CN101164537B

CN101164537B - 高效口服水飞蓟宾缓释制剂及其制备方法

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Publication number: CN101164537B
Application number: CN200610096780XA
Authority: CN
Inventors: 徐希明; 余江南; 沈松; 朱源
Original assignee: Jiangsu University
Current assignee: Jiangsu University
Priority date: 2006-10-16
Filing date: 2006-10-16
Publication date: 2010-08-25
Anticipated expiration: 2026-10-16
Also published as: CN101164537A

Abstract

一种高效口服水飞蓟宾(SLB)缓释制剂，它主要由以下质量组分组成：水飞蓟宾 1份；聚维酮-K30 1.5-2.5份；羟丙甲纤维素4000cPa·s0.23-0.58份；低取代羟丙基纤维素 0.46-1.38份。本发明将固体分散技术与缓释亲水凝胶骨架技术相结合，按照先速释后缓释的“双释药”原理，制备难溶性药物水飞蓟宾缓释制剂，其显著优点是提高了水飞蓟宾的溶解度，实现了缓释制剂口服后先快速起效，再平稳缓慢释药。缓释片在模拟体内的介质中释放速率恒定，体外释药符合零级动力学方程，12h累积释药量达80％以上，体现缓释行为。本发明公开了其制法。

Description

高效口服水飞蓟宾缓释制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种难溶性药物高效口服缓释制剂的制备方法，特别是一种高效口服水飞蓟宾缓释制剂及其制备方法。

背景技术：

缓/控释制剂(sustained/controlled release preparations)具有降低血浓峰谷现象，减少用药次数和毒副作用，提高病人顺应性等优点，临床应用日益广泛。制备缓/控释制剂通常需要先将药物溶解，再加入缓/控释辅料，采用适当的工艺制成缓/控释制剂。水溶性药物因水中易溶解，易于制成缓/控释制剂，目前上市的品种较多。对于水难溶性药物，若利用常规的缓/控释技术制备缓释制剂，因药物溶解度小，溶出少，体内药物浓度低，难以维持治疗浓度，通常需要先采用增溶技术增加药物的溶解度，再以增溶后的物料为原料，制备缓/控释制剂，即先增溶再缓释。

难溶性药物的增溶技术主要包括：固体分散技术、环糊精包合技术、胶束增溶、微乳增溶等。难溶性药物缓/控释制剂因释药机理的不同可分为：骨架型制剂、渗透泵型制剂、膜控型缓释制剂、缓释环糊精包合物、缓释固体分散体等类型。固体分散技术(solid dispersion，SD)是提高难溶性药物溶解度及生物利用度的有效方法，以其制备缓/控释制剂的显著优点在于：既可直接制备，又可以先制成速释型SD，再以速释型SD为原料，选用缓/控释材料制备缓/控释制剂〔参见：胡道得，裴元英，毛丹卓.固体分散技术在缓控释制剂中的应用.中国医药工业杂志，2002，33(5)：252；侯鹏，潘卫三，吴学明.固体分散技术在药剂学中的研究进展.中国新药杂志，2003，12(4)：245；Zhen-ping Wei，Shi-rui Mao，Dian-zhou Bi，et al.Dissolution improvement of cisaprideby solid dispersion with HPMC.Journal of Chinese Pharmaceutical Science，2004，13(4)：254；〕。凝胶骨架型缓释技术的显著优点在于制备方法简单，不需要特殊设备，辅料易得，价格便宜，制备过程中影响因素少，重现性好，易于工业化生产。

水飞蓟宾(Silybin，SLB)是从菊科植物水飞蓟(Silybum marianus)果实中提取分离得到的黄酮类化合物，因其具有明显的保护和稳定肝细胞作用，对各种肝脏疾病都有不同程度的治疗作用，现已成理想的肝损伤修复药物，临床上广泛用于治疗急慢性肝炎、肝纤维化和早期肝硬化等肝病[参见：Flora K，Hahn M，Rahn H，et al.Milk thisle(silybummarianum)for the therapy of live disease.Am JGastroenterol，1998，93(13)：139.]。由于SLB难溶于水，现有普通片剂、胶囊制剂的缺点在于口服生物利用度低，体内消除速度快，有效血药浓度维持时间短，患者日服用次数较多。若将其制成高效口服缓释制剂，可在较长时间内维持有效血药浓度，减少用药次数，提高生物利用度。中国专利申请(申请号：200310105255.6)公开了一种“水飞蓟宾长效制剂及其制备方法”，该发明所述的药物实际仅限于水溶性的水飞蓟宾葡甲胺盐，并非水难溶性的水飞蓟宾；所述的制备方法实际仅适用于水溶性药物缓释制剂的制备；该发明未提供有关体内测定结果，以证明用药次数减少、生物利用度显著提高等有益效果。

发明内容：

本发明选用水溶性载体材料聚维酮(PVP)，采用溶剂法制备水飞蓟宾(SLB)速释固体分散体，利用固体分散技术改善难溶性药物SLB的溶解度；再以SLB速释固体分散体为原料，选择具有缓释作用的骨架型材料羟丙甲纤维素(HPMC)，采用湿法制粒制备水凝胶骨架型缓释制剂；为了防止因载体材料PVP吸湿影响缓释制剂稳定性，采用包衣技术将缓释制剂制成包衣片，提高制剂的稳定性。本发明基于先速释后缓释的“双释药”机理，提供了一种释药平稳、生物利用度高、给药次数少、患者顺应性好、稳定性好的高效口服水飞蓟宾缓释制剂。

本发明的技术方案如下：

一种高效口服水飞蓟宾(SLB)缓释制剂，它主要由以下质量组分组成：

水飞蓟宾 1份；聚维酮-K30 1.5-2.5份；

羟丙甲纤维素4000cPa·s 0.23-0.58份；低取代羟丙基纤维素 0.46-1.38份。

上述的口服水飞蓟宾缓释制剂，其质量组分组成中，为了增加水飞蓟宾的溶解度和体内吸收，可以加入磷脂0.4-0.6份。

上述的口服水飞蓟宾缓释制剂，其质量组分组成中，可以加入IV丙烯酸树脂0.2-0.4份，其目的是使SLB在酸性条件下的溶出速度加快。

上述的口服水飞蓟宾缓释制剂，为了防止口服水飞蓟宾缓释制剂的吸湿和增加稳定性，可以将口服水飞蓟宾缓释剂制成包衣片。

一种制备上述高效口服水飞蓟宾缓释制剂的方法，它基本上由下列步骤组成：

步骤1.准确称取水飞蓟宾、聚维酮-K30、磷脂、IV丙烯酸树脂，用适量无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置—20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用。

步骤2.取步骤1.所得固体分散体与羟丙甲纤维素4000cPa·s、低取代羟丙基纤维素混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，压片，得缓释片裸片。

步骤3.取一定量的IV丙烯酸树脂置烧杯中，加入无水乙醇，使其溶解，加入HPMC50mPa·s，使其分散于乙醇中；另取一定量的PEG6000置烧杯中，加入水，使其溶解；将上述两种溶液混匀，超声脱气，得包衣液，取步骤2制得的缓释片裸片置于包衣锅中，加热至40-50℃后，间歇喷入包衣液，使其表面不致过湿而产生粘连，直至裸片表面均匀包裹一层衣膜，即得水飞蓟宾缓释包衣片。

本发明制备过程的流程示意图见图1。

本发明的高效口服水飞蓟宾缓释制剂，处方中水溶性载体材料可选用PVP、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆F-68等，经筛选，优选PVP-K30；为了增加SLB的溶解度和体内吸收，固体分散体中加入了磷脂；为了控制药物的释放速度，固体分散体中加入了IV号丙烯酸树脂，使SLB在酸性条件下的溶出速度加快；缓释骨架材料可选用羟丙甲纤维素(HPMC)、海藻酸钠，卡波姆，丙烯酸树脂等，经筛选，优选HPMC4000cPa·s；为了控制药物的释放速率，除选用缓释骨架材料减缓释药外，还加入了低取代羟丙基纤维素(L-HPC)；包衣材料优选低粘度普通型的HPMC50mPa·s和胃溶性IV号丙烯酸树脂；粘合剂优选70％的糖浆。

本发明的有益效果是：

1.本发明将固体分散技术与缓释亲水凝胶骨架技术相结合，按照先速释后缓释的“双释药”原理，制备难溶性药物水飞蓟宾缓释制剂，其显著优点是提高了水飞蓟宾的溶解度，实现了缓释制剂口服后先快速起效，再平稳缓慢释药。实验结果如下：选用水、人工胃液、人工肠液、PH6.8的0.1％SLS四种介质对SLB原料及含药固体分散体进行溶解度试验，结果显示：与SLB原料相比，含药固体分散体在上述四种介质中溶解度提高倍数依次为1.73、1.72、3.01、6.44；IV号丙烯酸树脂加入前后，SLB固体分散体在酸性介质中的体外释药曲线见附图2-1～图2-2，结果显示：未加IV号丙烯酸树脂的固体分散体，在酸性介质中2h累积释药为55.1％；加入IV号丙烯酸树脂后，所制固体分散体在酸性介质中2h累积释药达到69.3％，说明加入IV号丙烯酸树脂，固体分散体在酸性介质中的释放速度明显加快，缓释片处方中加入含IV号丙烯酸树脂的固体分散体，有利于缓释片口服后在体内胃酸环境中快速释药，体现速释行为。以含有IV号丙烯酸树脂的固体分散体制备SLB缓释片，其体外释药曲线见附图3，结果表明：缓释片在模拟体内的介质中释放速率恒定，体外释药符合零级动力学方程，12h累积释药量达80％以上(符合缓释片的质量要求)，体现缓释行为。

2.本发明所制备的SLB缓释片，因制备速释固体分散体时加入了磷脂，可促进SLB的体内吸收，因而提高了SLB缓释片的生物利用度，此外，SLB缓释片血浓峰谷现象降低，用药次数减少。SLB缓释片及对照制剂经犬口服给药，测定药-时曲线，结果见附图4，图中可见：缓释片的游离浓度AUC显著大于对照制剂，生物利用度为对照制剂的1.60倍以上。对照制剂给药剂量为每次100mg，每日三次，即300mg/日，缓释片的给药剂量可以设计为每次150mg，日服两次，与对照制剂相比，缓释片给药次数减少。

3.本发明所制备的SLB缓释片经包衣可增加其稳定性。将SLB缓释片密封，置于稳定性试验箱中，RH75％、40℃条件下放置，分别于0、1、2、3个月进行含量测定和释放度测定，结果表明：SLB缓释片在加速实验条件下，含量及体外释药情况均无显著性变化。

4.本发明所采用的制备方法简单，不需要特殊设备，辅料易得，价格便宜，制备过程中影响因素少，重现性好，易于工业化生产等优点。

附图说明

图1为本发明的制备过程流程示意图。

图2为SLB固体分散体体外释药曲线。图2-1其中未加IV号丙烯酸树脂；图2-2其中加入IV号丙烯酸树脂。

图3为本发明的SLB缓释片体外释药曲线。

图4为本发明的SLB缓释片及对照制剂同剂量犬口服给药的药-时曲线。

具体实施方式

以下实施例所用材料和仪器设备为：

实验材料：磷脂(上海太伟药业有限公司)，聚维酮-K30(PVP-K30)(上海胜浦新材料有限公司)，IV丙烯酸树脂(苏州立新药业有限公司)，羟丙甲纤维素4000cPa·s(HPMC4000cPa·s)(卡乐康上海分公司)，低取代羟丙基纤维素(L-HPC)(江苏中信药业有限公司)，70％糖浆(国药集团化学试剂有限公司)，聚乙二醇6000(PEG6000)(国药集团化学试剂有限公司)，羟丙甲纤维素50mPa·s(HPMC50mPa·s)(淮南山河药用辅料公司)，无水乙醇(上海振兴化工一厂)。

实验仪器：单冲压片机(上海天祥制药机械厂)，紫外分光光度计(UV—2401岛津)，药物溶出仪(D-800L天津大学无线电厂)，旋转蒸发仪(Heidolph公司，德国)，恒温水浴锅(江苏金坛医疗仪器厂)，稳定性试验箱(美国3M公司)，液相色谱仪(包括：510泵、Nova-pak C18柱、486紫外检测器)(美国Waters公司)，台式高速冷冻离心机(Biofuge Stratos Hereaus德国)。

实施例1.

1、称取SLB2g，PVP-K304g，磷脂1g，IV丙烯酸树脂0.6g，加入20ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置—20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用。

2、取固体分散体7g，与HPMC4000cPa·s0.5g、L-HPC1g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，压片，压力控制在40—60N，得缓释片裸片34片。

3、取0.058gIV丙烯酸树脂置烧杯中，加入1.0ml无水乙醇，使其溶解，加入0.034gHPMC50mPa·s，使其分散于乙醇中；另取0.0088gPEG6000置烧杯中，加入0.2ml水，使其溶解；将上述两种溶液混匀，超声脱气，得包衣液。取缓释片裸片34片，置于包衣锅中，加热至40-50℃后，间歇喷入包衣液，使其表面不致过湿而产生粘连，直至裸片表面均匀包裹一层衣膜，即得水飞蓟宾缓释包衣片。

实施例2.

2、取固体分散体7g，与HPMC4000cPa·s2g、L-HPC3g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，压片，压力控制在40—60N，得缓释片裸片48片。

3、取0.07gIV丙烯酸树脂置烧杯中，加入1.5ml无水乙醇，使其溶解，加入0.046gHPMC50mPa·s，使其分散于乙醇中；另取0.0136gPEG6000置烧杯中，加入0.35ml水，使其溶解；将上述两种溶液混匀，超声脱气，得包衣液。取缓释片裸片48片，置于包衣锅中，加热至40-50℃后，间歇喷入包衣液，使其表面不致过湿而产生粘连，直至裸片表面均匀包裹一层衣膜，即得水飞蓟宾缓释包衣片。

实施例3.

1、称取SLB2g，PVP-K303g，磷脂0.8g，IV丙烯酸树脂0.4g，加入20ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置—20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用。

2、取固体分散体6.3g，与HPMC4000cPa·s0.9g、L-HPC1.35g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，压片，压力控制在40—60N，得缓释片裸片34片。

3、取0.054gIV丙烯酸树脂置烧杯中，加入1.0ml无水乙醇，使其溶解，加入0.034gHPMC50mPa·s，使其分散于乙醇中；另取0.0095gPEG6000置烧杯中，加入0.25ml水，使其溶解；将上述两种溶液混匀，超声脱气，得包衣液。取缓释片裸片34片，置于包衣锅中，加热至40-50℃后，间歇喷入包衣液，使其表面不致过湿而产生粘连，直至裸片表面均匀包裹一层衣膜，即得水飞蓟宾缓释包衣片。

实施例4.

1、称取SLB2g，PVP-K305g，磷脂1.2g，IV丙烯酸树脂0.8g，加入20ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置—20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用。

2、取固体分散体7g，与HPMC4000cPa·s1.5g、L-HPC2.5g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，压片，压力控制在40—60N，得缓释片裸片44片。

3、取0.07gIV丙烯酸树脂置烧杯中，加入1.3ml无水乙醇，使其溶解，加入0.044gHPMC50mPa·s，使其分散于乙醇中；另取0.0123gPEG6000置烧杯中，加入0.3ml水，使其溶解；将上述两种溶液混匀，超声脱气，得包衣液。取缓释片裸片44片，置于包衣锅中，加热至40-50℃后，间歇喷入包衣液，使其表面不致过湿而产生粘连，直至裸片表面均匀包裹一层衣膜，即得水飞蓟宾缓释包衣片。

实施例5.

2、取固体分散体7g，与HPMC4000cPa·s1g、L-HPC2g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，压片，压力控制在40—60N，得缓释片裸片40片。

3、取0.068gIV丙烯酸树脂置烧杯中，加入1.2ml无水乙醇，使其溶解，加入0.04gHPMC50mPa·s，使其分散于乙醇中；另取0.0104gPEG6000置烧杯中，加入0.26ml水，使其溶解；将上述两种溶液混匀，超声脱气，得包衣液。取缓释片裸片40片，置于包衣锅中，加热至40-50℃后，间歇喷入包衣液，使其表面不致过湿而产生粘连，直至裸片表面均匀包裹一层衣膜，即得水飞蓟宾缓释包衣片。

实施例6.

2、取固体分散体7g，与HPMC4000cPa·s1g、L-HPC2g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，.过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，压片，压力控制在40—60N，得缓释片裸片40片。

3、取0.058gIV丙烯酸树脂置烧杯中，加入1.2ml无水乙醇，使其溶解，加入0.038gHPMC50mPa·s，使其分散于乙醇中；另取0.011gPEG6000置烧杯中，加入0.3ml水，使其溶解；将上述两种溶液混匀，超声脱气，得包衣液。取缓释片裸片40片，置于包衣锅中，加热至40-50℃后，间歇喷入包衣液，使其表面不致过湿而产生粘连，直至裸片表面均匀包裹一层衣膜，即得水飞蓟宾缓释包衣片。

Claims

1.一种高效口服水飞蓟宾(SLB)缓释制剂，其特征是它主要由以下质量组分组成：

水飞蓟宾 1份；聚维酮-K30 1.5-2.5份；

羟丙甲纤维素4000cPa·s 0.23-0.58份；低取代羟丙基纤维素 0.46-1.38份；

磷脂0.4-0.6份，并将上述成分加工成缓释包衣片。

2.根据权利要求1所上述的口服水飞蓟宾缓释制剂，其特征是：其质量组分组成中，加入IV丙烯酸树脂0.2-0.4份。

3.一种制备权利要求1所述的高效口服水飞蓟宾缓释制剂的方法，它由下列步骤组成：

步骤1.准确称取水飞蓟宾、聚维酮-K30、磷脂、IV丙烯酸树脂，用无水乙醇溶解后，蒸发至干，置-20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用；

步骤2.取步骤1所得固体分散体与羟丙甲纤维素4000cPa·s、低取代羟丙基纤维素混匀后，加入70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，压片，得缓释片裸片；

步骤3.取IV丙烯酸树脂，加入无水乙醇，使其溶解，加入羟丙甲纤维素50mPa·s，使其分散于乙醇中；另取聚乙二醇6000，加入水，使其溶解；将上述两种溶液混匀，超声脱气，得包衣液，取步骤2制得的缓释片裸片置于包衣锅中，加热至40-50℃后，间歇喷入包衣液，直至裸片表面均匀包裹一层衣膜，即得水飞蓟宾缓释包衣片。