CN101163464A - 优选含有PEG和PLG混合物的控制释放GnRH的聚合物植入物 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于控制释放GnRH分子或GnRH类似物的控释组合物、控释组分在所述组合物的制造中的应用、所述组合物的制造方法以及使用所述组合物的方法。所述组合物包含作为活性剂的GnRH分子或GnRH类似物以及用于控制GnRH分子或GnRH类似物从组合物中释放的控释组分。所述组合物施用于受试对象时提供至少约48小时的至少约1.5ng/mL的活性剂的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。当所制造的组合物施用于受试对象时，控释组分能够提供至少约48小时的至少约1.5ng/mL的C_SS。控释组分可包含聚合物材料和/或非聚合物材料。该组合物施用于(例如植入)受试对象时，组合物以受控方式释放活性剂。优选的聚合物材料是PLG或PLG的共聚物以及诸如甲氧基PEG等PEG衍生物。优选的非聚合物材料可以为SAIB。

Description

优选含有PEG和PLG混合物的控制释放GnRH的聚合物植入物

技术领域

本发明大体上属于用于输送肽或蛋白质生物药的控释组合物领域，特别是属于GnRH或GnRH类似物生物药的控释组合物领域。

背景技术

在本技术领域中，用于活性剂的生物可降解性控释系统是公知的。用于药物输送的生物可降解性基质非常有用，这是因为它们不需要除去药物耗尽后的装置。

用于控释系统的最常见的基质材料是聚合物。自从Kulkarni等(Arch.Surg.，93：839，1966)报道了聚乳酸的合成和生物可降解性以后，生物可降解性聚合物领域发展非常迅速。已报道的可用作控释系统的基质材料的其它聚合物的例子包括聚酐、聚酯(如聚乙交酯和聚丙交酯-co-乙交酯)、聚氨基酸(如聚赖氨酸)、聚环氧乙烷的聚合物和共聚物、丙烯酸封端的聚环氧乙烷、聚酰胺、聚氨酯、聚原酸酯、聚丙烯腈和聚磷腈。例如见授权给Langer的美国专利4,891,225和4,906,474(聚酐)，授权给Hutchinson的美国专利4,767,628(聚丙交酯、聚丙交酯-co-乙交酯酸)，授权给Tice等的美国专利4,530,840(聚丙交酯、聚乙交酯以及共聚物)，以及美国专利5,234,520(Dunn等，biodegradable polymers for controlleddelivery in treating periodontal disease(在治疗牙周病中用于控制输送的生物可降解性聚合物))。

生物来源的可降解性物质已公知，这类物质包括例如交联的明胶。使透明质酸交联并用作生物药物用途的可降解性膨胀聚合物(例如参见美国专利4,957,744，和Della Valle等(1991)，Polym.Mater.Sci.Eng.，62：731-735)。

还开发出了生物可降解性水凝胶，它被用于控制输送系统，并用作诸如激素、酶、抗生素、抗肿瘤剂和细胞悬浮剂等生物活性物质的载体。例如参见美国专利5,149,543。另外，许多分散系统目前也用作物质的载体，特别是用作生物活性化合物的载体。用于药物和化妆品制剂的分散系统可分为悬浮液或乳剂。悬浮液包含尺寸范围为几个纳米至数百个微米的固体颗粒，所述固体颗粒利用悬浮剂而分散在液体介质中。固体颗粒包括微颗粒、微胶囊等。乳剂通常是一种液体在另一种液体中的分散液，其由诸如表面活性剂和脂质等乳化剂的界面膜稳定化。乳剂制剂包括油包水乳剂和水包油乳剂、多相乳剂、微乳剂、微滴和脂质体。微滴是由内部具有油相的球形脂质层构成的单层磷脂泡，例如在美国专利4,622,219和4,725,442中描述的那些磷脂泡。脂质体是通过将不溶于水的极性脂质和水溶液混合而制得的磷脂泡。不利的是，在水中混合不溶性脂质产生的熵会使包埋有水溶液的同心闭合磷脂膜发生高度有序的组装。

文献已描述了许多用于原位形成植入物的系统。例如，美国专利4,938,763描述了如下形成植入物的方法：通过在生物相容性的水溶性溶剂中溶解非反应性的不溶于水的热塑性聚合物而形成液体，将所述液体放在体内，并使所述溶剂消散而形成固体植入物。所述聚合物溶液可以通过注射放到体内。所述植入物可呈现其周围空腔的形状。作为选择，植入物可由反应性液体低聚物形成，该液体低聚物不含有溶剂，并通常通过添加固化催化剂而在适当位置固化，从而形成固体。

发明内容

本发明提供用于控制释放GnRH分子或GnRH类似物的控释组合物。因此本发明的目的是提供一种控释组合物，所述控释组合物含有GnRH分子或GnRH类似物，和用于控制所述GnRH分子或GnRH类似物从所述组合物中释放的控释组分。当所述组合物施用于受试对象时，所述组合物能提供至少约48小时的至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)。

本发明更具体的目的是提供一种组合物，在施用所述组合物后，所述组合物适于在受试对象中提供至少约48小时的GnRH分子或GnRH类似物的治疗有效的血浆水平，其中，该血浆水平显著高于使用目前用于医疗领域的市售的GnRH或GnRH类似物药剂所达到的血浆水平。在这方面，当本发明的组合物施用于受试对象时，可以采用所述组合物来使至少约48小时内的GnRH分子或GnRH类似物的持续平均C_ss接近至少约1.5ng/mL，对于某些组合物，可以使所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均C_ss接近至少约2.0ng/mL以上，对于另一些组合物，持续平均C_ss为至少约2.5ng/mL以上，对于其他一些组合物，持续平均C_ss为至少约3.0ng/mL～5.0ng/mL以上。在施用后，本发明的所有新型组合物均能够在受试对象中提供至少约48小时的上述高血浆水平，对于某些组合物，这些水平可以保持至少为约1周以上或至少约2周以上，而对于另一些组合物，这些血浆水平可以保持至少约1个月以上。

本发明的另一目的是提供控释组分在用于GnRH分子或GnRH类似物的受控释放的组合物的制造中的应用。当所述组合物施用于受试对象时，所述控释组分能提供至少约48小时的至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)。

此处，本发明更具体的目的是提供控释组分在下述组合物的制造中的应用，在施用所述组合物后，该组合物适于在受试对象中提供至少约48小时的GnRH分子或GnRH类似物的治疗有效的血浆水平，其中，该血浆水平显著高于通过使用目前用于医疗领域的市售的GnRH或GnRH类似物药剂所达到的血浆水平。因此，所述控释组分可用于制造下述组合物，当所述组合物施用于受试对象时，该组合物可使至少约48小时内的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均C_ss接近至少约1.5ng/mL，在一些应用中，如此制造的所述组合物可以使所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均C_ss接近至少约2.0ng/mL以上，在另一些应用中，所述组合物可用于保持至少约2.5ng/mL以上的平均C_ss，还可以制造一些组合物，以保持至少约3.0ng/mL～5.0ng/mL以上的平均C_ss。在本发明的实践中，控释组分可用于制造在施用后能够在受试对象中提供至少约48小时的上述高血浆水平的组合物，对于其他组合物，这些水平可以保持至少约1周以上或至少约2周以上，而对于另一些组合物，这些血浆水平可以保持至少约1个月以上。

本发明的组合物可以以任何适宜的剂型提供，这取决于所述组合物的施用方式。在这方面，本发明的组合物可作为口服剂型提供并通过口服途径施用(例如，施用形式为包括硬胶囊和软胶囊的胶囊；如颗粒剂、片剂、丸剂、锭剂或糖锭、扁囊剂、小丸剂、粉剂、粒剂、微粒剂(以及任何其它的粒状物形式)等固体制剂)。另外，本发明的组合物也可作为适于非口服途径施用的剂型提供(例如，诸如IM(肌肉内)、皮下、透皮、内脏、IV(静脉内)、IP(腹膜内)、动脉内、膜鞘内、肿瘤内、血管周围、颅内、眼周、膀胱内、阴道内、尿道内、直肠内和外膜途径等任何注射途径，以及其它适宜的剂型)。

在本发明的某些方面中，所述组合物通过植入施用，因而可以使其成为具有一定形状的固体剂型，例如球状、棒状、板状、膜状、纤维状、针状、圆柱状、薄片状、管状、颗粒状或包括微粒、微球体和/或微胶囊在内的任何适当的其它几何形状。所述组合物还可以以用于特殊部位的可植入装置的任何适当尺寸和形状提供，例如子宫植入物、尿道周植入物、夹板或支架(由所述组合物形成、含有或涂布有所述组合物)。

用作适于植入的固体剂型的组合物可以通过手术或者通过使用采用套针、导管等侵入性最小的技术植入到所需部位。因此，所述可植入的剂型可以使用常规技术植入到适当的组织中，诸如其剂型可通过皮内、皮下、经皮、腹膜内、肌肉内或管腔内(例如动脉内、静脉内、阴道内乃至直肠内)植入。或者，可以将所述固体剂型制成基质、移植物、修补物或涂层的一部分。如果可植入物剂型被制成诸如微粒、微球体或微胶囊等粒状物形式，则可以使用套管、针和注射器等器械注射所述粒状物的悬浮液，从而将其植入到适当的组织中。

在本发明的另一些方面中，所述组合物可通过植入施用，然而所采用的剂型是可以注射的，并且在施用时或施用后在原位形成积存物，或者形成固体或半固体植入物。在这方面，所述剂型可以是流体或液体组合物，或者是固体或半固体组合物，通过添加适宜的溶剂和/或增塑剂，所述固体或半固体组合物可变为流体或液体形式。这些可植入物剂型可以是乳剂、糊剂、凝胶剂、浆剂或液体。在将某些组合物置于生物体系中以后，添加至所述组合物中或存在于所述组合物中的一种或多种溶剂和/或增塑剂能够从所述组合物中消散、扩散或浸滤出去，由此可使剩余的组合物凝结或沉淀，从而在原位形成积存物、半固体或固体植入物。

关于适于通过植入施用的剂型的本发明的任何一种组合物，通常可使所述活性剂(所述GnRH分子或GnRH类似物)与所述控释组分混合以形成基本均匀的组合物(如，所述GnRH分子或GnRH类似物均匀地分布在例如呈整体植入物剂型的所述控释组分中)，或者可以在所述活性剂上涂布有所述控释组分，并使其成为诸如棒、共轴棒、颗粒、球体或微球体剂型等带涂层的固体。

在本发明的某些方面中，作为单剂型提供并施用所述组合物。例如，可使所述组合物成为诸如纤维棒等可植入固体剂型。在其他方面，可使所述组合物作为多剂型施用。例如，可使本发明的组合物成为可植入固体剂型与可注射积存物的组合。在某些方面，使所述组合物成为以单一剂量单位施用的单剂型，即，单剂型用于提供所列举的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度。例如，可将诸如棒或纤维等单一固体可植入物剂型施用于受试对象，以提供本发明所期望的药物代谢动力学行为。在其他情况中，可以施用单剂型的多剂量单位，以提供所列举的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度，例如，其中多种(两种或两种以上)固体可植入物剂型被同时施用、并行施用或者依次施用，以提供本发明所期望的药物代谢动力学行为。在本发明的又一些方面中，多剂型(每一种剂型表示一个单一剂量单位)可被同时施用、并行施用或者被依次施用，以提供本发明所期望的药物代谢动力学行为。当施用多剂型和/或单位时，在每一种剂型或单位中的所述GnRH分子或GnRH类似物的实际剂量可以相同或不同。因此，通过施用足够剂量的单剂型和/或剂量单位，或者通过将含有相同或不同剂量的所述GnRH分子或GnRH类似物的多剂型和/或单位组合，以设定足以在给定受试对象中达到所需血浆浓度的特定剂量，这样，在给定的受试对象中可以获得GnRH分子或GnRH类似物的任何所需的持续平均稳态血浆浓度。

在本发明的某些方面中，用于制造所述控释组合物的所述控释组分包含聚合物材料，即，所述控释组分或者含有聚合物材料或者基本上由聚合物材料构成。在某些组合物中，所述控释组分包含选自由多羟基酸，例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-co-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸以及聚(乳酸-co-乙醇酸)；聚酐；聚原酸酯；聚醚酯；聚己内酯；聚酯酰胺；聚膦嗪；聚碳酸酯；聚酰胺；以及它们的共聚物组成的组中的聚合物。在一具体的组合物中，所述控释组分包含聚合物，该聚合物为AB共聚物，其中，所述A组分是丙交酯、乙交酯或己内酯的共聚物，所述B组分是聚亚烷基二醇。

在本发明的某些其他方面，用于制造所述控释组合物的所述控释组分包含非聚合物材料，即，所述控释组分或者含有非聚合物材料，或者基本上由非聚合物材料构成。在某些组合物中，所述控释组分包含基本上不溶于水或水性生物体系的非聚合物材料。在这样的情况中，所述组分还可以包含可分散、溶解或混溶于水或水性体系中的溶剂。因此所述溶剂可以为在放到生物体系中以后能够从所述组合物中消散、扩散或浸滤出去的有机溶剂，从而使所述载体随后能凝集或沉淀而在原位形成固体植入物。

在本发明的又一方面，所述非聚合物材料是液体载体材料，优选是高粘度液体载体材料(“HVLCM”)，该高粘度液体载体材料在37℃具有至少约5,000cP的粘度，并在环境条件或生理条件下不发生有序结晶。该液体载体材料可与能溶解该载体材料的溶剂组合。如果使用HVLCM，优选的是，所述溶剂足以降低所述HVLCM的粘度。例如当所述组合物是乳液时，某些组合物中还可进一步包含不与所述非聚合物材料混溶的材料。在这些组合物中，所述非聚合物材料可以在所述乳液的分散相或连续相中存在。

在本发明的每一种组合物中，所述GnRH分子或GnRH类似物活性剂可以以相对于所述组合物的总重量至少约10重量％的量存在。在其他组合物中，所述活性剂以相对于所述组合物的总重量至少约15重量％、20重量％、25重量％或30重量％，或更多的量存在。在本发明的某些方面中，所述GnRH分子或GnRH类似物在所述组合物中的总量(无论是单剂型和/或单位，还是多剂型和/或单位)为约1mg～50mg，在其他组合物中，为约1.5mg～40mg，在另一些组合物中为约2mg～40mg、3mg～35mg或为约5mg～20mg。在某些组合物中，所述活性剂是诸如索瑞林(desorelin)、色氨瑞林、戈舍瑞林和亮丙立德等GnRH类似物。

在本发明的某些方面，理想的是，所述控释组合物的构造使得所述GnRH分子或GnRH类似物活性剂从所述组合物中释放出来，而没有明显的或实质性的初始突释。在这方面，可以提供某些组合物，其中，在施用于受试对象约24小时～48小时内，所述活性剂的小于约50％的初始剂量从所述组合物中释放出来，在其他组合物中，在该初始时间段内小于约40％被释放，进而在又一些组合物中，小于约30％被释放。在本发明的某些其他组合物中，所述GnRH分子或GnRH类似物活性剂从所述组合物中释放出来，而不具有显著的滞后期或具有最短的滞后期。在这些组合物或其他组合物中，所述活性剂以符合零级或线性释放动力学的受控方式释放。

本发明的再一目的是提供一种在受试对象中使GnRH分子或GnRH类似物的治疗有效的血浆水平保持约48小时以上的方法。所述方法使得将上述控释组合物中的任何一种施用于受试对象，从而在施用后，所述组合物在所述受试对象中提供至少约48小时的至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)。

本发明的更具体的目的是提供一种在施用所述组合物后适于在受试对象中保持至少约48小时的GnRH分子或GnRH类似物的治疗有效的血浆水平的方法，其中，所述血浆水平显著高于通过使用目前用于医疗领域的市售的GnRH或GnRH类似物药剂所达到的血浆水平。因此，本发明的方法可用于在对受试对象施用所述组合物后，使至少约48小时内的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均C_ss接近至少约1.5ng/mL，在一些具体的方法中，可以使所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均C_ss接近至少约2.0ng/mL以上，在其他方法中至少为约2.5ng/mL以上，在又一些方法中，至少为约3.0ng/mL～5.0ng/mL以上。本发明所有的新方法均能够在施用后在受试对象中提供至少约48小时的上述高血浆水平。对于某些组合物，这些水平可以保持至少为约1周以上或至少约2周以上，而对于另一些组合物，这些血浆水平可以保持至少约1个月以上。

在本发明的方法中，所述控释组合物可通过使用任何适当的方法施用。根据所选择的剂型和所选择的施用部位的不同，可用侵入性最小的方法将所述组合物输送或植入需要进行释放的部位。这些方法可包括使用套针或导管所进行的植入、使用普通的针和注射器注射(例如粉剂、粒剂、微粒、微球体、微胶囊)、移植或手术或非手术安置(例如基质、移植物、修补物或涂层)等。对所述组合物进行设计，从而使所述GnRH分子或GnRH类似物活性剂在规定的时间段内以所需的剂量释放，并在所需的时间段内保持所需的持续平均C_ss。在一些方法中，所述组合物可通过采用适宜的控释组分来制造，这些控释组分在活性剂释放过程中和/或完成释放之后降解。

在一个优选的方法中，将所述组合物配制成在固体植入物形式中包含GnRH分子或GnRH类似物。然后将所述组合物施用于受试对象以实现目标稳态血浆水平，从而影响受试对象的促性腺激素(LH或FSH)的产量、功能或活性。

本发明的一个优点在于，在将所述控释组合物施用于受试对象后，所述组合物能够使至少约48小时内的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均C_ss接近至少约1.5ng/mL。本发明的另一优点在于，所述组合物易于构造为多种不同的药物形式，并且根据所要施用的部位和医疗用途的不同，使其该组合物具有显著不同的药物学释放特性。

阅读本公开内容、说明书和权利要求后，有经验的专业人员将会容易想到本发明的这些和其它目的、方面和优点。

具体实施方式

在对本发明进行详细描述之前，应当理解，本发明没有局限于具体举例说明的控释组分或者处理参数，因为它们毫无疑问是可以变化的。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述本发明的具体实施方式的目的，而不是用于限制的目的。

本文引用的所有出版物、专利和专利申请，无论在上文或者下文中引用，在此均以参考的方式整体引入。

必须注意的是，在本说明书和所附权利要求中，除非内容中另有明确说明，否则单数形式都包括复数的所指对象。因此，例如“控释组分”的提法包括两种或两种以上所述组分的混合物，“试剂”或“GnRH活性剂”的提法包括两种或两种以上该试剂的混合物，等等。另外，当在本说明书和权利要求中提供具体范围时，修饰语“大约”的应用适用于由该范围所指定的所有值或所有量。因此，短语“约1mg～50mg”的意思是“约1mg～约50mg”，短语“约3.0ng/mL～5.0ng/mL”的意思是“约3.0ng/mL～约5.0ng/mL”，等等。

本发明的一个目的是提供提供一种控释组合物，所述控释组合物含有作为活性剂的GnRH分子或GnRH类似物，和用于控制所述活性剂从所述组合物中的释放的控释组分。当所述组合物施用于受试对象时，所述组合物能提供至少约48小时的至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)。

本发明更具体的目的是提供一种组合物，在施用所述组合物后，其适于在受试对象中保持至少约48小时的GnRH分子或GnRH类似物的治疗有效的血浆水平，其中，该血浆水平显著高于通过使用目前用于医疗领域的市售的GnRH或GnRH类似物药剂所达到的血浆水平。

本发明的另一目的是提供控释组分在用于GnRH分子或GnRH类似物的受控释放的组合物的制造中的应用。当所述组合物施用于受试对象时，所述控释组分能提供至少约48小时的至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)。

此处，本发明更具体的目的是提供控释组分在下述组合物的制造中的应用，在施用所述组合物后该组合物适于在受试对象中保持至少约48小时的GnRH分子或GnRH类似物的治疗有效的血浆水平，其中，该血浆水平显著高于通过使用目前用于医疗领域的市售的GnRH或GnRH类似物药剂所达到的血浆水平。

本发明的又一个目的是提供一种在受试对象中保持约48小时以上的GnRH分子或GnRH类似物的治疗有效的血浆水平的方法。所述方法使得将上述控释组合物中的任何一种施用于受试对象，从而在施用后，所述组合物在所述受试对象中提供至少约48小时的至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)。

本发明的更具体的目的是提供一种在施用所述组合物后适于在受试对象中保持至少约48小时的GnRH分子或GnRH类似物的治疗有效的血浆水平的方法，其中，所述血浆水平显著高于通过使用目前用于医疗领域的市售的GnRH或GnRH类似物药剂所达到的血浆水平。

目前可以得到许多可供长期使用的控释组合物，或者说可以实现GnRH分子或GnRH类似物(“GnRH活性剂”)的受控输送。这类组合物大多采用生物可降解的可植入聚合物体系作为控释组分，其中，所述组合物是诸如具有一定形状的植入物或颗粒积存物的固体剂型。

GnRH对生殖能力的调节具有主要作用。在雄性和雌性中，GnRH从下丘脑释放到血流中并通过血液输送到垂体，在此其诱导促性腺激素细胞释放促性腺激素、黄体生成激素(“LH”)和促卵泡激素(“FSH”)，并调节雄激素、雌激素和孕激素。GnRH分泌物的主要特征是脉冲释放，GnRH的脉冲频率或振幅控制是否分泌FSH和/或LH，以及控制分泌的相对量。GnRH类似物(激动剂)作用的重要机理是血浆中促性腺素细胞膜的GnRH受体的损失(由于脱敏作用)，以及响应GnRH激动剂对受体的长期占领的自然下调。

GnRH激动剂药物已经被用于治疗各种疾病和不适，例如，治疗与激素有关的癌症(如前列腺癌)；治疗子宫内膜异位症；控制雌激素的产生来治疗性早熟；治疗生殖疾病；等等。商用GnRH激动剂产品的一些常用名和商品名包括亮丙立德(商品名为：Lupron、Abbott/TAP；Viadur、Alza)、戈舍瑞林(商品名为：Zoladex；Zeneca)、布舍瑞林(Hoechst)、曲普瑞林(也称为达必佳、D-Trp-6-LHRH和Debiopharm.RTM.；Ipsen/Beaufour)、那法瑞林(商品名为Synarel；Syntex)、黄体瑞林(Wyeth)、cystorelin(Hoechst)、戈那瑞林(Ayerst)和组胺瑞林(Ortho)、促黄体素释放素、地索瑞林、阿伏瑞林、西曲瑞克(cetrrelix)、替维瑞克、雷莫瑞克、加尼瑞克、安泰得、尼克泰得(nictide)和柳氮磺吡啶。

最为常用的GnRH类似物药物是基于亮丙立德或戈舍瑞林的可植入控释制剂，其中的植入物在治疗前列腺癌或子宫内膜异位症时可用于提供1个月至3个月的GnRH活性剂的治疗水平。亮丙立德是通用药。Lupron包含水溶性盐形式的GnRH活性剂(醋酸亮丙立德)，该GnRH活性剂由生物可降解性聚合物载体包封(聚乳酸“PLA”)而形成微球体。将所述微球体冷冻干燥，然后在肌肉内施用，以提供控释的积存植入物。Zoladex也包含水溶性盐形式的GnRH活性剂(醋酸戈舍瑞林)，然而，所述活性剂分散在生物可降解性聚合物基质(D，L-乳酸与乙醇酸的共聚物“PLGA”)中，并被挤出从而形成固体控释植入物。

Lupron或Zoladex控释组合物的施用会导致下述的基本药物代谢动力学性为：施用后，一般存在初始突释阶段，其中大量的GnRH活性剂被释放，以在施用后的头24小时～48小时内提供最大血浆浓度(C_max)；其后是稳态阶段，其中，GnRH活性剂的释放至少部分恒定，并足以提供数周至数月的稳态血浆浓度(C_ss)；随后血浆浓度逐渐变小。施用Lupron达到的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)在约为2周～16周内一般为约0.2ng/mL～1.0ng/mL，以7.5mg、22.5mg和30mg的剂量施用商购剂型时，该浓度一般为约0.5ng/mL。在一些情况中，初始突释时从Lupron植入物中失去的GnRH活性剂的量基本上接近所提供的总初始GnRH活性剂的剂量的至多50％。在相同的时期内，施用Zoladex达到的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)也一般为约0.5ng/mL。通常认为，这些低稳态血浆浓度对于诸如前列腺癌等普通疗法是足够的。

所述GnRH活性剂从上述市售控释组合物中的释放会具有滞后、突释和其他特征，使得这类剂型不能获得基本恒定的零级或一级释放曲线。这是因为GnRH活性剂通常不溶于常用的疏水聚合物控释材料(例如DL-聚丙交酯-co-乙交酯(“DL-PLG”))中，因而必须使其成为两相组合物，其中，次组分(例如GnRH活性剂)作为分散相存在于主组分(例如DL-PLG)中。由于控释组分的各种不同的物理和化学性质，所以，通常GnRH活性剂从DL-PLG中不会通过简单扩散而经聚合物基质释放出来，而是通过将组合物置于水性环境中时所形成的水性通道进行扩散而释放出来。

因此最常见的是，GnRH活性剂通过由聚合物水化所形成的水性通道进行扩散，从而从控释组合物中释放出来。所得的释放曲线往往呈现两段性，其中两个释放阶段被其间几乎没有或根本没有发生肽释放的阶段分开。出现在两个释放阶段之间的“停滞”阶段对于GnRH活性剂尤其不利，此时治疗对象的一种以上的促性腺激素一般被持续抑制。

减小或消除“停滞”阶段的一个方法包括提高组合物中的肽含量。随着组合物中肽含量的增加，肽颗粒之间的粒子间接触增强，从而提供更加广泛的孔隙网络，并使在初始阶段释放的肽比例增加，这就是所谓的初始突释阶段，这样，最终即使没有完全消耗组合物中最初所含有的GnRH，也会消耗其大部分的量。释放通常遵循公知Higuchi模型，该模型适用于从整体式药物分散装置中的释放，其释放动力学表现为时间的平方根。

使停滞阶段最小并实现更加稳定的药物释放的另一个方法包括使用降解相对迅速的聚合物组合物。例如，授权给Hutchinson的美国专利4,767,628、5,004,602、5,366,734描述了用于GnRH活性剂的持续释放的组合物，其中通过对DL-PLG的单体比例和分子量的精心选择，使释放的初始扩散控制阶段和释放的第二降解控制阶段发生重叠。

另外一个方法包括使用生物可降解性水凝胶来使肽(例如GnRH活性剂)在聚合物基质中的渗透性得到显著提高。例如，授权给Churchill的美国专利4,526,938和4,942,035描述了持续释放组合物，该组合物包含GnRH活性剂和两性嵌段共聚物，其中疏水性组分具有生物可降解性而亲水性组分可以具有或不具有生物可降解性。通常，这些组合物含有相对较大量的亲水性组分，从而使所得到的聚合物成为能够吸收大量水分的水凝胶。

授权给Deghenghi的美国专利6,159,490描述了一种植入物的制备方法，该植入物使GnRH活性剂(即GnRH类似物亮丙立德)从丙交酯和乙交酯的共聚物中释放1～12个月的时间。Deghenghi的方法包括利用湿式制粒法使GnRH活性剂与聚合物控释组分结合。授权给Pellet等的美国专利6,217,893描述了含有GnRH活性剂的控释组合物，该组合物使用聚合物或共聚物控释组分(具有亲水特性的丙交酯和乙交酯)。但是没有给出制备植入物的实例或从植入物中释放的实例。

尽管制造用于GnRH活性剂的控释组合物的这些方法及其他方法已经足以减缓不确定的或变化多样的释放动力学行为，但迄今为止，本领域仍未考虑如何制造本发明的组合物，即在本发明的组合物的范围内的组合物，这种组合物能够提供显著较高的GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)，其中，理想的是，在受试对象中保持至少约48小时的至少约1.5ng/mL的持续稳态血浆浓度，在一些情况中该浓度接近至少约2.0ng/mL以上，在另一些情况中该浓度接近至少约2.5ng/mL以上，在又一些情况中该浓度接近至少约3.0ng/mL～5.0ng/mL以上。此外，本领域迄今为止仍未考虑如何制造根据本发明的组合物，即这样一种组合物：施用后能够在受试对象中提供至少约48小时的这些前所未有的高血浆水平，在另一些情况中该水平保持至少约1周以上或至少约2周以上，在又一些情况中可以保持至少约1个月以上的这些前所未有的高血浆水平。

另外，本领域迄今为止仍未考虑如何制造本发明的组合物(该组合物能够在前述时间段内保持这些前所未有的高血浆水平)，其中，所述组合物可进一步用于在稳态条件下减缓或消除高度可变的释放动力学行为，例如为以下组合物：该组合物在长时间内以高水平释放GnRH活性剂，而且呈现更加受控的零级或线性释放动力学行为，而不是两段释放动力学行为。

在这方面，根据本发明所制造的组合物可提供所述GnRH分子或GnRH类似物的高持续平均稳态血浆浓度(C_ss)，并且使活性剂能够以更为稳定或线性的速度释放。可将该组合物制作为整体式植入物，所述整体式植入物使用可通过水解而生物降解的疏水聚合物(例如聚(DL-丙交酯-co-乙交酯)，即DL-PLG)制备，其中加入了少量的亲水聚合物。使用诸如PLG等疏水聚合物并加有少量的诸如聚乙二醇(即PEG)等亲水聚合物(该亲水聚合物优选共价连接到所述疏水聚合物的主链上)提供了特别有利的释放曲线。另外，如此选择物质并进行包括例如干式混合、复合(第一次挤出)、研磨和再挤出等在内的简单方法，可以进一步供有利的释放曲线。所述整体式植入物组合物可以是任何形状的制品，例如棒状、针状、膜状、球状、圆柱状、薄片状，或包括微粒、微球体和/或微胶囊在内的其它几何形状。优选的制造方法不使用溶剂而将聚合物控释组分与GnRH活性剂混合。示例性的组合物可以设计成单阶段释放的组合物，即，释放通常为线性或零级，但是可以包括连续释放，在这种连续释放中，初始“突释”或“滞后”效应最小或不存在。

此处使用的短语“没有初始突释”是指，在预定的初始时间内，在正常施用后，所述及的特定控释组合物不释放出大量的GnRH活性剂，但该GnRH活性剂以可被测的量发挥药效。采用本领域公知的标准药学测试技术，本领域技术人员可以容易地测定来自于指定组合物的GnRH试剂的初始突释的存在和水平。适宜的体外突释表征方法包括使用标准缓冲液、混合和加热条件的USP II Paddle Method(搅拌法)。使用标准体内测试，例如通过在指定时间内监测受试动物中GnRH试剂的血浆浓度，也可容易地确定所述指定组合物的突释特点。在本发明的组合物中，优选所述GnRH试剂在施用后的头24小时～48小时内释放少于约40％～60％，更优选在该初始时间段内释放少于约30％～50％，进而更优选少于约20％～40％。

I.材料和组成

A.GnRH活性剂

从本质上来看，使用包括此处描述的那些方法在内的常规方法，任何GnRH活性剂都可以与适当的控释组分结合，以形成本发明的组合物(以及随后的剂型)。因此，此处使用的“GnRH活性剂”可以包括任意GnRH分子或GnRH类似物，当这些GnRH分子或GnRH类似物施用于有机体(人或动物受试者)时，通过局部和/或全身性的作用来诱导所需的药学和/或生理学效果。GnRH活性剂通常被称为生物制药用的肽或蛋白质。此处使用的术语“蛋白质”包括肽、多肽、共有分子以及它们的类似物、衍生物或组合。因此该术语包括重组的或来自于人或动物的天然存在的分子，包括天然存在的、合成的、半合成的或重组产生的GnRH分子或GnRH类似物。

此处使用的术语“GnRH类似物”旨在包括类似于黄体生成素释放激素的结构的肽化合物。GnRH类似物可以是GnRH激动剂。

此处使用的术语“GnRH激动剂”意指刺激GnRH受体从而刺激黄体生成激素和/或FSH的释放的化合物。GnRH激动剂的例子包括亮丙立德(商品名为：Lupron、Abbott/TAP；Viadur、Alza)、戈舍瑞林(商品名为：Zoladex；Zeneca)、布舍瑞林(Hoechst)、曲普瑞林(也称为达必佳、D-Trp-6-LHRH和Debiopharm.RTM.；Ipsen/Beaufour)、那法瑞林(商品名为Synarel；Syntex)、黄体瑞林(Wyeth)、cystorelin(Hoechst)、戈那瑞林(Ayerst)和组胺瑞林(Ortho)、促黄体素释放素、地索瑞林、阿伏瑞林、西曲瑞克(cetrrelix)、替维瑞克、雷莫瑞克、加尼瑞克、安泰得、尼克泰得(nictide)和柳氮磺吡啶。在本发明的组合物中尤其优选使用亮丙立德激动剂。

在本发明的实践中，GnRH活性剂与控释组分合并从而形成控释组合物。

B.聚合物控释组分

此处公开的组合物可采用各种具有生物相容性和生物可降解性的聚合物控释组分制造。此处所定义的“生物可降解性”是指聚合物在体内降解或消蚀而形成较小的化学物质，其中降解可以是由于例如酶促、化学和物理过程引起的。在特定的优选组合物中，所述聚合物控释组分基本上是疏水的并通过水解而降解。此处使用的术语“生物相容性”是指聚合物以及该聚合物的任何降解产物对受者(即受试对象)的身体没有明显的损害或不利影响。

适用于本发明的组合物和方法的生物可降解性聚合物和低聚物的例子包括但不限于：聚丙交酯；聚乙交酯；聚(丙交酯-co-乙交酯)；聚乳酸；聚乙醇酸；和聚(乳酸-co-乙醇酸)；聚己内酯；聚苹果酸；聚酰胺；聚酐；聚氨基酸；聚原酸酯；聚醚酯；聚氰基丙烯酸酯；聚膦嗪；聚磷酯；聚酯酰胺；聚二噁烷酮；聚乙缩醛；聚缩酮；聚碳酸酯；聚原碳酸酯；可降解的聚氨酯；聚羟基丁酸酯；聚羟基戊酸酯；聚亚烷基草酸酯；聚亚烷基琥珀酸酯；几丁质；脱乙酰几丁质；氧化纤维素；以及以上任何物质的共聚物、三元聚合物、共混物、组合或混合物。

此处使用的“疏水”是指聚合物基本上不溶于水。此处使用的“亲水”是指聚合物可溶于水，或指聚合物具有吸水亲和力，但当共价结合到疏水性组分上作为共聚合物时通常不具有吸水亲和力，而且它吸引水。

适合本文使用的亲水聚合物可以由本领域内已知的各种市售、天然或合成来源获得。适当的亲水聚合物包括但不限于：聚阴离子类，包括阴离子多糖(如藻酸盐)；琼脂糖；肝素；聚丙烯酸盐；聚甲基丙烯酸盐；亚乙基马来酐共聚物(半酯)；羧甲基直链淀粉；羧甲基纤维素；羧甲基葡聚糖；羧甲基淀粉；羧甲基几丁质/脱乙酰几丁质；羧基纤维素；2，3-二羧基纤维素；三羧基纤维素；羧基阿拉伯树胶；羧基角叉菜聚糖；羧基果胶；羧基黄蓍胶；羧基黄原胶；羧基瓜耳胶；羧基淀粉；聚硫酸戊聚糖；凝胶多糖；六硫酸肌醇；硫酸β-环糊精；透明质酸；软骨素-6-硫酸盐；硫酸皮肤素；硫酸葡聚糖；硫酸肝素；角叉菜聚糖；聚半乳糖醛酸；多磷酸盐；聚醛基碳酸；聚-1-羟基-1-磺酸-丙烯-2；共聚苯乙烯马来酸；内消旋聚糖；磺基丙基化聚乙烯基醇；硫酸纤维素；硫酸精蛋白；磷酸瓜耳胶；聚谷氨酸；聚天冬氨酸；聚氨基酸；以及它们的任意衍生物或组合。本领域技术人员应该理解，在本发明的范围内也包含有其它亲水聚合物。

适合本文使用的各种水溶性聚合物包括但不限于：聚(亚烷基二醇)、聚乙二醇(“PEG”)；丙二醇；乙二醇/丙二醇共聚物；羧甲基纤维素；葡聚糖；聚乙烯醇(“PVOH”)；聚乙烯吡咯烷酮；聚(亚烷基胺)；聚环氧烷；聚-1，3-二氧戊环；聚-1，3，6-三氧杂环己烷；乙烯/马来酐共聚物；聚氨基酸；聚(N-乙烯吡咯烷酮)；聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物；聚氧乙基化多元醇；聚乙烯醇琥珀酸酯；甘油；环氧乙烷；环氧丙烷；泊洛沙姆；烷氧基化共聚物；水溶性聚阴离子；以及它们任意的衍生物或组合。此外，水溶性聚合物可以具有任意适当的分子量，并且可以是支链的或非支链的。

在本发明的某些特定的目标组合物中，疏水聚合物组分与亲水聚合物或单体共聚以获得聚合物控释体系，最优选为嵌段共聚物，或者与亲水聚合物共混以获得共混的聚合物控释体系。所得的这些聚合物体系的特征在于具有少量的亲水特性，但它们在被浸没到水性体系中后不形成水凝胶。例如，在本发明的组合物中使用的某些聚合物体系可以包含通常至多25重量％～30重量％的诸如聚乙二醇(PEG)等水溶性聚合物，该聚合物体系不赋予Churchill所述的水凝胶性质，但形成表现出单阶段或零级或接近零级的释放动力学行为的装置。如果在该体系中使用PEG，其优选的分子量可以为约700Da～约500kDa。在本发明的聚合物控释体系中特别优选使用的其它亲水聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚(亚烷基胺)和聚环氧烷。

除非另有明确定义，否则此处使用的“聚合物”和“聚合物体系”包括共聚物和共混物。所述聚合材料可以用常规共聚技术来制备，诸如接枝共聚、缩聚和加聚，并且可以使用适当的催化剂。就时间和温度而言，这些技术可以采用聚合物领域中熟知的常规方式进行。或者，所述聚合物控释组分可以用聚合物的常规共混技术或共聚物的共混来制备，而对于时间和温度而言，同样可以采用聚合物领域中熟知的常规方式进行。

对聚合物控释组分、制造方法和GnRH活性剂的加载进行选择，使得该组合物在与水性体系接触或被浸没到水性体系中(例如固体剂型控释组合物移植到动物或人受试对象体内)时不形成水凝胶。用作控释组分的聚合物体系的特征在于，由于亲水性组分的加入，该聚合物体系相对于纯疏水聚合物组分具有低的疏水性。这有助于该组合物吸收水，并有助于所加入的GnRH活性剂的溶解和释放，从而避免出现滞后期并导致线性或接近零级的释放动力学行为。

此处使用的术语“水凝胶”以本领域中的一般方式使用，例如是指这样的聚合物材料或共聚物体系：在存在水或其它水性体系的情况下膨胀，并在缺少水或水量少的情况下收缩，在其结构内能够保留有相当部分的水并且通常不溶于水。本领域技术人员应该理解，有很多常规测试技术可以用来测定聚合物或聚合物体系是否起到水凝胶的作用，例如在浸没到水性体系中(如被植入到动物或人受试对象体内)时形成水凝胶。

所述聚合物控释组分和GnRH活性剂可以与一种或多种诸如药用赋形剂物质等附加组分组合，所述赋形剂物质能够起到分散剂、膨松剂、粘合剂、载体、稳定剂、助流剂、抗氧化剂、pH调节剂和抗刺激剂等作用。本领域技术人员应该理解，某些赋形剂物质在任何特定的制剂中可以具有上述多种功能。因此，可以将任意数目的适当的赋形剂物质与本发明的组合物混合或加入到本发明的组合物中，以提供膨松性质、改变GnRH活性剂释放速率、促进或抑制水吸收、控制pH、提供结构支持、有助于制造过程以及本领域技术人员已知的其它用途。术语“赋形剂”通常是指基本上为惰性的物质，其为非毒性的并且不与组合物的其它组分发生有害的互相作用。特定赋形剂在组合物中的存在比例取决于提供该赋形剂的目的和该赋形剂的性质。

例如，还可以对诸如GnRH分子或GnRH类似物等肽起到稳定剂作用的适当的赋形剂包括药用级的葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、肌醇和葡聚糖等。因此所述物质可以是诸如单糖、二糖、多糖或糖醇等糖类。其它适当的赋形剂包括淀粉、纤维素、磷酸钠或磷酸钙、硫酸钙、柠檬酸、酒石酸、甘氨酸以及它们的组合。可以添加到控释组合物中以减缓水合作用和溶解动力的疏水赋形剂的例子包括脂肪酸和其药用盐(例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、棕榈酸和棕榈酸钠)。

在本发明的组合物中还可以采用带电的脂质和/或去污剂赋形剂。适当的带电脂质包括但不限于磷脂酰胆碱(卵磷脂)等。去污剂通常为非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或两性表面活性剂。适当的表面活性剂的例子包括例如Tergitol和Triton表面活性剂(UnionCarbide Chemicals and Plastics)；聚氧乙烯脱水山梨糖醇，例如TWEEN表面活性剂(Atlas Chemical Industries)；聚山梨醇酯；聚氧乙烯醚，例如Brij；药用脂肪酸酯，例如硫酸月桂酯及其盐；两性表面活性剂(甘油酯等)；以及类似物质。

其它赋形剂物质可以添加到组合物中以改变孔隙度，所述赋形剂物质有例如蔗糖、葡萄糖、氯化钠、山梨醇、乳糖、聚乙二醇、甘露醇、果糖、聚乙烯吡咯烷酮或它们适当的组合等物质。此外，GnRH活性剂可以用油(例如芝麻油、玉米油、植物油)、油与磷脂(例如卵磷脂)的混合物或中链脂肪酸甘油三酯(例如Miglyol 812)进行分散，以提供油性悬浮液。

可以添加到本发明的组合物中的其它赋形剂物质包括各种缓冲含量的稀释剂(例如Tris-HCl，醋酸盐)；pH和离子强度改变剂；诸如抗氧化剂等添加剂(例如抗坏血酸、谷胱甘肽、焦亚硫酸钠)；防腐剂(例如Thimersol、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)；以及诸如水溶性多糖(例如，甘露醇、乳糖、葡萄糖、淀粉)、透明质酸、甘氨酸、纤维蛋白、胶原和无机盐(例如氯化钠)等分散剂。

C.非聚合物控释组分

作为选择，此处公开的控释组合物可以使用各种具有生物相容性和生物可降解性的非聚合物控释组分制造。此处所定义的“生物可降解性”是指非聚合物物质在体内降解或消蚀而形成较小的化学物质，其中降解可以是由于例如酶促、化学和物理过程引起。此处使用的术语“生物可相容性”是指非聚合物物质以及该物质的任何降解产物对受体(即受试对象)的身体没有明显的损害或不利影响。

利用本公开内容和说明书的说明和指导，合适的非聚合物控释组分的选择属于本领域普通技术。例如，本领域技术人员可以采用多种药用非聚合物载体系统来制造液体剂、喷雾剂、霜剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、浆剂、油剂、乳剂、微乳剂、固体剂、糊剂、膜剂、颗粒剂、微粒剂、粉剂或其它合适的药用剂型。这些和其它载体系统在例如Remington’sPharmaceutical Sciences(1980年第16版和1985年第17版，均由MackPublishing Company，Easton，PA出版)中有描述。

本发明的控释组合物可进一步包括一种以上的附加成分，例如可用作分散剂、膨松剂、粘合剂、载体、稳定剂、助流剂、抗氧化剂、pH调节剂和抗刺激剂等的药用赋形剂物质。本领域技术人员应理解，某些赋形剂物质可在任何特定的制剂中具有多种上述功能。因此，任何数目的合适的赋形剂物质能与本发明的控释组合物混合或者加入到本发明的控释组合物中，以提供膨松性质、改变GnRH活性剂释放速率、促进或抑制水份吸收、控制pH、提供结构支持、有助于于制造过程以及本领域技术人员公知的其它用途。特定赋形剂在组合物中的存在比例取决于提供该赋形剂的目的和该赋形剂的性质。

例如，还可以对GnRH活性剂起到稳定剂作用的合适赋形剂包括药用级的葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘露醇、山梨糖醇、肌醇和右旋糖酐等。这样的稳定剂因此可以是糖类，如单糖、二糖、多糖或糖醇。其它合适的赋形剂包括淀粉、纤维素、磷酸钠或磷酸钙、硫酸钙、柠檬酸、酒石酸、甘氨酸及其组合。可加入以减缓水合作用和溶解动力的疏水赋形剂的实例包括脂肪酸及其药用盐(例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、棕榈酸和棕榈酸钠)。

除了所述的非聚合物控释组分之外，采用带电脂质和/或去污剂赋形剂也是有用的。合适的带电脂质包括但不限于磷脂酰胆碱(卵磷脂)等。去污剂通常是非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和两性表面活性剂。合适的表面活性剂的实例包括例如Tergitol和Triton表面活性剂(Union Carbide Chemicals and Plastics)；聚氧化乙烯脱水山梨糖醇，例如TWEEN表面活性剂(Atlas Chemical Industries)；聚山梨醇酯；聚氧化乙烯醚，例如Brij；药用脂肪酸酯，例如硫酸月桂酯及其盐；两性表面活性剂(甘油酯等)；以及类似物质。

可以加入其它赋形剂物质来改变非聚合物控释组分的孔隙度，所述赋形剂物质有例如蔗糖、葡萄糖、氯化钠、山梨糖醇、乳糖、聚乙二醇、甘露醇、果糖、聚乙烯吡咯烷酮或其合适的组合。此外，GnRH活性剂可以用油(例如芝麻油、玉米油、植物油)、油与磷脂(例如卵磷脂)的混合物或中链脂肪酸甘油三酯(例如Miglyol 812)进行分散，以提供油性悬浮液。

还可加入本发明组合物中的其它赋形剂物质包括各种缓冲含量的稀释剂(例如Tris-HCl、乙酸酯)；pH和离子强度改变剂；诸如抗氧化剂等添加剂(例如抗坏血酸、谷胱甘肽、焦亚硫酸钠)；防腐剂(例如Thimersol、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)；以及诸如水溶性多糖(例如甘露醇、乳糖、葡萄糖、淀粉)、透明质酸、甘氨酸、纤维蛋白、胶原和无机盐(例如氯化钠)等分散剂。

在本发明的某些实施方式中，所述非聚合物控释组分基本不溶于水或水性生物体系。这样的非聚合物载体物质的例子包括但不局限于：诸如胆固醇、豆固醇、β-谷固醇和雌固二醇等固醇；诸如胆固醇硬脂酸酯等胆固醇酯；诸如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸和二十四烷酸等C₁₂-C₂₄脂肪酸；诸如单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单山嵛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单癸烯酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二癸烯酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三癸烯酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯等C₁₈-C₃₆单酰甘油酯、二酰甘油酯或三酰甘油酯及其混合物；诸如蔗糖二硬脂酸酯和蔗糖棕榈酸酯等蔗糖脂肪酸酯；诸如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯等脱水山梨糖醇脂肪酸酯；诸如鲸蜡醇、肉豆蔻醇、硬脂醇和鲸蜡硬脂醇等C₁₆-C₁₈脂肪醇；诸如棕榈酸鲸蜡酯和棕榈酸鲸蜡硬脂酯等脂肪醇和脂肪酸的酯；诸如硬脂酸酐等脂肪酸的酸酐；包括磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇及其溶血衍生物等磷脂；鞘氨醇及其衍生物；诸如硬脂酰鞘磷脂、棕榈酰鞘磷脂和二十三烷基鞘磷脂等鞘磷脂；诸如硬脂基神经酰胺和棕榈酰基神经酰胺等神经酰胺；鞘糖脂；羊毛脂和羊毛脂醇；以及它们的组合和混合物。某些优选的非聚合物载体包括胆固醇、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸酐、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯和乙酰化单甘油酯。

如果选择一种以上的上述非聚合物控释组分用于本发明的组合物，其通常与用于所述非聚合物材料的相容的和适宜的有机溶剂组合以形成组合物，该组合物的稠度范围为从稀薄到粘稠以至可铺展的腻子或糊状物。所述组合物的稠度根据如下因素变化：诸如所述非聚合物材料在溶剂中的溶解度、所述非聚合物材料的浓度、所述GnRH活性剂的浓度、添加剂和赋形剂。非聚合物材料在特定溶剂中的溶解度根据诸如其结晶度、亲水性、离子特性和亲脂性等因素而变化。因此，可调节离子特性和所述非聚合物材料在所述溶剂中的浓度以实现所需的溶解度。用作所述控释组分的优选的非聚合物材料是具有低结晶度、非极性并且更疏水的那些非聚合物材料。

用在所述组合物中的合适的有机溶剂通常是具有生物相容性、可药用并且至少能部分溶解所选用的非聚合物材料的那些有机溶剂。所述有机溶剂可进一步具有在水中从可混溶到可溶解到可分散的溶解度。在某些组合物中，选择所述溶剂，使之能在水性体系中从所述原位组合物中扩散、分散或浸滤出去，并进入施用部位的流体中，从而形成固体植入物。优选的是，所述非聚合物材料在施用(植入)后在约1～5天的时间内原位固化以形成固体基质，优选在约1～3天的时间内固化，优选在约2小时内固化。另外，优选所述溶剂具有约9(cal/cm³)^1/2～13(cal/cm³)^1/2的希尔德布兰德(HLB)溶解度比率，所述溶剂的极性程度可有效地提供在水中至少约5％的溶解度。

合适的有机溶剂因此包括但不局限于：诸如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和2-吡咯烷酮(2-pyrol)等具有取代基的杂环化合物；诸如碳酸-1，2-亚丙酯、碳酸亚乙酯和碳酸二甲酯等碳酸和烷醇的酯；诸如乙酸、乳酸和庚酸等脂肪酸；诸如乙酸-2-乙氧基乙基酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乳酸乙酯、丁酸乙酯、丙二酸二乙酯、葡糖酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、琥珀酸二乙酯、甘油三丁酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二甲酯、琥珀酸二甲酯、草酸二甲酯、柠檬酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基三丁基柠檬酸酯、三乙酸甘油酯等单羧酸、二羧酸和三羧酸的烷基酯；诸如丙酮和甲基乙基酮等烷基酮；诸如2-乙氧基乙醇、乙二醇二甲基醚、四氢呋喃聚乙二醇醚和甘油甲缩醛等醚醇；诸如乙醇和丙醇等醇；诸如丙二醇、聚乙二醇(PEG)、丙三醇(甘油)、1，3-丁二醇和异亚丙基二醇(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯酮-4-甲醇)等多羟基醇；丙酮缩甘油(Solketal)；诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等二烷基酰胺；二甲亚砜(DMSO)和二甲基砜；四氢呋喃；诸如ε-己内酯和丁内酯等内酯；诸如己内酰胺等环烷基酰胺；诸如N，N-二甲基间甲苯酰胺和1-十二烷基氮杂环庚-2-酮等芳香酰胺等；以及它们的混合物和组合。优选的溶剂包括N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲亚砜、乳酸乙酯、碳酸-1，2-亚丙酯、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油甲缩醛和异亚丙基二醇。

根据所述组合物中所选用的非聚合物控释组分、有机溶剂、GnRH活性剂、添加剂和/或赋形剂的不同，相对于所述组合物的总重量，所述所述组合物中有机溶剂的量为约99.5重量％～约1重量％、约95重量％～10重量％、约75重量％～25重量％或者约60重量％～40重量％。

所述非聚合物控释组分可包含多种合适的添加剂以赋予所述组合物所选的特性。例如，可包括较少量的生物可降解性的热塑性聚合物，如聚丙交酯、聚己内酯、聚乙交酯或其共聚物，以提供更粘着的固体植入物或者粘度更大的组合物，以使其固化时将其固定在适当位置。这些热塑性聚合物公开在授权给Dunn等的美国专利4,938,763中。

可选的是，在所述组合物中可包含成孔剂。所述成孔剂可以是任何有机或无机的药用物质，该物质显著溶于水或体液，且将从所述植入物的所述非聚合物控释组分材料和/或固体基质中消散到所述植入部位周围的体液中。所述成孔剂可优选为不溶于所述有机试剂，以与所述非聚合物材料形成均匀的混合物。所述成孔剂也可以是与水不混溶的物质，该与水不混溶的物质迅速降解为水溶性物质。在某些组合物中，所述成孔剂与混合物中的所述非聚合物材料和有机溶剂组合。可用于所述组合物的适当的成孔剂包括诸如蔗糖和葡萄糖等糖、诸如氯化钠和碳酸钠等盐、诸如羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮等聚合物等。优选为可提供规定孔径的固体晶体，例如盐或糖。

在本发明的其它实施方式中，提供了其中所述非聚合物控释组分是液体的组合物。所述液体非聚合物材料优选为非水溶性的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)，该高粘度液体载体材料在37℃具有至少5,000cP(并且可以为至少10,000cP、15,000cP、20,000cP、25,000cP或者甚至50,000cP)的粘度并在周围环境条件或生理条件下不发生有序结晶。术语“非水溶性”是指在周围环境条件下在水中的溶解度小于1重量％的材料。在这些液体载体材料的具体情况中，术语“非聚合物”是指在所述酯的酸部分基本上没有重复单元的酯或混合酯，以及酸部分的官能单元重复少数次(即寡聚物)的具有酸部分的酯或混合酯。通常，在所述酯的酸部分具有超过5个相同且相邻的重复单元或单体单元的液体材料排除在此处使用的术语“非聚合物”范围之外，但含有二聚物、三聚物、四聚物或五聚物的材料包括在该术语的范围内。当所述酯由能进一步酯化的含羟基羧酸部分，诸如乳酸或乙醇酸形成时，根据丙交酯或乙交酯部分的数目而不是乳酸和乙醇酸部分的数目来计算重复单元的数目，其中丙交酯重复单元含有两个由它们相应的羟基部分和羧基部分酯化的乳酸部分，而乙交酯重复单元含有两个由它们相应的羟基部分和羧基部分酯化的乙醇酸部分。在其醇部分中具有1个～约20个酯化多羟基的酯，或在其醇部分具有1个～约10个甘油部分的酯被认为是此处所使用的术语所指的“非聚合物”。

在本发明的某些组合物中，当所述HVLCM与溶剂混合形成能利用普通医疗设备施用的低粘度液体载体材料(“LVLCM”)时，所述HVLCM的粘度会降低，在一些情况下明显降低。所述LVLCM组合物通常比HVLCM组合物更容易放到体内，这是因为LVLCM更容易流入和流出针管或其它植入装置。LVLCM也容易配制成乳剂。所述LVLCM可具有任何所需的粘度，但其粘度通常低于相对应的HVLCM。例如，所述LVLCM小于约6,000cP、小于约4,000cP、小于约1,000cP或小于200cP的粘度范围对于体内用途通常是有用的。

在本发明的组合物中使用的具体的非聚合物HVLCM控释组分可以是各种材料中的一种或一种以上。合适的材料包括一种或一种以上羧酸的非聚合物酯或混合酯。在一个具体的组合物中，所述酯由羧酸与具有约2个～约20个羟基部分的多羟基化合物酯化而形成，所述酯可含有1个～约20个酯化的多羟基。特别合适的用于形成所述HVLCM的酯的酸部分的羧酸包括具有一个或一个以上羟基的羧酸，例如通过由内酯或环状碳酸酯开环醇解得到的或者通过羧酸酸酐醇解得到的那些羧酸。氨基酸也适合与所述多羟基化合物形成酯。在一个具体的组合物中，所述酯或混合酯包含具有一个或一个以上末端羟基部分的醇部分，所述一个或一个以上末端羟基部分已被一个或一个以上的通过诸如环状酸酐等羧酸酸酐醇解得到的羧酸酯化。

能酯化形成所述HVLCM非聚合物控释组分的合适的羧酸的非限制性实例包括乙醇酸、乳酸、ε-羟基己酸、丝氨酸和任何相应的内酯或内酰胺、碳酸-1，3-亚丙酯和二氧杂环己酮。所述含羟基酸自身可通过其羟基部分与另外的羧酸反应而进一步酯化，所述羧酸可以与材料中其它的羧酸部分相同或不同。合适的内酯包括但不局限于乙交酯、丙交酯、ε-己内酯、丁内酯和戊内酯。合适的碳酸酯包括但不限于碳酸-1，3-亚丙酯和碳酸-1，2-亚丙酯。

在一个具体的实施方式中，所述HVLCM非聚合物控释组分可以是蔗糖醋酸酯异丁酸酯(SAIB)或糖醇部分与一个或一个以上链烷酸部分形成的一些其它酯。

在HVLCM非聚合物控释组分与用来降低粘度的溶剂混合以形成LVLCM的那些组合物中，所述溶剂可以是水溶性的、非水溶性的或可与水混溶的，并可以包括丙酮、苯甲醇、苯甲酸苄酯、N-(β-羟基乙基)乳酰胺丁二醇、己内酰胺、己内酯、玉米油、癸基甲基亚砜、二甲醚、二甲亚砜、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮、乙醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、丙三醇、四氢呋喃聚乙二醇醚(四甘醇)、肉豆蔻酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、MIGLYOL(辛酸和/或癸酸与丙三醇或亚烷基二醇的酯，例如MIGLYOL810或812(辛酸/癸酸甘油三酯)、MIGLYOL818(辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯)、MIGLYOL829(辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯)、MIGLYOL840(二辛酸/癸酸丙二醇酯))、油酸、花生油、聚乙二醇、碳酸-1，2-亚丙酯、2-吡咯烷酮、芝麻油、SOLKETAL([±]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇)、四氢呋喃、TRANSCUTOL(二甘醇单乙基醚，卡必醇)、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二苯酯以及它们的组合。此外，如果所述组合物作为气溶胶施用，例如用于局部用途时，所述溶剂可以是一种或一种以上的推进剂，或者可以包含一种或一种以上的推进剂，例如，诸如三氯氟甲烷和二氯氟甲烷等CFC推进剂，诸如四氟乙烷(R-134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(R-227)、二甲醚、丙烷和丁烷等非CFC推进剂。

特别适宜的溶剂和/或推进剂包括苯甲酸苄酯、苯甲醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、二甲亚砜、乙醇、乳酸乙酯、丙三醇、四氢呋喃聚乙二醇醚(四甘醇)、N-甲基-2-吡咯烷酮、MIGLYOL810、聚乙二醇、碳酸-1，2-亚丙酯、2-吡咯烷酮和四氟乙烷。其他可能的溶剂包括全氟萘烷、全氟三丁基胺、甲氧基荧烷、甘油缩甲醛、四氢呋喃醇、二甘醇二甲醚和二甲基异山梨醇。

在某些组合物中，所选的溶剂至少是水溶性的，所以在施用后会快速扩散到体液或其它水性环境中，使得所述组合物凝集和/或变得更加粘稠。在其它实施方式中，所述溶剂不完全与水或体液混溶，所以溶剂从组合物中的扩散以及该组合物粘稠度的相应增加都减慢。

在本发明提供的另一些组合物中，所述组合物包括不与所述HVLCM混溶的材料，因此当与所述HVLCM的单独组合或与用于所述HVLCM的溶剂组合时，所得组合物形成乳剂。这样的乳剂可在分散相中含有HVLCM，例如在水或甘油中乳化的SAIB/MIGLYOL混合物的情况中；或者它们可含有作为连续相组分的HVLCM，例如在HVLCM中乳化的水溶液或者在与水不混溶性溶剂中的HVLCM溶液的情况中。

D.剂型

一般而言，本发明的控释组合物如上所述可通过GnRH活性剂与适当的控释组分的结合而形成，其中，当所述组合物施用于受试对象时，所得组合物可使GnRH活性剂受控释放，从而保持至少约48小时的至少约1.5ng/mL的所述活性剂的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)。

当通过利用本说明书和权利要求书的说明进行施用时，本发明的组合物的具体制剂属于药学领域普通技术的范围。因此，可提供适当的剂型，从而在施用所述组合物后，在受试对象中保持至少约48小时的所述GnRH活性剂的治疗有效的血浆水平，其中该血浆水平显著高于通过使用目前用于医疗领域的市售的GnRH或GnRH类似物药剂所达到的血浆水平。于是，当该剂型施用于受试对象时，所述剂型可用于保持至少约48小时的至少约1.5ng/mL的所述GnRH活性剂的持续平均C_ss，在一些剂型中，可保持至少约2.0ng/mL以上的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均C_ss，在另一些剂型中可保持至少约2.5ng/mL以上，在还有一些剂型中可保持至少约3.0ng/mL～5.0ng/mL以上。包含本发明的新型组合物的全部剂型均能够在施用后对受试对象提供至少约48小时的这些高血浆水平，在一些情况中，这些水平可保持至少约1周以上或至少约2周以上，在又一些情况中这些血浆水平可以保持至少约1个月以上。

在本发明的某些优选实施方式中，所述剂型可通过将GnRH活性剂与聚合物控释组分合并而制造。因此，当疏水聚合物控释组分与亲水聚合物或单体共聚从而形成适当的共聚物体系(最优选为嵌段共聚物)时，或者当疏水聚合物组分与亲水聚合物共混以获得适当的共混聚合物体系时，由此可以制造适当的剂型。聚合物体系可以用诸如接枝共聚、缩聚和加聚等常规共聚技术来制备，其中可选择使用适当的催化剂。就时间和温度而言，这些技术可以采用常规方式进行。或者，聚合物体系可以用聚合物的常规共混技术或共聚物的共混来制备，而对于方法所用的时间和温度而言，同样可以采用常规方式进行。

在聚合物体系自身之内，疏水性组分与亲水性组分可以以任意适当的比率存在，其中分别根据各组分的相对疏水程度或亲水程度来选择各组分的具体量。所述剂型可以制为表现出GnRH活性剂的单阶段或零级或接近零级释放动力学行为。

在某些优选组合物中，用作控释组分的聚合物体系是包含疏水性组分的共聚物或聚合物共混物，所述疏水性组分选自由多羟基酸，诸如聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚乳酸、聚乙醇酸以及聚(乳酸-co-乙醇酸)；聚酐；聚原酸酯；聚醚酯；聚己内酯；聚酯酰胺；聚膦嗪；聚碳酸酯；聚酰胺以及它们的任意共聚物组成的组。

在某些其他优选组合物中，用作控释组分的聚合物体系是包含亲水性组分的共聚物或聚合物共混物，所述亲水性组分选自聚(亚烷基二醇)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVOH)、聚(亚烷基胺)、聚环氧烷或者它们的任意共聚物。在这方面，亲水性组分可以是聚乙二醇(PEG)，在某些情况中，所述亲水性组分为分子量约700Da～约500kDa的PEG。

在一个具体实施方式中，用作控释组分的所述聚合物体系是由聚(DL-丙交酯-co-乙交酯)和分子量为750的PEG形成的AB嵌段共聚物，其中PEG在聚合物体系中的存在量为约1.25重量％。

一旦选择了适当的聚合物体系，就可以在将GnRH活性剂加入到所述组合物中之前或在加入的同时进行共聚合步骤或聚合物共混步骤。因此可以用常规技术将GnRH活性剂与聚合物控释组分组合以形成所述剂型。GnRH活性剂可以与控释组分组合以使得其在本发明的组合物中的存在量为约0.1重量％～约80重量％以上，不过GnRH活性剂的存在量通常为约0.3重量％～约70重量％，例如约10重量％～约60重量％或约20重量％～约55重量％。实际含量取决于选用的GnRH活性剂的活性、所需的剂量、所需的释放持续时间、施用频率以及其它变量。本领域技术人员通过施用所述组合物并观察所需的治疗学、药学或诊断学效果，将能够确定选用的GnRH活性剂的有效量。因此，GnRH活性剂在剂型(组合物)中的确切含量应该是活性剂在体内在给定的时间内获得有效浓度所需的含量。该含量随所用GnRH药物的类型、所需的释放持续时间、靶的状况、所需施用频率、受验动物的种类以及其它因素的变化而变化。优选的是，所述剂型应含有足量的GnRH活性剂，使得约0.10μg/kg/天～100mg/kg/天的释放能够获得所需的效果。这些参数对于读过本说明书后的本领域普通技术人员来说应该是容易理解的。

根据用来将GnRH活性剂加到控释组分中从而形成本发明的剂型的技术，GnRH活性剂可以均匀分布在控释组分(即聚合物体系)中，或者可以基本上被控释组分所包封。可以用适当的水性或非水性的溶剂体系进一步将GnRH活性剂加入到组合物中，或者可以用非溶剂方法将GnRH试剂加入到组合物中。

除了将GnRH活性剂加到控释组分中之外，该剂型可以进一步包含施用所需的药用赋形剂如稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂和/或载体。剂型中所存在的特定赋形剂的比例取决于提供该赋形剂的目的以及该赋形剂的性质。本领域技术人员可根据施用途径和所需剂量来决定所需GnRH活性剂的最佳的最终药学制剂。药学组合物的例子公开在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990，Mack Publishing Co.，第18版，Easton，Pa.)中。

在本发明的一个特定的实施方式中，上述聚合物和非聚合物控释组分被用于制造一种或一种以上组合物，该组合物用于控制释放GnRH分子或GnRH类似物，用于治疗或减轻该GnRH活性剂所要治疗的疾病。

本发明的组合物可以以一种或一种以上适当的剂型提供，这取决于该组合物的施用方式。对此，包含本发明的组合物的剂型可以通过以下方式施用：口服途径(例如，诸如硬胶囊和软胶囊等胶囊，诸如颗粒剂、片剂、丸剂、锭剂或糖锭、小囊剂、小丸剂、粉剂、粒剂、微粒剂(以及任何其它粒状物形式)等固体制剂)；和非口服途径(例如，IM(肌肉内)、SC(皮下)、透皮、内脏、IV(静脉内)、IP(腹膜内)、动脉内、膜鞘内、囊内、肿瘤内、血管周围、颅内、鼻内、窦内、膀胱内、阴道内、尿道内、直肠内、外膜、可注射的、肺部、可吸入的、透过粘膜的和其它适当的形式)。在某些实施方式中，剂型通过植入施用，因而被构造成诸如球状、棒状、板状、膜状、纤维状、针状、圆柱状、薄片状、管状，或包括微粒、微球体和/或微胶囊在内的任何其它适当的几何形状的有形制品。可以使所述剂型具有用于特定部位的可植入装置的适当尺寸和形状，例如作为导管、分流器、用于蛛网膜下连续灌注的装置、饲管、固体植入物、子宫植入物、尿道周植入物、夹板或支架(由所述组合物形成，含有或涂布有所述组合物)。所述剂型可以通过手术或者使用套针、导管等通过侵入性最小的技术植入到所需部位。所述植入物可以使用诸如皮内、皮下、经皮、腹膜内、肌肉内或管腔内(例如动脉内、静脉内、阴道内等)植入等常规技术植入到任何适当的组织中。或者，可以将所述剂型制成基质、移植物、修补物或涂层的一部分。如果可植入物剂型被制成诸如微粒、微球体或微胶囊等粒状物形式，则可以使用套管、针和注射器等器械注射所述粒状物的悬浮液，从而将其植入到适当的组织中。

II.制造方法

片剂加工以及溶液、悬浮液、乳剂、颗粒剂、微粒剂、球体剂、微球剂、膜剂等的配制均是制药领域公知的技术，属于普通医师的技术范围。

制造用于输送活性剂的纤维状的聚合物剂型的方法在本领域内也是熟知的。例如见Cowsar和Dunn，第12章“Biodegradable andNonbiodegradable Delivery Systems”第145-162页；Gibson等，第31章“Development of a Fibrous IUD Delivery System forEstradiol/Progesterone”第215-226页；Dunn等的“Fibrous Polymers for theDelivery of Contraceptive Steroids to the Female Reproductive Tract”第125-146页；Dunn等(1985)的“Fibrous Delivery Systems for AntimicrobialAgents”(出自Polymeric Materials in Medication，C.G.Gebelein和Carraher编辑，Plenum Publishing Corporation，第47-59页)。任何这些已知方法以及本领域已知的其它多种方法都可以用于本发明的实践中，以便制造包含本发明的组合物且具有此处所述独特性质的纤维状剂型。

另外，在Chris Rauwendaal(1994)的“Polymer Extusion”(第3次修订版，Carl Hanser Vertag，Munich)中描述有通过挤出来处理聚合物组合物的各种方法，例如有塑炼挤出，其中将聚合物组合物作为固体装到挤出机中；和熔融进料挤出，其中将熔化的聚合物装到挤出机中。此处使用的术语“挤出”或“熔纺”包括所有这些制造方法。在熔纺中，将热塑性聚合物加热至其熔点以上，通过孔挤出，并冷却形成细丝。在制造含有本发明的组合物的剂型的一个具体方法中，在挤出前将选定的GnRH活性剂与聚合物控释组分混合，然后研磨该混合物以形成给料，重挤出该混合物的以确保均匀混合。虽然通常所形成的是截面为圆形的几何形状，但是所述剂型也可以被制成具有任何其它截面几何形状，例如椭圆形、叶形、正方形或三角形。所述组合物也可以用常规加工技术制成微粒、薄片状、膜状或涂层。

可以制成各种尺寸的适当的剂型，这取决于GnRH活性剂的总剂量和所预想的施用方法以及施用部位。在某些组合物中，所述剂型是总直径为0.05mm～5.0mm的整体式的棒。对于人的皮下施用，可能更优选的总直径为1.0mm～4.0mm。所述装置的长度通常为约0.3cm～10cm。对于皮下植入，更优选长度为约0.3cm～3.0cm。

拔丝法可用于制造挤出剂型，诸如下述方法：使所述组合物围绕两组或两组以上的导丝辊通过，在组合物向生产线下游传递时，所述导丝辊以逐渐加快的速度运行。所述组合物可以通过导丝辊之间的加热炉，由此可精确控制其温度，以进一步影响任意控释组分与赋形剂的结晶度。拔丝法也可以用来控制剂型的最终直径。

由于剂型的基本结构是由连续挤出法制成，因此可以使它们成为便于操作的任意长度。如果所述组合物具有足够的柔韧性，则可以在切断前将其绕在线轴上或绕成卷并以这种方式保存。作为选择，在切断前该挤出的组合物可以以较短的长度(可能是数厘米或数米)收集并保存。也可以在制备所述组合物时，使用置于紧邻模具的下游的飞轮型切割机将所述挤出的组合物切割为最终剂型长度。

根据特定的试剂、活性剂在所设计的释放水平的所需效果以及应该释放该试剂的时间跨度的不同，GnRH活性剂的加入量和方法中的用量将发生变化。任意上述方法都可以用来将不止一种的GnRH活性剂加入到所述控释组合物中。

III.使用方法

本发明的一个目的是提供用于在受试对象中保持约48小时以上的GnRH分子或GnRH类似物的治疗有效的血浆水平的方法。所述方法通常需要对所述受试对象施用任何一种上述的控释组合物(作为适当的剂型)，以使得在施用后，所施用的组合物可在受试对象中提供至少约48小时的至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)。

本发明更具体的目的是提供一种方法，该方法适于在施用所述组合物后，在受试对象中保持至少约48小时的GnRH分子或GnRH类似物的治疗有效的血浆水平，其中，该血浆水平显著高于通过使用目前用于医疗领域的市售的GnRH或GnRH类似物药剂所达到的血浆水平。因此，在所述组合物施用于受试对象后，本发明的所述方法可用于保持至少约48小时的近似至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均C_ss，在一些具体的方法中，可以保持近似至少约2.0ng/mL以上的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均C_ss，在另一些方法中，可以保持至少约2.5ng/mL以上，在还有一些方法中，可以保持至少约3.0ng/mL～5.0ng/mL以上。本发明所有的新型方法在施用组合物后均能够在受试对象中提供至少约48小时的上述高血浆水平。在一些组合物中，这些水平可保持至少约1周以上或至少约2周以上，在另一些组合物中，所述血浆水平可保持至少约1个月以上。

根据本发明以一种或一种以上剂型提供的所述控制组合物可以用任何适当的方法施用。根据所施用的具体的GnRH活性剂、所选择的剂型(尺寸、形状等)以及所选择的施用部位的不同，可以用侵入性最小的方法在所要进行释放的部位输送或植入该控释组合物。这些方法可以包括用套针或导管植入、用常规的针和注射器注射(例如粉末、颗粒、微粒、微球体、微胶囊)、嫁接或手术或非手术放置(例如基质、移植物、修补物或涂层)、吸入(例如粉末或粒状物)等。所述组合物可以设计成使GnRH活性剂在确定的时间内以所需的剂量释放。所述组合物还可以进一步设计成使该组合物在活性剂释放过程中或完成释放之后降解。

在本发明的某些方面中，所述控释组合物以单剂型提供并施用。例如，可使所述组合物成为诸如棒等可植入的固体剂型。在其他方面中，所述组合物可作为多剂型提供并施用。例如，可使本发明的组合物成为可植入的固体剂型与可注射的积存物的组合。在某些其他方面中，可使所述组合物成为以单一剂量单位施用的单剂型，即，单剂型用于提供所列举的所述GnRH活性剂的持续平均稳态血浆浓度。例如，可以将诸如棒等单一固体可植入物剂型施用于受试对象以提供本发明的所需药物代谢动力学行为。在其他情况中，可以施用单剂型的多剂量单位以提供所列举的所述GnRH活性剂的持续平均稳态血浆浓度，例如，其中多种(两种或两种以上)固体可植入物剂型可以被同时施用、并行施用或者被依次施用，以提供本发明的所需药物代谢动力学行为。

在本发明的还有一些方面中，多剂型(每一种剂型表示单一剂量单位)可被同时施用、并行施用或者被依次施用，以提供本发明的所需的药物代谢动力学行为。当施用多剂型和/或单位时，在每一种剂型或单位中的所述GnRH活性剂的实际剂量可以相同或不同。因此，通过施用足够剂量的单剂型和/或剂量单位，或者通过将含有相同或不同剂量的所述GnRH活性剂的多剂型和/或单位组合，以获得足以在给定受试对象中保持所需血浆浓度的特定剂量，由此在给定的受试对象中可以达到任何所需的GnRH活性剂的持续平均稳态血浆浓度。

在一个具体的实施方式中，使所述控释组分成为多个挤出固体植入棒的形式，相对于所述组合物的总重量，GnRH活性剂的含量为约30重量％。使用套针型施用装置将所述植入物皮下施用于受试对象的基本上相同或不同的部位。在所述植入物施用于受试对象后，该植入物留在适当的位置，从而提供至少约48小时的近似至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均C_ss。在一些受试对象中，实施所述方法，以提供近似至少约2.0ng/mL以上的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均C_ss，在其他受试对象中提供至少约2.5ng/mL以上，在还有一些受试对象中，提供至少约3.0ng/mL～5.0ng/mL以上。可以实施所有这些方法，以在施用后在受试对象中提供至少约48小时的高血浆水平，在一些情况中，这些水平可保持至少约1周以上或至少约2周以上，在还有一些情况中，这些血浆水平可保持至少约1个月以上、至少约2个月以上或者甚至至少约3个月以上。

可以执行本发明的任何方法以治疗各种疾病和不适，例如，治疗与激素有关的癌症(如前列腺癌)；治疗子宫内膜异位症；控制雌激素的产生治疗性早熟；治疗生殖疾病；等等。

在一个实施方式中，所配制的控释组合物包含GnRH活性剂，将其作为一种或一种以上固体植入物剂型。然后将所述组合物施用于受试对象，以使促性腺激素LH或FSH的目标血液水平、产量、功能或活性类似于受试对象的生殖能力最强或接近最强时(对于人类来说，相当于18岁～35岁)的状况。例如，此时的LH的正常血液水平约为0～10.0mIU/mL(男性)和约0.4mIU/mL～92.9mIU/mL(女性)(该水平随生殖周期波动)。此时的FSH的正常血液水平约为2.0mIU/mL～22.6mIU/mL(男性)和约2.9mIU/mL～29.5mIU/mL(女性)(该水平也随生殖周期波动)。GnRH活性剂植入物的施用适合于改变促性腺激素LH或FSH的血液水平、产量、功能或活性，以达到所需的水平。

在另一个实施方式中，所配制的控释组合物包含GnRH活性剂，将其作为一种或一种以上固体植入物剂型。然后将所述组合物施用于受试对象，以使LH或FSH的目标血液水平、产量、功能或活性达到无法检测或几乎无法检测的水平。例如，目前在临床实验室中，0.7mIU/mL的LH和FSH都是无法检测的。

在本发明的另一个实施方式中，所配制的控释组合物包含GnRH活性剂，将其作为一种或一种以上固体植入物剂型。然后将所述组合物施用于受试对象，以使LH或FSH的目标血液水平、产量、功能或活性尽可能的低，但不存在无法接受的不利副作用。所述无法接受的不利副作用是根据本领域普通技术人员的合理判断，超过了治疗益处的不利副作用。

在这些方法以及其它有关方法的实践中，可以周期性地监测受试对象的LH或FSH的血液水平、产量、功能或活性，并且可以滴定测量或改变LH/FSH抑制剂的组合、量和剂量方案，以使LH和FSH达到目标血液水平、目标产量、目标功能或目标活性。在一个特别优选的实施方式中，GnRH活性剂(例如醋酸亮丙立德)的剂量可以为约0.01mcg/kg/小时～约100mg/kg/天，或者本领域普通技术人员根据本说明书可明显得到的其它方案。在这些方法中，受试对象开始可以施用较低的剂量，例如约0.01mcg/kg/小时。在约两周之后，可以测量LH和FSH的血液水平。如果LH和FSH的血液水平仍然超过目标水平，则可以增加剂量(例如增加0.1mcg/kg/小时)。这种滴定测量可以重复进行，直到LH或FSH的血液水平、产量、功能或活性达到如上述所需的LH或FSH的目标血液水平、产量、功能或活性。

例如，可以对成年雄性受试对象施用30mg随时间释放的剂量的醋酸亮丙立德。将醋酸亮丙立德活性剂包含在生物可降解性的聚合控释组分中，以提供控制释放GnRH活性剂的聚合物剂型。该聚合物组分为包含疏水性组分和亲水性组分的共聚物或共混聚合物，并且该聚合物体系在与水性体系接触或被浸没到水性体系中时(例如当将该组合物植入到受试对象中时)不形成水凝胶。将醋酸亮丙立德活性剂加入到聚合物控释组分中，以供所述试剂从所述组合物中受控释放。当将所述组合物施用于受试对象时，例如，当植入所述组合物时，该组合物施用于受试对象后其以受控方式释放GnRH活性剂，从而提供至少约48小时的至少约1.5ng/mL的所述活性剂的持续平均C_ss。所述GnRH活性剂的释放优选以没有滞后期或具有最短滞后期的方式发生。在这种方式中，亮丙立德可以在数月内逐渐释放。两周以后，可能无法检测受试对象的LH血液水平，而受试对象的FSH血液水平可能约为5mIU/mL。

在另一个实施例中，可以对受试对象施用1.88mg随时间释放的剂量的醋酸亮丙立德。醋酸亮丙立德活性剂存在于由生物可降解性的聚合物控释组分形成的组合物中，以便使GnRH活性剂受控释放。聚合物为包含疏水性组分和亲水性组分的共聚物或共混聚合物，并且该聚合物体系在与水性体系接触或被浸没到水性体系中时，例如将该组合物植入到受试对象中时，不形成水凝胶。当将所述组合物施用于受试对象时，例如，当植入所述组合物时，该组合物施用于受试对象后GnRH活性剂以受控方式释放，从而提供至少约48小时的至少约1.5ng/mL的所述活性剂的持续平均C_ss。所述GnRH活性剂的释放优选以没有滞后期或具有最短滞后期的方式发生。在这种方式中，亮丙立德可以在约1个月内逐渐释放，并预期使受试对象中的LH和FSH的血液水平降低到无法检测的水平。根据本说明书的公开，本领域普通技术人员清楚，为了达到这一目标，亮丙立德活性剂的剂量会根据以下因素在不同受试对象之间有所改变，所述因素有例如年龄、性别、体重、饮食、正在进行治疗的疾病、该疾病的进程以及正在施用的其它药物。

本发明的修改和变更对于本领域技术人员来说是明显的，并且这些修改和变更包括在所附权利要求的范围之内。

Claims (67)

1.一种控释组合物，所述组合物含有：

(a)GnRH分子或GnRH类似物；和

(b)用于控制所述GnRH分子或GnRH类似物从所述组合物中的释放的控释组分，其中，当所述组合物施用于受试对象时，所述组合物能提供至少约48小时的至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物为单剂型。

3.如权利要求2所述的组合物，其中，所述组合物进一步为单一剂量单位。

4.如权利要求2所述的组合物，其中，所述组合物进一步为多剂量单位。

5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物为多剂型。

6.如权利要求1～5任一项所述的组合物，其中，所述组合物为至少一种植入物剂型。

7.如权利要求6所述的组合物，其中，所述植入物剂型是固体。

8.如权利要求7所述的组合物，其中，所述植入物剂型是纤维、针状物、棒状物、薄片状物、膜状物、颗粒或微粒。

9.如权利要求6～8任一项所述的组合物，其中，所述植入物为整体式。

10.如权利要求6所述的组合物，其中，所述植入物剂型是可注射的。

11.如权利要求10所述的组合物，其中，所述植入物剂型可经注射形成积存物。

12.如权利要求10所述的组合物，其中，所述植入物剂型可经注射形成固体或半固体植入物。

13.如权利要求10～12任一项所述的组合物，其中，所述植入物剂型为球体或微球体。

14.如权利要求1～13任一项所述的组合物，其中，所述控释组分包含聚合物材料。

15.如权利要求14所述的组合物，其中，所述GnRH分子或GnRH类似物均匀地分布在所述聚合物材料中。

16.如权利要求14所述的组合物，其中，所述GnRH分子或GnRH类似物涂布有所述聚合物材料。

17.如权利要求14～16任一项所述的组合物，其中，所述控释组分的所述聚合物材料包含选自由多羟基酸，例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚乳酸、聚乙醇酸以及聚(乳酸-co-乙醇酸)；聚酐；聚原酸酯；聚醚酯；聚己内酯；聚酯酰胺；聚膦嗪；聚碳酸酯；聚酰胺；以及它们的共聚物组成的组中的至少一种材料。

18.如权利要求1～13任一项所述的组合物，其中，所述控释组分包含非聚合物材料。

19.如权利要求1～18任一项所述的组合物，其中，所述控释组分使所述GnRH分子或GnRH类似物以线性或接近于零级的释放动力学释放。

20.如权利要求1～19任一项所述的组合物，其中，所述GnRH分子或GnRH类似物从所述组合物中无明显初始突释地释放。

21.如权利要求20所述的组合物，其中，在对受试对象施用后约24小时～48小时内，小于约30％的所述GnRH分子或GnRH类似物从所述组合物中释放。

22.如权利要求1～21任一项所述的组合物，其中，所述GnRH分子或GnRH类似物以相对于所述组合物的总重量至少约20重量％的量存在于所述组合物中。

23.如权利要求1～21任一项所述的组合物，其中，所述GnRH分子或GnRH类似物以相对于所述组合物的总重量至少约30重量％的量存在于所述组合物中。

24.如权利要求1～23任一项所述的组合物，其中，所述GnRH分子或GnRH类似物在所述组合物中的总量为约5mg～20mg。

25.如权利要求1～24任一项所述的组合物，当所述组合物施用于受试对象时，所述组合物能提供至少约1周的至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

26.如权利要求1～24任一项所述的组合物，当所述组合物施用于受试对象时，所述组合物能提供至少约2周的至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

27.如权利要求1～24任一项所述的组合物，当所述组合物施用于受试对象时，所述组合物能提供至少约1个月的至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

28.如权利要求1～27任一项所述的组合物，当所述组合物施用于受试对象时，所述组合物能提供至少约48小时的至少约2.0n/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

29.如权利要求1～27任一项所述的组合物，当所述组合物施用于受试对象时，所述组合物能提供至少约48小时的至少约2.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

30.如权利要求1～27任一项所述的组合物，当所述组合物施用于受试对象时，所述组合物能提供至少约48小时的至少约5.0ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

31.控释组分在用于GnRH分子或GnRH类似物的受控释放的组合物的制造中的应用，其中，当所述组合物施用于受试对象时，所述控释组分能提供至少约48小时的至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

32.如权利要求31所述的应用，其中，所述组合物为单剂型。

33.如权利要求32所述的应用，其中，所述组合物进一步为单一剂量单位。

34.如权利要求32所述的应用，其中，所述组合物进一步为多剂量单位。

35.如权利要求31所述的应用，其中，所述组合物为多剂型。

36.如权利要求31～35任一项所述的应用，其中，所述组合物为至少一种植入物剂型。

37.如权利要求36所述的应用，其中，所述植入物剂型是固体。

38.如权利要求37所述的应用，其中，所述植入物剂型是纤维、针状物、棒状物、薄片状物、膜状物、颗粒或微粒。

39.如权利要求36～38任一项所述的应用，其中，所述植入物为整体式。

40.如权利要求36所述的应用，其中，所述植入物剂型是可注射的。

41.如权利要求40所述的应用，其中，所述植入物剂型可经注射形成积存物。

42.如权利要求40所述的应用，其中，所述植入物剂型可经注射形成固体或半固体植入物。

43.如权利要求40～42任一项所述的应用，其中，所述植入物剂型为球体或微球体。

44.如权利要求31～43任一项所述的应用，其中，所述控释组分包含聚合物材料。

45.如权利要求44所述的应用，其中，所述GnRH分子或GnRH类似物均匀地分布在所述聚合物材料中。

46.如权利要求44所述的应用，其中，所述GnRH分子或GnRH类似物涂布有所述聚合物材料。

47.如权利要求44～46任一项所述的应用，其中，所述控释组分的所述聚合物材料包含选自由多羟基酸，例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚乳酸、聚乙醇酸以及聚(乳酸-co-乙醇酸)；聚酐；聚原酸酯；聚醚酯；聚己内酯；聚酯酰胺；聚膦嗪；聚碳酸酯；聚酰胺；以及它们的共聚物组成的组中的至少一种材料。

48.如权利要求31～43任一项所述的应用，其中，所述控释组分包含非聚合物材料。

49.如权利要求31～48任一项所述的应用，其中，所述控释组分使所述GnRH分子或GnRH类似物以线性或接近于零级的释放动力学释放。

50.如权利要求31～49任一项所述的应用，其中，所述GnRH分子或GnRH类似物从所述组合物中无明显初始突释地释放。

51.如权利要求50所述的应用，其中，在对受试对象施用后约24小时～48小时内，小于约30％的所述GnRH分子或GnRH类似物从所述组合物中释放。

52.如权利要求31～51任一项所述的应用，其中，所述GnRH分子或GnRH类似物以相对于所述组合物的总重量至少约20重量％的量存在于所述组合物中。

53.如权利要求31～51任一项所述的应用，其中，所述GnRH分子或GnRH类似物以相对于所述组合物的总重量至少约30重量％的量存在于所述组合物中。

54.如权利要求31～53任一项所述的应用，其中，所述GnRH分子或GnRH类似物在所述组合物中的总量为约5mg～20mg。

55.如权利要求31～54任一项所述的应用，其中，当所述组合物施用于受试对象时，所述组合物能提供至少约1周的至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

56.如权利要求31～54任一项所述的应用，其中，当所述组合物施用于受试对象时，所述组合物能提供至少约2周的至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

57.如权利要求31～54任一项所述的应用，其中，当所述组合物施用于受试对象时，所述组合物能提供至少约1个月的至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

58.如权利要求31～57任一项所述的应用，其中，当所述组合物施用于受试对象时，所述组合物能提供至少约48小时的至少约2.0ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

59.如权利要求31～57任一项所述的应用，其中，当所述组合物施用于受试对象时，所述组合物能提供至少约48小时的至少约2.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

60.如权利要求31～57任一项所述的应用，其中，当所述组合物施用于受试对象时，所述组合物能提供至少约48小时的至少约5.0ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

61.一种用于对受试对象提供约48小时以上的GnRH分子或GnRH类似物的治疗有效的血浆水平的方法，所述方法包括将权利要求1～24任一项所述的控释组合物施用于所述受试对象，于是在施用后，所述组合物在所述受试对象中提供至少约48小时的至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

62.一种用于对受试对象提供约1周以上的GnRH分子或GnRH类似物的治疗有效的血浆水平的方法，所述方法包括将权利要求25所述的控释组合物施用于所述受试对象，于是在施用后，所述组合物在所述受试对象中提供至少约1周的至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

63.一种用于对受试对象提供约2周以上的GnRH分子或GnRH类似物的治疗有效的血浆水平的方法，所述方法包括将权利要求26所述的控释组合物施用于所述受试对象，于是在施用后，所述组合物在所述受试对象中提供至少约2周的至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

64.一种用于对受试对象提供约1个月以上的GnRH分子或GnRH类似物的治疗有效的血浆水平的方法，所述方法包括将权利要求27所述的控释组合物施用于所述受试对象，于是在施用后，所述组合物在所述受试对象中提供至少约1个月的至少约1.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

65.一种用于对受试对象提供约48小时以上的GnRH分子或GnRH类似物的治疗有效的血浆水平的方法，所述方法包括将权利要求28所述的控释组合物施用于所述受试对象，于是在施用后，所述组合物在所述受试对象中提供至少约48小时的至少约2.0ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

66.一种用于对受试对象提供约48小时以上的GnRH分子或GnRH类似物的治疗有效的血浆水平的方法，所述方法包括将权利要求29所述的控释组合物施用于所述受试对象，于是在施用后，所述组合物在所述受试对象中提供至少约48小时的至少约2.5ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

67.一种用于对受试对象提供约48小时以上的GnRH分子或GnRH类似物的治疗有效的血浆水平的方法，所述方法包括将权利要求29所述的控释组合物施用于所述受试对象，于是在施用后，所述组合物在所述受试对象中提供至少约48小时的至少约5.0ng/mL的所述GnRH分子或GnRH类似物的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。