CN101152142A - 含2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的固体药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种固体药物组合物，其包含2－(3－氰基－4－异丁氧基苯基)－4－甲基－5－噻唑甲酸作为活性成分，和聚乙二醇，并与一种或多种药物赋型剂结合，用于痛风和高尿酸血症的治疗，减少急性痛风发作。
Description
技术领域
本发明涉及一种固体药物组合物，它含有药学上可接受形式的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸或其药学上可接受的盐。
背景技术
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(Febuxostat)，结构式为：
Febuxostat是一种新的黄嘌呤氧化酶的非嘌呤选择性抑制剂，可以减少尿酸生成。Febuxostat对绝大多数酸患有痛风和高尿酸血症的病人有效，能够使血尿酸水平下降并稳定在6.0mg/dl以下，减少急性痛风发作。
WO 9209279公开了Febuxostat化合物，其化学制备方法及其用于痛风和高尿酸血症的治疗的作用，在此全文引入本发明作为参考。
CN 1642546认为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸有多种晶型，在制剂制备过程中，即使使用物理稳定性试验中被认为最稳定的晶型(WO9965885)也无法得到药物溶出曲线无偏差，具有良好溶出性能的固体药物组合物。并且CN 1642546提供稳定且溶出曲线偏差小的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的固体制剂。
发明内容
本发明人经过大量的试验，出乎意料的发现了一种药物组合物形式，采用WO 9965885中公开Febuxostat，获得一种稳定的并具有良好溶出性能的固体药物组合物。
本发明提供一种包含Febuxostat作为活性成分，和聚乙二醇，并与一种或多种药物赋型剂结合的固体药物组合物。
本发明的固体药物组合物，相对组合物的总重量，含有0.1％至30％重量的Febuxostat。
本发明所使用的高分子聚合物聚乙二醇的分子量为200-8000。
优选的高分子聚合物聚乙二醇可以提及聚乙二醇6000。
在本发明的固体药物组合物中，Febuxosta与聚乙二醇的质量比为1∶0.2-8。
在本发明的固体药物组合物中，Febuxosta与聚乙二醇的质量比为1∶0.4-4。
在本发明的固体药物组合物中，Febuxosta与聚乙二醇的质量比为1∶0.8-2。
在本发明的固体药物组合物中，Febuxosta与聚乙二醇的质量比优选为1∶1。
除了高分子聚合物聚乙二醇，本发明的固体药物组合物还可以含有口服形式药物中通常使用的已公知的药物赋型剂。
本发明所使用的药物赋型剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和助流剂。
本发明的固体药物组合物，相对组合物的总重量，含有10％至90％重量的药物赋型剂。
本发明所提及的填充剂可以选自：预胶化淀粉，糊精，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，山梨醇，微晶纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素，低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钙，硫酸钙，磷酸氢钙，磷酸钙，碳酸钙，轻质氧化镁中的一种或多种。
本发明所提及的崩解剂可以选自：低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮，交联羧甲纤维素钠，羧甲淀粉钠中的一种或多种。
本发明所提及的粘合剂可以选自：水，乙醇，淀粉浆，聚乙烯吡咯烷酮胶浆，羧甲纤维素钠胶浆，明胶浆，糖浆中的一种或多种。
本发明所提及的润滑剂可以选自：硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸铝，硬脂酸，聚乙二醇，菜籽油、棕榈油酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氧化镁、矿物油、月桂醇硫酸镁中的一种或多种。
本发明所提及的助流剂可以选自：滑石粉，微粉硅胶，二氧化硅中的一种或多种。
为了改善Febuxostat的不良口感，提高患者的顺应性，本发明的组合物还可以包含一种或多种的在本领域公知的矫味剂、着色剂和芳香剂。
本发明的药物组合物可以是以片剂的形式存在，但不排除其以其他临床可以接受的剂型存在，如胶囊剂，溶液剂等。
将本发明的药物组合物制备成片剂的工艺过程可以为：将Febuxostat与聚乙二醇以质量之比1∶1，完全溶解于含50％(v/v)乙醇的水溶液中；喷雾干燥，得到粉末；加入填充剂、崩解剂，混合均匀；加入润湿剂或粘合剂，通过普通湿法制粒工艺或一步造粒工艺制粒，干燥。干燥颗粒加入矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片剂。
将本发明的药物组合物制备成片剂的工艺过程可以为：将Febuxostat与聚乙二醇以质量之比1∶1，完全溶解于含50％(v/v)乙醇的水溶液中；喷雾干燥，得到粉末；加入填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂和助流剂的一种或多种，混合均匀，直接压制成片剂。
将本发明的药物组合物制备成片剂的工艺过程可以为：将Febuxostat与聚乙二醇以质量之比1∶1，完全溶解于含50％(v/v)乙醇的水溶液中；喷雾干燥，得到粉末；加入填充剂、崩解剂和粘合剂混合均匀；干法制粒；颗粒加入矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片剂。
本发明将Febuxostat和适量的高分子聚合物聚乙二醇混匀，溶解于适当溶剂中，进行喷雾干燥，所得粉末进一步加入其他药物赋型剂，制备成常规的固体制剂，如片剂，能明显减小其体外溶出度偏差。
具体实施方式
本发明通过以下实施例作进一步阐述，但是不是要用其以任何方式来对本发明进行限制。
实施例1
| 成分 | mg/片 |
| Febuxostat | 20.00 |
| 聚乙二醇6000 | 20.00 |
| 微晶纤维素PH101 | 28.50 |
| 乳糖 | 30.00 |
| 交联聚维酮xl | 1.00 |
| 硬脂酸镁 | 0.50 |
| 10％淀粉浆 | 适量 |
(1)将Febuxostat与聚乙二醇混合均匀，溶解于含50％(v/v)乙醇的水溶液中；
(2)将第(1)步所得溶液，喷雾干燥；
(3)将第(2)步所得粉末，加入微晶纤维素PH101、乳糖、交联聚维酮xl，混合均匀；以10％淀粉浆适量，制粒，干燥，整粒，干颗粒加入硬脂酸镁，总混，压片。
实施例2
| 成分 | mg/片 |
| Febuxostat | 20.00 |
| 聚乙二醇6000 | 10.00 |
| 微晶纤维素PH101 | 33.50 |
| 乳糖 | 35.00 |
| 交联聚维酮xl | 1.00 |
| 硬脂酸镁 | 0.50 |
| 10％淀粉浆 | 适量 |
(1)将Febuxostat与聚乙二醇混合均匀，溶解于含50％(v/v)乙醇的水溶液中；
(2)将第(1)步所得溶液，喷雾干燥；
(3)将第(2)步所得粉末，加入微晶纤维素PH101、乳糖、交联聚维酮xl，混合均匀。以10％淀粉浆适量，制粒，干燥，整粒，干颗粒加入硬脂酸镁，总混，压片。
实施例3
| 成分 | mg/片 |
| Febuxostat | 20.00 |
| 聚乙二醇6000 | 80.00 |
| 微晶纤维素PH101 | 47.00 |
| 乳糖 | 50.00 |
| 交联聚维酮xl | 2.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 |
| 10％淀粉浆 | 适量 |
(1)将Febuxostat与聚乙二醇混合均匀，溶解于含50％(v/v)乙醇的水溶液中；
(2)将第(1)步所得溶液，喷雾干燥；
(3)将第(2)步所得粉末，加入微晶纤维素PH101、乳糖、交联聚维酮xl，混合均匀。以10％淀粉浆适量，制粒，干燥，整粒，干颗粒加入硬脂酸镁，总混，压片。
实施例4
| 成分 | mg/片 |
| Febuxostat | 40.00 |
| 聚乙二醇6000 | 40.00 |
| 微晶纤维素PH101 | 57.00 |
| 乳糖 | 60.00 |
| 交联聚维酮xl | 2.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 |
| 10％淀粉浆 | 适量 |
(1)将Febuxostat与聚乙二醇混合均匀，溶解于含50％(v/v)乙醇的水溶液中；
(2)将第(1)步所得溶液，喷雾干燥；
(3)将第(2)步所得粉末，加入微晶纤维素PH101、乳糖、交联聚维酮xl，混合均匀；以10％淀粉浆适量，制粒，干燥，整粒，干颗粒加入硬脂酸镁，总混，压片。
实施例5：对比实施例
| 成分 | mg/片 |
| Febuxostat | 20.00 |
| 微晶纤维素PH101 | 38.5 |
| 乳糖 | 40 |
| 交联聚维酮xl | 1 |
| 硬脂酸镁 | 0.5 |
| 10％淀粉浆 | 适量 |
将Febuxostat与微晶纤维素PH101、乳糖、交联聚维酮xl，混合均匀。以10％淀粉浆适量，制粒，干燥，整粒，干颗粒加入硬脂酸镁，总混，压片。
实施例6体外溶出度测定
参照中国药典2000年版二部附录X C第二法，以900ml水为溶出介质，转速为50转/分，温度为37℃±1℃。分别于第5、10、20、30、45、60分钟取样，按高效液相色谱法测定实施例1、实施例4和对比实施例的溶出度。
| 时间(min) | 溶出度％ | |||||
| 实施例1 | SD | 实施例4 | SD | 对比实施例 | SD | |
| 5 | 25.83 | 1.20 | 25.12 | 1.01 | 20.38 | 7.52 |
| 10 | 36.47 | 0.78 | 37.32 | 0.96 | 34.49 | 6.47 |
| 20 | 58.24 | 1.00 | 61.31 | 1.27 | 55.24 | 7.26 |
| 30 | 75.34 | 1.35 | 79.30 | 1.28 | 76.88 | 7.03 |
| 45 | 89.48 | 1.23 | 90.22 | 0.96 | 88.26 | 6.34 |
| 60 | 97.55 | 1.12 | 95.47 | 1.01 | 96.78 | 4.56 |
这些结果表明通过将Febuxostat与聚乙二醇混合，溶解，喷雾干燥，能显著减小Febuxostat固体制剂的体外溶出度偏差，获得具有良好溶出性能的固体药物组合物。
Claims (9)
1.一种固体药物组合物，其特征在于包含0.1％至30％(质量)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸、聚乙二醇和一种或多种药物赋型剂。
2.如权利要求1的固体药物组合物，其特征在于聚乙二醇的分子量为200-8000。
3.如权利要求2的固体药物组合物，其特征在于所述的聚乙二醇为聚乙二醇6000。
4.如权利要求1-3任一项所述的固体药物组合物，其特征在于2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸与聚乙二醇的质量比为1∶0.2-8，优选1∶1。
5.如权利要求1-4任一项所述的固体药物组合物，其特征在于其含有10％至90％质量的药物赋型剂，选自包括填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂和助流剂的一种或多种。
6.如权利要求1的固体药物组合物，其特征在于具备以下组成：
。
7.如权利要求1的固体药物组合物，其特征在于具备以下组成：
。
8.如权利要求1的固体药物组合物，其特征在于具备以下组成：
。
9.如权利要求1-8任一项所述的固体药物组合物的制备方法，包括下列步骤：
(1)将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸与聚乙二醇以适当重量比，混合均匀，溶解于含50％(v/v)乙醇的水溶液中；
(2)将第(1)步所得溶液，喷雾干燥；
(3)将第(2)步所得粉末，加入填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂和助流剂的一种或多种，制备成片剂或其它固体制剂。
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Cited By (2)
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| CN102860991A (zh) * | 2012-10-10 | 2013-01-09 | 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 | 一种含非布司他的药物组合物及其制备方法 |
| CN112945954A (zh) * | 2021-01-26 | 2021-06-11 | 山东省分析测试中心 | 一种利用酶催化诱导适配体释放筛选酶抑制剂的高通量液晶检测平台制备方法 |
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| CN112945954B (zh) * | 2021-01-26 | 2022-08-09 | 山东省分析测试中心 | 一种利用酶催化诱导适配体释放筛选酶抑制剂的高通量液晶检测平台制备方法 |
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