CN101163483A - 使用活性维生素d化合物或其模拟物治疗、预防和缓解与化疗和放疗有关的肺部疾患 - Google Patents

Abstract

本发明涉及在接受化疗或放疗药物或治疗的患者中预防、治疗或缓解患者肺部疾患的方法，该方法包括给予患者包含有效量的活性维生素D或其模拟物的药物组合物。根据本发明，活性维生素D化合物或其模拟物通过HDPA给予，从而实现将高剂量的活性维生素D化合物给予动物而不会引起严重的有症状的高钙血症。

Description

使用活性维生素D化合物或其模拟物治疗、预防和缓解与化疗和放疗有关的肺部疾患

发明背景

发明领域

本发明涉及通过给予动物活性维生素D化合物或其模拟物，优选地通过高剂量脉冲式给予，来预防、治疗或缓解化疗或放疗或治疗引起的或与其有关的动物肺部疾患的方法。

相关领域

癌症化疗常常需要联合使用药剂。美国专利6,469,058。选择适用患有具体癌症的具体患者的化疗方案取决于细胞毒药物，并且剂量范围从每天摄取一次或多次小剂量到一个月摄取较大剂量不等。无论其作用机制如何，细胞毒药物能够杀死癌细胞，或减慢或终止癌细胞分裂。药物治疗癌症的成功取决于其对癌细胞与正常细胞的差异性作用。

除了治疗或缓解癌症，化疗药物也可导致不希望的副作用。一些副作用是轻度且可治疗的(例如，头晕、恶心及一些呕吐和/或腹泻)而另一些副作用是严重的、危及生命的或者甚至是致命的。较严重的副作用有可能导致III-IV级肺炎的肺部毒性、急性呼吸窘迫综合征或肺纤维化。严重细胞毒药物，包括紫杉烷类、博来霉素、甲氨蝶呤、白消安和硝基脲可导致间质性肺炎、肺泡炎和肺纤维化。多种细胞毒药物的给予和预先存在的肺部疾患可能加强肺部毒性。Gucalap，R.和Dutcher，J.“Oncologic emergencies”，Harrison′s Principles of internalmedicine(《哈里森的内科学原理》)，第1卷，Fauci，A.S等编，第14版，McGraw-Hill，New York，NY，第627-634页(1998)。

急性或亚急性肺炎通常影响肺泡内壁细胞，这些细胞是肺内负责交换空气中的氧与血中二氧化碳的小囊泡。该敏感结构的炎症使气体(氧气和二氧化钛)交换效率变低，减少了从空气吸收并递送至体内的氧气。用于癌症化疗的各种药物可破坏肺部组织，导致肺炎。例如，15％用紫杉醇，一种类似于多西他赛的紫杉烷(第1天3小时内给予175mg/m²)，异环磷酰胺(第1-3天2小时内给予1000mg/m²)，顺铂(第一天静注60mg/m²，每3-4周重复注射)，和美司钠(第1-3天以两部分剂量给予600mg/m²，即在异环磷酰胺之前静注400mg/m²和给予异环磷酰胺4小时后静注200mg/m²)治疗的头颈部癌症患者由于肺炎需要住院。Shin，D.M.等，J.Clin.Oncol.16：1325-30(1998)。并且，7％用吉姆单抗(2小时内静注9mg/m²，两次给药，给药间隔14天)治疗的急性骨髓炎患者发生III或IV级肺炎。Mylotarg^TM，Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals，Inc的产品包装说明书。而且，7％每天一次口服给予400mg或600mg甲磺酸伊马替尼(Gleevec)进行治疗的骨髓原始细胞危象患者发生III或IV级肺炎。Gleevac，NovartisPharmaceutical Corporation的产品包装说明书。在顽固性慢性淋巴细胞性白血病患者的两个磷酸氟达拉滨(Fludara)单臂开放标签研究中，16％每天接受22-40mg/m²Fludara注射、每28天持续5天的患者和22％每天接受15-25mg/m²Fludara注射、每28天持续5天的患者发生肺炎。Fludara，BerlexLaboratories，Richmond，CA的产品说明书。并且，44位用紫杉醇(第一天24小时内静注135mg/m²)，再用顺铂(第2天75mg/m²，每21天重复)治疗的宫颈癌患者中的一位发生III或IV级肺炎。Rose，P.G.等，J.Clin.Oncol，17：2678-80(1999)。提示导致III或IV级毒性的肺炎的其它癌症药物包括阿仑单抗(Campath)。事实上，Campath的产品包装说明书指出，联合使用Campath治疗的旨在对抗卡氏肺囊虫肺炎的预防能够降低，但不能消除炎症的发生。

另一个化疗引起或与其相关的肺部毒性的例子是肺纤维化。肺纤维化是肺中瘢痕组织发生纤维化。肺组织通常极有弹性且随呼吸膨胀，从而提供较大的空气空间。随着肺中瘢痕组织的累积，在一些情况下是急性炎症的结果，肺部气囊逐渐被纤维化组织所代替。随着瘢痕的形成，组织变厚，导致组织将氧转移至血流的能力不可逆的损失。多种癌症化疗药物可导致肺纤维化。已知博来霉素(BLM)可引起肺部并发症。事实上，148位用博来霉素(30静注单位，每周)、依托泊苷(第1-5天静注100mg/m²/天)和顺铂(第1-5天静注20mg/m²/天)，每3周重复循环持续四个3周周期进行治疗的睾丸癌患者中的7位经历III-IV级呼吸毒性，其中3位患者因为肺部毒性而死亡。Nichols，J.R.等，J.Clin.Oncol 16：1287-93(1998)。

急性呼吸窘迫综合征(“ARDS”)是危及生命的病症，其中，肺部炎症和气囊(肺泡)的液体累积导致低的血氧水平。ARDS可由任何大范围肺部炎症或损伤引起。一些常见原因包括肺炎、感染性休克、创伤、呕吐抽吸、化学吸入和化疗。当患者患有ARDS时，血氧浓度保持危险的低水平，虽然经气管导管通过机械呼吸机可传递补充供氧，但许多患者仍死于ARDS。通常患者需要在重症监护病房中观察。通常在最初损伤或疾病的24-48小时内发生症状。

癌症化疗中使用的各种药物可损伤肺部，导致炎症的呼吸毒性而引起ARDS。例如，151位用顺铂(第1-5天静注20mg/m²/天)、依托泊苷(第1-5天静注75mg/m²/天)、异环磷酰胺(第1-5天给予1.2g/m²)和美司钠(第1天在异环磷酰胺之前静注120mg/m²，然后在第1-5天给予1.2g/m²)，每3周重复循环持续四个3周周期进行治疗的睾丸癌患者中的6位发生III-IV级呼吸毒性。Nichols，J.R.等，J.Clin.Oncol，16：1287-93(1998)。并且，40位用吉西他滨1200mg/m²IV(每周给予，三个4周循环)治疗的膀胱癌患者中的2位发生III-IV级呼吸毒性。Stadler，W.M.等，J.Clin.Oncol.15：3394-98(1997)。并且，18％用环磷酰胺(第1天静注600、750或1000mg/m²)和氟达拉滨(第1-5天30分钟内静注20mg/m²/天)，重复循环3或4周进行治疗的非何杰金氏淋巴瘤患者发生III或IV级肺部毒性，包括已报道的卡氏肺囊虫肺炎，导致11％的患者(27位中的3位)因为肺部毒性而终止治疗。Hochster，H.S.等，J.Clin.Oncol.18(5)：897-94(2000)。此外，7％用阿霉素(第1、第15天静注25mg/m²)、博来霉素(第1、15天静注10mg/m²)、长春碱(第1、15天静注6mg/m²)和达卡巴嗪(第1、15天静注375mg/m²)进行治疗的新诊断的晚期何杰金病的患者发生III或IV级肺部毒性，由于肺部毒性导致的死亡率为3％。Canellos，G.P.等，N.Engl.J.Med.327(21)：1478-84(1992)。20％用全反式维甲酸治疗的急性前髓细胞性白血病患者发生严重(7％)、危及生命(11％)或者致命(2％)的III或IV级肺部毒性。Tallman，M.S.等，N.Eng.J.Med.，337(15)：1021-8(1997)。

而且，嗜中性白血球减少症常常与癌症化疗有关。例如，参见Canellos，G.P.等，N.Engl.J.Med.327(21)：1478-84(1992)；Stadler，W.M.，等，J.Clin.Oncol.15：3394-98(1997)；Rose，P.G.等，J.Clin.Oncol.，17：2678-80(1999)。嗜中性白血球减少症是血中中性粒细胞异常低水平，大量临床数据表明当中性粒细胞水平落到1000细胞/μL时，感染疾病的易感性急剧增加。Holland，S.M.和Gallin，J.I.“Disorders of Granulocytes and Monocytes，”《哈里森的内科学原理》，第1卷，Fauci，A.S.等编，第14版，McGraw-Hill，New York，NY，第351-359页(1998)。而且，当中性粒细胞绝对计数落到500细胞/μL以下时，内源性菌丛的控制受损。

一些化合物能够对化疗导致损伤提供的直接保护。报道能够保护肾脏免受顺铂推注引起的损伤的一种试剂是S-2-(3-氨基丙基氨基)乙基硫代磷酸(WR2721)。(参见Glover，D.等，Pharmacol.Therap.39：3-7(1988))。然而，给药的剂量导致低血压(7％的患者)和呕吐(48％的患者)。此外，美国专利5,605,931公开了保护胃以外的组织免受化疗药物给药导致的损伤的方法，该方法包括给予治疗剂量的E-型前列腺素。用于降低化疗引起的毒性的其它药物包括Neupogen和Ethyol。Neupogen是重组人粒细胞集落(colony)刺激因子(参见产品标签，Neupogen，Amgen，Inc.，Thousand Oaks，CA)，它可引起骨髓加速人多形核白细胞的产生并增加其微生物活性。Graybill，J.R.等，Antimicrobial Agentsand Chemotherapy，42(10)：2467-2473(1998)。Neupogen能够降低接受骨髓抑制抗癌药的非骨髓恶性瘤患者中与重度嗜中性白血球减少症的发生有关的感染发生率。参见Neupogen的产品标签。Ethyol是有机硫代磷酸盐细胞保护剂，已知其化学名为2-[(3-氨基丙基)氨基]乙硫醇二氢磷酸盐，在患有晚期卵巢癌或非小细胞肺癌的患者中能够降低与重复给予顺铂有关的累积肾毒性。Ethyol的产品标签，Alza Pharmaceuticals(美国加里福尼亚州Palo Alto)和U.S.Bioscience，Inc.(美国宾夕法尼亚州West Conshohocken)销售。

希望提供对化疗引起或与其有关的肺部毒性提供有效保护作用。希望该保护作用通过简单过程实现，该过程确保顺应性且不会干扰化疗药物的有益治疗效果。本发明提供了这种保护作用。

发明概述

本发明的一方面是预防、治疗或缓解接受化疗或放疗药物或治疗的患者肺部疾患的方法，该方法包括给予所述患者包含有效量活性维生素D化合物或其模拟物的药物组合物。

在本发明的一个实施方式中，通过高剂量脉冲式给药(“HDPA”)给予动物活性维生素D化合物或其模拟物而不导致严重的有症状的高钙血症。在本发明另一个实施方式中，将活性维生素D化合物或其模拟物以足够获得至少0.5nM的该活性维生素D或其模拟物血浆峰值浓度的剂量给予。

在另一个实施方式中，将活性维生素D化合物或其模拟物以单位剂型给予，该单位剂型含有约10-200μg的钙三醇，约50％MIGLYOL 812和约50％生育酚PEG-1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)。更优选将活性维生素D或其模拟物以含有约45μg、约90μg、约135μg或约180μg的单位剂型给予。活性维生素D或其模拟物可以口服、静脉内、胃肠外、直肠、局部、鼻部、舌下、肌肉内或透皮给予。应该知道术语“约50％MIGLYOL 812”和“约50％生育酚PEG-1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)”的总量小于100％，这样组合物中可存在一种或多种活性成分或其它添加剂，而不会使组合物的组分总量超过100％。

发明详述

本发明提供了保护肺部细胞和组织免受化疗或放疗产生的损伤的方法。具体地说，意外地发现用Taxotere和间歇性高剂量钙三醇(即剂量高达300μg/天)治疗的晚期前列腺癌患者(即，不依赖雄激素的前列腺癌患者)很少发生肺部疾患，包括急性呼吸窘迫综合征、肺炎和肺纤维化。预防这些副作用对降低癌症化疗或放疗的发病率和/或允许将更高更多治愈剂量方案的化疗或放疗递送至癌症患者而不产生上述严重副作用来说是有益的。

因此，本发明涉及一种预防、治疗或缓解化疗或放疗引起或与其相关的副作用的方法。具体地说，本发明涉及缓解、预防或治疗多种癌症化疗或放疗引起或与其相关的肺部疾患的方法，这些癌症包括但不限于：脑癌；乳腺癌；胃肠癌，包括结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌和直肠癌；泌尿生殖系统癌症，包括膀胱癌、前列腺癌、肾细胞癌和睾丸癌；妇科癌症，包括子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和子宫癌；头颈部癌症；白血病，包括急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和毛细胞白血病；非小细胞癌和小细胞肺癌；何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤；黑色素瘤；多发性骨髓瘤和肉瘤。

在本发明的一方面，活性维生素D化合物的血钙过高作用降低，允许给予动物较高剂量的化合物而不导致严重的有症状的高钙血症。

本文所用的术语“治疗有效量”指足以预防肺部疾患，例如肺炎、肺纤维化或急性呼吸窘迫综合征；缓解肺部疾患的一种或多种症状；或预防肺部疾患发展的治疗性药物用量。例如，对于治疗肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、呼吸困难或缺氧，治疗有效量优选指能将肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、呼吸困难或缺氧的程度降低至少10％、优选至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％的治疗性药物用量。可采用本领域任何已知方法来确定肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、呼吸困难或缺氧的程度。

本文所用的术语“预防、预防的和预防方法”应指降低肺部疾患的发生率。预防可以是完全的，例如完全不存在肺部疾患。预防也可以是部分的，从而使得肺部疾患程度小于不用本发明所形成的。例如，采用本发明方法的肺部疾患程度可以比不用本发明产生的肺部疾患量低至少10％、优选至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％。

本文所用的术语“癌症”是指任何已知的癌症，包括但不限于下列癌症：白血病，例如急性白血病、急性淋巴性白血病、急性髓细胞性白血病(例如原始粒细胞性白血病、前髓细胞性白血病、粒-单细胞性白血病、单核细胞性白血病和红白血病性白血病)和髓细胞-浆细胞综合征；慢性白血病，例如慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病和毛细胞性白血病；真性红细胞增多；淋巴瘤，例如何杰金氏病和非何杰金氏病；多发性骨髓瘤，例如郁结性多发性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma)、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞性白血病、孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤；Waldenstrom巨球蛋白血征；未确定显著性(undetermined significance)的单克隆免疫球蛋白病；良性单克隆免疫球蛋白病；重链病；骨骼和结缔组织肉瘤，例如骨骼肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性巨细胞肿瘤、骨骼纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、Kaposi肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、淋巴管肉瘤、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤和滑膜肉瘤；脑肿瘤，例如神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、非神经胶质肿瘤、听神经鞘瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、松果体瘤、成松果体细胞瘤和原发性脑淋巴瘤；乳腺癌，例如腺癌、小叶(小细胞)癌、导管内癌、髓样乳腺癌、粘液乳腺癌、管状乳腺癌、乳头状乳腺癌、乳腺Paget病和炎症性乳腺癌；肾上腺癌，例如嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质癌；甲状腺癌，例如乳头状或滤泡甲状腺癌(papillary or follicular thyroid cancer)、髓样甲状腺癌和退行性甲状腺癌(anaplastic thyroid cancer)；胰腺癌，例如胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、舒血管肠肽瘤、生长激素抑制素分泌型肿瘤和类癌瘤或胰岛细胞瘤；脑垂体癌，例如催乳素分泌型肿瘤和肢端肥大征；眼癌，例如眼黑素瘤、虹膜黑素瘤、脉络膜黑素瘤和睫状体黑素瘤(cilliary body melanoma)和视网膜母细胞瘤；阴道癌，例如鳞状(上皮)细胞癌、腺癌和黑素瘤；外生殖器癌，例如鳞状上皮细胞癌、黑素瘤、腺癌，基底细胞癌、肉瘤和外生殖器佩吉特氏病；宫颈癌，例如鳞状上皮细胞癌和腺癌；子宫癌，例如子宫内膜癌和子宫肉瘤等；卵巢癌，例如卵巢上皮癌、卵巢上皮交界性肿瘤、生殖细胞瘤和间质瘤；食管癌，例如鳞状细胞癌、腺癌、腺样囊性癌(adenoid ayctic carcinoma)、粘液表皮样癌、腺鳞状细胞癌、肉瘤、黑素瘤、浆细胞瘤、疣状癌和燕麦形细胞癌；胃癌，例如腺癌和蕈样(息肉状)、溃疡性、表面扩展性、广泛扩散性恶性淋巴瘤、脂肉瘤、纤维肉瘤和癌肉瘤；结肠癌；直肠癌；肝癌，例如肝细胞癌、肝鳞状细胞癌；胆囊癌，例如腺癌；胆管癌，例如乳头状、结状和弥散状癌；肺癌，例如非小细胞肺癌、鳞状上皮细胞癌(表皮样癌)、腺癌、大细胞癌和小细胞肺癌；睾丸癌，例如生殖细胞瘤、精原细胞瘤、退行发育型、古典型(典型的)、精母细胞的、非精原细胞瘤、胚胎性癌、畸胎瘤和绒毛膜癌(卵黄囊瘤)；前列腺癌，例如腺癌、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤；阴茎癌；口腔癌，例如鳞状上皮细胞癌；基底癌；唾液腺癌，例如腺癌、粘液表皮样腺癌和腺样囊性癌；咽癌，例如鳞状上皮细胞癌和疣；皮肤癌，例如基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌和黑素瘤、浅表扩展性黑素瘤、结节性黑色素瘤、斑痣恶性黑素瘤、肢端黑色素瘤；头与颈癌；肾癌，例如肾细胞癌、腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤、移行细胞癌(肾盂和/或输尿管)；维尔姆斯氏肿瘤；以及膀胱癌，例如移行细胞癌、鳞状上皮细胞癌、腺癌和癌肉瘤等。此外，能使用本发明的方法和组合物治疗的癌征包括粘液肉瘤、成骨肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、间皮瘤、滑膜瘤、成血管细胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支气管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌和乳头状腺癌。见Fishman等，1985，Medicine，第二版，J.B.Lippincott Co.(宾夕法尼亚州费城)；和Murphy等，1997，Informed Decisions：The Complete Book of CancerDiagnosis，Treatment，and Recovery，Viking Penguin(纽约州纽约)，中关于这些疾病的综述。

本文所用的术语“引起或相关的肺部疾患”指化疗或放疗期间或结束时患者发生的任何肺部疾患。该术语旨在包括化疗或放疗期间，或刚好结束时患者发生的所有肺部疾患，不管化疗或放疗与该疾患间是否存在直接或间接的因果关系。在一个实施方式中，化疗或放疗引起或与其相关的肺部疾患包括化疗或放疗结束后5周内发生的肺部疾患。在另一个实施方式中，化疗或放疗引起或与其相关的肺部疾患包括化疗或放疗结束后发生的持续长达几个月的肺纤维化。

本文所用的术语“肺部疾患”包括肺部炎症、纤维化、呼吸困难和缺氧。肺部炎症可导致肺炎或急性呼吸窘迫综合征。因此，预防、治疗或缓解肺部疾患将预防、治疗或缓解肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺纤维化、呼吸困难或缺氧。

本文所用术语“肺纤维化”、“间质性肺病”和“间质性肺纤维化”指肺部组织受损且气囊间组织瘢痕化的任何肺部疾病。“肺纤维化”、“间质性肺病”和“间质性肺纤维化”也描述了肺中纤维样瘢痕组织的任何异常形成，无论其来源。瘢痕形成通常限于炎症或伴随着炎症。随着纤维化的发展，肺部组织增厚变硬，使呼吸变得困难。它也是致命的。虽然非纤维化存在的许多不同的原因，这些原因都包括侵袭肺部启动炎症和后续的纤维化。

本文所用的术语“急性呼吸窘迫综合征”(ARDS)指突然的危及生命的肺部衰竭。ARDS不是具体疾病而是一种综合征。无论潜在状态如何，患有ARDS的患者将面对肺部功能完全或接近完全丧失。ARDS的常见原因包括导致炎症和肺泡内液体蓄积(水肿)的感染和损伤。一旦肺泡充满液体，它们将塌陷而患者变得缺氧。因为ARDS是与直接或间接损伤肺部有关的任何疾病导致的结果，所以与化疗或放疗有关的肺部疾患也可导致ARDS。ARDS的死亡率为35-50％。ARDS、成人呼吸窘迫综合征、严重的呼吸衰竭、肺浸润和严重的急性呼吸综合征(SARS)都是同义词，可互换使用。

本文所用的术语“呼吸困难”指化疗或放疗引起的呼吸急促和与其相关的呼吸异常不适感。

本文所用的术语“缺氧”指化疗或放疗引起的呼吸缺氧。缺氧常常由通气-灌注错配(通气肺泡灌注引起)，通气不足或肺部非通气部分灌注导致的血液从右到左分流而引起的。Braunwald，E.“Hypoxia，Polycythemia，and Cyanosis”《哈里森的内科学原理》，第1卷，Fauci，A.S.等编，第14版，McGraw-Hill，New York，NY，第205-210页(1998)。

本发明中使用的化疗药物包括：放线菌素D、依立替康、长春新碱、长春碱、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素、多西他赛、紫杉醇、环磷酰胺、卡培他滨、表柔比星、顺铂、吉西他滨、米托蒽醌、亚叶酸、长春瑞滨、曲妥单抗、依托泊苷、卡铂、雌莫司汀、泼尼松、干扰素α-2a、白细胞介素-2、博来霉素、异环磷酰胺、美司钠、六甲蜜胺、托泊替康、阿糖胞苷、甲泼尼龙、地塞米松、柔红霉素、鞘内氨甲嘌呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、吉姆单抗、伊达比星、米托蒽醌、维甲酸、阿仑单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、干扰素α2b、羟基脲、伊马替尼、表柔比星、达卡巴嗪、丙卡巴肼、氮芥、利妥昔单抗、地尼白介素-毒素连接物、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、别嘌醇、卡莫司汀、他莫昔芬、非格司亭、替莫唑胺、美法仑、长春瑞滨、SN-38、阿扎胞苷(5-氮杂胞苷、5AzaC)、沙利度胺和丝裂霉素。

用作本发明辅助治疗的治疗剂包括但不限于：小分子、合成药物、肽、多肽、蛋白质、核酸(例如，DNA和RNA多核苷酸，包括但不限于反义核苷酸序列、三螺旋和编码生物学活性蛋白质、多肽或肽的核苷酸序列)、抗体、合成或天然无机分子、模拟药物和合成或天然有机分子。可联用已知可用或已用于或目前正用于预防、治疗或缓解肺部疾患的任何药物与本文所述的本发明活性维生素D化合物或其模拟物。

本文所用的术语“放疗剂”，在不作限制的情况下，是指任何本领域普通技术人员所知道的能有效治疗或缓解癌症的放疗剂。例如，放疗剂可以是一种在近距离放射疗法或放射性核素治疗中施用的药物。这类方法可任选地再包括施用一种或更多附加癌症疗法，例如但不限于化疗、外科手术和/或其它放疗。

在某些涉及到放疗剂或治疗的实施方案中，本发明涉及预防、治疗或缓解放疗引起或与其相关的肺部疾患的方法，该方法包括将活性维生素D化合物或其模拟物与包括治疗有效剂量近距离放疗的疗法联合使用。近距离放射疗法中可按本领域技术人员所知的任何方案、剂量或方法给药，以有效治疗癌症或改善癌症症状，并无限制。通常，近距离放射疗法包括将放射源插入要接受癌症治疗的对象体内，较佳地插入肿瘤本身，从而使得肿瘤在最大程度上暴露于照射活性源下，同时较佳地使暴露于照射下的健康组织最少。

在某些实施方案中，近距离放射疗法可以是腔内近距离放射疗法。在另一些实施方案中，近距离放射疗法可以是间质近距离放射疗法。无论近距离放射疗法是腔内近距离放射疗法还是间质近距离放射疗法，近距离放射疗法可以以高剂量率、持续低剂量率或脉冲剂量率施用。例如且并不限于，高剂量率近距离放射疗法可以是一剂在6日内施用10份的60 Gy剂，而持续低剂量率近距离放射疗法可以是总剂量65 Gy剂、以每小时约40至50 cGy持续施用。高剂量率、持续低剂量率或脉冲剂量率近距离放射疗法的其它例子在本领域中已知，如见Mazeron等，Sem.Rad.Orac.12：95-108(2002)。

可用于上述近距离放射疗法的典型放射性核素包括但不限于：磷32、钴60、钯103、钌106、碘125、铯137、铱192、氙133、镭226、锎252或金198。可以根据这类放射性核素的所需物理特性选择其它放射性核素用来施用近距离放射疗法。本领域普通技术人员易认识到许多特性能影响放射性核素用于近距离放射疗法的适合性，包括但不限于，放射性核素半衰期、发出的射线穿透外围组织的程度、发出射线的能量、适当屏蔽放射性核素的难易度、放射性核素利用度和施用前改变放射性核素形状的难易度。

其它能用于近距离放射疗法的施用方法和装置和组合物在美国专利6,319,189、6,179,766、6,168,777、6,149,889和5,611,767中描述，各自的内容完整包括在此作为参考。

在某些实施方案中，本发明涉及预防、治疗或缓解放疗引起或与其相关的肺部疾患的方法，该方法包括将活性维生素D化合物或其模拟物与包括治疗有效剂量的放射性核素的疗法联合使用。放射性核素疗法可按本领域技术人员所知的任何方案、剂量或方法施用以有效治疗癌症或改善癌症症状，并无限制。一般，放射性核素治疗包括系统化给予优势集聚于癌细胞内或表面的放射性核素。放射性核素的优势集聚可由许多机制介导，包括但不限于，放射性核素掺入快速增殖细胞内，不通过特异性靶向而使癌组织特异性集聚放射性核素(如，碘131在甲状腺癌中的集聚)、或放射性核素与肿瘤特异性的生物分子结合。

可用于放射性核素治疗的典型放射性同位素包括但不限于：磷32、钇90、镝165、铟111、锶89、钐153、铼186、碘131、碘125、镥177、和铋213。虽然所有这些放射性同位素都可与提供靶向特异性的生物分子偶联，但是碘131、铟111、磷32、钐153、和铼186可不经这种偶联而进行全身给药。本领域技术人员可选择特异性的生物分子用于在放射性核素治疗中靶向特定的赘生物，该选择取决于在该赘生物中所存在的细胞表面分子。例如，可用铁蛋白特异性的抗体特异性靶向肝癌，铁蛋白在这类肿瘤中常过度表达。用于治疗癌症的抗体靶向的放射性同位素的例子包括ZEVALIN(替伊莫单抗，ibritumomab tiuxetan)和BEXXAR(托西莫单抗)，两者都包含一种对B细胞抗原CD20特异的抗体，并用于非何杰金淋巴瘤的治疗。

对具体细胞具特异性的生物分子的其它例子在以下文献中综述：Thomas，Cancer Biother.Radiopharm.17：71-82(2002)，各自在此完整引入作为参考。此外，适用于放射性核素治疗的给药方式和组合物参见美国专利6,426,400、6,358,194、5,766,571和5,563,250，各专利整体引入本文作为参考。

本文所用的术语“放射疗法”，是指任何本领域普通技术人员知道的、能有效治疗或缓解癌症的放射疗法，并无限制。例如，放射疗法可以是外束(external-beam)放射疗法、热疗、放射外科手术、带电粒子放射疗法、中子放疗或光动力学疗法。这类方法还可任选地包括一种或更多附加癌症疗法，例如但不限于，化疗、外科手术和/或其它放射疗法。

在某些涉及放射治疗剂或放射疗法的实施方案中，本发明涉及预防、治疗或缓解放疗引起或与其有关的肺部疾患的方法，该方法包括将活性维生素D化合物或其模拟物与包括治疗有效剂量的外束(external-beam)放射疗法的治疗联合使用。外束放射疗法按本领域技术人员所知的能有效治疗或减缓癌症的任何方案、剂量或方法施用，并无限制。一般，外束放射疗法包括用高能束照射个体内一限定的体积，从而导致该体积内的细胞死亡。该照射体积优选包括整个待治的肿瘤并优选包括尽可能少的健康组织。

在某些实施方案中，外束放射疗法可以是三维正投影(conformal)的放射疗法。在其它实施方案中，外束放射疗法可以是连续的超分割(hyperfractionated)放射疗法。在其它实施方案中，外束放射疗法可以是调节强度的放射疗法。又一些实施方案中，外束放射疗法可以是螺旋状层面X射线照相术。另一些实施方案中，外束放射疗法可以是剂量按逐步升级的三维正投影的放射疗法。在其它一些实施方案中，外束放射疗法可以是立体定向放射疗法，包括但不限于单次立体定向放射疗法，分次立体定向放射疗法和分次立体定向联合引导的正投影放射疗法。

外束放射疗法可以任何本领域普通技术人员所知的方法发生或操作。例如，外束放射疗法中使用的光子束可用多叶准直仪成形。用于在外束放射疗法中产生光子流的合适的装置的其它例子包括伽玛刀和线性加速器式立体定向仪。在某些实施方案中，外束放射疗法的施用受到依照病人治疗位置的三维模型的计算机控制。这类模型的生成可通过诸如计算机断层摄影(CT)、磁共振成像(MR1)、单光子发射治疗剂及疗法计算机断层摄影(SPECT)和正电子发射断层摄影(PET)完成。该类显像方法的使用可有利地尽可能减少健康组织的治疗体积，因而允许将较高剂量的放射应用于患者。

此外，也可任选地保护健康组织不受外束放射疗法的效应，其实施是通过在需要这类防护的地方安置铅屏等闭锁装置。另外，可任选地放置金属反射屏来反射光子束，从而将射线集中至癌组织以治疗并保护健康组织。这两种屏蔽的设置在本领域普通技术人员技术水平范围之内。

外束放疗中所用的给药方法、设备和组合物可在美国专利6,449,336、6,398,710、6,393,096、6,335,961、6,307,914、6,256,591、6,245,005、6,038,283、6,001,054、5,802,136、5,596,619和5,528,652中找到，将各项的内容引入本文作为参考。

在某些涉及放疗剂或放疗的实施方案中，本发明提供了预防、治疗或缓解放疗引起或与其相关的肺部疾患的方法，该方法包括将活性维生素D化合物或其模拟物与包括治疗有效剂量的热疗疗法联合使用。热疗可按本领域技术人员所知的任何方案、剂量或方法给药以有效治疗癌症或改善癌症症状，并无限制。在某些实施方式中，热疗可为冷冻消融(Cryablation)疗法。在另一实施方式中，热疗可为高热(hyperthermic)治疗。在另一实施方式中，热疗可为将肿瘤温度升高到高于高热治疗的疗法。

冷冻消融疗法包括：将肿瘤块冷冻，以导致细胞内和细胞外的冰晶沉积；细胞膜、蛋白质和细胞器的破坏；并导致高渗环境的产生，从而致使细胞死亡。冷冻消融可通过一个、两个或更多的冻-融循环来进行，而且冷冻期和融化期可由本领域普通技术人员进行调节以实现最大肿瘤细胞死亡。一种可用于冷冻消融的示例性装置是一种结合了真空绝缘液氮的冷冻探针。例如参见Murphy等人，Sem.Urol.Oncol.19：133-140(2001)。然而，可将任何能使局部温度达到约-180到-195℃的装置用于冷冻消融疗法。冷冻消融疗法中有用的方法和设备在美国专利6,383,181、6,383,180、5,993,444、5,654,279、5,437,673和5,147,355中所述，其各自的内容纳入本文作为参考。

高热治疗通常涉及将肿瘤块的温度提高到约42-44℃。肿瘤的温度还可进一步升高到高于此范围的温度；然而，这一温度会提高对周围健康组织的损伤，却不能导致要处理的肿瘤中的细胞死亡增加。在高热治疗中，可用本领域技术人员所知的任何方法将肿瘤升温，并无限制。例如但非限制性地，肿瘤的升温可通过微波、高强度聚焦的超声波、铁磁热种(ferromagnetic thermoseed)、局部电场(localized current fields)、红外辐射、湿或干射频消融、激光光凝固法、激光间隙热疗(laser interstitial thermic therapy)、和电烙术实现。微波和照射波可由波导施加器、角形、螺旋形、电流片和压实施加器(compact applicator)产生。

其它提高肿瘤温度的方法和设备在Wust等，Lancet Oncol.3：487-97(2002)中综述，并在美国专利6,470,217、6,379,347、6,165,440、6,163,726、6,099,554、6,009,351、5,776,175、5,707,401、5,658,234、5,620,479、5,549,639和5,523,058中描述，各自的内容纳入本文作为参考。

在某些涉及放疗剂或放疗的实施方案中，本发明提供了预防、治疗或缓解放疗引起或与其相关的肺部疾患的方法，该方法包括将活性维生素D化合物或其模拟物与包括治疗有效剂量发射外科手术的治疗联合使用。放射外科手术疗法可按本领域技术人员所知的任何方案、剂量或方法给药以有效治疗癌症或改善癌症症状，并无限制。通常，放射外科手术疗法包括将对象中一确定的体积暴露于手工导向的放射源下，从而造成该体积内的细胞死亡。该照射体积优选包括整个待治疗的肿瘤，并优选包括尽可能少的健康组织。通常，将待治疗的组织首先用传统外科技术处理，然后再由外科医师手工将放射源导向到该区域。或者，该放射源可通过例如，腹腔镜放置于要进行照射治疗的组织的附近。放射外科疗法中有用的方法和设备在Valentini等，Eur.J.Surg.Oncol.28：180-185(2002)中和美国专利6,421,416、6,248,056和5,547,454有进一步的描述。

在某些涉及放疗剂或放疗的实施方案中，本发明提供了预防、治疗或缓解放疗引起或与其相关的肺部疾患的方法，该方法包括将活性维生素D化合物或其模拟物与包括治疗有效剂量的带电粒子放射治疗的疗法联合使用。带电粒子放射疗法可按本领域技术人员所知的任何方案、剂量或方法给药以有效治疗癌症或改善癌症症状，对此无特别的限制。在某些实施方式中，带电粒子放射疗法可以是质子束放射疗法。在其它实施方式中，带电粒子放射疗法可以是氦离子放射疗法。通常，带电粒子放射疗法包括将对象中一限定的体积辐照于带电粒子束下，从而造成该体积内的细胞死亡。该照射体积优选包括整个待治疗的肿瘤，并优选包括尽可能少的健康组织。带电粒子放射疗法给药的方法在美国专利5,668,371中描述。

在某些涉及放疗剂或放疗的实施方案中，本发明提供了预防、治疗或缓解放疗引起或与其相关的肺部疾患的方法，该方法包括将活性维生素D化合物或其模拟物与包括治疗有效剂量的中子放射治疗的疗法联合使用。该中子放疗按本领域技术人员所知的、能有效治疗或减缓癌症的任何方案、剂量或方法施用，对此无特别的限制。

在某些实施方案中，中子放疗可以是中子捕获疗法。在这些实施方式中，将用中子轰击后发射照射且优势聚积在肿瘤块中的化合物给予对象。然后，用低能量中子术照射肿瘤，激活化合物并导致其发射出衰变产物以杀死癌细胞。这类化合物一般为含硼化合物，但是也可使用任何中子捕获截面显著大于一般身体组成的化合物。这类疗法中施加的中子一般为较低能量的中子，能量为或低于约0.5eV。可采用任何在放射性核素靶向定位上有效的方法使激活的化合物优势积聚在靶组织中，这些方法如下所述或在Laramore，Semin.Oncol.24：672-685(1997)和美国专利6,400,796、5,877,165、5,872,107和5,653,957中描述，其各自的内容纳入本文作为参考。

在其它实施方式中，中子放射疗法可以是高速中子放疗。通常，高速中子放疗包括将对象中一限定体积照射于中子束下，从而造成该体积内的细胞死亡。照射区优选包括整个待治疗的肿瘤并优选包括尽可能少的健康组织。一般在这类疗法中施用高能中子，能量范围约为10,000,000-100,000,000eV。任选地，在施用质子-中子混合放疗时，高速中子放疗可与带电粒子放射疗法联合使用。

在某些涉及放疗剂或放疗的实施方案中，本发明提供了预防、治疗或缓解放疗引起或与其相关的肺部疾患的方法，该方法包括将活性维生素D化合物或其模拟物与包括治疗有效剂量光动力学治疗的疗法联合使用。光动力治疗可按本领域技术人员所知的任何方案、剂量或方法给药以有效治疗癌症或改善癌症症状，并无限制。通常，光动力治疗包括给予优选聚积在肿瘤块中的光敏剂，并用光敏化该肿瘤，然后将肿瘤暴露于适当波长的光照下。在此暴露下，光敏剂催化了细胞毒试剂的产生，例如单线态氧，它可杀死癌细胞。

光动力学疗法中使用的代表性光敏化剂包括但不限于：卟啉类，如卟吩姆(porfimer)钠、5-氨基乙酰丙酸和维替泊芬；二氢卟酚类，如替莫泊芬；德卟啉类，如德卟啉镥；红紫素类，如初德卟啉；酞菁类；和二氧化钛。用于激活光敏化剂的光波长可根据以下几个因素选择，包括肿瘤在皮肤下的深度和所施用光敏化剂的吸收光谱。光照射时间也可以依照光敏化剂吸收光的效率和传递能量给细胞毒素剂的效率而不同。这类测定在本领域普通技术人员的能力范围内。

在光动力治疗中有用的给药方法、设备和组合物在Hopper，Lancet Oncol.1：212-219(2000)和美国专利6,283,957、6,071,908、6,011,563、5,855,595、5,716,595和5,707,401中描述，其各自的内容纳入本文作为参考。

虽然不受任何具体操作理论的束缚，但认为活性维生素D化合物或其模拟物能够增强癌细胞对放射疗法的敏感性，且该敏感性的增强是由于改变了细胞中调节细胞凋亡和/或细胞周期的机制。除了预防、治疗或缓解放疗引起或与其相关的肺部疾患之外，应用活性维生素D化合物或其模拟物还能增强或扩展放射性治疗在治疗或缓解那些对现有放射疗法无响应的癌症。通常不能很好响应放射性治疗的过度增殖性疾病的例子包括但不限于，口腔黑素瘤、血管外皮细胞瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。此外，使细胞对治疗敏化可降低放射性治疗剂量，从而减轻放疗有关的副作用。

可以在外科手术之前或之后、化疗之前或之后以及化疗期间的某些情况下，应用放射性治疗来破坏肿瘤细胞。也可出于缓解目的而应用放射性治疗来减缓癌症症状，例如减轻疼痛。可对接受骨髓移植的病人进行全身放射性治疗，对白血病患者来说是一种常用的治疗过程。在骨髓移植的病例中，患者全身进行单次大剂量或6-8次小剂量的照射，破坏骨髓细胞以准备移植。可用放射疗法进行治疗的各种肿瘤包括：不能完全切除的局部肿瘤和转移灶，以及完全切除将导致不可接受的功能或美容缺陷、或具有不可接受的的外科手术危险性的肿瘤。

应理解，在癌症治疗中具体使用的放射剂量和施加方法将取决于许多因素。因此，本发明方法中可用的放射剂量取决于各种情况的具体需要。该剂量将取决于肿瘤的大小、肿瘤的位置、病人的年龄和性别、剂量的频度、所存在的其它肿瘤、转移的可能等因素。放疗领域的技术人员可很容易地根据以下参考文献确定应用于任何具体肿瘤的剂量和方法：Hall，E.J.，Radiobiology for the Radiobiologist，第5版，Lippincott Williams & Wilkins Publishers，美国宾夕法尼亚州费城，2000；Gunderson，L.L.和Tepper J.E.编，Clinical Radiation Oncology，Churchill Livingstone，伦敦，英国，2000；以及Grosch，D.S.，Biological Effectsof Radiation，第2版，Academic Press，美国加里福尼亚州旧金山，1980，其内容纳入本文作为参考。

适用于缓解或治疗肺部疾患的抗生素包括：氨基糖苷类、β-内酰胺类、糖肽类抗生素、大环内酯类、噁唑烷酮类、多粘菌素类、喹诺酮类(氟喹诺酮类)、链霉杀阳菌素、磺胺类和四环素类。氨基糖苷类包括阿米卡星、地贝卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、紫苏霉素、链霉素和妥布拉霉素。β-内酰胺类包括碳青霉烯类，例如ertapenem、亚胺培南和美罗培南；头孢菌素类，例如头孢氨苄、头孢呋辛、头孢羟氨苄和青霉素类。青霉素类包括苄星青霉素、青霉素(青霉素G)、苯氧甲基青霉素(青霉素V)、普鲁卡因青霉素、甲氧西林、双氯西林、氟氯西林、阿莫西林、氨苄西林、哌拉西林、替卡西林、阿洛西林和羧苄西林。糖肽类抗生素包括万古霉素、替考拉宁、雷莫拉宁和decaplanin。适合用作抗生素的大环内酯类包括红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素和酮内酯。适合用作抗生素的噁唑烷酮类包括利奈唑胺和奎奴普丁/达福普汀。适合用作抗生素的多粘菌素类包括多粘菌素B和多粘菌素E。适合用作抗生素的喹诺酮类(氟喹诺酮类)包括环丙沙星、依诺沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、诺氟沙星、司帕沙星、氧氟沙星、曲伐沙星和萘啶酸。适合用作抗生素的四环素类包括多西环素、土霉素和金霉素。

本发明方法和组合物中可使用的其它治疗剂包括血管舒张剂(硝酸盐类、钙通道阻断剂)、抗凝剂(例如，肝素)、抗血小板药物(例如，阿司匹林、IIb/IIIa受体的阻断剂、氯吡格雷)、抗凝血酶(例如，水蛭素、伊洛前列素)、免疫抑制剂(例如，西罗莫司、曲尼司特、地塞米松、他克莫司、依维莫司、A24)、胶原合成酶抑制剂(例如，溴氯哌喹酮、丙基羟化酶、C-蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂)、抗炎药(例如，皮质激素如阿氯米松、安西奈德、倍他米松、倍氯米松、布地奈德、可的松、氯倍他索、氯可托龙、地奈德、地塞米松、去羟米松、二氟拉松、氟尼缩松、氟替卡松、醋酸氟轻松、氟羟可舒松、哈西奈德、氢化可的松、甲泼尼龙、莫米松、泼尼卡酯、泼尼松、泼尼松龙和曲安西龙；非类固醇抗炎药)、17β-雌二醇、血管紧张素转换酶抑制剂、秋水仙素、成纤维细胞生长因子拮抗剂、组胺拮抗剂、洛伐他丁、硝普盐、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素抑制剂、苏拉明、5-羟色胺阻断剂、硫蛋白酶抑制剂、血小板衍生生长因子拮抗剂、氧化氮和血管肽素。在一个实施方式中，所述治疗性药物是紫杉烷类，例如紫杉醇或多西他赛。

适用于缓解肺病相关炎症的抗炎药包括水杨酸盐类(例如，阿司匹林、三水杨酸胆碱镁、水杨酸甲酯、salsalte和双氟尼酸)、乙酸类(例如，吲哚美辛、舒林酸、托美汀、醋氯芬酸和双氯芬酸)、2-芳基丙酸类或洛芬类(例如，氟洛芬、酮洛芬、萘普生、非诺洛芬、氟吡洛芬和丙嗪)、N-芳基邻氨基苯甲酸或灭酸(例如，甲芬那酸、氟芬那酸和甲氯灭酸)、烯醇酸或昔康类(例如，吡罗昔康和美洛昔康)、cox抑制剂(例如，塞来考昔、罗非考昔(已退市)、伐地考昔、帕瑞考昔和艾托考昔)、硫酰替苯胺(例如，尼美舒利)、萘基烷酮类(naphthylalkanones)(例如，萘普酮)、吡喃羧酸(例如，依托度酸)和吡咯类(例如，痛力克)。

本文所用的术语“免疫调节剂”及其变化形式包括但不限于：免疫调节剂、免疫调制剂、免疫调节药或免疫调制药，它们指能调节宿主免疫系统的药物。具体地说，免疫调节剂是能改变对象的免疫系统对一种或多种外来抗原的反应的药物。在一具体实施方式中，免疫调节剂是能改变对象免疫应答的一方面的药物，例如能将免疫应答从Th1应答改变为Th2应答的药物。在某些实施方式中，免疫调节剂是能抑制或降低对象的免疫系统的药物(即，免疫抑制剂)。在某些其它的实施方式中，免疫调节剂是能激活或提高对象的免疫系统的药物(即，免疫刺激剂)。

用于本发明的免疫调节剂包括但不限于：小分子、肽、多肽、蛋白质、核酸(例如，DNA和RNA核苷酸，包括但不限于反义核苷酸序列、三螺旋和编码生物学活性蛋白质、多肽或肽的核苷酸序列)、抗体、合成或天然无机分子、模拟药物和合成或天然有机分子。对于本发明特别有用的免疫调节剂是沙利度胺。

免疫抑制剂可用于抵消(counteract)自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎或克罗恩病，预防免疫系统攻击身体的健康部分。在一些实施方式中，本发明所用的免疫抑制剂包括糖皮质激素受体激动剂(例如，可的松、地塞米松、氢化可的松、倍他米松)、神经钙蛋白抑制剂(例如，大环内酯类，如他克莫司和吡美莫司)、亲免素类(例如，环孢菌素A)和mTOR抑制剂(例如，西罗莫司，Wyeth以RAPAMUNE出售)。在其它实施方式中，本发明所用的免疫调节剂还包括抗增殖药物(例如，甲氨喋呤、来氟米特、顺铂、异磷酰胺、多烯紫杉醇(paclitaxol)、紫杉烷类)、拓扑异构酶I抑制剂(例如，CPT-II、托泊替康、9-AC和GG-211)、吉西他滨、长春瑞滨、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶1(5-FU)、亚叶酸、长春瑞滨、替莫唑胺(temodal)、紫杉醇、细胞松弛素B、短杆菌肽D、吐根碱、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱、长春碱、秋水仙碱、阿霉素、柔红霉素、二羟基炭疽杆菌素二酮、米托蒽醌、光神霉素、放线菌素D、1-去氢睾甾酮、美法仑、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔、嘌呤霉素同系物和环磷酰胺。

可利用免疫刺激剂提高免疫系统的效率，治疗免疫缺陷疾病。可用于本发明的免疫刺激剂包括干扰素和齐多夫定(AZT)。

本文所用的术语“联用活性维生素D化合物或其模拟物与一种或多种治疗性药物”指联合给予活性维生素D化合物或其模拟物与一种或多种治疗性药物或疗法，其中可在给予治疗性药物之前、期间或之后给予所述活性维生素D化合物或其模拟物。活性维生素D化合物或其模拟物最多可以在治疗性药物之前或之后2周给予，而仍可认为是组合治疗。

本文所用的术语“活性维生素D化合物”指当给予对象或与细胞接触时是或能变为生物活性的维生素D化合物。可采用本领域技术人员熟知的试验(例如检测由维生素D调节的基因表达的免疫测定)来测定维生素D化合物的生物学活性。维生素D存在几种形式，体内活性水平各自不同。例如，首先维生素D化合物在肝脏中在碳-25位进行羟化而部分激活，然后可以在肾脏中通过在碳-1位进一步羟化而完全激活。该原型活性维生素D化合物是1α，25-羟基维生素D₃，也称为钙三醇。本发明活性维生素D化合物也可以是部分羟化的维生素D，例如1α-羟基维生素D₃，也称为1α-25-羟胆钙化甾醇和25-羟基维生素D₃，也称为骨化二醇。可利用大量已知的活性维生素D化合物实施本发明。本发明活性维生素D化合物包括但不限于：纳为参考的以下专利所述维生素D化合物的类似物、同系物和衍生物：美国专利号4,391,802(1α-羟基维生素D衍生物)；4,717,721(17侧链比胆固醇或麦角固醇的侧链长的1α-羟基衍生物)；4,851,401(环戊并-维生素D类似物)；4,866,048和5,145,846(具有炔基、烯基和链烷基(alkanyl)侧链的维生素D₃类似物)；5,120,722(三羟基骨化醇)；5,547,947(氟-胆钙化[甾]醇化合物)；5,446,035(甲基取代的维生素D)；5,411,949(23-氧杂-衍生物)；5,237,110(19-去甲(nor)-维生素D化合物)；4,857,518(羟化的24-高维生素D衍生物)。具体例子包括ROCALTROL(Roche Laboratories)；CALCIJEX可注射钙三醇；LeoPharmaceuticals的试验药，包括EB 1089(24a，26a，27a-三高(trihomo)-22，24-二烯-1αa，25-(OH)₂-D₃、KH 1060(20-表-22-氧杂-24a，26a，27a-三高-1α，25-(OH)₂-D₃)、MC 1288(1，25-(OH)₂-20-表-D₃)和MC 903(卡泊三醇，1α24s-(OH)₂-22-烯-26，27-脱氢-D₃)；Roche Pharmaceutical的药物，包括1，25-(OH)₂-16-烯-D₃、1，25-(OH)₂-16-烯-2₃-炔-D3和25-(OH)₂-16-烯-23-炔(yne)-D3；ChugaiPharmaceuticals的22-钙三醇(oxacalcitriol)(22-氧杂-1α，25-(OH)₂-D₃；伊利诺斯大学的Iα-(OH)-D₅；和Institute of Medical Chemistry-Schering AG的药物，包括ZK 161422(20-甲基-1，25-(OH)₂-D₃)和ZK 157202(20-甲基-23-烯-1，25-(OH)₂-D₃)；Iα-(OH)-D₂；Iα-(OH)-D₃和Iα-(OH)-D₄。其它例子包括1α，25-(OH)₂-26，27-d₆-D₃；1α，25-(OH)₂-22-烯-D₃；1α，25-(OH)₂-D₃；1α，25-(OH)₂-D₂；1α，25-(OH)₂-D₄；1α，24，25-(OH)₃-D₃；1α，24，25-(OH)₃-D₂；1α，24，25-(OH)₃-D₄；1α-(OH)-25-FD₃；1α-(OH)-25-FD₄；1α-(OH)-25-FD₂；1α，24-(OH)₂-D₄；1α，24-(OH)₂-D₃；1α，24-(OH)₂-D₂；1α，24-(OH)₂-25-FD₄；1α，24-(OH)₂-25-FD₃；1α，24-(OH)₂-25-FD₂；1α，25-(OH)₂-26，27-F₆-22-烯-D₃；1α，25-(OH)₂-26，27-F₆-D₃；1α，25S-(OH)²-26-F₃-D₃；1α，25-(OH)₂-24-F₂-D₃；1α，25S，26-(OH)₂-22-烯-D₃；1α，25R，26-(OH)₂-22-烯-D₃；1α，25-(OH)₂-D₂；1α，25-(OH)₂-24-表-D₃；1α，25-(OH)₂-23-炔-D₃；1α，25-(OH)₂-24R-F-D₃；1α，25S，26-(OH)₂-D₃；1α，24R-(OH)₂-25F-D₃；1α，25-(OH)₂-26，27-F₆-23-炔-D₃；1α，25R-(OH)₂-26-F₃-D₃；1α，25，28-(OH)₃-D₂；1α，25-(OH)₂-16-烯-23-炔-D₃；1α，24R，25-(OH)₃-D₃；1α，25-(OH)₂-26，27-F₆-23-烯-D₃；1α，25R-(OH)₂-22-烯-26-F₃-D₃；1α，25S-(OH)₂-22-烯-26-F₃-D₃；1α，25R-(OH)₂-D₃-26，26，26-d₃；1α，25S-(OH)₂-D₃-26，26，26-d₃；和1α，25R-(OH)₂-22-烯-D₃-26，26，26-d₃。其它例子可见美国专利号6,521,608。也可参见例如美国专利号6,503,893；6,482,812；6,441,207；6,410,523；6,399,797；6,392,071；6,376,480；6,372,926；6,372,731；6,359,152；6,329,357；6,326,503；6,310,226；6,288,249；6,281,249；6,277,837；6,218,430；6,207,656；6,197,982；6,127,559；6,103,709；6,080,878；6,075,015；6,072,062；6,043,385；6,017,908；6,017,907；6,013,814；5,994,332；5,976,784；5,972,917；5,945,410；5,939,406；5,936,105；5,932,565；5,929,056；5,919,986；5,905,074；5,883,271；5,880,113；5,877,168；5,872,140；5,847,173；5,843,927；5,840,938；5,830,885；5,824,811；5,811,562；5,786,347；5,767,111；5,756,733；5,716,945；5,710,142；5,700,791；5,665,716；5,663,157；5,637,742；5,612,325；5,589,471；5,585,368；5,583,125；5,565,589；5,565,442；5,554,599；5,545,633；5,532,228；5,508,392；5,508,274；5,478,955；5,457,217；5,447,924；5,446,034；5,414,098；5,403,940；5,384,313；5,374,629；5,373,004；5,371,249；5,430,196；5,260,290；5,393,749；5,395,830；5,250,523；5,247,104；5,397,775；5,194,431；5,281,731；5,254,538；5,232,836；5,185,150；5,321,018；5,086,191；5,036,061；5,030,772；5,246,925；4,973,584；5,354,744；4,927,815；4,804,502；4,857,518；4,851,401；4,851,400；4,847,012；4,755,329；4,940,700；4,619,920；4,594,192；4,588,716；4,564,474；4,552,698；4,588,528；4,719,204；4,719,205；4,689,180；4,505,906；4,769,181；4,502,991；4,481,198；4,448,726；4,448,721；4,428,946；4,411,833；4,367,177；4,336,193；4,360,472；4,360,471；4,307,231；4,307,025；4,358,406；4,305,880；4,279,826和4,248,791。

本文所用的术语“模拟”应指非开环甾类(secosteroidal)维生素D模拟化合物。一般，这些非开环甾类维生素D模拟物是结构上不属于通常已知的维生素D化合物类但能调节维生素D核受体活性的化合物。这种维生素D模拟物的例子包括美国专利号6,218,430和WO公布2005/037755公开的双芳基衍生物。适合于本发明的非开环甾类维生素D模拟化合物的其它例子可见美国专利6,831,106；6,706,725；6,689,922；6,548,715；6,288,249；6,184,422；6,017,907；6,858,595和6,358,939。

本发明一方面涉及式I所示非开环维生素D模拟化合物；其单一异构体、异构体混合物或异构体的外消旋混合物；其溶剂化物或多晶型物；或其药物前体或代谢物；或其药学上可接受的盐的使用方法：

其中：

R¹和R²各自独立为卤素、卤代烷基、拟卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或

R¹和R²与和它们相连的碳原子一起形成下式构成的任选取代的环烷基：

其中k是1-6的整数；或

R¹和R²与和它们相连的碳原子一起形成选自下式的任选取代的杂环基：

其中A是-O-、-NR^X-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-，其中R^x是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-R¹⁴-C(J)R¹⁵、-R¹⁴-C(J)OR¹⁵、-R¹⁴-C(J)R¹⁶OR¹⁵、-R¹⁴-C(J)SR¹⁶、-R¹⁴-C(J)N(R¹⁸)R¹⁹、-R¹⁴-C(J)N(R¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹、-R¹⁴-C(J)N(R¹⁷)S(O)_PR²⁰、-R¹⁴-S(O)_PN(R¹⁸)R¹⁹或-R¹⁴-S(O)_PR²⁰；和其中B是-O-、-S-或-NR^y，其中R^y是氢、烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基；其中各p独立是0-2；

R³和R⁴各自独立为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、拟卤素、硝基、氰基、叠氮基、-R¹⁴-OR¹⁵、-R¹⁴-N(R¹⁸)R¹⁹、-R¹⁴-SR¹⁵、-R¹⁴-OC(J)R¹⁵、-R¹⁴-NR¹⁷C(J)R¹⁵、-R¹⁴-OC(J)N(R¹⁸)R¹⁹、-R¹⁴-NR¹⁷C(J)N(R¹⁸)R¹⁹、-R¹⁴-NR¹⁷C(J)OR¹⁵、-R¹⁴-C(J)R¹⁵、-R¹⁴-C(J)OR¹⁵、-R¹⁴-C(J)SR¹⁵ 、-R¹⁴-C(J)N(R¹⁸)R¹⁹或-R¹⁴-C(J)N(R¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹；

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰独立为氢、卤素、羟基、氨基、拟卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；

X是R²⁵；

Y独立为R³⁰、-OR³¹、-SR³²或-N(R³³)(R³⁴)；

R²⁵和R³⁰独立选自以下(i)或(ii)：

(i)可用1-10个取代基任选取代的烷基，所述取代基各自独立选自：卤素、拟卤素、硝基、氰基、硫代、叠氮基、脒基、胍基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-OR¹⁵、-OR¹⁶OR¹⁵、-N(R¹⁸)R¹⁹、-N(R¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹、-SR¹⁵、-SR¹⁶SR¹⁵、-N(R¹⁷)N(R¹⁷)S(O)_PR²⁰、-OC(J)R¹⁵、-NR¹⁷C(J)R¹⁵、-OC(J)N(R¹⁸)R¹⁹、-NR¹⁷C(J)N(R¹⁸)R¹⁹、-NR¹⁷C(J)OR¹⁵、-OC(J)OR¹⁵、-P(R²¹)₂、-P(O)(R²¹)₂、-OP(O)(R²¹)₂、-C(J)R¹⁵、-C(J)OR¹⁵、-C(J)SR¹⁶、-C(J)(R¹⁸)R¹⁹、-C(J)N(R¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹、-C(J)N(R¹⁷)N(R¹⁷)S(O)_PR²⁰、-C(R¹⁷)＝NOR¹⁵、-C(R¹⁷)＝NR¹⁷、-C(R¹⁷)＝NN(R¹⁸)R¹⁹和-C(＝NR¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹；或

(ii)任选取代的烯基或任选取代的炔基，二者可用1-10个各自独立选自以下的取代基任选取代：氧代、硫代、卤素、拟卤素、硝基、氰基、叠氮基、脒基、胍基、-OR¹⁵、-OR¹⁶OR¹⁵、-N(R¹⁸)R¹⁹、-N(R¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹、-SR¹⁵、-SR¹⁶SR¹⁵、-S(O)_PR²⁰、-N(R¹⁷)S(O)_PR²⁰、-N(R¹⁷)N(R¹⁷)S(O)_PR²⁰、-OC(J)R¹⁵、-NR¹⁷C(J)R¹⁵、-OC(J)N(R¹⁸)R¹⁹、-NR¹⁷C(J)N(R¹⁸)R¹⁹、-NR¹⁷C(J)OR¹⁵、-OC(J)OR¹⁵、-P(R²¹)₂、-P(O)(R²¹)₂、-OP(O)(R²¹)₂、-C(J)R¹⁵、-C(J)OR¹⁵、-C(J)SR¹⁶、-C(J)N(R¹⁸)R¹⁹、-C(J)N(R¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹、-C(J)N(R¹⁷)S(O)_PR²⁰、-C(J)N(R17)N(R¹⁷)S(O)_PR²⁰、-C(R¹⁷)＝NOR¹⁵、-C(R¹⁷)＝NR¹⁷、-C(R¹⁷)-NN(R¹⁸)R¹⁹、-C(＝NR¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R³¹、R³²、R³³和R³⁴各自独立是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基或任选取代的环烷基；所有基团可用1-10个各自独立选自以下的取代基任选取代：氧代、卤素、拟卤素、硝基、氰基、叠氮基、脒基、胍基、-OR¹⁵、-OR¹⁶OR¹⁵、-N(R¹⁸)R¹⁹、-N(R¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹、-SR¹⁵、-SR¹⁶SR¹⁵、-S(O)_PR²⁰、-N(R¹⁷)S(O)_PR²⁰、-N(R¹⁷)N(R¹⁷)S(O)_PR²⁰、-OC(J)R¹⁵、-NR¹⁷C(J)R¹⁵、-OC(J)N(R¹⁸)R¹⁹、-NR¹⁷C(J)N(R¹⁸)R¹⁹、-NR¹⁷C(J)OR¹⁵、-OC(J)OR¹⁵、-P(R²¹)₂、-P(O)(R²¹)₂、-OP(O)(R²¹)₂、-C(J)R¹⁵、-C(J)OR¹⁵、-C(J)SR¹⁶、-C(J)N(R¹⁸)R¹⁹、-C(J)N(R¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹、-C(J)N(R¹⁷)S(O)_PR²⁰、-C(J)N(R17)N(R¹⁷)S(O)_PR²⁰、-C(R¹⁷)＝NOR¹⁵、-C(R¹⁷)＝NR¹⁷、-C(R¹⁷)-NN(R¹⁸)R¹⁹、-C(＝NR¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，R³⁴可以额外是氢；

其中各R¹⁴独立为直接键合或亚烷基；

其中R¹⁵和R¹⁷各自独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，所有基团在取代时可用1-5个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基和氨基；

其中各R¹⁶和R²⁰独立为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，所有基团在取代时可用1-5个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基和氨基；和

其中各R¹⁸和R¹⁹独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，所有基团在取代时可用1-5个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基和氨基；

或者其中R¹⁸和R¹⁹与和它们相连的氮原子一起形成杂环基或杂芳基；

R²¹各自独立是烷基、-OR²²或-N(R²³)R²⁴；

R²²是氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基；

R²³和R²⁴各自独立为氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基或环烷基；

或R²³和R²⁴与和它们相连的氮原子一起形成杂环基或杂芳基；

每个J各自独立为O或S。

在一个实施方式中，R¹和R²可形成取代的环己基，相对于偕二芳基取代基，所述环己基在4-位取代时可用选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。

在另一实施方式中，R²⁵和R³⁰不是-CH₂COOH；-CH₂-5-四唑基；-CH₂COOMe；-CH₂COOEt；-CH₂NH(CH₂COOH)；-CH₂N(C(O)Me)(CH₂COOH)；-CH₂-N-吡咯烷-2-酮；-CH₂-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)；-CH₂C(O)NH₂；-CH₂C(O)NMe₂；-CH₂C(O)NHMe；-CH₂C(O)-N-吡咯烷酮；-CH(OH)COOH；-CH(OH)C(O)NH₂；-CH(OH)C(O)NHMe；-CH(OH)C(O)NMe₂；-CH(OH)C(O)NEt₂；-CH₂CH₂COOH；-CH₂CH₂COOMe；-CH₂CH₂COOEt；-CH₂CH₂C(O)NH₂；-CH₂CH₂C(O)NHMe；-CH₂CH₂C(O)NMe₂；或-CH₂CH₂-5-四唑基。

在另一方面，本发明涉及以下非开环甾类维生素D模拟化合物的使用方法：

3-(2-甲基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-苯基-乙基}-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

3-(4-{4-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-哌啶-4-基}-2-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

3-(4-{4-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-哌啶-4-基}-2-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2(S)-二醇；

1-{4-[4-(2(S)，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-苯基]-4-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-哌啶-1-基}-乙酮；

1-(4-{1-乙酰基-4-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-哌啶-4-基}-2-甲基-苯氧基)-3，3-二甲基-丁-2-酮；

3-(4-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-3-甲基丁基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基苯氧基)-丙烷-1，2(S)-二醇；

3-(4-{1-乙基-1-[4-(3-乙基-3-羟戊基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2(S)-二醇；

3-(4-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-5-甲基己基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2(S)-二醇；

3-(4-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4-甲基戊基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2(S)-二醇；

3-(2-乙基-4-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基戊基)-3-甲基苯基]-丙基}-苯氧基)-丙烷-1，2(S)-二醇；

3-(4-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基戊基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2(S)-二醇；

3-[4-(1-乙基-1-{4-[3(S)-羟基-4，4-二甲基戊基]-3-甲基苯基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-丙烷-1，2(S)-二醇；

3-[4-(1-乙基-1-{4-[3(R)-羟基-4，4-二甲基戊基]-3-甲基苯基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-丙烷-1，2(S)-二醇和

3-(4-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基戊基)-苯基]-丙基}-2-甲基苯氧基)-丙烷-1，2(S)-二醇。

在另一方面，本发明涉及式II所示非开环维生素D模拟化合物及其药学上可接受的盐的使用方法：

其中：

E和F独立选自O、S和NR⁴¹；

G选自C＝O、CH(OR⁴²)和CH(NR⁴³R⁴⁴)；

R³⁵和R³⁶独立选自烷基，任选氟化的；或R³⁵和R³⁶结合在一起形成具有3-8个碳原子的环亚烷基，任选氟化的；

R³⁷和R³⁸独立选自卤素；低级正烷基，任选氟化的；和低级烷氧基，任选氟化的；

R³⁹选自H；任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的芳基；OR⁴⁵；NR⁴⁶R⁴⁷；或与R⁴²、R⁴³或R⁴⁴在一起形成3-12元环状基团，其中所述环状基团选自：脒、胺、醚、内酰胺、内酯、缩酮、半缩酮、缩醛胺、半缩醛胺(hemiaminal)、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲及其组合；

R⁴⁰选自H和烷基，任选取代的；

R⁴¹选自H和烷基，任选取代的；

R⁴²选自H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的酰基；

R⁴³和R⁴⁴独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的酰基；

R⁴⁵独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的酰基；和

R⁴⁶和R⁴⁷独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的酰基。

在第一实施方式中，当K和L均是O时，M是C＝O，R⁴⁵选自OH和C₁-C₄烷氧基时，R⁴⁶不是羧甲基及其烷基酯。在第二实施方式中，当K和L均是O，M选自CH(OR⁴⁸)和CH(NR⁴⁹R⁵⁰)时，R⁴⁵不是H或伯烷基。在第三实施方式中，当K和L均是O，M是CH(OR⁴⁸)时，R⁴⁶和R⁴⁸不都含氮丙啶。在第四实施方式中，当K和L均是O，M是CH(OR⁴⁸)时，R⁴⁵、R⁴⁶和R⁴⁸不同时含有烯基醚。在第五实施方式中，当K和L均是O，M是CH(OR⁴⁸)时，R⁴⁵和R⁴⁶不均含有缩水甘油醚。

本文所用的术语“高剂量脉冲给药”(HDPA)指将活性维生素D化合物或其模拟物给予某动物的方案，从而能在该动物中实现预防、治疗或缓解肺部疾患的所需结果而不会引起严重的有症状高钙血症，例如至少0.5μg的剂量，每3天不超过1次。

本文所用的术语“高钙血症”指人血浆中钙离子浓度大于约10.5mg/dL的医学病症。

本文所用的术语“有症状的高钙血症”指与高钙血症的多种体征或症状之一有关的症状。高钙血症的早期表现包括虚弱、头痛、嗜睡、恶心、呕吐、口干燥、便秘、肌肉疼痛、骨头疼痛或金属味。晚期表现包括剧渴(polydypsia)、多尿症、体征丧失、胰腺炎、畏光、搔痒、肾功能不全、转氨酶升高、高血压、心律不齐、精神病、恍惚或昏迷。确定血浆中钙离子浓度的方法通常在本领域普通技术人员的能力范围内。

本文所用的术语“严重的有症状高钙血症”指全文纳入本文作为参考的美国专利6,521,608所定义的3级或4级毒性水平的高钙血症。4级毒性与以下情况有关：白血球(WBC)、血小板、血红蛋白、嗜中性白细胞和淋巴细胞计数减少；胃肠问题(例如，一天呕吐超过10次，腹泻(1天＞10次)和需要IV营养的口炎)；肝功能衰竭(例如，胆红素升高和肝昏迷)；肾/膀胱功能障碍；心血管疾病(例如不应性充血性心力衰竭，急性心肌梗塞，休息时呼吸困难和急性心包填塞)；神经痛疾病(例如，麻痹、昏迷、癫痫发作、小脑坏死、严重的头痛、失明、无法校正的耳聋和自杀情绪)和代谢问题(例如，伴有酮酸中毒的高血糖(血糖＞500mg/dL))。虽然3级毒性比4级毒性温和，但它可能威胁生命，其与以下情况有关：WBC、血小板、血红蛋白、嗜中性白细胞和淋巴细胞计数减少；大出血；胃肠问题(例如，一天呕吐6-10次，腹泻(1天7-9次))和疼痛的溃疡(患者不能进食)；肝功能衰竭(例如，前驱昏迷和胆红素升高)；心血管疾病(例如对治疗的缓和性充血性心力衰竭，无梗塞和有症状弥散的心绞痛)；神经痛疾病(例如，感觉神经的严重丧失或损害、大脑皮质挫伤、持续头痛和可校正的听力丧失)和体重变化。

在本发明一优选实施方式中，与维生素D相比，活性维生素D化合物或其模拟物的高钙血症效应降低，从而能提高该化合物的给药剂量而不会在动物中诱导高钙血症。高钙血症效应降低定义为某高钙血症效应低于等剂量1α，25-羟基维生素D3(钙三醇)给药后诱导的高钙血症效应。例如，EB1089的高钙血症效应是钙三醇的高钙血症效应的50％。此外，高钙血症效应降低的活性维生素D化合物包括Hoffmann LaRoche的Ro23-7553和Ro24-5531。高钙血症效应降低的活性维生素D化合物的其它例子见美国专利号4,717,721。测定某活性维生素D化合物的高钙血症效应是本领域常规的，可如Hansen等，Curr.Pharm.Des.(5：803-828(2000))所述进行。

在本发明一实施方式中，在化疗之前、期间和/或之后将活性维生素D化合物或其模拟物给予动物。活性维生素D化合物或其模拟物可在化疗或放疗之前1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周或更早给予。活性维生素D化合物或其模拟物可在化疗或放疗之后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周或更晚给予并继续给药直至6个月。在某些实施方式中，在某些实施方式中，在化疗或放疗之前、期间和/或之后给予活性维生素D化合物或其模拟物。

在本发明的一方面，将除活性维生素D或其模拟物以外的一种或多种治疗性药物或疗法给予动物。活性维生素D化合物或其模拟物可以在给予一种或多种治疗性药物或疗法之前(例如，0.5小时、1小时、2小时s、4小时、6小时、12小时、24小时、36小时、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周或更早)、同时或之后(例如，0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、36小时、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周或更早)给予。

在某些实施方式中，活性维生素D化合物或其模拟物与一种或多种治疗性药物或疗法的联合给药方法可重复至少一次。该方法可视需要重复多次以实现或维持治疗性反应，例如1次到大约10次。每次重复该方法时，活性维生素D化合物或其模拟物与一种或多种治疗性药物或疗法可以与以前重复中所用的相同或不同。此外，每次重复之间活性维生素D化合物的给药期间和方式(即，每日或HDPA)可以不同。

使用时，将一种或多种治疗性药物或疗法以本领域技术人员已知的剂量给予来预防、治疗或缓解肺部疾患。可利用药物组合物与已知有效的方法给予一种或多种治疗性药物或疗法。例如，可全身性(例如，静脉内、口服)或局部给予治疗性药物或疗法。

可按照下式，根据疗效指数(efficacy index)与钙血指数之比成比例地调节维生素D类似物和维生素D模拟物的剂量：

剂量＝钙三醇剂量×(EI÷CI)

其中剂量是类似物或模拟物的剂量，钙三醇剂量是钙三醇的剂量，EI是类似物或模拟物疗效指数，CI是类似物或模拟物的钙血指数，其中所述“疗效指数”是相等疗效时活性维生素D类似物或模拟物的浓度与钙三醇浓度之比。因此，当维生素D类似物或模拟物的疗效弱于钙三醇时，疗效指数是小于1的分数。当钙三醇疗效弱于维生素D类似物或模拟物时，EI是大于1的数值。如Bouillon等，Endocrine Reviews 16：200-257，1995所报道的，药物的钙血指数是该药物产生钙血反应的相对能力的量度标准。钙血指数为1对应于钙三醇的相对钙血活性。钙血指数约为0.01对应于某药物的钙血活性约比钙三醇的低100倍。钙血指数为0.5对应于某药物的钙血活性约是钙三醇的一半。某药物的钙血指数可根据所进行的试验而不同，例如是检测对小肠钙吸收(饮食中的钙进入生理过程来促进生物的骨架生长和维持钙稳态的一种过程)的刺激作用，还是骨钙流通活性(mobilizingactivity)(骨基质用作钙的可交换库存的过程)。进一步细节见美国专利6,521,608。

活性维生素D化合物或其模拟物优选以约0.5μg-约300μg，更优选以约15μg-约200μg的剂量给予。在一具体实施方式中，活性维生素D化合物或其模拟物的有效量是3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295或300μg或更多。在某些实施方式中，活性维生素D化合物或其模拟物的有效剂量介于约3μg-约300μg之间、更优选介于约15μg-约260μg之间、更优选介于约30μg-约240μg之间、更优选介于约50μg-约220μg之间、更优选介于约75μg-约200μg之间。在另一实施方式中，活性维生素D化合物货物模拟物的有效量是约300、400、500、600、700、800、900μg、1、2、3、4或5mg。在某些实施方式中，活性维生素D化合物或其模拟物的有效剂量介于约300μg-约5mg之间、更优选介于约500μg-约4mg之间、更优选介于约800μg-约3mg之间。在某些实施方式中，本发明方法包括给予剂量约为0.12μg/kg体重-约3μg/kg体重的活性维生素D化合物或其模拟物。该化合物可以任何途径给予，包括口服、肌肉内、静脉内、胃肠外、直肠、鼻部、局部或透皮。

如果要每日给予活性维生素D化合物或其模拟物，应维持低剂量，例如约0.5μg-约5μg以避免或减小高钙血症的诱导。如果活性维生素D化合物或其模拟物的高钙血症效应降低，则可给予较高的每日剂量而不导致高钙血症，例如约10μg-约20μg或更高(最高至约50μg-约100μg)。

在本发明一优选实施方式中，采用HDPA给予活性维生素D化合物或其模拟物，从而能给予高剂量的活性维生素D化合物或其模拟物而不诱导高钙血症。HDPA指采用连续间歇给药方案或非连续间歇给药方案间歇地给予活性维生素D化合物或其模拟物。高剂量的活性维生素D化合物或其模拟物包括以上章节所述高于约3μg的剂量。因此，在本发明的某些实施方式中，预防、治疗或缓解肺部疾患的方法包括间歇给予高剂量的活性维生素D化合物或其模拟物。HDPA的频率受限于许多因素，包括但不限于：该化合物或制剂的药物动力学参数和活性维生素D化合物或其模拟物对动物的药效学作用。例如，肾功能受损的动物可能需要活性维生素D化合物或其模拟物的给药频率低，因为那些动物排出钙的能力降低。

下文只是示范性的，仅用于说明术语HDPA可包括本领域技术人员设计的任何不连续给药方案。

在一个实例中，活性维生素D化合物或其模拟物的给药不超过每3天、每4天、每5天、每6天、每7天、每8天、每9天或每10天1次。给药可持续1周、2周、3周或4周或1个月、2个月或3个月或更长时间。可任选在休息一段时间后，以相同或不同方案给予活性维生素D化合物或其模拟物。根据活性维生素D化合物或其模拟物对动物的药效学作用，休息时间可以是1周、2周、3周或4周或更长时间。

在另一实例中，可每周给予一次活性维生素D化合物或其模拟物，共3个月。

在一优选的实施方案中，可在4周周期的3周中每周给予一次活性维生素D化合物或其模拟物。休息一周后，可以相同或不同方案给予活性维生素D化合物或其模拟物。

本发明方法可用的给予方案的其它实例见全文纳入本文作为参考的美国专利号6,521,608。

提供手术给药方案只是为说明目的，不应认为是限制性的。本领域技术人员不难理解所有活性维生素D化合物或其模拟物属于本发明范围，活性维生素D化合物或其模拟物的确切剂量和给药方案会因许多因素而不同。

疾病或病症的急性或慢性控制中药物试剂的治疗有效剂量会因各种因素而不同，这些因素包括但不限于所治疗的疾病或病症、具体药物试剂和给药途径。根据本发明方法，活性维生素D化合物或其模拟物的有效剂量是能有效预防、治疗或缓解肺部疾患的化合物的任何剂量。高剂量的活性维生素D化合物或其模拟物可以是约3μg-约300μg的剂量或上述该范围内的任何剂量。剂量、剂量频率、持续时间或其任何组合也会因动物的年龄、体重、反应、药物动力学和既往病史乙基药物试剂的给药途径、药物动力学和药效学作用而不同。这些因素是本领域技术人员惯常考虑的。

维生素D化合物或其模拟物的吸收和清除速率受本领域技术人员熟知的各种因素的影响。如上所述，活性维生素D化合物的药物动力学特性限制了维生素D化合物在血液可获得但不诱导高钙血症发作的峰值浓度。活性维生素D化合物在组织中的吸收、分布、结合或定位，生物转化和排出的速率和程度均能影响药物试剂或疗法的给药频率。

在本发明一实施方式中，活性维生素D化合物或其模拟物可以足够实现该活性维生素D化合物或其模拟物约0.1nM-约25nM的峰值血浆浓度的剂量给予。在某些实施方式中，本发明方法包括给予以能实现以下峰值血浆浓度的剂量给予活性维生素D化合物或其模拟物：0.1nM、0.2nM、0.3nM、0.4nM、0.5nM、0.6nM、0.7nM、0.8nM、0.9nM、1nM、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、12.5nM、15nM、17.5nM、20nM、22.5nM或25nM或其中浓度的任何范围。在其它实施方式中，以能实现活性维生素D化合物或其模拟物的峰值血浆浓度超过约0.5nM、优选约0.5nM-约25nM、更优选约5nM-约20nM、甚至更优选约10nM-约15nM的剂量给予活性维生素D化合物或其模拟物。

在另一优选的实施方式中，以至少约0.12μg/kg体重的剂量，更优选至少约0.5μg/kg体重的剂量给予活性维生素D化合物或其模拟物。

本领域技术人员应知道这些标准剂量是对于平均体重约70kg的成年人的，可根据上述惯常考虑的因素调整。

在某些实施方式中，本发明方法还包括给予活性维生素D化合物或其模拟物的剂量能快速达到峰值浓度，例如在4小时内。在其它实施方式中，本发明方法包括给予活性维生素D化合物或其模拟物的剂量能快速清除，例如小于12小时的清除半衰期。

虽然获得高浓度的活性维生素D化合物或其模拟物是有益的，但必须均衡考虑临床安全性，例如高钙血症。因此，在本发明的一方面，本发明方法包括在化疗或放疗之前、期间或之后采用HDPA(给予)活性维生素D化合物或其模拟物，监测动物的高钙血症相关症状。这种症状包括软组织(例如，心脏组织)钙化，骨密度增加和高钙血肾病。在还有另一实施方式中，本发明方法包括在化疗或放疗之前、期间或之后采用HDPA(给予)活性动物维生素D化合物或其模拟物，监测该动物的钙血浆浓度以确保钙血浆浓度低于约10.2mg/dL。

在某些实施方式中，可安全地获得高血液水平的维生素D化合物或其模拟物，同时钙转运入血液减少。在一个实施方式中，当联合低钙食物给予时，可安全地获得活性维生素D化合物或其模拟物的较高浓度但不诱导高钙血症发作。在一个实例中，可利用不能通过小肠转运入血液的吸附剂、配体、螯合剂或其它结合部分截留钙。在另一实例中，可通过联合给予，例如二膦酸盐，如唑来磷酸(zoledronate)、帕米膦酸钠或阿来屈酯，或皮质类固醇，如地塞米松或泼尼松与活性维生素D化合物或其模拟物来抑制破骨细胞活化的速率。

在某些实施方式中，可安全地获得高血液水平的维生素D化合物或其模拟物，同时钙的清除速率最高。在一个实例中，确保足够的水合和盐摄入可增加钙排出。在另一实例中，可采用利尿剂治疗以增加钙排出。

可将活性维生素D化合物或其模拟物作为药物组合物的一部分给予，所述组合物含有药学上可接受的载体，其中所述活性维生素D化合物或其模拟物的含量能有效实现其目的，即在接受化疗或放疗的患者中具有所需的预防、治疗或缓解肺部疾患的作用。药物组合物还可包含本领域技术人员已知和与实施本发明方法关系密切的一种或多种赋形剂、稀释剂或任何其它组分。药物组合物还可包含通常在预防、治疗或缓解肺部疾患期间用作添加剂的其它组分。

本文所用的术语“药物组合物”应理解为将组合物的各组分或成分定义为本身是药学上可接受的，例如对于口服应用，预计口服给药是可接受的，对于局部应用，预计局部给药是可接受的。

可将药物组合物制备为单一单位剂型。这些剂型适合于口服、粘膜(鼻部、舌下、阴道、含服、直肠)、胃肠外(静脉内、肌肉内、动脉内)或局部给药。本发明的优选剂型包括口服剂型和静脉内剂型。

静脉内形式包括，但不限于，推注和滴注。在优选的实施方式中，静脉内剂型是无菌的或能在给予对象前灭菌，因为它们通常绕开了对象抵御污染物的天然防御系统。静脉内剂型的例子包括但不限于：USP注射用水；水性载体，包括但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格注射液；水混溶性载体，包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性载体，包括但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。

在本发明优选的实施方式中，包含活性维生素D化合物或其模拟物的药物组合物是乳剂预浓缩制剂。本发明组合物解决或基本上降低了迄今为止本领域遇到的活性维生素D化合物治疗有关的困难，包括具体地说给予患者后化合物的不良药物动力学参数。

本发明一方面提供了含有(a)亲脂相组分，(b)一种或多种表面活性剂，(c)活性维生素D化合物或其模拟物的药物组合物，其中所述组合物是乳剂预浓缩物，其用水稀释后(水与组合物之比约1∶1或更多的所述水)形成400nm下吸光度大于0.3的乳剂。本发明药物组合物还可含有亲水相组分。

本发明另一方面提供含有水(或其它水性溶液)和乳剂预浓缩物的药物乳剂组合物。

本文所用的术语“乳剂预浓缩物”表示与(例如)水接触后能提供乳剂的系统。本文所用的术语“乳剂”表示含有水和有机组分(包括疏水性(亲脂性)有机组分)的胶体分散液。术语“乳剂”要包括本领域技术人员所知道的常规乳剂以及下文即将定义的“亚微米液滴乳剂”。

本文所用的术语“亚微米液滴乳剂”表示含有水和有机组分(包括疏水性(亲脂性)有机组分)的分散液，其中有机组分形成的液滴或颗粒的平均最大尺寸小于约1000nm。

亚微米液滴乳剂可鉴定为具有一种或多种以下特性。当它们的组分接触时能自发或基本上自发形成，即无实质性能量供应，例如不加热或不利用高剪切装置或其它实质性的搅拌。它们显示热力学稳定性并且是单相的。

亚微米液滴乳剂的颗粒可以是球形的，虽然其它结构也是可行的，例如具有层状、六边形或各向同性对称性的液晶。亚微米液滴乳剂通常含有最大尺寸(例如，平均直径)介于约50nm-约1000nm之间，优选介于约200nm-约300nm之间的液滴或颗粒。

用水稀释后，本发明药物组合物通常形成乳剂。按照本发明，用水以约1∶1的水和组合物之比或更多的所述水稀释乳剂预浓缩物后可形成乳剂。按照本发明，水与组合物之比可以是，例如介于1∶1和5000∶1之间。例如，水与组合物之比可以是约1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、10∶1、200∶1、300∶1、500∶1、1000∶1或5000∶1。技术人员不难确定适合于任何给定条件或情况的水与组合物具体比例。

按照本发明，用水稀释所述乳剂预浓缩物后，可形成400nm处吸光度小于0.3的乳剂。本发明乳剂预浓缩物作1∶100稀释后形成的乳剂的400nm吸光度可以是，例如介于0.3-0.4之间。例如，400nm吸光度可以是约0.4、0.5、0.6、1.0、1.2、1.6、2.0、2.2、2.4、2.5、3.0或4.0。本领域技术人员熟知测定液体溶液吸光度的方法。技术人员能确定和调整本发明乳剂预浓缩物各成分的相对比例，从而能在用水稀释后获得属于本发明范围的具有任何具体吸光度的乳剂。

本发明药物组合物可以是，例如固体、半固体或液体制剂。本发明的半固体制剂可以是本领域普通技术人员已知的任何半固体制剂，包括例如凝胶、糊剂、乳膏和软膏剂。

本发明药物组合物可包含亲脂相组分。用作亲脂相组分的合适组分包括遇水不混溶的任何药学上可接受的溶剂。这种溶剂适当地除去了或基本上除去了表面活性剂功能。

亲脂相组分可包含甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯。本发明范围内可用的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯包括衍生自C₆、C₈、C₁₀、C₁₂、C₁₄、C₁₆、C₁₈、C₂₁和C₂₂脂肪酸的甘油酯。示范性甘油二酯包括，具体地说二油精、二棕榈油精和混合的三辛酸甘油酯-三癸酸甘油酯甘油二酯。优选的甘油三酯包括植物油、鱼油、动物脂肪、氢化植物油、部分氢化的植物油、合成的甘油三酯、改性的甘油三酯、分馏的甘油三酯、中链和长链甘油三酯、结构化甘油三酯(structured triglycerides)和它们的混合物。

在上述甘油三酯中，优选的甘油三酯包括杏仁油；巴巴苏油；琉璃苣油；黑醋栗籽油(blackcurrant seed oil)；低芥酸菜籽油；蓖麻油；椰子油；玉米油；棉籽油；月见草油；葡萄籽油；花生油；芥末籽油；橄榄油；棕榈油；棕榈仁油；花生油；菜籽油；红花油；芝麻油；鲨鱼肝油；大豆油；葵花子油；氢化蓖麻油；氢化椰子油；氢化棕榈油；氢化大豆油；氢化植物油；氢化棉籽油和蓖麻油；部分氢化的大豆油；部分(氢化)的大豆油和棉籽油；三己酸甘油酯；三辛酸甘油酯；三癸酸甘油酯；三(十一烷酸)甘油酯；三月桂酸甘油酯；三油酸甘油酯；三亚油酸甘油酯；三亚麻酸甘油酯；三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯；三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯/月桂酸甘油酯；三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯/亚油酸甘油酯；和三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯/硬脂酸甘油酯。

优选的甘油三酯是以商品名LABRAFAC CC出售的中链甘油三酯。其它优选的甘油三酯包括中性油，例如中性植物油，特别是分馏的椰油，例如已知的和以商品名MIGLYOL常规使用的，包括以下产品：MIGLYOL 810；MIGLYOL 812；MIGLYOL 818；和CAPTEX 355。

辛酸-癸酸甘油三酯也合适，例如已知的和以商品名MYRITOL常规使用的，包括产品MYRITOL 813。其它合适的此类产品是CAPMUL MCT、CAPTEX 200、CAPTEX 300、CAPTEX 800、NEOBEE M5和MAZOL 1400。

特别优选的亲脂相组分是产品MIGLYOL 812。(参见美国专利号5,342,625)

本发明药物组合物还可含有亲水相组分。亲水相组分可含有，例如低分子量单氧或多氧烷二醇(alkanediol)的药学上可接受的C_1-5烷基或四氢糠基二醚或部分醚(partial-ether)。合适的亲水相组分包括，例如含2-12个，特别是4个碳原子的单氧或多氧，特别是单氧或二氧烷二醇的二醚或部分醚，特别是部分醚。优选的单氧或多氧烷二醇部分是直链的。本发明所用的示范性亲水相组分是那些已知的和以商品名TRANSCUTOL和COLYCOFUROL常规使用的。(参见，美国专利号5,342,625)。

在一特别优选的实施方式中，亲水相组分包含1，2-丙二醇。

本发明亲水相组分当然还可含有一种或多种其它成分。然而，任何其它成分可含有能足以溶解活性维生素D化合物或其模拟物的材料，从而不实质上损伤亲水相作为活性维生素D化合物或其模拟物的载体介质的效力。可能的其它亲水相组分的实例包括低级(例如，C_1-5)烷醇，特别是乙醇。

本发明药物组合物也包含一种或多种表面活性剂。可与本发明联用的表面活性剂包括亲水性或亲脂性表面活性剂或其混合物。特别优选非离子亲水性表面活性剂和非离子亲脂性表面活性剂。

合适的亲水性表面活性剂包括天然或氢化植物油与乙二醇的反应产物，即聚氧乙烯乙醇酸化(polyoxyethylene glycolated)的天然或氢化植物油，例如聚氧乙烯乙醇酸化的蓖麻油。可采用各种方式获得这种产物，例如按照德国Auslegeschriften1,182,388和1,518,819公开的方法，使天然或氢化蓖麻油或其馏份与环氧乙烷以例如约1∶35-约1∶60摩尔比的反应，任选除去产物中游离的聚乙二醇组分。

本药学化合物中所用的合适亲水性表面活性剂也包括聚氧乙烯-山梨糖醇-脂肪酸酯，例如单和三月桂基、棕榈基、硬脂酰基和油烯基酯，例如类型已知的和以商品名吐温出售的，包括以下产品：

吐温20(聚氧乙烯(20)山梨糖醇单月桂酸酯)，

吐温40(聚氧乙烯(20)山梨糖醇单棕榈酸酯)，

吐温60(聚氧乙烯(20)山梨糖醇单硬脂酸酯)，

吐温80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇单油酸酯)，

吐温65(聚氧乙烯(20)山梨糖醇三硬脂酸酯)，

吐温85(聚氧乙烯(20)山梨糖醇三油酸酯)，

吐温21(聚氧乙烯(4)山梨糖醇单月桂酸酯)，

吐温61(聚氧乙烯(4)山梨糖醇单硬脂酸酯)，和

吐温81(聚氧乙烯(5)山梨糖醇单油酸酯)。

本发明组合物中所用的特别优选的此类产品是上述产品吐温40和吐温80。(参见Hauer等，美国专利号5,342,625)。

在本药学化合物中也适用作亲水性表面活性剂的是聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油；多元醇和，例如脂肪酸、甘油酯(glycerides)、植物油、氢化植物油和固醇的反应混合物；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；琥珀酸二辛酯、二辛基磺基琥珀酸钠(dioctylsodiumsulfosuccinate)、二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯或月桂基硫酸钠；磷脂，特别是卵磷脂，例如大豆卵磷脂；丙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯，例如二辛酸丙二醇酯、二月桂酸丙二醇酯、羟基硬脂酸丙二醇酯、异硬脂酸丙二醇酯、月桂酸丙二醇酯、蓖麻油酸丙二醇酯、硬脂酸丙二醇酯，特别优选丙二醇辛酸-癸酸二酯；和胆汁盐，例如碱金属盐，如牛磺胆酸钠。

合适的亲脂性表面活性剂包括醇类；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；胆汁酸；脂肪酸甘油酯；乙酰化的脂肪酸甘油酯；脂肪酸低级醇酯；脂肪酸聚乙二醇酯；脂肪酸聚乙二醇甘油酯；脂肪酸聚丙二醇酯；聚氧乙烯甘油酯；乳酸甘油一酯/甘油二酯；丙二醇甘油二酯；脂肪酸山梨糖醇酯；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；反式酯化的植物油；固醇类；糖酯；糖醚；蔗糖甘油酯(sucroglycerides)；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油；多元醇和脂肪酸、甘油、植物油、氢化植物油和固醇中至少一种的反应混合物；和它们的混合物。

本发明药学化合物中所用的合适亲脂性表面活性剂也包含天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的反式酯化产物。可按照，例如美国专利号3,288,824所述的通用方法获得本领域已知的这种反式酯化产物。它们包括各种天然(例如，非氢化)植物油的反式酯化产品，例如玉米油、核油、杏仁油、花生油、橄榄油和棕榈油以及它们与聚乙二醇的混合物，特别是平均分子量为200-800的聚乙二醇。优选将2摩尔份的天然植物油甘油三酯与1摩尔份的聚乙二醇(例如，平均分子量为200-800的)经反式酯化获得的产物。已知的各种形式的此类反式酯化产物以商品名LABRAFIL商业出售。

适用于本发明药物组合物的其它亲脂性表面活性剂包括油可溶的维生素衍生物，例如育儿酚PEG-100琥珀酸酯(“维生素E TPGS”)。

也适用于本发明药学化合物的亲脂性表面活性剂是甘油一酯、甘油二酯和甘油一酯/甘油二酯，特别是辛酸或癸酸与甘油的酯化产物；山梨糖醇脂肪酸酯；季戊四醇脂肪酸酯和聚亚烷基二醇醚，例如二油酸季戊四醇酯、二硬脂酸季戊四醇酯、单月桂酸季戊四醇酯、季戊四醇聚乙二醇醚和单硬脂酸季戊四醇酯以及季戊四醇酯脂肪酸酯，例如单油酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯；三乙酸甘油酯或(1，2，3)-三醋精；和固醇及其衍生物，例如胆固醇及其衍生物，特别是植物甾醇，例如含有谷甾醇、菜油甾醇或豆甾醇及其环氧乙烷加成物的产品，如大豆固醇及其衍生物。

本领域普通技术人员应该知道几种商品化表面活性剂组合物含有少量到中等量的甘油三酯，这些甘油三酯通常是，例如反式酯化反应中甘油三酯起始物质反应不完全所致。因此，适用于本药物组合物的表面活性剂包括那些含有甘油三酯的表面活性剂。含甘油三酯的商品化表面活性剂组合物的实例包括表面活性剂家族GELUCIRES、MAISINES和MWITORS的一些成员。这些化合物的具体实例是GELUCIRE 44/14(饱和的聚乙二醇化甘油酯)；GELUCIRE 50/13(饱和的聚乙二醇化甘油酯)；GELUCIRE 53/10(饱和的聚乙二醇化甘油酯)；GELUCIRE33/01(C₈-C₁₈饱和脂肪酸的半合成甘油三酯)；GELUCIRE 39/01(半合成甘油三酯)；其它GELUCIRES，例如37/06、43/01、35/10、37/02、46/07、48/09、50/02、62/05等；MAISINE 35-I(亚油酸甘油三酯)；和IMWITOR 742(辛酸/癸酸甘油三酯)。(参见美国专利号6,267,985)。

本领域技术人员也知道甘油三酯含量明显的其它商品化表面活性剂组合物。应该知道含有甘油三酯以及表面活性剂的这种组合物适合于提供本发明(药物组合物)中全部或部分的亲脂相组分以及全部或部分的表面活性剂。

本发明组合物中各成分的相对比例当然会根据有关组合物的具体类型而极为不同。这些相对比例当然也会根据组合物中各组分的具体功能而有所不同。这些相对比例也会根据产品组合物所用的具体组分和所需的物理性质而有所不同，例如以局部应用的组合物为例，它是自由流动的液体还是糊剂。本领域普通技术人员一般能确定任何具体例子中的可操作比例。因此，所有指示的比例和下文所述的相对重量范围只应理解为优选的或个别的创造性指导，而不是限制本发明最广泛的方面。

根据组合物的总重，本发明亲脂相组分的适合含量以重量计是约30％-约90％。根据组合物的总重，本发明亲脂相组分的含量以重量计优选约50％-约85％。

根据组合物的总重，本发明一种或多种表面活性剂的适合含量以重量计是约1％-约50％。根据组合物的总重，本发明一种或多种表面活性剂的含量以重量计优选约5％-约40％。

本发明组合物中活性维生素D化合物或其模拟物的含量当然会根据，例如所需的给药途径和其它组分的存在含量而有所不同。然而，根据组合物的总重，本发明活性维生素D化合物或其模拟物的适合含量以重量计是约0.005％-约20％。根据组合物的总重，本发明活性维生素D化合物或其模拟物的含量重量计优选约0.01％-15％。

根据组合物的总重，本发明亲水相组分的适合含量以重量计是约2％-约20％。根据组合物的总重，本发明亲水相组分的含量以重量计优选约5％-约15％。

本发明药物组合物可以采取半固体制剂。属于本发明范围的半固体制剂可包含，例如根据组合物的总重，含量以重量计是约60％-约80％的亲脂相组分；根据组合物的总重，含量以重量计是约5％-约35％的表面活性剂；根据组合物的总重，含量以重量计是约0.01％-约15％的维生素D化合物或其模拟物。

本发明药物组合物可以采取液体制剂。属于本发明范围的液体制剂可包含，例如根据组合物的总重，含量以重量计是约50％-约60％的亲脂相组分；根据组合物的总重，含量以重量计是约4％-约25％的表面活性剂；根据组合物的总重，含量以重量计是约0.01％-约15％的维生素D化合物或其模拟物；和根据组合物的总重，含量以重量计是约5％-约10％的亲水相组分。

可用的其它组合物包括以下组合物，其中根据排除活性维生素D化合物或其模拟物的组合物总重，各组分的百分比以重量计：

a.Gelucire 44/14    约50％

  Miglyol 812       约50％；

b.Gelucire 44/14    约50％

  维生素E TPGS      约10％

  Miglyol 812       约40％；

c.Gelucire 44/14    约50％

  维生素E TPGS      约20％

  Miglyol 812       约30％；

d.Gelucire 44/14    约40％

  维生素E TPGS      约30％

  Miglyol 812       约30％；

e.Gelucire 44/14    约40％

  维生素E TPGS      约20％

  Miglyol 812       约40％；

f.Gelucire 44/14    约30％

维生素E TPGS        约30％

Miglyol 812         约40％；

g.Gelucire 44/14    约20％

维生素E TPGS        约30％

Miglyol 812         约50％；

h.维生素E TPGS      约50％

Miglyol 812         约50％；

i.Gelucire 44/14    约60％

维生素E TPGS        约25％

Miglyol 812         约15％；

j.Gelucire 50/13    约30％

维生素E TPGS        约5％

Miglyol 812         约65％；

k.Gelucire 50/13    约50％

Miglyol 812         约50％；

1.Gelucire 50/13    约50％

维生素E TPGS        约10％

Miglyol 812         约40％；

m.Gelucire 50/13    约50％

维生素E TPGS        约20％

Miglyol 812         约30％；

n.Gelucire 50/13    约40％

维生素E TPGS        约30％

Miglyol 812         约30％；

o.Gelucire 50/13    约40％

维生素E TPGS        约20％

Miglyol 812         约40％；

p.Gelucire 50/13    约30％

维生素E TPGS        约30％

Miglyol 812         约40％；

q.Gelucire 50/13    约20％

维生素E TPGS        约30％

Miglyol 812         约50％；

r.Gelucire 50/13    约60％

维生素E TPGS        约25％

Miglyol 812         约15％；

s.Gelucire 44/14    约50％

PEG 4000            约50％；

t.Gelucire 50/13    约50％

PEG 4000            约50％；

u.维生素E TPGS      约50％

PEG 4000            约50％；

v.Gelucire 44/14    约33.3％

维生素E TPGS        约33.3％

PEG 4000            约33.3％；

w.Gelucire 50/13    约33.3％

维生素E TPGS        约33.3％

PEG 4000            约33.3％；

x.Gelucire 44/14    约50％

维生素E TPGS        约50％；

y.Gelucire 50/13    约50％

维生素E TPGS        约50％；

z.维生素E TPGS      约5％

Miglyol 812         约95％；

aa.维生素E TPGS     约5％

Miglyol 812         约65％

PEG 4000            约30％；

ab.维生素E TPGS     约10％

Miglyol 812         约90％；

ac.维生素E TPGS     约5％

Miglyol 812         约85％

PEG 4000           约10％；和

ad.维生素E TPGS    约10％

Miglyol 812        约80％

PEG 4000           约10％。

在本发明的一个实施方式中，药物组合物包含活性维生素D化合物或其模拟物、亲脂性组分和表面活性剂。所述亲脂性组分的含量可以是从约1％-约100％的任何百分比。所述亲脂性组分的含量可以是约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、61、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。所述表面活性剂的含量可以是从约1％-约100％的任何百分比。所述表面活性剂的含量可以是约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、61、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。在一个实施方式中，所述亲脂性组分是MIGLYOL 812，所述表面活性剂是维生素E TPGS。在优选的实施方式中，药物组合物包含50％MIGLYOL 812和50％维生素E TPGS，90％MIGLYOL 812和10％维生素ETPGS，或95％MIGLYOL 812和5％维生素E TPGS。

在本发明另一实施方式中，药物组合物包含活性维生素D化合物或其模拟物和亲脂性组分，例如约100％MIGLYOL 812。

在一优选的实施方式中，药物组合物包含50％MIGLYOL 812、50％维生素E TPGS和少量BHA及BHT。该制剂在化学上和物理上均显示出乎意料地稳定(见实施例3)。稳定性提高使组合物的储存期更长。重要的是，稳定性使得该组合物能在室温下储存，从而避免了冷冻保存的复杂性和成本。此外，对于过度增殖性疾病和其它病症的治疗，该组合物适合于口服给药，其显示能溶解高剂量的活性维生素D化合物或其模拟物，从而能高剂量脉冲给予活性维生素D化合物或其模拟物。

在某些实施方式中，药物组合物包含约50％MIGLYOL 812、约50％维生素E TPGS以及分别约0.01％-约0.50％的BHA和BHT。在另一个实施方式中，药物组合物包含约50％MIGLYOL 812、约50％维生素E TPGS以及分别约0.05％-约0.35％的BHA和BHT。在某些实施方式中，药物组合物包含约50％MIGLYOL 812、约50％维生素E TPGS、约0.35％BHA和约0.10％的BHT。

可用的其它组合物包括以下组合物，其中根据排除活性维生素D化合物或其模拟物的组合物总重，各组分的百分比以重量计：

a.Miglyol 812    约100％

BHA              约0.05％

BHT              约0.05％

b.Mielvol 812    约100％

BHA              约0.35％

BHT              约0.10％

c.Miglyol 812    约50％

维生素E TPGS     约50％

BHA              约0.05％

BHT              约0.05％

d.Miglyol 812    约50％

维生素E TPGS     约50％

BHT              约0.10％

e.Miglyol 812    约50％

维生素E TPGS     约50％

BHA              约0.35％

f.Miglyol 812    约50％

维生素E TPGS     约50％

BHA              约0.35％

BHT              约0.10％和

g.Miglyol 812    约50％

维生素E TPGS     约50％

BHA              约0.28％

BHT              约0.08％

本领域技术人员应理解，包含亲脂性成分和表面活性剂总量约100％(例如，约50％亲脂性成分和约50％的表面活性剂)提供了制剂中少量存在的活性维生素D化合物和添加剂(例如抗氧化剂)的足够空间，通常它们各自存在的量不到1重量％。

含有活性维生素D化合物或其模拟物的本发明药物组合物还包含一种或多种添加剂。本领域已知的添加剂包括，例如防粘剂、消泡剂、缓冲剂、抗氧化剂(如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)和育儿酚，如α-育儿酚(维生素E))、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力剂、调味料、着色剂、芳香剂、遮光剂、悬浮剂、黏合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂和它们的混合物。根据所需的特性，本领域技术人员不难确定这种添加剂的含量。例如，根据组合物的总重，抗氧化剂的含量以重量计是约0.05％-约0.35％。

添加剂也可包括增稠剂。合适的增稠剂可以是本领域已知和使用的那些，包括，例如药学上可接受的聚合物质和无机增稠剂。本药物组合物中所用的示范性增稠剂包括聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯共聚物树脂，例如聚-丙烯酸和聚-丙烯酸/甲基丙烯酸树脂；纤维素和纤维素衍生物，包括：烷基纤维素，如甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素；羟基烷基-纤维素，如羟丙基纤维素和羟丙基烷基-纤维素，如羟丙基-甲基-纤维素；酰化纤维素，如醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose-acetatephthallates)、醋酸琥珀酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；和它们的盐，如羧甲基纤维素钠；聚乙烯吡咯烷酮，包括例如聚-N-乙烯吡咯烷酮和乙烯吡咯烷酮共聚物，如乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物；聚乙烯树脂，例如包括聚乙酸乙烯酯和醇类，以及其它聚合物质，包括黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐类，如海藻酸及其盐，如海藻酸钠；和无机增稠剂，如凹凸棒石(atapulgite)、膨润土和硅酸盐，包括亲水性二氧化硅产物，如烷化(例如甲基化的)硅胶，特别是胶态二氧化硅产物。

例如，可包含上文所述的这种增稠剂来提供缓释作用。然而，需要口服给药时，通常不需要使用上述增稠剂，其通常不是优选的。另一方面，在例如预计要局部应用时指明使用增稠剂。

本发明组合物可采用任何合适的方式给予，例如口服给予，如单位剂型，如溶液，硬或软包裹形式，包括明胶包裹的形式；胃肠外或局部给予，如涂布至皮肤，如乳膏、糊剂、洗液、凝胶、软膏、泥敷剂、泥罨剂、硬膏剂、皮肤贴剂等；作为医学仪器，例如支架的包衣；或用于眼科应用，例如眼-滴剂、-洗液或凝胶制剂。也可采用易于流动的形式，例如溶液和乳液，如用于伤口内注射，或可直肠给药，例如作为灌肠剂。

当将本发明组合物配制成单位剂型时，每单位剂量中活性维生素D化合物或其模拟物的含量优选介于1-200μg之间。每单位剂量中活性维生素D化合物或其模拟物的含量更优选约为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195或200μg或其中的任何含量。在一优选的实施方案中，每单位剂量中活性维生素D化合物或其模拟物的含量为约5μg-约180μg，更优选约10μg-约135μg，更优选约45μg。在一个实施方式中，单位剂型包含45、90、135或180μg的钙三醇。

当这些组合物的单位剂型是胶囊时，胶囊中各组分的总含量优选约10-1000μL。胶囊中各组分的总含量更优选约100-300μL。在另一实施方式中，胶囊中各组分的总含量优选约10-1500mg，更优选约100-1000mg。在一个实施方式中，总含量约为225、450、675或900mg。在一个实施方式中，单位剂型是含有45、90、135或180μg钙三醇的胶囊。

可用本发明方法治疗的动物包括可从给予本发明化合物中获益的所有动物。这种动物包括人、宠物，例如狗和猫，以及兽医学动物，例如奶牛、猪、绵羊、山羊等。

以下实施例对于本发明方法是说明性而非限制性的。各种条件和参数的其它合适改进和改动是医学治疗和药物科学中正常遇到的，本领域技术人员对此显而易见，这些改进和改动应属于本发明的构思和范围。

实施例1

制备半固体钙三醇制剂

制备含有表1所列成分的5种半固体钙三醇制剂(SS1-SS5)。最终制剂的每克半固体制剂含有0.208mg钙三醇。

表1：半固体钙三醇制剂的构成

成分	SS1	SS2	SS3	SS4	SS5
						钙三醇	0.0208	0.0208	0.0208	0.0208	0.0208
Miglyol 812	80.0	0	65.0	0	79.0
						Captex 200	0	82.0	0	60.0	0
Labrafac CC	0	0	0	0	12.0
						维生素-E TPGS	20.0	18.0	5.0	5.0	9.0
Labrifil M	0	0	0	0	0
						Gelucire 44/14	0	0	30.0	35.0	0
BHT	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
						BHA	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05

所显示的含量以克计

1.制备载体

如下所述制备表1所列的5种100g半固体钙三醇制剂(SS1-SS5)。

除钙三醇以外，将所列的各成分混合在合适的玻璃容器中，搅拌直至均匀。在60℃加热维生素E TPGS和GELUCIRE 44/14，再称重并加入制剂中。

2.制备活性制剂

在≤60℃加热半固体载体并均浆。在弱光下，将12±1mg钙三醇称入具有螺旋帽的其它玻璃瓶中，每种制剂一瓶。(钙三醇对光敏感，操作钙三醇/钙三醇制剂时应使用弱光/红光)。重量记录精确至0.1mg。将钙三醇置于瓶中后立即给各瓶盖上盖子。然后，采用下式计算得到0.208mg/g浓度需要的各载体量：

C_w/0.208＝所需的载体量

其中C_w＝钙三醇的重量，以mg计，和

0.208＝钙三醇的终浓度(mg/g)。

最后将合适量的各载体加入含有钙三醇的各瓶中。加热(≤60℃)制剂同时搅拌以溶解钙三醇。

实施例2

制备其它制剂

按照实施例1的方法，制备含有表2所列成分的12种不同的钙三醇制剂。

表2：制剂组成

成分	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
													Miglyol812N	95	65	90	85	80	95	65	90	85	80	50	0
维生素-ETPGS	5	5	10	5	10	5	5	10	5	10	50	50
													PEG 4000	0	30	0	10	10	0	30	0	10	10	0	50
BHA	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.35	0.35	0.35	0.35	0.35	0.35	0.35
													BHT	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.35	0.35	0.35	0.35	0.35	0.35	0.35

所显示的含量以克计

实施例3

稳定的单位剂量制剂

制备钙三醇的制剂以获得表3所示的组合物。将维生素E TPGS加热至约50℃，与MIGLYOL 812以适当比例混合。将BHA和BHT加入各制剂以达到最终制剂中各自为0.35％w/w。

表3：钙三醇制剂

制剂号	MIGLYOL(％重量/重量)	维生素E TPGS(％重量/重量)
			1	100	0
2	95	5
			3	90	10
4	50	50

制剂制备后，将制剂2-4加热至约50℃，与钙三醇混合产生0.1μg钙三醇/mg总制剂。然后将含钙三醇的这些制剂加入(约250μL)25mL容量瓶中，加入去离子水至25mL标记处。然后旋振溶液，立即检测各制剂在混合(初次)后以及混合后静置10分钟的400nm吸光度。如表4所示，所有三种制剂与水混合后产生乳白色溶液。制剂4显示形成稳定的混悬液，10分钟后400nm吸光度未检测到变化。

表4：悬浮在水中的制剂吸光度

制剂号	400nm吸光度初次                             10分钟
			2	0.7705	0.6010
3	1.2312	1.1560
			4	3.1265	3.1265

为进一步评估钙三醇制剂，进行溶解性研究来评估各种制剂中溶解的钙三醇含量。将制剂加热至50℃，然后加入合适量的钙三醇来制备钙三醇浓度从0.1到0.6μg钙三醇/mg制剂。然后将这些制剂冷却至室温，通过光学显微镜(使用和不使用偏振光)测定是否存在未溶解的钙三醇。对于各制剂，钙三醇能溶解得到测试的最高浓度，0.6μg钙三醇/mg制剂。

目前II期临床试验使用45μg和180μg的钙三醇剂量。为开发含45μg剂量的胶囊，用0.2μg钙三醇/mg制剂和0.35％w/w的BHA及BHT制备各制剂。将散装制剂混合物以225mg的质量(45μg钙三醇)填充入3号硬明胶胶囊。然后在5℃、25℃/60％相对湿度(RH)，30℃/65％RH和40℃/75％RH分析胶囊的稳定性。在合适的时间点分析稳定性样品中完整钙三醇的含量和胶囊的溶解情况。将3粒打开的胶囊溶解在5mL甲醇中，维持于5℃，然后分析测定胶囊中钙三醇的含量。然后利用反相HPLC分析溶解的样品。30℃利用A PhemonexHypersil BDS C18柱，乙腈梯度为55％乙腈水溶液-95％乙腈，洗脱流速为1.0mL/分钟。在265nm检测峰，每次操作注射25μL样品。如表5所报道的，比较样品的峰面积与参比标准品来计算钙三醇含量。6个小容量溶解容器中分别放入一粒胶囊，每个容器中装有50mL含0.5％十二烷基硫酸钠的去离子水。37℃，75rpm混合后，在30、60和90分钟取样。将100μL样品注射到Betasil C18柱上，30℃用50∶40∶10的乙腈∶水∶四氢呋喃为流动相以1mL/分钟操作(在265nm检测峰)。报道了6粒胶囊的90分钟溶解测试结果的平均值(表6)。

如表5所示，化学稳定性结果表明降低MIGLYOL 812含量同时增加维生素E TPGS含量能提高完整钙三醇的回收率。制剂4(50∶50 MIGLYOL 812/维生素E TPGS)是化学上最稳定的制剂，处于25℃/60％RH(相对湿度)下3个月后，完整钙三醇的回收率只有稍许降低，从而能在室温保存。

表5：硬明胶胶囊中(每个胶囊填充225mg总质量，45μg钙三醇)钙三醇制剂的化学稳定性

保存条件	时间(mos)	试验a(％)
						制剂1	制剂2	制剂3	制剂4
		N/A	0	100.1	98.8					99.1	100.3
5℃	1.0					99.4	98.9	98.9	104.3
		25℃/60％RH	0.5	99.4	97.7					97.8	102.3
1.0	97.1					95.8	97.8	100.3
			3.0	95.2	93.6				96.8	97.9
30℃/65％RH	0.5					98.7	97.7	96.8			100.7
		1.0	95.8	96.3	97.3				100.4
	3.0					94.2	93.6	95.5		93.4

40℃/75％RH	0.5	96.4	96.7	98.2	97.1
						1.0	96.1	98.6	98.5	99.3
	3.0	92.3	92.4	93.0	96.4

a.试验结果表明根据每个胶囊45μg含量，钙三醇相对于预计值的百分比。数值包括作为钙三醇活性异构体的前钙三醇(pre-calcitriol)。

表6：硬明胶胶囊中(每个胶囊填充225mg总质量，45μg钙三醇)钙三醇制剂的物理稳定性

保存条件	时间(mos)	溶解a(％)
						制剂1	制剂2	制剂3	制剂4
		N/A	0	70.5	93.9					92.1	100.1
5℃	1.0					71.0	92.3	96.0	100.4
		25℃/60％RH	0.5	65.0	89.0					90.1	98.3
1.0	66.1					90.8	94.5	96.2
			3.0	64.3	85.5				90.0	91.4
30℃/65％RH	0.5					62.1	88.8	91.5			97.9
		1.0	65.1	89.4	95.5				98.1
	3.0					57.7	86.4	89.5		88.8
		40℃/75％RH	0.5	91.9	90.2				92.9		93.1
1.0	63.4					93.8	94.5	95.2
			3.0	59.3	83.6				87.4	91.1

a.如上所述来溶出胶囊，根据每个胶囊45μg钙三醇的标准和预计含量计算钙三醇％。该活性异构体(前钙三醇)不包括在溶解钙三醇％的计算中。所报道的数值是90分钟样品的。

通过胶囊在各稳定性条件保存后的溶解性能评估这些制剂的物理稳定性。与化学稳定性一样，MIGLYOL 812含量降低以及维生素E TPGS含量增加能提高制剂的溶解特性(表6)。制剂4(50∶50 MIGLYOL 812/维生素E TPGS)具有最佳溶解特性以及合适的室温保存稳定性。

实施例4

II期临床试验

美国和加拿大的48个中心招募了250位前非雄激素依赖型前列腺癌患者，进行随机安慰剂对照试验。该项研究中，所有患者每周接受Taxotere(一种紫杉烷类化疗剂药物)化疗治疗。Taxotere批准用于前列腺癌和其它类型的癌症。口服地塞米松也可与Taxotere联合给药以尽可能降低Taxotere相关的某些副作用(过敏反应和液体潴流)。

除Taxotere和地塞米松外，再用钙三醇随机治疗一半患者，另一半接受安慰剂。在化疗前一天给予钙三醇，3粒胶囊(每粒15μg)，每周一次。过去在90位以上的癌症患者中进行的研究提示，每周给药使患者能接受高剂量的钙三醇，同时尽可能降低高血钙的副作用(高钙血症)。将36mg/m²体表面积的相同剂量的Taxotere给予只接受Taxotere和安慰剂或联合接受Taxotere与钙三醇的患者。四周循环中的三周进行给药，在第1、7和21天给予钙三醇，在第2、8、22天给予Taxotere。

与用Taxotere而不用钙三醇治疗的患者相比，通过HDPA接受Taxotere和钙三醇的患者很少发生肺部疾患。这些肺部疾患包括肺炎，其中单用Taxotere治疗的125位患者中有5位发生严重的不良事件即肺炎，而用Taxotere和钙三醇治疗的有4位。Taxotere中1位患者发生ARDS，4位因呼吸困难住院治疗，而接受Taxotere和钙三醇治疗的没有发生ARDS或因呼吸困难住院。在双盲研究人员判断的很可能与Taxotere有关的严重不良肺部事件中，单用Taxotere发生5例，而Taxotere和钙三醇发生1例。

现已完全描述了本发明，本领域普通技术人员应该知道，可以在广泛而等价的条件、制剂和其它参数范围中作出同样发明而不影响本发明或其任何实施方式的范围。本文引用的所有专利、专利申请和出版物全文纳入本文作为参考。

Claims (16)

1.一种在接受一种或多种化疗或放疗剂或治疗的患者中预防、治疗或缓解患者肺部疾患的方法，所述方法包括给予患者包含有效量活性维生素D化合物或其模拟物的药物组合物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物或其模拟物通过高剂量脉冲式给药(HDPA)给予，其中，每次脉冲剂量足以产生治疗效果。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物是钙三醇。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物作为单位剂型给予，所述单位剂型包含约10μg-约5mg钙三醇、约50％MIGLYOL812和约50％生育酚PEG-1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)。

5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物作为单位剂型给予，所述单位剂型包含约45μg钙三醇、约50％MIGLYOL 812、约50％维生素E TPGS、BHA和BHT。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述单位剂型包含约50％MIGLYOL 812、约50％维生素E TPGS、约0.05％-约0.35％BHA以及约0.05％-约0.35％BHT。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述单位剂型包含约50％MIGLYOL 812、约50％维生素E TPGS、约0.35％BHA以及约0.10％BHT。

8.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述单位剂型是胶囊，所述胶囊中各成分的总体积介于约10μL-约1000μL之间。

9.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述HDPA的施用频率不超过3天1次。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述患者患有一种或多种选自下组的癌症：脑癌；乳腺癌；胃肠癌，包括结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌和直肠癌；泌尿生殖系统癌症，包括膀胱癌、前列腺癌、肾细胞癌和睾丸癌；妇科癌症，包括子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和子宫癌；头颈部癌症；白血病，包括急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和毛细胞白血病；非小细胞癌和小细胞肺癌；何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤；黑色素瘤；多发性骨髓瘤和肉瘤。

11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述一种或多种化疗剂选自：放线菌素D、依立替康、长春新碱、长春碱、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素、多西他赛、紫杉醇、环磷酰胺、卡培他滨、表柔比星、顺铂、吉西他滨、米托蒽醌、亚叶酸、长春瑞滨、SN-38、阿扎胞苷、沙利度胺、曲妥单抗、依托泊苷、卡铂、雌莫司汀、泼尼松、干扰素α-2a、白细胞介素-2、博来霉素、异环磷酰胺、美司钠、六甲蜜胺、托泊替康、阿糖胞苷、甲泼尼龙、地塞米松、柔红霉素、鞘内氨甲嘌呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、吉姆单抗、伊达比星、米托蒽醌、维甲酸、阿仑单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、干扰素α_2b、羟基脲、伊马替尼、表柔比星、达卡巴嗪、丙卡巴肼、氮芥、利妥昔单抗、地尼白介素-毒素连接物、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、别嘌醇、卡莫司汀、他莫昔芬、非格司亭、替莫唑胺、美法仑、沙利度胺和丝裂霉素。

12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述一种或多种放疗剂或治疗是以外束放射疗法、近距离放射疗法、热疗、放射外科手术、带电颗粒放射疗法、中子放射疗法、光动力疗法或放射性核素疗法施用的药剂或治疗。

13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述一种或多种化疗剂是紫杉烷。

14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述紫杉烷是紫杉醇、多西他赛或abraxane。

15.如权利要求11或12所述的方法，其特征在于，所述肺部疾患是化疗或放疗引起的或与化疗或放疗相关。

16.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述肺部疾患是肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、缺氧或呼吸困难。