基取代的烷基、亚甲二氧基等，更优选烷基、烷氧基、卤素-取代的烷氧基、羟基、环亚氨基、卤素原子、亚甲二氧基等。在R¹、R²和R³中，“取代的芳基”的取代基的优选例子包括烷氧基、二(烷基)氨基、卤素-取代的烷氧基、环亚氨基、卤素原子、被卤素原子或羟基取代的烷基、亚甲二氧基等，更优选C₁-C₄烷氧基、三氟亚甲基、吗啉代、卤素原子、亚甲二氧基等。芳基可以被1-3个，优选1-2个相同或不同的取代基取代。

术语“被选自烷基、烷氧基、卤素原子或羟基的取代基取代的芳基”包括，例如被一个或多个取代基，优选相同或不同的1-3个，更优选1-2个选自下述基团取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基、萘基)：直链或支链C₁-C₆烷基，例如甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、2-丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基或正己基、直链或支链C₁-C₆烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、1，1-二甲基乙氧基、正戊氧基或正己氧基、卤素原子，例如氟、氯、溴或碘，和羟基。尤其包括4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-正丙基苯基、4-(2-丙基)苯基、4-正丁基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-正丙氧基苯基、4-正丁氧基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氯苯基、4-羟基苯基、2-羟基苯基等。

术语“环亚氨基”包括，例如任选含有附加氧原子或氮原子作为成环杂原子的5-或6-元的环亚氨基，尤其是吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代等。在-N(R⁶)R⁷的环亚氨基中，任选含有附加氧原子或氮原子作为成环杂原子的5-或6-元环亚氨基可以任选与苯环稠合。这种环亚氨基的例子包括，例如苯并哌啶子基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉代等。

术语“单环杂环”包括，例如含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂环，条件是杂环不能同时既含有氧原子又含有硫原子，尤其包括芳杂环，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，或者非芳香杂环，例如二氧戊环基、吡喃基或二

烷基。优选，杂环包括芳香杂环，特别是吡啶基。

术语“双环杂环“包括，例如稠合杂环，其中含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂环与苯环稠合，条件是该杂环不同时既含有氧原子又含有硫原子，尤其包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基等。

“取代的单环杂环”和“取代的双环杂环”的取代基包括，例如烷基、烷氧基、卤素原子、羟基等。单环杂环可以被1-3个、优选1-2个相同或不同的上述取代基取代。

术语“芳酰基”包括，例如C₇-C₁₁芳酰基，尤其包括苯甲酰基、萘甲酰基等。

术语“前体药物”指一种化合物，该化合物可以体内水解并转变为本发明的5-元环化合物。本发明的前体药物包括任何可以通过本领域熟练技术人员公知的制备前体药物的方法制得的化合物。例如，当本发明的5-元环化合物具有羧基、氨基等基团时，则其前体药物为将其中的这些基团衍生为在体内容易水解的酯基、酰胺基等基团所得的化合物。当5-元环化合物具有羧基时，其前体药物包括用下述基团将其中的羧基转变为酯基所得的化合物：烷基(例如，甲基或乙基)、烷基氧基烷基(例如，甲基氧基甲基、乙基氧基甲基、2-甲基氧基乙基或2-甲基氧基乙基氧基甲基)、酰氧基甲基(例如，新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、环己基乙酰氧基甲基或1-甲基环己基羰基氧基甲基)、烷氧基羰基烷基(例如，乙氧基羰基氧基-1-乙基)，和环烷基氧基羰基烷基(例如，环己基氧基羰基氧基-1-乙基)。当5-元环化合物具有氨基时，其前体药物包括将其中的氨基转化为乙酰胺基后所得的化合物。

式(1)的本发明的5-元环化合物可以为其药学可接受的盐。药学可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。酸加成盐包括例如无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐，和有机酸盐，例如柠檬酸盐、草酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐，碱加成盐包括无机碱盐，例如钠盐、钙盐，和有机碱盐，例如麦格鲁明盐、三羟甲基氨基甲烷盐。

本发明的化合物可以任选具有不对称中心或具有手性碳的取代基，并且可以存在光学异构体。本发明包括这些光学异构体的外消旋混合物和分离出的光学异构体。本发明包括溶剂化物，例如5-元环化合物或其药学可接受的盐的水合物。

5-元环化合物或其药学可接受的盐，或药学可接受的前体药物及其药物组合物可以用作预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的药剂。

5-元环化合物通过与现有药剂不同的机理进行作用，因此其可以与任何现存的用于预防和/或治疗上述疾病的药剂结合使用。例如，该化合物可以与抗过敏药剂(例如，化学介质释放抑制剂、抗组胺剂、抗白细胞三烯药剂、抗凝血

烷药剂或Th2细胞因子抑制剂)、甾族化合物药物(例如，吸入型甾族化合物药物、鼻用甾族化合物药物或内用甾族化合物药物)、免疫抑制剂(例如，环孢菌素、他克莫司水合物或吡美莫司)、黄嘌呤支气管扩张药(例如，茶碱)、支气管扩张药或鼻用扩张药(例如，β兴奋剂、交感神经兴奋剂或副交感神经阻滞剂，例如抗胆碱能剂)、疫苗治疗剂、金药(gold drug)、中药制剂、这些药物的组合(例如，吸入型β兴奋剂与吸入型甾族化合物药物的组合)，等等。特别地，当其与甾族化合物药物或甾族化合物混合物结合使用时，其增强甾族化合物的治疗效果，因此其可以降低甾族化合物药物的用量或者可以省去甾族化合物药物的使用。

抗胆碱能药剂包括，例如噻托溴铵、异丙托溴铵、氟托溴铵(flutropium)和氧托溴铵；抗过敏药剂包括，例如色甘酸、色甘酸钠和曲尼司特；抗组胺剂包括，例如苯海拉明、氯苯那敏、西替利嗪、氯雷他定、二苯拉林、奥洛他定、贝他斯汀、酮替芬、特非那定、美喹他嗪、阿噻司汀(aselastine)、依匹司汀、奥扎格雷、非索非那定、依巴司汀和奥沙米特；抗白细胞三烯药剂包括，例如普仑司特和孟鲁司特；Th2细胞因子抑制剂包括，例如suplatast。

吸入型β兴奋剂包括，例如沙美特罗、丙卡特罗(procatechol)、马布特罗、曲托喹酚、妥布特罗、茶碱、沙丁胺醇，优选沙美特罗。甾族化合物药物包括，例如氟替卡松、倍氯米松、泼尼松龙、地塞米松、倍他米松，优选氟替卡松。吸入型β兴奋剂与吸入型甾族化合物药物的混合物包括，例如沙美特罗和氟替卡松的混合物。

5-元环化合物、其药学可接受的盐或药学可接受的前体药物及其药物组合物可以口服或肠胃外给药。口服给药时可以以常规剂型给药。其可以以如下剂型经肠胃外给药：例如局部制剂(例如，吸入剂、鼻用制剂和外用制剂)、注射剂、透皮制剂或经鼻制剂。口服制剂和直肠制剂包括，例如胶囊、片剂、丸剂、粉末、扁囊剂、栓剂和液体制剂。注射剂包括，例如无菌溶液或悬浮液。局部制剂包括，例如霜剂、膏剂、洗液和透皮制剂，例如粘附剂。

上述剂型可以通过常规方式使用药学可接受的赋形剂或添加剂来配制。赋形剂或添加剂包括，例如载体、粘合剂、调味剂、缓冲剂、增稠剂、着色剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂和防腐剂。载体包括，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可油。

在存在或不存在药学可接受的赋形剂的情况下，将5-元环化合物或其药学可接受的盐或药学可接受的前体药物与药学可接受的载体结合起来可以制备胶囊。扁囊剂也可以以类似的方式制得。

粉末可以与用于药学可接受的粉末的基质一起配制。该基质包括滑石、乳糖和淀粉。滴剂可以通过将含水或非水基质与一种或多种药学可接受的扩散剂、悬浮剂、增溶剂等相结合而制成。

用于注射的液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液。这种制剂包括，例如水溶液和含水丙二醇溶液。液体制剂可以任选含有水。其还可以制成聚乙二醇和/或丙二醇的溶液形式。适于口服给药的液体制剂可以通过将5-元环化合物或其药学可接受的盐或药学可接受的前体药物加入到水中来制备，如果需要，则结合着色剂、调味剂、稳定剂、增甜剂、增溶剂或增稠剂。而且，适于口服给药的液体制剂还可以通过将5-元环化合物或其药学可接受的盐或药学可接受的前体药物加入到水中并且用分散剂改善其粘度而制得。增稠剂包括，例如药学可接受的天然或合成橡胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或已知的悬浮剂。

局部制剂包括上述液体制剂、霜剂、气溶胶、喷雾、粉末、洗液和膏剂。上述局部制剂可以通过将5-元环化合物或其药学可接受的盐或药学可接受的前体药物与常规的药学可接受的稀释剂和载体相结合而制得。膏剂和霜剂可以通过将增稠剂和/或胶凝剂加入到水或油性基质中而配制。基质包括，例如水、液体石蜡和植物油。增稠剂包括，例如软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡基硬脂醇、丙二醇、羊毛脂、氢化羊毛脂和蜂蜡洗液可以通过向水或油性基质中加入一种或多种药学可接受的稳定剂、悬浮剂、乳化剂、扩散剂、增稠剂、着色剂或调味剂而制得。如果需要，局部制剂可以任选含有防腐剂或抗细菌增殖剂，例如羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、氯甲酚或苯扎氯铵。5-元环化合物或其药学可接受的盐或药学可接受的前体药物还可以以如下剂型给药，例如液体喷雾制剂、粉末、干粉或作为经肺制剂的滴剂或吸入剂，或者经鼻或鼻用的制剂。而且，液体制剂或悬浮液还可以用作滴眼液。

本发明化合物的给药剂量或次数取决于病症、年龄、体重、剂型等。在口服给药中，成人通常以每天约1-约1000mg，优选约2-约500mg，尤其约5-约200mg的量一次或多次给药。在注射给药中，本发明的化合物可以以约0.1-约300mg，优选约1-约200mg的量一次或多次经静脉连续给药。在经肺制剂或吸入剂，或者经鼻或鼻用制剂的情况下，本发明的化合物可以以约0.1-约300mg，优选约1-约200mg的量一次或多次给药。在外用制剂例如膏剂或霜剂的情况下，本发明的化合物可以以约0.1-约300mg，优选约1-约200mg的量一次或多次施用。在粘附制剂的情况下，本发明的化合物可以以约0.1-约300mg，优选约1-约200mg的量一次或多次贴用。

下面详细描述了本发明者实现本发明所作的实施例，但是本发明并不意图受到这些实施例的限制。

(试验药物)

使用购自Sigma-Aldrich的茶碱。

实施例

实施例1

N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代苯基)-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲(SMP-028)

(1)向含有2-(氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.02g)的乙腈(20ml)溶液中滴加3-氟苯基异硫氰酸酯(752mg)，在75℃下加热混合物1小时。真空浓缩反应混合物，从正己醇中结晶，得到2-{[(3-氟苯胺基)硫代羰酰基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯(1.81g)

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.35(9H，s)，3.35(2H，m)，3.74(2H，m)，4.89(1H，bs)，6.99(3H，m)，7.37(1H，m)，7.81(1H，bs)

(2)在氮气氛下，在45℃下搅拌加热上述获得的2-{[(3-氟苯胺基)硫代羰酰基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯(1.81g)、α-溴-4’-吗啉代-苯乙酮(1.56g)和乙醇(20ml)的混合物。1小时后，过滤所得晶体，得到{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代苯基)-噻唑-3(2H)-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(1.76g)。在室温下搅拌所得化合物(1.76g)、甲醇(5ml)和4N-氯化氢二氧己环(50ml)的混合物。3小时之后，真空浓缩反应混合物，过滤出不溶的固体，得到N-[3-(2-氨基乙基)-4-(4-吗啉代苯基)-噻唑-2(3H)-基亚基]-3-氟苯胺(1.57g)。向所得化合物(1.57g)、2N-氢氧化钠水溶液(10ml)和四氢呋喃(20ml)的混合物中加入N-甲基氨基甲酸苯酯(907mg)，并在55℃下搅拌加热混合物。3小时之后，向反应混合物中加入水，并用醋酸乙酯萃取混合物。有机层用盐水洗涤，之后在硫酸钠上干燥，并且真空除去溶剂。剩余物从甲醇中重结晶，得到针状的标题化合物(810mg)。

X-射线粉末结晶分析的2θ数据如下表所示。而且，相应的图在图1中示出。

2θ	相对强度
		5.8	34
11.5	40
		13.3	23
16.7	100
		18.7	17
19.0	31
		20.3	15
22.1	15
		24.1	15
24.5	27
		26.0	18

熔点：190-191℃

IR：(KBr，cm-1)：3328、2949、2852、1618、1595、1577。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.69(3H，d，J＝4.8)，3.26(4H，t，J＝4.8)，3.45(2H，m)，3.89-3.93(6H，m)，5.10-5.60(2H，m)，5.80(1H，s)，6.80-6.93(3H，m)，6.97(2H，d，J＝8.8)，7.28-7.54(3H，m)。

实施例2

N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代苯基)-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲盐

(1)N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲氢溴酸盐的合成

向N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲(455mg)的氯仿(50ml)悬浮液中加入25％HBr/AcOH(0.32g)，并搅拌溶解混合物30分钟。除去溶剂后向其中加入乙醚，过滤沉淀物得到晶体(520mg)，其熔点为191-193℃。

(2)N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲苯磺酸盐的合成

按照与上述方法相同的步骤，使用苯磺酸(158mg)得到熔点为153.5-156℃的晶体(610mg)。

(3)N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲盐酸盐的合成

按照与上述方法相同的步骤，使用4N的氯化氢二氧己环溶液(0.25ml)得到熔点为188-189℃的晶体(488mg)。

(4)N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲硫酸氢盐的合成

按照与上述方法相同的步骤，使用氢硫酸(98mg)得到熔点为203-204℃的晶体(530mg)。

(5)N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲甲磺酸盐的合成

按照与上述方法相同的步骤，使用甲磺酸(96mg)得到熔点为206-207.5℃的晶体(530mg)。

实施例3

N-{2-[2-[(3-氟-4-羟基苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代苯基)-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲

(1)向4-氨基-2-氟苯酚的甲苯溶液中加入氯代硫代甲酸(chlorothionoformate)苯酯，30分钟之后向其中加入1N的氢氧化钠水溶液。室温下搅拌混合物3小时，之后向其中加入2-(氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，并将混合物搅拌过夜，得到2-{[(3-氟-4-羟基苯胺基)硫代羰酰基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯。

(2)按照与实施例1中类似的步骤，使用上述(1)中得到的2-{[(3-氟-4-羟基苯胺基)硫代羰酰基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯和α-溴-4’-吗啉代-苯乙酮得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6)：δ2.46(3H，d，J＝4.7)，3.17-3.24(6H，m)，3.72-3.76(6H，m)，6.01(1H，s)，6.63-6.66(1H，m)，6.75-6.78(1H，m)，6.87-6.93(1H，m)，6.99(2H，d，J＝8.85)和7.29(2H，d，J＝8.85)。

实施例4

N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(2-羟基乙基)氨基苯基)-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲

使3-(4-乙酰基苯基)-1，3-唑啉-2-酮与等量的三溴化吡啶

盐在氯仿中反应得到3-[4-(溴乙酰基)苯基]-1，3-

唑啉-2-酮，以3-[4-(溴乙酰基)苯基]-1，3-

唑啉-2-酮为原料，按照与实施例1中类似的步骤得到N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(2-氧-1，3-

唑啉-3-基)苯基)-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲，向所得化合物中加入4N的氢氧化钠甲醇水溶液，并将混合物加热至50℃。2小时后，将混合物放置冷却并除去溶剂。向剩余物中加入甲醇，过滤除去不溶物并除去甲醇。剩余物从甲醇、2-丙醇中重结晶，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6)：δ2.59(3H，d，J＝4.6)，3.24(2H，q，J＝5.9)，3.36(2H，q，J＝6.3)，3.68(2H，q，J＝5.9)，4.84(2H，t，J＝6.4)，4.83(1H，t，J＝5.4)，5.77(1H，d，J＝4.5)，6.04-6.10(3H，m)，6.74(2H，d，J＝8.6)，6.89-6.98(3H，m)，7.26(2H，d，J＝8.6)，7.28-54(1H，m)。

实施例5

N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代苯基)-噻唑-3(2H)-基]乙基}-脲

将实施例1中得到的N-[3-(2-氨基乙基)-4-(4-吗啉代苯基)-噻唑-2(3H)-基亚基]-3-氟苯胺溶解在THF中，并向其中加入三乙胺，之后在冰浴下向其中加入4-硝基苯氯甲酸酯。将混合物搅拌2小时。向其中加入氨水，并在室温下搅拌混合物2小时。从甲醇中重结晶所得化合物，得到标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.26(4H，t，J＝4.9)，3.45(2H，t，J＝5.7)，3.89-3.94(6H，m)，5.79(1H，s)，6.77-6.90(3H，m)，6.97(2H，d，J＝8.8)，7.27-7.34(3H，m)。

实施例6

药物对豚鼠慢性阻塞性肺部疾病(COPD)模型的作用效果

(1)豚鼠慢性阻塞性肺部疾病(COPD)模型

根据Kosuke MORIZUMI，Junichi FUCHIGAMI等，2002，日本药理学会第75届年会(2002)(The 75th Annual Meeting ofthe JapanesePharmacological Society(2002))摘要No.P-259，“Study of a chronicobstructive pulmonary disease- Effects of theophylline on respiratoryfunction and lung function of guinea pigs in an exposure of ci

将雄性Hartley系豚鼠(购自日本SLC，Inc.)夹在吸烟暴露夹(RMH-TUBES，Muenster Ltd.制造)上，确保其处于暴露室(只经鼻吸入的流过型室，Muenster Ltd.制造)中，并使用吸烟暴露装置(HamburgII，Borgwaldt Technik制造)使其每天吸入香烟(Hi-Lite，Japan TobaccoInc.制造)60分钟，每周吸入5天，总计吸入4周，但第4周暴露4天。

(2)药物的施用

按照5ml/体重(kg)对试验药物的各个0.5％MC悬浮液进行每日口服给药，从暴露的第一天开始每日一次，给药25天。按照类似方式向伪-暴露组和对照组口服给药0.5％MC的悬浮液。任何口服给药都在香烟-暴露日的暴露之前0.5-1小时，或在呼吸功能测定的测定之后进行。在第4周的暴露结束之后进行呼吸功能测定的当天不进行给药。

(3)气道阻力的测定

使用综合呼吸功能分析系统(PULMOS-I，M·I·P·S Corp.制造)，通过双-流体积描记法测定豚鼠在觉醒过程中的特定气道阻力(sRaw)。测量在暴露之前和完成第1、第2、第3和第4周的暴露之后的当天进行。分别测定各个体100次呼吸的呼吸功能，并获得测量值的平均值。按照下式计算气道阻力的变化速率。

每个测量周的变化速率(％)＝100×(每个测量日的测量值-开始香烟暴露之前的测量值)/开始香烟暴露之前的测量值

结果示于表1。

表1：药物对豚鼠COPD模型中的气道阻力(sRaw)的作用

【表1】

(4)肺功能测定

在第4周测定了气道阻力之后，在尿烷-麻醉下(1.6mg/kg，i.p.)切开气管，在肺侧插管，结扎固定并用肺功能测定系统(手术用生物系统，Buxco Electronics制造)测量肺余气量(RV)和功能性残气量(FRC)。

结果示于表2。

表2：药物对豚鼠COPD模型中的功能性残气量(FRC)和肺余气量(RV)变化的作用

【表2】

(5)支气管肺泡流体中的炎症细胞的测定

在测定肺功能之后，将动物放血致死并打开胸部，在左侧支气管分歧处结扎，之后向右肺内注射盐水(2.5mL)并且在测定肺功能时经过固定的套管重复两次吸取盐水(总计5mL)，回收的溶液为支气管肺泡灌洗流体(BALF)。离心BALF(230×g，4℃，10分钟)得到细胞粒。将细胞粒悬浮在盐水(0.5mL)中，向一部分悬浮液中加入Türk溶液(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制造)使其稀释10-20倍。用血细胞计数板测定每0.1μL中的白细胞数量，并计算每1μL中的白细胞数量。再次制备细胞悬浮液，使用约2000-3000的总细胞数制备涂片，进行May-Grunwald-Giemsa染色，在显微镜下计数白细胞数量，得到各白细胞数量相对于总白细胞数量的比值，并且基于该比值计算每1μL中的各细胞数量。结果显示了每1μL中的各细胞数量。

结果示于表3中。

表3：药物对豚鼠COPD模型中支气管肺泡液体中的白细胞数量变化的作用

【表3】

每个值代表8只动物的平均值±SEM。

^##相对于对照P＜0.01(学生t-试验或Aspin-Welch试验)。

*相对于对照P＜0.05(学生t-试验)。

NS：相对于对照不显著(Dunnett’s试验)。

(针对SMP-028的Dunnett’s试验或针对茶碱的学生试验)。

(6)组织学研究

在收集BALF之后，摘出气管和肺。打开左肺的结扎点，在20cm H₂O压下经固定在肺侧的套管向气管、支气管和肺中注射中性福尔马林缓冲液，扩张并固定肺组织。根据常规方法，使用左肺后叶制备组织切片试样并进行苏木精-esoin(HE)染色。将任何其它肺组织保存在中性福尔马林缓冲液中。通过在显微镜下给组织变化记分来评价制得的组织试样的药效。记分规则如下所示：-：无，±：很小，+；较轻，++：中等，+++：严重。每个量化计算为0、1、2、3、4。

结果在表4和图2中示出。

表4：药物对豚鼠COPD模型中发现的肺病理变化的作用

【表4】

发现

A.增生，上皮细胞，支气管

B.细胞渗出物，嗜中性白细胞/嗜曙红细胞，内腔，细支气管

C.增稠，小泡壁

D.聚集，泡沫状/巨噬细胞状细胞，肺泡

E.细胞浸润，嗜中性白细胞，肺泡

^##相对于对照P＜0.01(Wilcoxon’s试验)。

*相对于对照P＜0.05(Wilcoxon’s试验)。

NS：相对于对照不显著(Wilcoxon’s试验)。

NS：相对于对照不显著(Steel试验)。

等级符号：-：无，±：很小，+；较轻，++：中等，+++：严重。

(7)评价结果

如表1中所示，由于香烟的刺激对照组(暴露组)的气道阻力在吸烟暴露的第2、第3、第4周时随时间上升，而且相对于伪-暴露组(非-暴露组)而言上升显著。其显示在10mg/kg和30mg/kg SMP-028的组中气道阻力的上升趋于被抑制。

如表2中所示，通过香烟的刺激，对照组的功能性残气量(FRC)和肺余气量(RV)相对于伪-暴露组显著增加。其显示在10mg/kg和30mg/kgSMP-028的组中功能性残气量(FRC)和肺余气量(RV)的增加趋于被抑制。

如表3中所示，相对于伪-暴露组，通过香烟刺激，对照组中的总细胞数、巨噬细胞和嗜中性白细胞渗透进入气管和肺。其显示在10mg/kg和30mg/kg SMP-028的组中炎性细胞向气道的浸润趋于被抑制。

如表4所示，通过香烟的刺激，在对照组中发现泡沫状细胞/巨噬细胞状细胞在肺泡内聚集以及肺泡壁增厚。而且，发现支气管上皮轻微增生和嗜中性/嗜曙红细胞渗入支气管腔中。这些发现是与人类慢性阻塞性肺部疾病类似的肺病变。在这些病理变化中，其显示在10mg/kg和30mg/kg SMP-028的组中泡沫状细胞/巨噬细胞状细胞在肺泡中的聚集以及肺泡壁的增厚趋于被抑制。给这些病理发现记分的结果在图2中示出。其显示相对于对照组，在SMP-028中这些病理发现趋于依赖剂量而被抑制。

已经发现，在本模型中SMP-028显示出改善呼吸功能、肺功能、肺泡破坏和炎症的趋势，而且防止这些由于香烟刺激而引起的肺病变的进展，因此SMP-028在治疗慢性阻塞性肺部疾病中非常有用。

实施例7

加入各种CYP抑制剂进行抑制试验

使用下列试验化合物进行各种CYP抑制试验。

抑制剂和添加浓度

Furafylline(CYP 1A2) 1或10μM

磺胺苯吡唑(CYP2C9) 1或10μM

Benzylnivanol(CYP2C19) 0.5或5μM

喹那定(CYP2D6) 0.1或1μM

Azamurin(CYP3A4) 0.5或5μM

孟鲁司特(CYP2C8) 5或50μM

反应体系(最终浓度)

磷酸钾缓冲液(Kpi)(pH 7.4) 50mM

人肝Ms 0.5mg/ml

底物 1μM

抑制剂 0、0.1、1、5或10μM(参见上面)

NADPH 1mM

反应液体积250μl

反应时间15分钟

n＝2

添加剂量/试管

500mM Kpi(pH 7.4) 25μl

20mg/ml 人肝Ms 6.25μl

5mM NADPH 50μl

1mM 底物 0.25μl

0.01、0.1、0.5或1mM 抑制剂 2.5μl

纯净水调节至250μl

含有内标(I.S.)的甲醇

将100μl的I.S.10μg/ml，用甲醇补足至100ml。

5m/M NADPH(M.W.745.43纯度82.9％)

称重NADPH，将其溶解在离子交换水中。

试验步骤

制备上述成分中，除了NADPH之外的通用成分Kpi、微粒体(Ms)、底物和纯净水的混合溶液。

对于30瓶溶液

Kpi 1000μl

Ms 250μl

底物 10μl

纯净水 6640μl

将混合溶液(197.5μl)混入到分散了抑制剂(2.5μl)的Eppendorf试管中。

↓

向试管中加入5mM NADPH(50μl)开始反应，反应进行15分钟。

↓

在37℃下培养15分钟。

↓

加入含有I.S.的甲醇(750μl)淬灭反应。

↓

向第0分钟的试样中加入含有I.S.的甲醇(750μl)，之后加入5mMNADPH(50μl)。

↓

用过滤板吸滤。

↓

用LC-MS/MS(No.6，API4000)分析。

LC/MS/MS分析条件

载体：10mM醋酸铵缓冲液(pH4)/MeOH＝A/B

柱：Inertsil 2.1*50mm(3μm)，40℃。

极性

时间(分钟)	流速(μl/分钟)	A％	B％
				0.0	200	95	5
2.0	200	10	90
				5.0	200	10	90

5.1	200	95	5
				8.0	200	95	5

实施例8

药物对甲状腺的作用

获得C57BL 16小鼠(Charles River，雄性，6-周大)，1周的检疫期结束后，将正常动物用以试验中。将悬浮在0.5％甲基纤维素水溶液(MC)(10mL/kg)中的试验化合物进行连续口服给药，每日一次，用药5天。试验化合物的剂量为30、100和300mg/kg。按照类似方式向对照组给药0.5％的MC。最终给药9小时之后，将小鼠在乙醚-麻醉下从心脏收集全部血液，使用Separapid试管分离血清。将分离出来的血清储存在-80℃下直至进行T4测量。使用总甲状腺素(T4)酶免疫试验试剂盒(ICN Inc.，Cat No.07B90102)测定T4.

实施例9

亚急性毒性试验

材料和方法

(1)试验化合物。

(2)动物：大鼠、Crj：CD(SD)IGS，雄性，给药开始时5-周大。

(3)制备给药溶液的方法：将试验药品悬浮在0.5％MC溶液中，使用0.5％MC溶液依次制备稀释的溶液。

(4)给药途径和方法：使用一次性注射器和弹性导管进行管饲给药，每日一次(在早晨时段)。

观察、测量和评价：

a.在给药期间

(i)一般症状：在整个给药期间，每天对所有动物进行一次或多次观察。

(ii)体重：在给药的第1、第4、第8和最后一天，以及解剖当天对所有动物进行测量。

(iii)摄入量：在整个给药期间，以每周一次的频率测定在含有体重测定日的连续48小时内每个笼内的摄入量。

b.在给药期间结束时

(i)血液学评价

(ii)血液生化学评价

(iii)器官重量

(iv)剖检

(v)病理组织学评价

工业实用性

本发明的方法和药剂可以安全地以每日给药一次或分多次给药的方式应用于患有慢性阻塞性肺部疾病的患者，没有副作用，其预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的效果非常优异。

附图简述

图1：图1显示了实施例1中得到的针状化合物的X-射线粉末晶体分析。

图2：图2显示了实施例6(6)的豚鼠COPD模型中药物对肺的病理发现变化的作用。

Claims

1.一种预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的药剂，其包括式(1)的5-元环化合物或其药学可接受的盐：

其中R¹为氢原子，X为硫原子，Y¹为单键，波浪线为(E)-或(Z)-配位，R²为被一个吗啉代取代的苯基，-Y²-N(R⁴)R⁵为-Ch₂CH₂-NH(CO)NHCH₃，R³为被卤素原子间-取代的苯基。

2.权利要求1的药剂，其中5-元环化合物为N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲。

3.权利要求2的药剂，其中N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲的晶体形式为针状结晶。

4.权利要求2的药剂，其中N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲的熔点为190-191℃。

5.式(1)的5-元环化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的药物中的用途：

6.权利要求5的用途，其中5-元环化合物为式(2)的N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲：

7.权利要求6的用途，其中N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲具有针状结晶形式。

8.权利要求6的用途，其中N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲的熔点为190-191℃。

9.式(2)的N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲：

10.权利要求9的化合物，其具有针状结晶形式。

11.权利要求9的化合物，其熔点为190-191℃。

12.式(2)的N-{2-[2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-(4-吗啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲的结晶形式：

其为针状形式，且显示至少一个选自以下的特性：

a)X-射线粉末结晶分析中峰出现的2θ数据为5.8，11.5，13.3，16.7，18.7，19.0，20.3，22.1，24.1，24.5和26.0；或

b)IR吸收光谱中的特征吸收带位于3328，2949，2852，1618，1595和1577cm^-1。