CN101142174A - 作为香草素受体拮抗剂的新化合物，其异构体或其药用盐；和包含其的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及作为香草素受体(香草素受体1；VR1；TRPV1)拮抗剂的新化合物，其异构体或其药用盐；及包含其的药物组合物。本发明提供药物组合物用于预防或治疗疾病如疼痛，偏头痛，关节痛，神经痛，神经病，神经损伤，皮肤疾病，膀胱过敏，肠易激综合征，便急，呼吸疾病，皮肤、眼睛或粘膜刺激，胃－十二指肠溃疡，炎性疾病，耳病，和心脏病。

Description

作为香草素受体拮抗剂的新化合物，其异构体或其药用盐；和包含其的药物组合物

技术领域

本发明涉及作为香草素受体(香草素受体1；VR1；TRPV1)拮抗剂的新化合物，其异构体或其药用盐；和包含其的药物组合物。

背景技术

作为与香草素受体的活性相关的疾病(Nagy等，2004，Eur.J.Pharmacol.500，351-369)，可以列举疼痛如急性痛，慢性痛，神经性疼痛，术后痛，风湿性关节痛，骨关节痛，带状疱疹后神经痛，神经痛，头痛和偏头痛(Petersen等，2000，Pain，88，pp125-133；Walker等，2003，J.Pharmacol.Exp.Ther.，304，pp56-62)；神经相关的疾病如神经病，HIV相关的神经病，神经损伤，神经变性和中风(Park等，1999，Arch.Pharm.Res.22，pp432-434；Kim等，2005，J.Neurosci.25(3)，pp662-671)；糖尿病性神经病(Kamei等，2001，Eur.J.Pharmacol.422，pp83-86)；便急；肠易激综合征(Chan等，2003，Lancet，361，pp385-391)；炎性肠病(Yiangou等，2001，Lancet，357，pp1338-1339)；消化器官疾病如胃-十二指肠溃疡和局限性回肠炎(Holzer P，2004，Eur.J.Pharm.500，pp231-241；Geppetti等，2004，Br.J.Pharmacol.，141，pp1313-1320)；呼吸器官疾病如哮喘，慢性阻塞性肺病(Hwang等，2002，Curr Opin Pharm pp235-242；Spina等，2002，Curr Opin Pharm pp264-272)；尿失禁(Birder等，2002，Nat.Neuroscience，5，pp856-860)；膀胱过敏(Birder等，2001，Proc.Natl.Acad.Sci.98，pp13396-13401)；神经性/变应性/炎性皮肤病如银屑病，瘙痒症和痒疹(Southall等，2003，J.Pharmacol.Exp.Ther.，304，pp217-222)；皮肤，眼睛或粘膜的刺激(Tominaga等，1998，Neuron 21 pp531-543)；听觉过敏；耳鸣；前庭过敏(Balaban等，2003，Hear Res.175，pp165-70)；心脏病如变力性缺血等(Scotland等，2004，Circ.Res.95，pp1027-1034；Pan等，2004，Circulation，110，pp1826-1831)。

香草素受体(VR1)是辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)，一种尖辣椒(hot pepper)中的刺激性成分的受体。还在1997年报道了其分子克隆(Caterina等，1997，Nature 389，pp816-824)。该受体是非选择性阳离子通道，其由6个跨膜结构域组成并属于TRP通道家族。最近，其被命名为TRPV1。在另一方面，己知香草素受体由刺激物如辣椒素，仙人掌毒素，热，酸，花生四烯酸乙醇酰胺，脂质代谢物等激活；因此其作为在哺乳动物中的理化有害的刺激物的分子整合物(integrator)起着关键作用(Tominaga等，1998，Neuron 21 pp531-543；Hwang等，2000，PNAS，97，pp6155-6160)。由内源/外源刺激物对香草素受体的激活不仅导致有害刺激物的传递，还导致神经肽如物质P，CGRP(降钙素基因相关肽)等的释放，因此导致了神经原性的炎症。香草素受体在主要的传入感觉神经元中高度表达。其还在各种器官和组织如膀胱，肾，肺，肠和皮肤和在包括脑和非神经元组织的中枢神经系统(CNS)中报道性地表达(Mezey等，2000，PNAS，97，pp3655-3660；Stander等，2004，Exp.Dermatol.13，pp129-139；rtright等，2001，BBRC，281，pp1183-1189)。具体而言，TRPV1受体敲除小鼠显示对有害身体刺激物的正常反应，但是显示对香草素的热刺激物的疼痛应答和感官敏感性的减少，并甚至在炎症状态下几乎不显示对热刺激物的痛觉过敏(Caterina等，2000，Science 288，pp306-313；Davis等，2000，Nature 405，pp183-187；Karai等，2004，J.Clin.Invest.，113，pp1344-1352)。最近，还通过展示香草素受体可能以具有TRPV3的异源多体，另一种TRP通道的形式存在的可能性来预期香草素受体的另外的作用(Smith等，2002，Nature，418，pp186-190)。

如上提及，香草素受体敲除小鼠显示对热或有害刺激物的减少的反应，因此增加了香草素受体拮抗剂可以用于预防或治疗各种疼痛病症的可能性。最近，这种可能性由众所周知的香草素受体拮抗剂，抗辣椒碱也减少由在炎症和神经性疼痛模型中的身体刺激物所导致的痛觉过敏的报道支持。(Walker等，2003，JPET，304，pp56-62；Garcia-Martinez等，2002，Proc.Natl.Acad.Sci.99，2374-2379)。此外，用香草素受体激动剂辣椒素等处理传入神经细胞的原代培养物导致对神经功能的损伤和神经细胞的进一步的死亡。香草素受体拮抗剂发挥对神经功能的这样的损伤和神经细胞死亡的防御作用(Holzer P，1991，Pharmacological Reviews，43，pp143-201；Mezey等，2000，PNAS，97，3655-3660)。香草素受体在胃肠道的所有区域，例如张肌神经节，肌层，粘膜和上皮细胞中表达。具体而言，香草素受体在结肠和回肠的炎性疾病中高度表达。

此外，香草素受体的激活刺激感觉神经，其又导致神经肽的释放，所述神经肽已知在肠疾病的发病机理中起关键作用。香草素受体在胃肠疾病的发展中的作用在最近的科学文献和杂志，例如Holzer P，2004，Eur.J.Pharm.500，pp231-241；Geppetti等，2004，Br.J.Pharmacol.，141，pp1313-1320中进行充分阐述和记载。按照这些参考文献，似乎香草素受体拮抗剂对于预防或治疗胃肠疾病如胃-食管逆流病(GERD)和胃十二指肠溃疡(DU)是有效的。已经报道表达香草素受体的感觉神经的数量在遭受过敏性大肠综合征的患者中增加并且已知香草素受体的这样增加的表达涉及所述疾病的发展(Chan等，2003，Lancet，361，pp385-391)。其它的研究显示香草素受体的表达在遭受炎性肠病的患者中显著增加。总而言之，似乎香草素受体拮抗剂也可以有效治疗这样的肠病(Yiangou等，2001，Lancet，357，pp1338-1339)。表达香草素受体的传入神经在呼吸道粘膜中大量分布。支气管的过敏症与支气管的痛觉过敏非常类似，并且已知作为香草素受体的内源配体的质子和脂肪氧合酶产物是负责哮喘和慢性阻塞性肺病发展的众所周知的关键因子(Hwang等，2002，Curr.Opin.Pharm.pp235-242；Spina等，2002，Curr.Opin.Pharm.pp264-272)。此外，已经报道作为一种导致哮喘的物质的空气污染物质，即颗粒物质特异性作用在香草素受体上并且这样的作用被抗辣椒碱所抑制，因此提示香草素受体拮抗剂对于呼吸性疾病的可能的应用性(Veronesi等，2001，NeuroToxicology，22，pp795-810)。膀胱过敏和尿失禁由各种中枢/外周神经疾病或损伤所导致，辣椒素-反应性感觉神经在膀胱功能控制和炎症中起重要作用。此外，在大鼠的膀胱上皮(尿道上皮)中报道了香草素受体的免疫反应性，并且发现由辣椒素诱导的膀胱的过度活性由在神经纤维中存在的香草素受体或由香草素受体释放的各种递质刺激所导致(Birder等，2001，Proc.Natl.Acad.Sci.98，pp13396-13401)。此外，VR1(TRPV1)-/-小鼠在解剖上是正常的，但是与正常小鼠相比，显示非分泌性的由低收缩力导致的膀胱收缩，因此显示香草素受体影响膀胱的功能(Birder等，2002，Nat.Neuroscience，5，pp856-860)。一些最近正在开发的香草素激动剂作为用于治疗膀胱疾病的治疗剂。香草素受体分布在人的表皮角化细胞以及一级传入感觉神经中(Denda等，2001，Biochem.Biophys.Res.Commun.，285，pp1250-1252；Inoue等，2002，Biochem.Biophys.Res.Commun.，291，pp124-129)，并且接着涉及各种有害刺激和疼痛如皮肤刺激和瘙痒的传递，由此与神经原性/非神经原性因子所导致的皮肤病和病症如皮肤炎症的病因密切相关。这由香草素受体拮抗剂，抗辣椒碱抑制人皮肤细胞中的炎性因子的报道所支持(Southall等，2003，J.Pharmacol.Exp.Ther.，304，pp217-222)。

基于上述信息，各种香草素受体拮抗剂的开发在进行中，并且最近公开了涉及正在开发的香草素受体拮抗剂的一些专利和专利申请，其中充分描述了上述提及的信息(Rami等，2004，Drug Discovery Today：Therapeutic Strategies，1，pp97-104)。

作为基于上述讨论的理论背景的广泛和集中研究的结果，本发明人已经合成了通过选择性作用在香草素受体上而具有拮抗活性的新化合物并因此完成了本发明。令人惊奇的是，已经确定了这样的化合物是香草素受体的特别具有活性的调节剂，其在其一个苯环上具有C2-C5链烯基或C2-C5炔基以及包含胺的取代基的二苄基脲，二苄基酰胺或二苄基肉桂酰结构。

因此，本发明的一个目的是提供用作香草素受体的有效拮抗剂的新化合物，其异构体和其药用盐；和包含其的药物组合物。

发明内容

本发明提供下列式(I)的新化合物，其异构体或其药用盐；和包含其的药物组合物。

【式I】

其中

X是NHCH₂，CR₁₁＝CR₁₂，NH，CHR₁₁CHR₁₂，或C≡C，其中R₁₁和R₁₂独立地是氢，卤素，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，或苯基；

R₁是C2-C5链烯基，或C2-C5炔基；

R₂是氢，卤素，硝基，氰基，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C2-C5链烯基，C2-C5炔基，羧基，C1-C5烷氧基羰基，C1-C5烷硫基，苯基，或苯基(C1-C3)烷基，其中每个苯基可以是未取代的或由选自下列各项的一个或多个取代基取代：羧基，C1-C5烷基，卤素，硝基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，和C1-C5烷氧基羰基；

R₃是氢，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，或卤代(C1-C5)烷基；

R₄，R₅，R₆，R₇，和R₈独立地是氢，羧基，C1-C5烷基，硝基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，C2-C5炔基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷氧基羰基，羟基，C2-C5链烯氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基，C1-C3烷基哌嗪基，哌嗪基(C1-C5)烷氧基，哌啶基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷基氨基，C1-C7烷基氨基，吗啉基，吗啉基(C1-C5)烷基氧基，四氢吡喃基氧基，苯基，或卤素，其中苯基可以是未取代的或被选自下列各项的一个或多个取代基取代：羧基，C1-C5烷基，卤素，硝基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，C1-C5烷氧基羰基，或哌啶基氧基，其不被取代或由C1-C5烷氧基羰基取代；和

R₉和R₁₀独立地是氢，-SO₂R₁₃，-SOR₁₃，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基羰基，C1-C5烷硫基，苯基，或苯基(C1-C3)烷基，其中每个苯基可以是未取代的或由选自下列各项的一个或多个取代基取代：羧基，C1-C5烷基，卤素，硝基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，和C1-C5烷氧基羰基，和R₁₃是氢，氨基，C1-C5烷基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，三氟甲基，苯基，或苯基(C1-C3)烷基。

本发明的一个优选的方面是式(I)的化合物，其异构体或其药用盐；

其中

X是NHCH₂，CR₁₁＝CR₁₂，或C≡C，其中R₁₁和R₁₂独立地是氢，卤素，C1-C5烷基，或苯基；

R₁是C2-C5链烯基或C2-C5炔基；

R₂是氢，卤素，硝基，氰基，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C2-C5链烯基，C2-C5炔基，羧基，C1-C5烷氧基羰基，C1-C5烷硫基，苯基，或苯基(C1-C3)烷基，其中每个苯基可以是未取代的或由选自下列各项的一个或多个取代基取代：羧基，C1-C5烷基，卤素，硝基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，和C1-C5烷氧基羰基；

R₃是氢，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，或卤代(C1-C5)烷基；

R₄，R₅，R₆，R₇，和R₈独立地是氢，羧基，C1-C5烷基，硝基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，C2-C5炔基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷氧基羰基，苯基，或卤素，其中苯基可以不被取代或由选自下列各项的一个或多个取代基取代：羧基，C1-C5烷基，卤素，硝基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，和C1-C5烷氧基羰基；且

R₉和R₁₀独立地是氢，-SO₂R₁₃，-SOR₁₃，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基羰基，C1-C5烷硫基，苯基，或苯基(C1-C3)烷基，其中每个苯基可以是未取代的或由选自下列各项的一个或多个取代基取代：羧基，C1-C5烷基，卤素，硝基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，和C1-C5烷氧基羰基，和R₁₃是氢，氨基，C1-C5烷基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，三氟甲基，苯基，或苯基(C1-C3)烷基。

本发明的另一个方面是按照上述式(I)的化合物；或其异构体或其药用盐；

其中

X是NHCH₂，CR₁₁＝CR₁₂，或C≡C，其中R₁₁和R₁₂独立地是氢，卤素，C1-C5烷基，或苯基；

R₁是乙烯基，乙炔基，丙烯基，或丙炔基；

R₂是氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，羧基，甲氧基羰基，或苯基；

R₃是氢，甲基，或乙基；

R₄，R₅，R₆，R₇，和R₈独立地是氢，羧基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，硝基，乙烯基，乙炔基，甲硫基，三氟甲基，甲氧基羰基，或卤素；且

R₉和R₁₀独立地是氢，-SO₂R₁₃，-SOR₁₃，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C2-C5链烯基，苯基，苯基(C1-C3)烷基，或C1-C3烷氧基苯基，其中R₁₃是氢，氨基，C1-C5烷基，C2-C5链烯基，三氟甲基，苯基，或苄基。

本发明的一个优选实施方案涉及上述式(I)的化合物，其具有下列一个或多个特征：

其中R₉是-SO₂R₁₃且R₁₀是氢的化合物，其中R₉更优选地是甲烷磺酰基，乙烷磺酰基，三氟甲烷磺酰基，或乙烯磺酰基，并且最优选地是甲烷磺酰基；

其中R₆是C1-C5烷基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷硫基，或卤素的化合物；其中R₆是卤代(C1-C3)烷基，异丙基或叔丁基的那些化合物是更优选的，且其中R₆是异丙基或叔丁基的化合物是最优选的；

其中R₃是氢或C1-C5烷基的化合物；其中R₃是氢或甲基的化合物的是最优选的；

其中R₄，R₅，R₇，和R₈优选地独立地是氢，C1-C5烷基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷硫基，或氢的化合物；其中R₅，R₇，和R₈是氢的那些化合物是最优选的；

其中R₁是乙烯基，乙炔基，丙烯基，或丙炔基，最优选地是乙烯基或乙炔基的化合物；或

其中R₂是氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，羧基，甲氧基羰基，或苯基的化合物；最优选地R₂是氢，氟，氯，溴，碘，或甲基。

本发明的另一个优选实施方案是上述式(I)的化合物，其中

X是NHCH₂，CH₂＝CH₂，或C≡C；

R₁是乙烯基或乙炔基；

R₂是氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，羧基，甲氧基羰基，或苯基；

R₃是氢，甲基，或乙基；

R₄，R₅，R₇，R₈，和R₁₀是氢；

R₆是氯，异丙基或叔丁基且特别优选地是异丙基或叔丁基；和

R₉是甲烷磺酰基，乙烷磺酰基，三氟甲烷磺酰基，或乙烯磺酰基。

本发明的一个特别优选的实施方案是式(Ia)的化合物

其中

X是NHCH₂或CH₂＝CH₂；

R₁是乙烯基或乙炔基；

R₂是氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，羧基，甲氧基羰基，或苯基；

R₃是氢，甲基，或乙基；

R₄，R₅，R₇，和R₈是氢；且

R₆是异丙基或叔丁基。

本发明的另一个优选的实施方案涉及式I的化合物，其异构体，或其药用盐

其中

X是NHCH₂，CR₁₁＝CR₁₂，NH，CHR₁₁CHR₁₂或C≡C，其中R₁₁和R₁₂独立地是氢，氟，或甲基；

R₁是乙烯基，乙炔基，丙烯基，或丙炔基；

R₂是氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基，乙氧基，乙炔基，乙烯基，羧基，或甲氧基羰基；

R₃是氢，甲基，或乙基；

R₄，R₅，R₇，和R₈独立地是氢，氟，羧基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，硝基，乙烯基，乙炔基，三氟甲基，甲氧基羰基，卤素，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基甲基，甲基哌嗪基，甲氧基乙基氨基，羟基，甲氧基，烯丙基氧基，异己基氨基，异丁基氨基(ammino)，异丙基氨基，吗啉基，吗啉基乙氧基，或四氢吡喃基氧基；

R₆是C3-C5烷基或卤代(C1-C3)烷基且特别优选地是异丙基或叔丁基；且

R₉和R₁₀独立地是氢或甲烷磺酰基。

本发明的另一个优选实施方案是上述式I的化合物，其中

X是NHCH₂，CR₁₁＝CR₁₂，CHR₁₁CHR₁₂或C≡C，其中R₁₁是氢或甲基且R₁₂是氢；

R₁是乙烯基或乙炔基；

R₂是氢，氟，甲基，或氯；

R₃是氢或甲基；

R₄，是氢，氟，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，甲氧基，甲氧基乙基氨基，烯丙基氧基，或四氢吡喃基氧基；

R5，R7和R8是氢或氟；

R₆是C3-C5烷基或卤代(C1-C3)烷基，

且特别优选地是异丙基或叔丁基；和

R₉是氢和R₁₀表示甲烷磺酰基。

本发明的另一个优选的实施方案是上述式I的化合物，其中

X是CR₁₁＝CR₁₂，其中R₁₁是氢或甲基且R₁₂是氢；

R₁是乙烯基或乙炔基；

R₂是氢，氟，甲基，或氯；

R₃是氢或甲基；

R₄是氢，氟，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，甲氧基，甲氧基乙基氨基，烯丙基氧基，或四氢吡喃基氧基；

R5，R7和R8是氢或氟；

R₆是C3-C5烷基或卤代(C1-C3)烷基且特别优选地是异丙基或叔丁基；和

R₉是氢和R₁₀表示甲烷磺酰基。

本发明的另一个优选的实施方案是上述式I的化合物，其中

X是C≡C；

R₁是乙烯基或乙炔基；

R₂是氢，氟，甲基，或氯；

R₃是氢或甲基；

R₄是氢，氟，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，甲氧基，甲氧基乙基氨基，烯丙基氧基，或四氢吡喃基氧基；

R5，R7和R8是氢或氟；

R₆是C3-C5烷基或卤代(C1-C3)烷基且特别优选地是异丙基或叔丁基；和

R₉是氢和R₁₀表示甲烷磺酰基。

本发明的另一个优选的实施方案是上述式I的化合物，其中

X是NHCH₂，

R₁是乙烯基或乙炔基；

R₂是氢，氟，甲基，或氯；

R₃是氢或甲基；

R₄是氢，氟，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，甲氧基，

甲氧基乙基氨基，

烯丙基氧基，或四氢吡喃基氧基且特别优选地是氢或氟；

R5，R7和R8是氢或氟；

R₆是C3-C5烷基或卤代(C1-C3)烷基且特别优选地是异丙基或叔丁基；和

R₉是氢且R₁₀表示甲烷磺酰基。

本发明的另一个优选的实施方案是上述式I的化合物，其中

X是CHR₁₁CHR₁₂，其中R₁₁是氢或甲基和R₁₂是氢；

R₁是乙烯基或乙炔基；

R₂是氢，氟，甲基，或氯；

R₃是氢或甲基；

R₄是氢，氟，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，甲氧基，甲氧基乙基氨基，烯丙基氧基，或四氢吡喃基氧基且特别优选地是氢，氟或四氢吡喃基氧基；

R5，R7和R8是氢或氟；

R₆是C3-C5烷基或卤代(C1-C3)烷基且特别优选地是异丙基或叔丁基；且

R₉是氢和R₁₀表示甲烷磺酰基。

本发明的另一个优选的实施方案是上述式I的化合物，其中

X是NH，

R₁是乙烯基或乙炔基；

R₂是氢，氟，甲基，或氯；

R₃是甲基；

R₄是氢，氟，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，甲氧基，

甲氧基乙基氨基，

烯丙基氧基，或四氢吡喃基氧基且特别优选地是氢或氟；

R5，R7和R8是氢或氟；

R₆是C3-C5烷基或卤代(C1-C3)烷基且特别优选地是异丙基或叔丁基；且

R₉是氢和R₁₀表示甲烷磺酰基。

本发明的一个实施方案涉及如上进一步定义的式I的化合物，其中X是CHR11-CHR12。这些化合物具有通式(Ib)。

其中

R₁₁和R₁₂独立地是氢，卤素，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，或苯基；

R₁是C2-C5链烯基或C2-C5炔基；

R₂是氢，卤素，硝基，氰基，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C2-C5链烯基，C2-C5炔基，羧基，C1-C5烷氧基羰基，C1-C5烷硫基，苯基，或苯基(C1-C3)烷基，其中每个苯基可以是未取代的或由选自下列各项的一个或多个取代基取代：羧基，C1-C5烷基，卤素，硝基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，和C1-C5烷氧基羰基；

R₃是氢，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，或卤代(C1-C5)烷基；

R₄，R₅，R₆，R₇，和R₈独立地是氢，羧基，C1-C5烷基，硝基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，C2-C5炔基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷氧基羰基，羟基，C2-C5链烯氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基，C1-C3烷基哌嗪基，哌嗪基(C1-C5)烷氧基，哌啶基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷基氨基，C1-C7烷基氨基，吗啉基，吗啉基(C1-C5)烷基氧基，四氢吡喃基氧基，苯基，或卤素，其中苯基可以是未取代的或由选自下列各项的一个或多个取代基取代：羧基，C1-C5烷基，卤素，硝基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，C1-C5烷氧基羰基，或是未取代的或由C1-C5烷氧基羰基取代的哌啶基氧基；其中R₆优选地是C3-C5烷基或卤代(C1-C3)烷基，且特别优选地是异丙基或叔丁基；且

R₉和R₁₀独立地是氢，-SO₂R₁₃，-SOR₁₃，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，(C1-C5)烷基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基羰基，C1-C5烷硫基，苯基，或苯基(C1-C3)烷基，其中每个苯基可以是未取代的或由选自下列各项的一个或多个取代基取代：羧基，C1-C5烷基，卤素，硝基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，和C1-C5烷氧基羰基，且R₁₃是氢，氨基，C1-C5烷基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，三氟甲基，苯基，或苯基(C1-C3)烷基。

优选地，在上述图(Ib)中，

R₁₁和R₁₂是甲基或氢；

R₁是乙烯基或乙炔基；

R₂是氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，羧基，或甲氧基羰基；

R₃是氢，甲基，或乙基；

R₄，R₅，R₇，和R₈独立地是氢，氟，羧基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，硝基，乙烯基，乙炔基，三氟甲基，甲氧基羰基，卤素，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基甲基，甲基哌嗪基，甲氧基乙基氨基，羟基，甲氧基，烯丙基氧基，异己基氨基，异丁基氨基(ammino)，异丙基氨基，吗啉基，吗啉基乙氧基，或四氢吡喃基氧基；且

R₆是异丙基，叔丁基，或卤代(C1-C3)烷基且特别优选地是异丙基或叔丁基。

甚至更优选地，在上述图(Ib)中，

R₁₁是氢或甲基，且R₁₂是氢；

R₁是乙烯基或乙炔基；

R₂是氢，氟，氯，或甲基；

R₄是氢，氟，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，甲氧基，甲氧基乙基氨基，烯丙基氧基，或四氢吡喃基氧基；

R₅，R₇和R₈是氢或氟；

R₆是叔丁基；

R₉是氢；且

R₁₀表示甲烷磺酰基。

按照本发明的一个重要方面，在上述式(I)和(Ib)的化合物中，R₉是氢，R₁₀是甲烷磺酰基且R₁以相对于甲烷磺酰基氨基的邻位结合于苯环。那些优选的化合物具有通式(Ic)。

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈和X具有按照上述定义的各种实施方案的含义，其中关于式I和(Ib)的化合物的各种优选的实施方案和特征也适用于式(Ic)的化合物。

按照本发明的一个方面，在上述式(I)和(Ib)的化合物中，R₉是氢，R₁₀是甲烷磺酰基且R₁和R₂都以相对于甲烷磺酰基氨基的邻位结合于苯环。那些优选的化合物具有通式(Id)。

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈和X具有按照上述定义的各种实施方案的含义，其中关于式I和(Ib)的化合物的各种优选的实施方案和特征也适用于式(Id)的化合物。

在式(Ic)或(Id)的化合物中，最优选地

X是CHR₁₁CHR₁₂或X选自NHCH₂，CR₁₁＝CR₁₂和C≡C；

R₁是乙烯基或乙炔基；

R₂是氢，氟，氯，或甲基；

R₃是氢或甲基；

R₄是氢，氟，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，甲氧基，甲氧基乙基氨基，烯丙基氧基，或四氢吡喃基氧基；

R₅，R₇和R₈是氢或氟；且

R₆是卤代(C1-C3)烷基，异丙基或，优选地，叔丁基。

按照本发明的化合物的优选实例选自由下列各项组成的组：

N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-2-乙烯基苯基}甲烷磺酰胺，

N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-2-氟-6-乙烯基苯基}甲烷磺酰胺，

N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-2-乙炔基-6-氟苯基}甲烷磺酰胺，

N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-5-氯-2-乙烯基苯基}甲烷磺酰胺，

N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-5-氯-2-乙炔基苯基}甲烷磺酰胺，

N-(4-{1-(R)-[3-(4-叔丁基苄基)脲基]乙基}-2-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺，

(R)-N-(4-{1-[3-(4-叔丁基-苄基)-脲基]-乙基}-2-氟-6-乙烯基-苯基)-甲烷磺酰胺，

N-{4-[3-(4-叔丁基-苄基)-脲基甲基]-2-甲基-6-乙烯基-苯基}-甲烷磺酰胺，

N-{4-[3-(4-叔丁基-苄基)-脲基甲基]-2-氯-6-乙烯基-苯基}-甲烷磺酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)丙炔酸3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)丙炔酸[1-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苯基)乙基]酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(R)-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苯基)乙基]丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-5-乙炔基-4-甲烷磺酰基氨基-苄基)丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-(4-三氟甲基苯基)-N-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氯-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基-2-吗啉-4-基-苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基-2-甲氧基乙氧基-苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-[4-叔丁基-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基-2-甲氧基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)丙烯酰胺，

3-(2-烯丙基氧基-4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-[4-叔丁基-2-(3-甲基丁基氨基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基-2-异丙基氨基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苯基)乙基]丙酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苯基)乙基]丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)-2-甲基丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-2-氟-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-[4-叔丁基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-[4-叔丁基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苯基)乙基]-2-甲基丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)-2-甲基丙酰胺，

3-[4-(叔丁基)苯基]-[N-4-(甲烷磺酰基氨基)-3-乙烯基苄基]丙酰胺，

3-[4-(叔丁基)苯基]-[N-3-氟-4-(甲烷磺酰基氨基)-5-乙烯基苄基]丙酰胺，

3-(4-叔丁基-苯基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲烷磺酰基氨基-苄基)-丙酰胺，

N-(4-{1-[3-(4-叔丁基苯基)脲基]乙基}-2-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺，

N-(4-{1-[3-(4-叔丁基苯基)脲基]乙基}-2-乙炔基苯基)甲烷磺酰胺，

N-{4-[3-(4-叔丁基苯基)脲基甲基]-2-氟-6-乙烯基苯基}甲烷磺酰胺，和

乙烯磺酸(4-{1-[3-(4-叔丁基苯基)脲基]乙基}-2-乙烯基苯基)酰胺。

按照本发明的特别优选的化合物是

(R)-N-(4-{1-[3-(4-叔丁基-苄基)-脲基]-乙基}-2-氟-6-乙烯基-苯基)-甲烷磺酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(R)-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苯基)乙基]丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-5-乙炔基-4-甲烷磺酰基氨基-苄基)丙烯酰胺，

(R)-3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苯基)乙基]丙酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)-2-甲基丙烯酰胺，

3-[4-叔丁基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙酰胺，

(R)-3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苯基)乙基]-2-甲基丙烯酰胺，

N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-2-氟-6-乙烯基苯基}甲烷磺酰胺，

N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-2-乙炔基-6-氟苯基}甲烷磺酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)丙炔酸3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-[4-叔丁基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)-丙烯酰胺，

3-[4-叔丁基-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基-2-甲氧基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)丙烯酰胺，

3-(2-烯丙基氧基-4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

(R)-3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苯基)乙基]丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)-2-甲基丙酰胺，

3-[4-(叔丁基)苯基]-[N-4-(甲烷磺酰基氨基)]]-3-乙烯基苄基]丙酰胺，

N-(4-{1-(R)-[3-(4-叔丁基苄基)脲基]乙基}-2-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺，

3-[4-(叔丁基)苯基]-N-[3-氟-4-(甲烷磺酰基氨基)-5-乙烯基苄基]丙酰胺，和

(R)-N-(4-{1-[3-(4-叔丁基苯基)脲基]乙基}-2-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺。

本发明的实施例化合物的结构显示在表1中。

【表1】

按照本发明的式(I)的化合物可以通过下列反应路线以化学方式进行合成。然而，这些仅是出于举例说明本发明的目的给出，并不意欲限制它们。

【路线1】

上述路线1显示合成具有乙烯基或乙炔基的二苄基脲的方法。首先，使取代的苄胺与二碳酸二叔丁酯反应以原位产生苄基氨基甲酸酯并向该反应混合物立即加入具有乙烯基或乙炔基的取代的苄胺(2)以产生具有乙烯基或乙炔基的二苄基脲(3)。

【路线2】

上述路线2显示合成脲衍生物的各种方法。首先，将4-硝基苄胺的Boc衍生物(4)还原产生苯胺化合物(5)。将碘基引入化合物(5)的氨基的相邻位置来产生化合物(6)。化合物(5)的碘化作用还可以通过使用碘和硫酸银在0℃在氨基的邻位获得(Synth.Commun.1992，22，3215-3219)。将乙烯基锡烷化合物偶联于化合物(6)以产生具有乙烯基的化合物(7)。将甲烷磺酰基引入化合物(7)的氨基以产生化合物(8)。使用TFA(三氟乙酸)去除保护基(Boc)以产生苄胺化合物(9)。按照与路线1所述相似的方法合成二苄基脲衍生物(10)。

【路线3】

在合成脲衍生物的各种反应中，上述路线3显示合成具有光学活性的脲衍生物的建议的方法。按照上述路线3合成具有光学活性的脲化合物(17)，其中将在R₃位置具有甲基或乙基的反应体用作原材料。

【路线4】

上述路线4显示合成丙烯酰胺化合物(19)的提议的方法。将不饱和的芳基丙烯酸(18)和二乙基氰基膦酸酯溶解在DMF中并搅拌。向该反应溶液中加入苄胺化合物(2)并将得到的溶液搅拌过夜以产生丙烯酰胺化合物(19)。

【路线5】

上述路线5显示合成丙烯酰胺化合物的另一种方法。使用DMTMM{4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物}(Tetrahedron Lett.，1999，40，5327)取代二乙基氰基膦酸酯来合成化合物(20)。

【路线6】

上述路线6显示合成丙炔酰胺化合物(23)的推荐的方法。使具有三键的酸化合物(22)与苄胺化合物(2)反应以产生目的化合物(23)。

【路线7】

上述路线7显示合成丙烯酰胺衍生物(26)的推荐的方法。将在不饱和脂肪酸的烯位点具有各种取代基的脂肪酸酯化合物(24)水解以产生脂肪酸(25)。按照与路线4所述相同的方法，使用具有取代基的不饱和脂肪酸(25)来合成化合物(26)。

【路线8】

上述路线8显示合成具有乙炔基取代基的丙烯酰胺化合物(34)的推荐的方法。首先，将碘引入苯胺化合物(28)的胺基的相邻位置以产生化合物(29)。还原碘化合物并且另外对苄胺进行Boc-保护以产生化合物(30)。还可以通过顺序进行还原和碘化作用来合成化合物(30)。在用乙炔基取代化合物(30)的碘基后，将邻近苯的胺基用甲烷磺酰基处理以产生化合物(32)。将化合物(32)的Boc-保护基去除以制备苄胺化合物(33)。将具有乙炔基取代基的苄胺化合物(33)与不饱和脂肪酸反应以产生丙烯酰胺化合物(34)。

【路线9】

上述路线9显示用乙炔基取代基合成脲化合物(35)的推荐的方法。

【路线10】

上述路线10显示使用苄基异氰酸酯化合物合成脲化合物的新方法。

【路线11】

上述路线11显示合成各种脲衍生物的另外的反应。使具有各种取代基的苄胺化合物与(4-叔丁基-苄基)-氨基甲酸苯基酯反应以产生具有乙烯基的脲化合物(10)。

【路线12】

路线12显示合成具有乙烯基取代基的脲化合物(39)的推荐的方法。

【路线13】

路线13显示合成具有乙烷磺酰基氨基的脲化合物的推荐的方法。使苯胺化合物与2-氯乙烷磺酰氯反应以产生具有乙烯基磺酰基氨基的化合物(40)。使化合物(40)与三丁基锡反应产生化合物(41)。去除化合物(41)的保护基以制备苄胺化合物(42)。使具有乙烯磺酰基氨基的苄胺化合物(42)与4-叔丁基苯基异氰酸酯反应以产生酰胺化合物(43)。

【路线14】

路线14显示合成具有苯基乙炔基的脲化合物的推荐的方法。使碘苯胺化合物与苯基乙炔基通过sonogashira反应与苯基乙炔反应以产生化合物(44)。使化合物(44)与甲烷磺酰酐反应以产生化合物(45)。用TFA处理化合物(45)以产生苄胺化合物(46)。将苯胺化合物(46)与苯基异氰酸酯反应以产生脲化合物(47)。用lindlar催化剂还原化合物(47)以制备具有苯基乙烷部分的脲化合物(48)。

【路线15】

路线15显示合成具有各种取代基的丙烯酰胺化合物。使3-叔丁基苯酚与NIS反应以产生化合物(50)。使化合物(50)与丙烯酸甲酯反应以产生化合物(51)。使化合物(51)与烷基卤或烷氧基卤反应以产生化合物(52)。在碱性条件下，水解化合物(52)。化合物(53)与苄胺化合物反应以产生化合物(55)。

【路线16】

路线16也显示合成具有各种取代基的丙烯酰胺化合物的推荐的方法。

【路线17】

上述路线17显示合成丙酰胺化合物(61)的两种方法。通过使用DEPC(二乙基氰基膦酸酯)或DMTMM来获得Amid化合物(61)。

【路线18】

路线17显示合成(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2-氟-6-乙烯基苯基]甲烷磺酰胺(71)的方法。将丁基乙烯基醚偶联于碘苯胺(62)以产生化合物(63)。化合物(62)的碘化作用通过使用NIS可以获得。化合物(64)与(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷-2-亚磺酰胺反应以产生2-甲基丙烷-2-亚磺酸[1-(4-氨基-3-氟-5-碘苯基)乙基]酰胺(65)。用1N HCl溶液还原化合物(65)以产生化合物(67)。按照与路线3相似的方法合成化合物(71)。

【路线19】

路线17显示合成具体的不饱和的酰胺化合物(72)，酰胺化合物(73)和脲化合物(74)的方法。

本发明还提供包含式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)或(Id)的化合物，其异构体或其药用盐作为活性成分以及药用载体的药物组合物。

在所述药物组合物中，作为活性成分的式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)或(Id)的化合物，其异构体，或其药用盐以及药用载体以有效量存在从而预防或治疗疼痛，急性痛，神经性疼痛，术后痛，偏头痛，关节痛，神经病，神经损伤，糖尿病性神经病，神经变性，中风，神经性/变应性/炎性皮肤病，银屑病，瘙痒症，痒疹，膀胱过敏，肠易激综合征，便急，局限性回肠炎，呼吸疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病，皮肤、眼睛或粘膜的刺激，胃-十二指肠溃疡，炎性肠病或炎性疾病。

本发明还提供药物组合物用于预防和治疗与病理性刺激和/或香草素受体的异常表达相关的疾病，其中所述组合物包含式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)或(Id)的化合物，其异构体或其药用盐；和药用载体。

本发明还提供药物组合物用于预防和治疗与香草素受体相关的病症，其中所述组合物包含式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)或(Id)的化合物，其异构体或其药用盐和药用载体。

在上述中，与香草素受体相关的所述病症是疼痛，偏头痛，关节痛，神经痛，神经病，神经损伤，皮肤疾病，膀胱过敏，肠易激综合征，便急，呼吸疾病，皮肤，眼睛或粘膜刺激，胃-十二指肠溃疡，炎性疾病，耳病，或心脏病。

更具体地，与香草素受体相关的所述病症是急性痛，慢性痛，神经性疼痛，术后痛，风湿性关节痛，骨关节痛，带状疱疹后神经痛，糖尿病性神经病，HIV-相关的神经病，神经变性，中风，神经性/变应性/炎性皮肤病，银屑病，瘙痒症，痒疹，哮喘，慢性阻塞性肺病，尿失禁，炎性肠病，听觉过敏，耳鸣，前庭过敏，或变力性缺血。

在一个优选的方面，本发明提供药物组合物用于治疗选自下列各项的病症：疼痛，关节的炎性疾病，包括关节的炎性自身免疫病，膀胱过敏，包括尿失禁，胃十二指肠溃疡，肠易激综合征(IBS)和炎性肠病(IBD)，神经性/变应性/炎性皮肤病，银屑病，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，瘙痒症，或痒疹，所述药物组合物包含按照式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)或(Id)任一项的化合物，其异构体或其药用盐，如上面进一步定义。

更具体地，本发明的化合物可以用在药物组合物中，所述药物组合物用于治疗疼痛，其中所述疼痛是选自下列各项的病症：骨关节炎(“OA”)，类风湿性关节炎(“RA”)，强直性脊柱炎(“AS”)，糖尿病性神经痛，术后痛，非炎性肌骨骼痛(包括纤维肌痛，肌筋膜痛综合征和背痛)，偏头痛和其它类型的头痛或与其有关的疼痛。

如果认为本发明的化合物有效用于治疗与骨关节炎相关的疼痛，也不排除其还包括对骨关节炎的其它体征和症状的治疗。除了减少与骨关节炎相关的疼痛之外，对骨关节炎的药学干预的目标可以是维持关节的运动性和使其的无能最小化。

术语“关节的炎性疾病”包括涉及关节中或多或少程度的炎性过程的疾病，所述关节例如在膝盖，指，髋等中。这样的疾病的实例是骨关节炎。术语“关节的炎性疾病”还包括可能涉及自身免疫过程的疾病或病症，诸如例如类风湿性关节炎或强直性脊柱炎。本发明对“关节的炎性疾病”的治疗的主要目标是治疗与这些病症相关的疼痛，但是目标也可以是直接或间接改善这些受影响的关节的功能，例如通过减少与所述关节的运动相关的疼痛。

因此，向遭受所述关节的炎性疾病的患者施用本发明的化合物的一个结果是相对于在施用本发明的化合物或组合物之前受试者所遭受的疼痛，立即减少了遭受所述疾病的受试者经历的疼痛。所述治疗的另一个结果可以是预防疼痛的再发生，所述疼痛在以前已经因为药效或其它的治疗而得以减少。治疗的另外的结果可以是减少涉及关节的炎性疾病的临床症状的发生和/或严重性，所述关节的炎性疾病特别包括骨关节炎，类风湿性关节炎强直性脊柱炎。所述治疗可以适当地导致关节功能的改善，诸如减少强直性，提高运动性。

用于本文时，术语“骨关节炎(OA)”典型地包括具有动关节性(可移动的，具有滑液的)关节的障碍的疾病。在原发性(原发)OA中，所述疾病的最常见的形式中，无素因性因素是显而易见的。继发性OA可归因于潜在的原因。疼痛和关节功能障碍是OA的主要症状。OA的关节疼痛经常被描述为深度疼痛并且定位于涉及的关节。典型地，OA的疼痛因为关节的使用而恶化，通过休息减轻，但是，当疾病进展时，其可能会持续。干扰睡眠的夜间疼痛特别在髋的晚期OA中观察到，并可以减弱。在早上出现的或在休止状态时期后出现的涉及关节的强直性可能是显著的但是通常持续少于20分钟。

术语“RA”指类风湿性关节炎。RA是导致免疫系统攻击关节特别是关节中的滑膜的慢性炎性自身免疫病。滑膜发炎并导致肿胀和疼痛。RA的主要症状是关节疼痛和强直但是另外的症状包括肌肉疼痛，贫血和发烧。RA的诊断可以通过检测血液中被称为“风湿性(“风湿样”)因子”的抗体和/或通过血沉测试得到证实。其它的有用的和常见的测试是检测“抗核抗体”或“C-反应性蛋白”。

“AS”代表强直性脊柱炎，其是慢性，进展性的自身免疫病，其特征在于关节炎，炎症和关节特别是脊椎关节的最终的不能移动。作为脊椎关节(椎骨)的进行中的肿胀和刺激的结果，其导致背部的疼痛和强直(通常在早晨的时候)。连接并给椎骨提供支持的腱和韧带的炎症可导致肋骨，肩胛骨，髋，大腿，胫骨，足跟以及沿脊柱的骨点的疼痛和触痛。

如果认为按照本发明的化合物用在治疗与关节的炎性自身免疫病相关的疼痛中，这是指施用本发明的化合物或本发明的化合物的组合以减少由遭受关节的炎性自身免疫病的受试者所经历的至少一种疼痛症状，其包括与RA或AS相关的背痛，关节疼痛和肌肉疼痛。除了减轻疼痛之外，关节的炎性自身免疫病的治疗还可以包括特别是在遭受RA或AS的患者中减少滑膜的炎症和/或肿胀并有助于改善关节的功能性(即维持运动性，并使无能最小化)。

“非炎性肌骨骼疼痛的治疗”指施用本发明的化合物或本发明的化合物的组合以减轻由遭受非炎性肌骨骼疼痛的受试者经历的疼痛，所述非炎性肌骨骼疼痛包括背痛，纤维肌痛，和肌筋膜疼痛综合征。治疗的一个结果可以是相对于施用本发明的化合物或组合物之前，立即减轻由受试者所经历的疼痛。治疗的另一个的结果可以是预防疼痛的再发生，所述疼痛在以前因为药效而被减轻。治疗的另一个的结果可以是减少涉及非炎性肌骨骼疼痛包括背痛，纤维肌痛，和肌筋膜疼痛综合征的临床症状的发生和/或严重性。所述治疗可以适当地导致增加的肌肉敏感性的减少，所述增加的肌肉敏感性的特征在于由在正常情况下非伤害性刺激所引发的疼痛(异常性疼痛)或由伤害性刺激所引发的增加的疼痛的强度(痛觉过敏)。最终，非炎性肌骨骼疼痛的治疗还可以改善与背痛，纤维肌痛，和肌筋膜疼痛综合征有关的相关症状。

术语“纤维肌痛”或“FMS”涉及这样的综合征，其导致遍布支持和移动骨和关节的组织中的泛发的疼痛和强直。纤维肌痛可以通过向18个特异性肌肉-腱位点中的至少11个施加压力后过度触痛的存在而诊断。

“肌筋膜疼痛综合征”是慢性，非变性非炎性肌骨骼疼痛病症。在肌肉中的独特的区域或它们的细软的结缔组织覆盖物(筋膜)变得异常增厚或紧绷。当所述肌筋膜组织拉紧并失去它们的弹性时，能在脑和身体之间发送和接收信息的神经递质受到损伤。症状包括在远离触发点的区域中的肌肉强直和疼痛和急剧的刺激痛或麻刺感和麻木感。最常见的触发点在颈，背部或臀部中。

“背痛”是常见的非炎性肌骨骼疼痛病症，其可以是急性或慢性的。其可以由影响腰椎的多种疾病和病患所导致。下背痛通常伴随坐骨神经痛，这是涉及坐骨神经的疼痛并在下背，臀部和大腿背部感觉到。

本发明的化合物还用于治疗活动过度的膀胱的体征和症状如尿失禁，更具体的是紧迫性尿失禁，压力性尿失禁，尿急，夜尿症和/或尿频。

按照本发明的药物组合物优选地用于口服施用。备选地，如果要治疗皮肤病，包含本发明化合物的药物组合物还可以被配制用于局部或经皮使用。

在另一个方面中，本发明涉及在患者中抑制香草素配体结合香草素受体的方法，所述方法包括使在患者中表达香草素受体的细胞与式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)或(Id)的化合物，其异构体，或其药用盐接触。

在另一个方面中，本发明涉及预防或治疗选自下列各项的疾病的方法：疼痛，偏头痛，关节痛，神经病，神经损伤，皮肤疾病，膀胱过敏，肠易激综合征，便急，呼吸疾病，皮肤、眼睛或粘膜刺激，胃-十二指肠溃疡，炎性疾病，所述方法包括向需要其的包括人的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)或(Id)的化合物，其异构体，或其药用盐。

在上述方法中，所述疾病还选自急性痛，慢性痛，神经性疼痛，术后痛，糖尿病性神经病，神经变性，中风，神经性/变应性/炎性皮肤病，银屑病，瘙痒症，痒疹，哮喘，慢性阻塞性肺病，尿失禁或炎性肠病。

在本发明的一个优选方面中，上述方法是治疗这样的疼痛，所述疼痛是选自下列各项的病症或是与其有关的疼痛：骨关节炎(“OA”)，类风湿性关节炎（“RA”)，强直性脊柱炎(“AS”)，糖尿病性神经性疼痛，非炎性肌骨骼痛(包括纤维肌痛，肌筋膜痛综合征和背痛)，术后痛，偏头痛和其它类型的头痛。

在另一个方面中，本发明涉及式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)或(Id)的化合物，其异构体，或其药用盐作为香草素受体的拮抗剂的应用。

在另一个方面中，本发明涉及式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)或(Id)的化合物，其异构体，或其药用盐用于预防或治疗涉及香草素受体的病症的应用，所述病症更具体地与香草素受体的异常表达和/或异常激活相关。

在另一个方面中，本发明涉及式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)或(Id)的化合物，其异构体，或其药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗涉及香草素受体的病症。

在优选的方面中，本发明涉及式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)或(Id)的化合物，其异构体，或其药用盐在制备用于预防或治疗选自下列各项的病症的药物中的应用，所述病症选自疼痛，关节的炎性自身免疫病，膀胱过敏包括尿失禁，胃十二指肠溃疡，肠易激综合征(IBS)和炎性肠病(IBD)，神经性/变应性/炎性皮肤病，银屑病，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，瘙痒症，或痒疹。

在特别优选的方面中，本发明涉及使用化合物用于治疗上述疼痛，其中所述疼痛是选自下列各项的病症：骨关节炎(“OA”)，类风湿性关节炎(“RA”)，强直性脊柱炎(“AS”)，糖尿病性神经性疼痛，术后痛，非炎性肌骨骼痛(包括纤维肌痛，肌筋膜痛综合征和背痛)，偏头痛和其它类型的头痛，或是与其有关的疼痛。

在下文，将描述配制方法和各种赋形剂，但是本发明并不受限于它们。

可以将按照本发明的式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)或(Id)的化合物，其异构体或其药用盐制备为包含药用载体，辅剂，稀释剂等的药物组合物。例如，可以将本发明的化合物溶解在油，丙二醇，或其它的通常用于产生注射剂的溶剂中。载体的适合的实例包括生理盐水，聚乙二醇，乙醇，植物油，十四烷基异丙酯等，但是并不受限于它们。对于局部施用，可以将本发明的化合物以软膏剂或乳膏剂的形式进行配制。

还可以将按照本发明的化合物以其药用盐的形式进行使用，并可以单独或组合或混合其它的药用活性化合物使用。

本发明的化合物可以通过在水溶性溶剂如盐水和5％右旋糖中或在不溶于水的溶剂如植物油，合成的甘油脂肪酸酯，更高级的脂肪酸酯和丙二醇中溶解，悬浮或乳化而配制成注射剂。本发明的制剂可以包括任一种常用的添加剂，如溶解剂，等渗剂，悬浮剂，乳化剂，稳定剂和防腐剂。

按照本发明的化合物的优选的剂量水平取决于各种因素包括，患者的状况和体重，具体疾病的严重性，剂型，和给药途径和时期，但是可以由本领域技术人员适当地选择。本发明的化合物优选地以在0.001-100mg/kg体重/天，更优选地0.01-30mg/kg体重/天范围内的量进行给药。给药可以是一天一次或用每个分剂量一天数次。本发明的化合物以基于组合物的总量的0.0001～10重量％，优选地0.001～1重量％的量用在药物组合物中。

本发明的药物组合物可以通过各种途径施用于哺乳动物受试者，如大鼠，小鼠，家畜，人等。可以容易地预期的施用方法包括口服和直肠施用；静脉内，肌内，皮下，子宫内，硬脑膜和脑室内注射。

本发明定义的详述

当描述化合物，包含所述化合物的药物组合物，使用这些化合物和组合物的方法，和这些化合物和组合物的应用时，用在本申请中的所有的术语都具有本领域相关技术人员，例如医学化学师，药剂师或医师通常所用的含义。作为实例，在下面给出具体基团的一些定义：

″烷基″包括单价饱和的脂族烃基。烃基链可以是直链或支链的。该术语由基团如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基所例示。

″烷氧基″包括基团-OR，其中R是烷基。具体的烷氧基包括，作为实例，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，1，2-二甲基丁氧基等。

″链烯基″包括单价烯属的不饱和的烃基，其是直链或支链的并具有至少一个双键。具体的链烯基包括乙烯基(-CH＝CH₂)，正丙烯基(-CH₂CH＝CH₂)，异丙烯基(C(CH₃)＝CH₂)，等。优选的“链烯基”是乙烯基(乙烯基)。

″炔基″包括炔属的不饱和的烃基，其是直链或支链的，并具有至少一个三键。优选的炔基是乙炔基(乙炔)。

“烷基氨基”包括基团-NR′R″，其中-R′是烷基而R″选自氢或烷基。

″烷基磺酰基″包括原子团-S(O)₂R，其中R是如本文定义的烷基。代表性的实例包括，但不限于，甲烷磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基等。

″烷硫基″包括原子团-S-R，其中R是如本文定义的烷基，可以任选地如本文定义被取代。代表性实例包括，但不限于甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基等。

″氨基″指原子团-NH₂

″羧基″指原子团-C(＝O)OH。

″乙烯基″指-CH＝CH_s，其在本申请中也被称为“乙烯基”。

″乙炔基″指-C≡CH。

″卤代″或″卤素″指氟，氯，溴和碘。优选的卤素基团是氟或氯。

“卤烷基”包括如上文进一步定义的“烷基”，其被一个或多个卤素取代，所述卤素可以是相同的，例如在三氟甲基或五氟乙基中，或其可以是不同的。

″羟基″指原子团-OH.

″硝基″指原子团-NO₂.

“哌啶基(C1-C5)氧基”指结合于如上文进一步定义的“烷氧基”的哌啶基残基，其中所述哌啶基优选地通过氮原子或通过哌啶环的对位-C-原子连接于“烷氧基”的C原子。

“吗啉基(C1-C5)烷氧基”指结合于“烷氧基”的吗啉残基，其中所述吗啉环优选地通过吗啉环的氮原子结合于“烷氧基”的C原子。

“四氢吡喃基氧基”指结合于氧代(-O-)基的四氢吡喃基，其中所述氧代基团优选地结合于四氢吡喃基的对位C原子。

“烷基哌嗪基”指携带“烷基”作为取代基的哌嗪环。优选地所述哌嗪环结合于“烷基”并且通过其氮原子连接于第二连接位点。

“哌啶基氧基”指结合于氧代(-O-)基的哌啶基，其中所述氧代基团优选地结合于所述哌啶基的对位C原子。

“药用”意味着由联邦或政府的调控机构批准或在美国药典或其它通用药典中列出的用于动物和更具体地用于人。

″药用盐″指本发明的化合物的盐，其是药用的并具有母体化合物的理想的药理活性。这些盐包括：(1)与无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸，如乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，1，2-乙烷-二磺酸，2-羟基乙烷磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，十二烷基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等形成的酸加成盐；或(2)当在母体化合物中存在的酸性质子被取代时形成的盐。

″药用载体″指借助其施用本发明化合物的稀释剂，辅剂，赋形剂或载体。

″预防″指减少获得疾病或病患的风险(即导致疾病的至少一种临床症状在受试者中不发展，所述受试者可以暴露于或易感于所述疾病，但是尚未体验该疾病或显示该疾病的症状)。

″受试者″包括人。术语″人，″″患者″和″受试者″在本文互换使用。

″治疗有效量″指当施用于受试者治疗疾病时，足以对该疾病发挥治疗作用的化合物的量。″治疗有效量″可以取决于化合物，疾病和其严重性，和待治疗的受试者的年龄，体重等而发生变化。

“治疗”任何疾病或病患指在一个实施方案中改善所述疾病或病患(即，阻滞或减少疾病的发展或其至少一种临床症状)。在另一个实施方案中，“治疗”指改善至少一种身体参数，其可能不由受试者识别。在另一个实施方案中，“治疗”指调控疾病或病患，身体地(例如，可辨别症状的稳定)，生理地(例如身体参数的稳定)或两者。在另一个实施方案中，“治疗”指减缓疾病或病患的发作。

实施本发明的方式

本发明通过下列实施例和经验例更具体地阐述。然而，应该理解的是本发明的范围不受限于下列的实施例和经验例。

实施例1：N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-2-乙烯基苯基}甲烷磺酰胺

步骤1：(4-硝基苄基)氨基甲酸叔丁酯

将4-硝基苄胺HCl(1g，5.302mmol，1eq.)置于100ml圆底烧瓶中并溶解于饱和溶液(NaHCO₃∶CH₂Cl₂＝1∶1)。向该溶液加入二碳酸二叔丁酯(3.66ml，15.906mmol，3eq.)并搅拌3小时。在用TLC证实反应结束后，将反应溶液用二氯甲烷提取，用水(2次)和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝10/1)以产生浅绿色固体(1.3171g).

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3330，3080，301，2984，2916，1687，1513；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.11(d，2H，J＝8.4Hz)，7.37(d，2H，J＝8.4Hz)，4.99(bs，1H)，4.37(d，2H，J＝5.6Hz)，1.39(s，9H).

步骤2：(4-氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯

将(4-硝基苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.3071g，5.880mmol，1eq.)置于100ml圆底烧瓶中并溶解在甲醇中。将Pd/c(约底物的10wt％)加入反应混合物中。将烧瓶中的空气用氢气替换大约15次。将得到的溶液在室温搅拌2小时。在用TLC证实反应进程后，将反应溶液通过C盐过滤并蒸发以产生浅黄色固体(1.1451g)。

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3426，3346，3021，2995，2976，1687；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.09(d，2H，J＝8.0Hz)，6.70(d，2H，J＝8.0Hz)，4.74(bs，1H)，4.20(d，2H，J＝5.0Hz)，3.34(bs，2H)，1.46(s，9H).

步骤3：(4-氨基-3-碘苄基)氨基甲酸叔丁酯

用氩气充满100ml的双颈圆底烧瓶并将(4-氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯(986.2mg，3.909mmol，1eq.)在二氯甲烷中的溶液置于烧瓶中。向该溶液加入一氯化碘(698.2mg，4.300mmol，1.1eq.)并搅拌1小时。在用TLC证实反应结束后，向该溶液加入饱和的硫代硫酸钠溶液并搅拌。将反应溶液用二氯甲烷提取，用水(2次)和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)以产生褐色液体(640mg)。

IR(NaCl纯的，cm^-1)：3421，3349，2976，2929，1695；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.49(d，1H，J＝2.0Hz)，6.98(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，6.61(d，1H，J＝8.0Hz)，4.87(bs，1H)，4.07(d，2H，J＝4.0Hz)，3.98(bs，2H)，1.40(s，9H)

步骤4：(4-氨基-3-乙烯基苄基)氨基甲酸叔丁酯

用氩气充满50ml的双颈圆底烧瓶并将四(三苯基膦)钯(0)(123.7mg，0.107mmol，0.06eq.)和氯化锂(211.9mg，4.998mmol，2.8eq.)在DMF中的溶液置于烧瓶中。向该溶液加入(4-氨基-3-碘苄基)氨基甲酸叔丁酯(621.4mg，1.875mmol，1eq.)和三丁基乙烯基锡(782.5mg，2.678mmol，1.5eq.).将该混合物溶液加热到90℃以回流一夜。在用TLC证实反应结束后，将反应溶液用二氯甲烷提取，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)以产生褐色液体。

步骤5：(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苄基)氨基甲酸叔丁酯

用氩气充满50ml的双颈圆底烧瓶，并将(4-氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯(343.0mg，1.381mmol，1eq.)在二氯甲烷中的溶液置于烧瓶中。在0℃，向该溶液加入甲烷磺酰酐(264.7mg，1.519mmol，1.1eq.)，随后加入吡啶(332.0μl，4.413mmol，2eq.)并搅拌1小时。在用TLC证实反应结束后，向该溶液加入饱和的碳酸氢钠溶液并搅拌5分钟。将反应溶液用二氯甲烷提取并用5％HCl，饱和的碳酸氢钠溶液，水和盐水洗涤。将得到的溶液通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将获得的固体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)以产生浅黄色固体(161.6mg)。

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3414，3359，3269，3254，3083，2982，2927，1685；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.35(d，1H，J＝8.0Hz)，7.33(d，1H，J＝2.0Hz)，7.14(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，6.84(dd，1H，J＝17.2，10.8Hz)，6.44(bs，1H)，5.65(d，1H，J＝17.2Hz)，5.40(d，1H，J＝10.8Hz)，4.84(bs，1H)，4.23(d，2H，J＝5.6Hz)，2，91(s，3H)，1.39(s，9H)

步骤6：N-(4-氨基甲基-2-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺

将(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苄基)氨基甲酸叔丁酯(161.6mg)置于100ml圆底烧瓶并溶解于二氯甲烷。向该溶液加入三氟乙酸并搅拌一夜。在用TLC证实反应结束后，在减压下浓缩反应溶液以产生褐色液体(198.6mg)。

步骤7：N-4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-2-乙烯基苯基甲烷磺酰胺

用氩气充满25ml的双颈圆底烧瓶并将4-叔丁基苄胺(27.7μl，0.158mmol，1eq.)在二氯甲烷中的溶液置于烧瓶。向该溶液加入4-二甲基氨基吡啶(3.9mg，0.032mmol，0.2eq.)和二碳酸二叔丁酯(43.6μl，0.190mmol，1.2eq.)并在室温搅拌1小时30分钟。将得到的溶液冷却到0℃并加入N-(4-氨基甲基-2-乙烯基-苯基)-甲烷磺酰胺(35.7mg，0.158mmol，1eq.)和三乙胺(44.0μl，0.316mmol，2eq.)在二氯甲烷中的溶液。将混合物溶液在室温搅拌过夜。在用TLC证实反应结束后，在减压下去除二氯甲烷。将残余物进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/2)以产生浅黄色固体(35.6mg，54.2％)。

mp：108-109℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3413，3023，2961，2927，1735；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.26(d，1H，J＝1.6Hz)，7.24(d，2H，J＝8.4Hz)，7.17(d，1H，J＝8.0Hz)，7.10(d，2H，J＝8.4Hz)，6.99(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，6.80(dd，1H，J＝17.2，10.8Hz)，6.70(s，1H)，5.58(dd，1H，J＝17.2，0.8Hz)，5.31(dd，1H，J＝10.8，0.8Hz)，4.10(bs，2H)，4.20(s，2H)，2.83(s，3H)，1.21(s，9H)

实施例2：N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-2-氟-6-乙烯基苯基}甲烷磺酰胺

步骤1：4-氨基甲基-2-氟-6-碘苯胺

用氩气充满50ml的双颈圆底烧瓶并将4-氨基-3-氟-5-碘-苄腈(84.4mg，0.322mmol，1eq.)在四氢呋喃中的溶液置于烧瓶，接着冷却到0℃。向该溶液加入硼烷-THF复合物溶液(1.0M在THF中的溶液，0.64ml，0.644mmol，2eq.)。将反应混合物的温度升高到室温。将反应混合物加热并回流。在用TLC证实反应结束后，向该溶液加入5％HCl并搅拌20分钟。使用1NKOH来碱化得到的溶液，用醚提取，用盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥。将得到的液体在减压下浓缩以产生浅黄色固体(78.4mg，80.5％)。

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3429，2923，2853，1626；

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：7.33(s，1H)，6.93(dd，1H，J＝11.6，2.0Hz)，3.58(s，2H)，

步骤2：(4-氨基-3-氟-5-碘苄基)氨基甲酸叔丁酯

用氩气充满25ml的双颈圆底烧瓶并将4-氨基甲基-2-氟-6-碘苯胺(31.9mg，0.120mmol，1eq.)和三乙胺(18.4μl，0.132mmol，1.1eq.)在二氯甲烷中的溶液置于烧瓶并接着冷却到0℃。向该溶液加入4-二甲基氨基吡啶(1.47mg，0.012mmol，0.1eq.)和二碳酸二叔丁酯(27.6μl，0.120mmol，1eq.)并搅拌5小时。在用TLC证实反应结束后，反应溶液用二氯甲烷提取，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)以产生黄色液体(9.8mg，22.3％)。

IR(NaCl纯的，cm^-1)：3451，3351，2975，2928，1698；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.87(s，0.2H)，7.44(d，0.2H，J＝11.2Hz)，7.26(s，1H)，6.87(d，1H，J＝11.2Hz)，4.72(bs，2H)，4.08(d，2H，J＝4.4Hz)，1.39(s，9H)

步骤3：(4-氨基-3-氟-5-乙烯基苄基)氨基甲酸叔丁酯

用氩气充满25ml的双颈圆底烧瓶并将四(三苯基膦钯(0)(18.9mg，0.016mmol，0.06eq.)和氯化锂(32.4mg，0.765mmol，2.8eq.)在DMF中的溶液置于烧瓶。向该溶液加入(4-氨基-3-氟-5-碘-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.273mmol，1eq.)和三丁基乙烯基锡(119.7μl，0.410mmol，1.5eq.)并加热到回流5小时。在用TLC证实反应结束后，将得到的溶液用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)以产生褐色液体(52.5mg，72.2％)。

IR(NaCl纯的，cm^-1)：3412，3088，2958，2925，1689；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.53(d，1H，J＝2.0Hz)，7.39(dd，1H，J＝10.8，2.0Hz)，6.64(dd，1H，J＝17.6，11.2Hz)，5.69(d，1H，J＝17.6Hz)，5.42(d，1H，J＝11.2Hz)，4.36(s，2H)，1.49(s，9H)

步骤4：(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)氨基甲酸叔丁酯

用氩气充满25ml的双颈圆底烧瓶，并将(4-氨基-3-氟-5-乙烯基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(27.3mg，0.103mmol，1eq.)在吡啶中的溶液置于烧瓶并接着冷却到0℃。向该溶液加入甲烷磺酰氯(11.9μl，0.154mmol，1.5eq.)并加热回流一夜。在用TLC证实反应结束后，向该溶液加入溶液(THF∶H₂O＝2∶1)和NaOH(20.6mg，0.515mmol，5eq.)并在室温搅拌1小时。用10％HCl酸化反应溶液，用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发。将获得的固体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)以产生黄色液体。

IR(NaCl纯的，cm^-1)：3349，3236，2956，2921，2850，1689；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.27(s，1H)，7.10(dd，1H，J＝17.6，10.8Hz)，6.97(d，1H，J＝10.0Hz)，5.88(bs，1H)，5.73(d，1H，J＝17.6Hz)，5.39(d，1H，J＝10.8Hz)，4.87(bs，1H)，4.25(d，2H，J＝6.0Hz)，3.00(s，3H)，1.40(s，9H)

步骤5：N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺

将(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(1ml)置于25ml圆底烧瓶并溶解于二氯甲烷。向该溶液加入三氟乙酸(1ml)并搅拌一夜。在用TLC证实反应结束后，在减压下浓缩反应溶液以产生褐色粗制液体(236.7mg).

步骤6：N-4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基1-2-氟-6-乙烯基苯基甲烷磺酰胺

用氩气充满25ml的双颈圆底烧瓶并将4-叔丁基苄胺(59.3μl，0.338mmol，1eq.)在二氯甲烷中的溶液置于烧瓶。向该溶液加入4-二甲基氨基吡啶(8.3mg，0.068mmol，0.2eq.)和二叔丁基二碳酸酯(93.3μl，0.406mmol，1.2eq.)并在室温搅拌3小时。将得到的溶液冷却到0℃。加入3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基-铵，三氟乙酸盐(121.1mg，0.338mmol，1eq.)和三乙胺(94.2μl，0.676mmol，2eq.)在二氯甲烷中的溶液并将该混合物溶液在室温搅拌一夜。在用TLC证实反应结束后，二氯甲烷在减压下进行去除。将剩余的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1(仅乙酸乙酯))以产生白色固体(35mg，23.9％)。

mp：163-164℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3376，3250，3057，2961，1636，1580，1319，1151；

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：7.42(d，1H，J＝1.6Hz)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，7.19(d，2H，J＝8.4Hz)，7.15(dd，1H，J＝17.6，11.2Hz)，7.05(dd，1H，J＝10.8，1.6Hz)，5.79(d，1H，J＝17.6Hz)，5.36(d，1H，J＝11.2Hz)，4.33(s，2H)，4.29(s，2H)，3.00(s，3H)，1.28(s，9H)

实施例3：N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-2-乙炔基-6-氟苯基}甲烷磺酰胺

步骤1：(4-氨基-3-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基苄基)氨基甲酸叔丁酯

将(4-氨基-3-氟-5-碘苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.273mmol，1eq.)，二氯(二-三苯基膦)，钯(9.8mg，0.014mmol，0.05eq.)和碘化铜(2.6mg，0.014mmol，0.05 eq.)在THF中的溶液置于25ml双颈圆底烧瓶中，并在室温搅拌30分钟。向该溶液加入三乙胺(114.2μl，0.819mmol，3eq.)和(三甲基甲硅烷基)乙炔基(50.2μl，0.355mmol，1.3eq.)并加热以回流一夜。反应溶液在减压下浓缩并进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)以产生褐色液体(84.0mg，91.4％).

IR(NaCl，纯的，cm^-1)：3459，3360，2965，2148，1698；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.00(d，1H，J＝0.8Hz)，6.91(dd，1H，J＝11.6，0.8Hz)，4.77(bs，1H)，4.36-3.91(m，2H)，4.15(s，2H)，1.46(s，9H)，0.27(s，9H).

步骤2：(3-乙炔基-5-氟-4-甲烷磺酰基氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯

用氩气充满25ml的双颈圆底烧瓶，将(4-氨基-3-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基苄基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.238mmol，1eq.)在二氯甲烷的溶液置于烧瓶并接着冷却到0℃。向该溶液加入甲烷磺酰氯(92.0μl，1.189mmol，5eq.)和三乙胺(99.5μl，0.714mmol，3eq.)，并在室温搅拌一夜。在用TLC证实反应结束后，用饱和的碳酸氢钠溶液猝灭反应。用二氯甲烷提取得到的溶液，用饱和的CuSO₄溶液，水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的固体溶解于溶液(THF∶H₂O＝2∶1)。向该溶液加入NaOH(47.6mg，1.190mmol，5eq.)，在室温搅拌3小时并用10％HCl酸化。将溶液用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的固体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)以产生褐色固体(51.4mg，63.0％)。

mp：146-147℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3420，3288，2979，2933，2112，1691；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.17(d，1H，J＝0.8Hz)，7.05(dd，1H，J＝10.8，0.8Hz)，6.38(bs，1H)，4.89(bs，1H)，4.20(d，2H，J＝6.0Hz)，3.40(s，1H)，3.18(s，3H)，1.39(s，9H).

步骤3：3-乙炔基-5-氟-4-甲烷磺酰基氨基苄基铵；三氟乙酸盐

将(3-乙炔基-5-氟-4-甲烷磺酰基氨基苄基)-氨基甲酸叔丁酯(301.6mg，0.881mmol，1eq.)置于50ml圆底烧瓶中并溶解于二氯甲烷。向该溶液加入10滴三氟乙酸并搅拌一夜。在用TLC证实反应结束后，在减压下浓缩反应溶液以产生褐色粗制液体(564mg)。

步骤4：N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-2-乙炔基-6-氟苯基}甲烷磺酰胺

用氩气充满25ml的双颈圆底烧瓶，并将4-叔丁基苄胺(83.0μl，0.473mmol，1eq.)在二氯甲烷中的溶液置于烧瓶。向该溶液加入4-二甲基氨基吡啶(11.6mg，0.095mmol，0.2eq.)和二碳酸二叔丁酯(130.5μl，0.568mmol，1.2eq.)并在室温搅拌3小时。将得到的溶液冷却到0℃并加入3-乙炔基-5-氟-4-甲烷磺酰基氨基苄基铵，三氟乙酸盐(168.5mg，0.473mmol，1eq.），和三乙胺(131.9μl，0.946mmol，2eq.)在二氯甲烷中的溶液。将混合物溶液在室温搅拌一夜。在用TLC证实反应结束后，二氯甲烷在减压下进行去除。将剩余的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)以产生白色固体(48.4mg，23.7％)。

mp：117-118℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3418，3051，2962，2112，1634，1582，1318，1152；

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：7.30(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25(d，1H，J＝2.0Hz)，7.15(d，2H，J＝8.4Hz)，7.10(dd，1H，J＝10.8，2.0Hz)，4.26(s，2H)，4.25(s，2H)，3.44(s，1H)，3.06(s，3H)，1.25(s，9H)

实施例4：N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-5-氯-2-乙烯基苯基}甲烷磺酰胺

步骤1：(4-氨基-2-氯-5-乙烯基苄基)氨基甲酸叔丁酯

用氩气充满干燥的25ml的双颈圆底烧瓶，将Pd(PPh3)₄(0.06eq，0.01mmol，11.09mg)和LiCl(2.8eq，0.45mmol，18.99mg)在DMF中的溶液加入烧瓶。向该溶液加入(4-氨基-2-氯-5-碘-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.16mmol)和三丁基乙烯基锡(1.5eq，0.24mmol，74.71μl)并加热以回流12小时。在用TLC证实反应结束后，在减压下去除DMF，用乙酸乙酯提取残余物。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)以产生深黄色糖浆(17.1mg，底物回收-35.7mg，38.59％)。

IR(NaCl纯的，cm^-1)：3359，3085，2976，1698，760；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.19(s，1H)，6.65(s，1H)，6.60(dd，1H，J＝17.2，10.8Hz)，5.55(dd，1H，J＝17.2，0.8Hz)，5.27(dd，1H，J＝10.8，1.2Hz)，4.83(bs，1H)，4.22(d，2H，J＝6.0Hz)，1.37(s，9H)

步骤2：(2-氯-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)氨基甲酸叔丁酯

用氩气充满干燥的25ml的双颈圆底烧瓶，将(4-氨基-2-氯-5-乙烯基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(103.0mg，0.37mmol)在二氯甲烷中的溶液加入烧瓶中并接着冷却到0℃。向该溶液缓慢加入甲烷磺酰氯(5eq，1.83mmol，141.29ul)和三乙胺(3eq，1.11mmol，154.71μl)，并在室温搅拌12小时。用TLC证实反应结束后，用NaHCO₃溶液猝灭反应。反应溶液用二氯甲烷提取，用CuSO₄，水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的液体用溶液(THF∶H₂O＝2∶1)稀释，并加入NaOH(5eq，1.85mmol，74mg)。将溶液搅拌1小时，接着用TLC证实反应结束。用10％HCl酸化反应溶液，用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗涤，并通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)以产生白色固体(103.9mg，79.03％)。

mp：136～138℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3353，3025，2983，1683，1322，757；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.42(s，1H)，7.39(s，1H)，6.76(dd，1H，J＝17.2，11.2Hz)，6.69(bs，1H)

步骤3：N-(4-氨基甲基-5-氯-2-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺

向干燥的25ml圆底烧瓶中加入(2-氯-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(103.9mg，0.29mmol)并用二氯甲烷稀释。向该溶液加入5-6滴的CF₃COOH并搅拌12小时。在用TLC证实反应结束后，将得到的溶液使用甲苯在减压下浓缩以产生褐色糖浆(98.1mg，130.74％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：67.81(s，1H)，7.55(s，1H)，7.04(dd，1H，J＝17.2，10.8 Hz)，5.88(d，1H，J＝17.2 Hz)，5.47(d，1H，J＝10.8Hz)，4.27(s，2H)，2.98(s，3H).

步骤4：N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-5-氯-2-乙烯基苯基}甲烷磺酰胺

用氩气充满干燥的25ml的双颈圆底烧瓶，并将4-叔丁基苄胺(29.38μl，0.18mmol)在二氯甲烷中的溶液加入烧瓶。向该溶液缓慢加入Boc2O(1.5eq，0.27mmol，151.78μl)和DMAP(0.2eq，0.09mmol，10.15mg)并搅拌5小时。在用TLC证实产生1-叔丁基-4-异氰酰甲基-苯后，向该溶液加入N-(4-氨基甲基-5-氯-2-乙烯基-苯基)-甲烷磺酰胺(1eq，0.18mmol，46.3mg)和TEA(2eq，0.36mmol，50.17μl)并搅拌12小时。在证实反应进程后，将反应溶液用二氯甲烷提取，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)以产生白色固体(15.5mg，19.18％)。

mp：140～142℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3366，2961，1635，1313，757；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.42(s，1H)，7.40(s，1H)，7.28(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz)，6.68(dd，1H，J＝17.2，11.2Hz)，6.45(bs，1H)，5.60(d，1H，J＝17.2Hz)，5.41(d，lH，J＝11.2Hz)，4.36(s，2H)，4.27(s，2H)，2.93(s，3H)，1.23(s，9H).

实施例5：N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-5-氯-2-乙炔基苯基}甲烷磺酰胺

步骤1：(4-氨基-2-氯-5-三甲基硅烷基乙炔基苄基)氨基甲酸叔丁酯

用氩气充满干燥的25ml的双颈圆底烧瓶，并将(4-氨基-2-氯-5-碘-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.16mmol)，CuI(0.05eq，0.008mmol，1.52mg)和PdCl₂(PPh3)₂在DMF中的溶液置于烧瓶。将溶液在室温搅拌30分钟。向该溶液加入(TMS)乙炔基(1.3eq，0.21mmol，29.39mg)和三乙胺(3eq，0.48mmol，66.90μl)并加热以回流12小时。在用TLC证实反应结束后，将得到的溶液用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝6/1)以产生橙色固体(44.9mg，81.17％)。

mp：104～106℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3356，2962，2143，1698，843；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.17(s，1H)，6.61(s，1H)，4.77(bs，1H)，4.14(d，2H，J＝6.0Hz)，1.35(s，9H)，0.15(s，9H).

步骤2：(2-氯-5-乙炔基-4-甲烷磺酰基氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯

用氩气充满干燥的25ml的双颈圆底烧瓶。将(4-氨基-2-氯-5-三甲基硅烷基乙炔基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(225.3mg，0.64mmol)在二氯甲烷中的溶液置于烧瓶并接着冷却到0℃。向该溶液缓慢加入甲烷磺酰氯(5eq，3.20mmol，247.60μl)和三乙胺(3eq，1.92mmol，267.61μl)并在室温搅拌12小时。在用TLC证实反应结束后，用NaHCO₃溶液猝灭反应。将反应溶液用二氯甲烷提取，用CuSO₄，水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的液体用溶液(THF∶H₂O＝2∶1)稀释并向该溶液加入NaOH(5eq，3.20mmol，128mg)。将混合物搅拌1小时。在用TLC证实反应结束后，用10％HCl将反应溶液酸化，用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)以产生白色固体(182.6mg，79.70％)。

mp：138～140℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3371，3025，2987，1694，1327，701；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.53(s，1H)，7.40(s，1H)，6.99(bs，1H)，5.06(s，1H)，4.23(d，2H，J＝6.0Hz)，2.95(s，3H)，1.35(s，9H).

步骤3：N-(4-氨基甲基-5-氯-2-乙炔基苯基)甲烷磺酰胺

用氩气充满干燥的25ml的双颈圆底烧瓶，并将(2-氯-5-乙炔基-4-甲烷磺酰基氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(182.6mg，0.51mmol)在二氯甲烷中的溶液置于烧瓶中。向该溶液加入5～6滴的CF₃COOH并搅拌12小时。在用TLC证实反应结束后，将得到的溶液使用甲苯在减压下浓缩以产生褐色糖浆(98.1mg，114.23％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.69(s，1H)，7.66(s，1H)，4.22(s，2H)，4.04(s，1H)，3.03(s，3H).

步骤4：N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-5-氯-2-乙炔基苯基}甲烷磺酰胺

用氩气充满干燥的25ml的双颈圆底烧瓶，并将4-叔丁基-苄胺(44.08μl，0.27mmo1)在二氯甲烷中的溶液置于烧瓶中。向该溶液缓慢加入Boc₂O(1.5eq，0.41mmol，93.14μl)和DMAP(0.2eq，0.05 mmol，6.59mg)并搅拌5小时。在用TLC证实产生1-叔丁基-4-异氰酰甲基-苯后，向该溶液加入N-(4-氨基甲基-5-氯-2-乙炔基-苯基)-甲烷磺酰胺(1eq，0.27mmol，70mg)和TEA(2eq，0.54mmol，75.27μl)并搅拌12小时。在用TLC证实反应进程后，将反应溶液用二氯甲烷提取，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)以产生白色固体(20.20mg，16.73％)。

mp：116～118℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3282，3025，2961，2202，1636，1329，762；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.53(s，1H)，7.46(s，1H)，7.27(d，2H，J＝8.4Hz)7.14(d，2H，J＝8.0Hz)，6.91(bs，1H)，4.30(s，2H)，4.25(s，2H)3.44(s，3H)，3.02(s，1H)，2.95(s，3H)，1.22(s，9H).

实施例6：N-(4-{1-(R)-[3-(4-叔丁基苄基)脲基]乙基}-2-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺

步骤1：(R)-[1-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

将(R)-甲基-4-硝基苄胺HCl(50mg，0.25mmol)置于25ml圆底烧瓶中并溶解于饱和溶液(NaHCO₃∶CH₂Cl₂＝1∶1)。向该溶液加入二叔丁基二碳酸酯(135mg，0.60mmol，2.5eq)并搅拌3小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝10/1)以产生浅黄色固体(62.0mg，94.38％)。

[α]^21.6 _D：-43.66℃(c 1.33，CHCl₃)；

IR(NaCl纯的，cm^-1)：3403，3332，2977，2932，1697，1522，1347；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.20(d，2H，J＝8.8Hz)，7.47(d，2H，J＝8.8Hz)，4.91(s，1H)，4.85(s，1H)，1.46(d，3H，J＝6.8Hz)，1.42(s，9H).

步骤2：(R)-[1-(4-氨基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

将(R)-[1-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.09mmol)置于25ml圆底烧瓶中并溶解在甲醇中。向该溶液加入Pd(7mg，底物的30％。用氢气替换烧瓶中的空气，并搅拌2小时。在用TLC证实反应结束后，滤去Pd/C，在减压下去除甲醇以产生透明黄色液体(21.7mg，91.93％)。

[α]^22.0 _D：-69.75℃(c 1.02，CHCl₃)；

IR(NaCl纯的，cm^-1)：3353，3035，2974，2937，1695，1623，1366；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.10(d，2H，J＝8.0Hz)，6.40(d，2H，J＝8.0 Hz)，4.70(s，2H)，3.60(s，2H)，1.42(s，12H).

步骤3：(R)-[1-(4-氨基-3-碘苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

将[1-(4-氨基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(141.1mg，0.60mmol，1eq.)在二氯甲烷中的溶液置于50ml双颈圆底烧瓶中。向该溶液加入一氯化碘(106.6mg，0.66mmol，1.1eq.)并在室温搅拌1小时。在用TLC证实反应结束后，将得到的溶液用饱和的Na₂S₂O₃溶液，水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)以产生褐色液体(102.7mg)。

[α]²³ _D：+55.03℃(c 0.60，CHCl₃)；

IR(NaCl纯的，cm^-1)：3423，3343，2973，296，1692，1498，1167；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.48(d，1H，J＝1.6Hz)，7.01(d，1H，J＝8.4Hz)，6.62(d，1H，J＝8.4Hz)，4.63-4.57(m，2H)，1.35(s，9H)，1.32(d，3H，J＝6.8Hz).

步骤4：(R)-[1-(4-氨基-3-乙烯基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

用氩气充满干燥的25ml的双颈圆底烧瓶，并将四(三苯基膦)钯(0)(27.9mg，0.02mmol，0.06eq.)和氯化锂(47.7mg，1.13mmol，2.8eq.)在DMF中的溶液置于烧瓶。向该溶液加入[1-(4-氨基-3-碘苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(145.5mg，0.40mmol，1eq.)和三丁基乙烯基锡(176.2μl，0.60mmol，1.5eq.)并加热到90℃以回流一夜。在用TLC证实反应结束后，在减压下去除DMF并用二氯甲烷提取。用水和饱和的盐水洗涤二氯甲烷层，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)以产生褐色液体(76.3mg，72.3％)。

[α]²³ _D：+59.07℃(c 0.43，CHCl₃)；

IR(NaCl纯的，cm^-1)：3369，2972，2922，2852，1687；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.14(d，1H，J＝1.6Hz)，6.96(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz)，6.69(dd，1H，J＝17.6，11.2Hz)，6.58(d，1H，J＝8.4Hz)，5.56(dd，1H，J＝17.6，1.6Hz)，5.25(dd，1H，J＝11.2，1.6Hz)，4.64(bs，2H)，1.37-1.35(m，12H).

步骤5：(R)-[1-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

用氩气充满100ml的双颈圆底烧瓶，并将(R)-[1-(4-氨基-3-乙烯基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(358.5mg，1.366mmol，1eq.)在二氯甲烷中的溶液置于所述烧瓶并接着冷却到0℃。向该溶液加入甲烷磺酰酐(285.7mg，1.640mmol，1.2eq.)随后加入吡啶(328.4μl，4.098mmol，2eq.)并搅拌1小时。在用TLC证实反应结束后，向该溶液加入饱和的碳酸氢钠溶液并搅拌5分钟。得到的溶液用二氯甲烷提取，用5％HCl，饱和的NaHCO₃溶液，水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将获得的固体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)以产生浅黄色固体(169.0mg，47.2％)。

[α]²⁰ _D：+34.74℃(c 0.43，CHCl₃)；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3361，3265，3080，2978，2929，2851，1682；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.36(d，1H，J＝8.4Hz)，7.34(d.1H，J＝2.0Hz)，7.17(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，6.83(dd，1H，J＝17.2，10.8Hz)，6.35(bs，1H)，5.66(d，1H，J＝17.2Hz)，5.40(d，1H，J＝10.8Hz)，4.82-4.63(m，2H)，2.92(s，3H)，1.38-1.36(m，12H).

步骤6：(R)-[1-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苯基)乙基]铵三氟-乙酸盐

将[1-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(158.4mg，0.465mmol，1eq.)置于100ml圆底烧瓶中并溶解于二氯甲烷。向该溶液加入三氟乙酸(179.2μl，2.326mmol，5eq.)并搅拌一夜。在用TLC证实反应结束后，在减压下浓缩反应溶液以产生褐色粗制液体(236.7mg)。

步骤7：

N-(4-{1-(R)-[3-(4-叔丁基苄基)脲基]乙基}-2-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺

用氩气充满25ml的双颈圆底烧瓶，并将4-叔丁基苄胺(14.8μl，0.084mmol，1eq.)在二氯甲烷中的溶液置于所述烧瓶。向该溶液加入4-二甲基氨基吡啶(2.1mg，0.017mmol，0.2eq.)和二碳酸二叔丁酯(23.2μl，0.101mmol，1.2eq.)并在室温搅拌3小时。将得到的溶液冷却到0℃并加入[1-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苯基)乙基]铵三氟-乙酸盐(30mg，0.084mmol，1eq.)和三乙胺(23.4μl，0.168mmol，2eq.)在二氯甲烷中的溶液。将混合物溶液在室温搅拌一夜。在用TLC证实反应结束后，在减压下去除二氯甲烷。将剩余的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)以产生浅黄色固体(21.8mg，60.4％)。

mp：105.1-105.8℃；

[α]²³ _D：-5.00℃(c 0.46，CHCl₃)；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3418，3029，2963，2926，2869，1634；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.33(d，1H，J＝1.6Hz)，7.30(d，1H，J＝8.4Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11-7.08(m，3H)，6.81(dd，1H，J＝17.2，10.8Hz)，6.49(bs，1H)，5.62(d，1H，J＝17.2Hz)，5.37(d，1H，J＝10.8Hz)，4.77(q，1H，J＝6.8Hz)，4.64(bs，2H)，4.24(s，2H)，2.89(s，3H)，1.34(d，3H，J＝6.8Hz)，1.23(s，9H).

实施例7：

(R)-N-(4-{1-[3-(4-叔丁基-苄基)-脲基]-乙基}-2-氟-6-乙烯基-苯基)-甲烷磺酰胺

步骤1：1-(4-氨基-3-氟苯基)乙烷酮

用氩气充满25ml的双颈圆底烧瓶并将2-氟-4-碘苯胺(1500mg，6.33mmol)在DMF中的溶液，乙酸钯(II)(0.19mmol，42.62mg)，1，3-双苯基膦基丙烷(0.06eq，0.38mmol，156.65mg)，乙酸铊(I)(6.96mmol，1834.19mg)，丁基乙烯基醚(2eq，12.66mmol，1.64ml)置于所述烧瓶。将反应混合物加热并搅拌15小时。将反应混合物倾入THF溶液中，并接着缓慢加入10％HCl。用乙酸乙酯提取反应混合物(300×3)，用H₂O和盐水洗涤。将合并的有机溶液用硫酸钠干燥并接着用柱色谱法(n-Hx∶EA＝3∶1)进行纯化以产生浅黄色固体(343.0mg，35.40％)。

mp：77～79℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3373，3326，1663，1296；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.53(m，2H)，6.69(m，1H)，3.41(s，2H)，2.43(s，3H).

步骤2：1-(4-氨基-3-氟-5-碘苯基)乙烷酮

将1-(4-氨基-3-氟苯基)乙烷酮(0.30mmol，45.6mg)加入乙腈，并接着加入NIS(0.33mol，73.73mg)。将反应混合物搅拌12小时。用硫代硫酸钠猝灭反应混合物。用EtOAC和H₂O提取反应混合物，用盐水洗涤合并的有机层并用Na₂SO₄干燥，接着在真空中浓缩。将剩余的层用柱色谱法(n-Hx∶EtOAc＝7∶1)进行纯化以产生褐色固体(53.92mg，64.43％)。

mp：124～126℃；

IR(KBr片状沉淀物)：3455，3331，3073，2921，1659，1259cm^-1；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.01(dd，1H，J＝1.6，1.2Hz)，7.65(dd，1H，J＝11.6，2.0Hz)，4.61(bs，2H)，2.46(s，3H).

步骤3：2-甲基丙烷-2-亚磺酸[1-(4-氨基-3-氟-5-碘苯基)乙基]酰胺

将1-(4-氨基-3-氟-5-碘苯基)乙烷酮(0.36mmol，100mg)，Ti(OEt)₄(0.59mmol，122.68μl)，(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.32mmol，39.27mg)加入THF溶液。将反应混合物加热并搅拌12小时。在用TLC证实反应结束后，将反应混合物冷却到-40℃。将NaBH₄(1.19mmol，45.08mg)加入反应混合物中。将反应混合物在-40℃搅拌12小时。将MeOH加入反应混合物中。将反应混合物加热到室温。将反应混合物用C盐过滤。滤液用EtOAC提取，用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并接着在真空中浓缩。将剩余的层用柱色谱法(正己烷∶EtOAc＝3∶1)进行纯化以产生褐色糖浆(29.1mg，20.30％)。

[α]_D ²⁰：-6.0(CHCl₃，c 0.24)；

IR(KBr片状沉淀物)：3322，3211，2974，1491，1051，717cm^-1；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.34(s，1H)，6.96(dd，1H，J＝11.2，2.0Hz)，4.34(qd，1H，J＝6.4，2.8Hz)，3.33(d，1H，J＝2.0Hz)，1.41(d，3H，J＝6.4Hz)，1.18(s，9H).

步骤4：4-(1-氨基乙基)-2-氟-6-碘苯胺

将2-甲基丙烷-2-亚磺酸[1-(4-氨基-3-氟-5-碘苯基)乙基]酰胺(0.07mmol，29.1mg)加入MeOH 1ml。加入在0.25ml的1，4-二噁烷中的4NHCl。将反应混合物搅拌12小时。在真空中浓缩反应混合物。用玻璃滤器过滤残余物。将滤液在真空中浓缩以产生褐色固体(31.2mg)。

mp：180～182℃；

[α]_D ²⁰：+3.27(CHCl₃，c 0.41)；IR(KBr片状沉淀物)：3354，3018，2966，1283，756cm^-1；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.72(s，1H)，7.35(dd，1H，J＝11.2，2.0Hz)，4.41(q，1H，J＝6.8Hz)，1，58(d，3H，J＝6.8Hz)，1.30(s，3H).

步骤5：[1-(4-氨基-3-氟-5-碘苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

用氩气充满25ml的双颈烧瓶并将4-(1-氨基乙基)-2-氟-6-碘苯胺(0.18mmol，50.0mg)溶解于THF。加入BOC₂O(0.20mol，45.18mg)，DMAP(0.02mol，2.20mg)，和TEA(0.23mol，32.61mg)。将反应混合物搅拌12小时。反应混合物用EtOAc提取，用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将残余物用柱色谱法(正己烷∶EtOAc＝7∶1)进行纯化以产生固体(65.9mg，94.44％).

mp：88～90℃；

[α]_D ²⁰：33.35(CHCl₃，c 2.98)；

IR(KBr片状沉淀物)：3364，3026，2958，1696，1169cm^-1；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.31(s，1H)，6.90(d，1H，J＝11.6Hz)，4.72(s，1H)，4.59(s，1H)，3.76(bs，2H)，1.38(s，9H)，1.3(d，3H，J＝6.8Hz).

步骤6：[1-(4-氨基-3-氟-5-乙烯基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

在氩气气氛下将Pd(PPh₃)₄(0.01mmol，11.79mg)和LiCl(0.48mmol，20.58mg)加入DMF。加入[1-(4-氨基-3-氟-5-乙烯基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.17mmol，65.9mg)和三丁基乙烯基锡(0.25mmol，74.52μl)。将反应混合物在回流中搅拌12小时。将反应溶剂在真空中去除。反应混合物用EtOAc提取，用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将残余物用柱色谱法(正己烷∶EtOAc＝7∶1)进行纯化以产生黄色固体(23.4mg，47.06％)。

mp：59～61℃；

[α]_D ²⁰：+47.0(CHCl₃，c 0.10)；

IR(KBr片状沉淀物)：3357，3088，2975，1696，1640，1168 cm^-1；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.93(s，1H)，6.81(dd，1H，J＝11.6，2.0Hz)，6.65(dd，1H，J＝17.2，11.2Hz)，5.29(dd，1H，J＝11.2，1.2Hz)，4.64(s，1H)，4.61(s，1H)，3.66(bs，2H)，1.35(s，12H).

步骤7：[1-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

用氩气充满25ml的双颈烧瓶并将[1-(4-氨基-3-氟-5-乙烯基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.08mmol，23.4mg)加入二氯甲烷中。将反应混合物冷却到0℃。将甲烷磺酰氯(0.40mmol，32.32mmol)和TEA(0.24mmol，33.45mg)加入反应混合物中。将反应混合物加热到室温。通过加入NaHCO₃溶液猝灭反应混合物。用CH₂Cl₂提取反应混合物。将合并的有机层用CuSO，H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将残余物加入THF∶H₂O＝2∶1soln.加入NaOH(0.40mmol，16mg)。将反应混合物搅拌12小时。在用TLC证实反应结束后，反应混合物用10％HClsoln酸化。将反应混合物搅拌12小时。将反应混合物用EtOAc提取，用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将残余物用柱色谱法进行纯化(正己烷∶EtOAc＝7∶1)以产生褐色糖浆(20.2mg，75.0％)。

[α]_D ²⁰：+110.0(CHCl₃，c 0.05)；

IR(KBr片状沉淀物)：3235，2977，1685，1156cm^-1；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.28(s，1H)，7.10(dd，1H，J＝18.0，11.2Hz)，6.95(d，1H，J＝10.4Hz)，6.16(s，1H)，5.73(d，1H，J＝17.6Hz)，5.37(d，1H，J＝11.2Hz)，4.80(s，1H)，4.69(s，1H)，2.99(s，3H)，1.35(s，12H).

步骤8：N-[4-(1-氨基乙基)-2-氟-6-乙烯基苯基]甲烷磺酰胺

将[1-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.06mmol，20.2mg)溶解于二氯甲烷，加入5～6滴的CF₃COOH。将反应混合物搅拌12小时。加入甲苯。将所述反应混合物在真空中浓缩以产生褐色糖浆(20.8mg，100.0％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.60(s，1H)，7.25(dd，1H，J＝10.4，2.0Hz)，7.16(dd，1H，J＝18.0，11.2Hz)，5.89(d，1H，J＝17.6Hz)，5.43(d，1H，J＝11.2Hz)，4.48(q，1H，J＝6.8Hz)，3.02(s，3H)，1.61(d，3H，J＝6.8Hz).

步骤9：N-(4-{1-[3-(4-叔丁基苄基)脲基]乙基}-2-氟-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺

用氩气充满25ml的双颈烧瓶并将4-叔丁基苄胺(2eq.，35.10μl，0.22mmol)在二氯甲烷中加入。将BOC₂O(1.5eq.，0.17mmol，37.95μl)和DMAP(0.2eq.，0.02mmol，2.69mg)缓慢加入。将反应混合物搅拌5小时。在证实合成1-叔丁基-4-异氰酰甲基苯后，加入N-[4-(1-氨基-乙基)-2-氟-6-乙烯基-苯基]-甲烷磺酰胺(0.11mmo1，40.0mg)和TEA(2eq.，0.58mmol，80.84μl)。将反应混合物搅拌12小时。在用TLC证实反应结束后，用二氯甲烷提取反应混合物，用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。残余物用柱色谱法(正己烷∶EtOAc＝1∶1)进行纯化以产生白色固体(21.7mg，27.56％)。

mp：89～91℃；

[α]_D ²⁰：-8.34(CHCl₃，c 0.49)；

IR(KBr片状沉淀物)：337，3092，2963，1636，1154cm^-1；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.29(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27(s，1H)，7.13(d，2H，J＝8.0Hz)，7.09(dd，1H，J＝17.6，11.2Hz)，6.91(d，1H，J＝10.0Hz)，6.41(s，1H)，5.71(d，1H，J＝17.6Hz)，5.37(d，1H，J＝11.2Hz)，4.79(q，1H，J＝6.0Hz)，4.24(s，2H)，2.99(s，3H)，1.33(d，3H，J＝6.8Hz)，1.26(s，9H).

实施例8：

N-{4-[3-(4-叔丁基-苄基)-脲基甲基]-2-甲基-6-乙烯基-苯基}-甲烷磺酰胺

步骤1：4-氨基-3-甲基苄腈

将4-碘-2-甲基苯胺(2000mg，8.58mmol)和氰化物(1.15g，12.87mmol，1.5eq)加入吡啶。反应混合物加热到150～160℃，搅拌12小时。用二氯甲烷稀释反应混合物。用硫酸铜洗涤稀释的溶液数次。用H₂O(2次)和盐水洗涤混合物，接着用Na₂SO₄干燥。将残余物用柱色谱法(正己烷∶EtOAc＝2∶1)进行纯化以产生固体(786.5mg，69.34％)。

mp：78～80℃；

IR(NaCl纯的，cm^-1)：3403，3335，3220，2942，2220；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.24(m，2H)，6.57(d，1H，J＝8.4Hz)，4.03(bs，2H)，2.08(s，9H).

步骤2：4-氨基-3-碘-5-甲基苄腈

将4-氨基-3-甲基-苄腈(786.5μl，5.95mmol)和ICl(1.1eq，6.55mmol，1.06g)加入二氯甲烷。反应混合物搅拌12小时。通过加入硫代硫酸钠溶液猝灭反应混合物。用MC提取水溶液。用H₂O和盐水洗涤合并的有机溶液，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将残余物用柱色谱法(n-Hx∶EA＝3∶1)进行纯化以产生固体(600.6mg，39.11％)。

mp：131～133℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3462，3366，2923，2214，1623；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.22(d，1H，J＝2.0Hz)，7.21(m，1H)，2.16(s，3H)

步骤3：(4-氨基-3-碘-5-甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯

将4-氨基-3-碘-5-甲基苄腈(200mg，0.77mmol)在0℃溶解于THF。在将硼烷-THF复合物(4eq，3.10mmol，3.10ml)缓慢加入所述反应混合物中后，将反应温度加热到回流。在回流的情况下，将反应混合物搅拌12小时。在证实反应结束后，加入MeOH。将混合物搅拌4小时。在真空中去除反应溶剂。残余物用乙酸乙酯提取，用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩以产生4-氨基甲基-2-碘-6-甲基-苯胺(194mg)。

将4-氨基甲基-2-碘-6-甲基-苯胺(195mg，0.76mmol)溶解于THF，接着缓慢加入BOC₂O(1.1eq，0.21mmol，47.48ml)。搅拌反应混合物达12小时。反应混合物用乙酸乙酯提取，用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩。将残余物用柱色谱法进行纯化(n-Hx∶EA＝5∶1)以获得固体(73.2mg，34.77％)。

mp：135～137℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3354，2995，1675，1617，726；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.38(s，1H)，6.90(s，1H)，4.78(s，1H)，4.08(d，2H，J＝5.2Hz)，4.01(bs，2H)，2.16(s，3H)，1.42(s，9H)

步骤4：(4-氨基-3-甲基-5-乙烯基苄基)氨基甲酸叔丁酯

将Pd(PPh₃)₄(0.06eq，0.017mmol，19.41mg)和LiCl(2.8eq，0.74mmol，33.23mg)溶解于DMF。将(4-氨基-3-碘-5-甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.28mmol)和三丁基乙烯基锡(1.5eq，0.41mmol，121.08μl)加入所述反应混合物。将反应混合物在回流中搅拌12小时。按照与步骤3相似的方法纯化反应混合物以获得固体(61.8mg，85.34％)。

IR(NaCl纯的，cm^-1)：3373，2965，1697，1632；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.99(s，1H)，6.85(s，1H)，6.69(dd，1H，J＝17.2，10.8Hz)，5.53(dd，1H，J＝17.2，1.6Hz)，5.24(dd，1H，J＝10.8，1.6Hz)，4.68(bs，1H)，4.10(d，2H，J＝5.2Hz)，3.70(bs，2H)，2.08(s，3H)，1.38(s，9H)

步骤5：(4-甲烷磺酰基氨基-3-甲基-5-乙烯基苄基)氨基甲酸叔丁酯

将(4-氨基-3-甲基-5-乙烯基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(30.9mg，0.12mmol)，甲烷磺酰氯(10eq，1.2mmol，91μl)和三乙胺(6eq，0.36mmol，50.17)加入二氯甲烷。搅拌反应混合物12小时。用与实施例8步骤4相似的方法纯化反应混合物以获得糖浆(9.5mg，23.70％)。

IR(NaCl纯的，cm^-1)：3371，2961，1697，1513，1316；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.27(s，1H)，7.06(s，1H)，7.01(dd，1H，J＝17.6，11.2Hz)，5.80(s，1H)，5.68(dd，1H，J＝17.7，0.8Hz)，5.33(dd，1H，J＝11.2，0.8Hz)，4.79(s，1H)，4.22(d，2H，J＝6.0Hz)，2.98(s，3H)，2.36(s，3H)，1.40(s，9H).

步骤6：N-(4-氨基甲基-2-甲基-6-乙烯基-苯基)-甲烷磺酰胺

将(4-甲烷磺酰基氨基-3-甲基-5-乙烯基苄基)氨基甲酸叔丁酯(85.9mg，0.09mmol)溶解于CH₂Cl₂。加入5～6滴的CF₃COOH。将反应混合物搅拌12小时。浓缩反应混合物以产生褐色糖浆(100.4mg)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.57(d，1H，J＝1.6Hz)，7.28(d，1H，J＝1.6Hz)，7.17(dd，1H，J＝17.6，10.8Hz)，5.03(d，1H，J＝17.6Hz)，5.38(d，1H，J＝10.8Hz)，4.06(s，2H)，3.00(s，3H)，2.41(s，3H)

步骤7：N-{4-[3-(4-叔丁基-苄基)脲基甲基]-2-甲基-6-乙烯基苯基}甲烷磺酰胺

将4-叔丁基-苄胺(1.5eq，71.91μl，0.44mmol)加入CH₂Cl₂并接着缓慢加入BOC₂O(1.5eq，0.44mmol，101.19μl)和DMAP(0.2eq，0.06mmol，7.08mg)。在证实合成1-叔丁基-4-异氰酰甲基-苯后，将N-(4-氨基甲基-2-甲基-6-乙烯基-苯基)-甲烷磺酰胺(1eq，0.29mmol，70.5mg)和TEA(2eq，0.58mmol，80.84μl)加入到反应混合物。将反应混合物搅拌12小时。按照与实施例7的步骤9纯化反应混合物以获得N-{4-[3-(4-叔丁基-苄基)脲基甲基]-2-甲基-6-乙烯基苯基}甲烷磺酰胺(29.75mg，23.9％)。

mp：105～107℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3359，3280，2963，1636，1316；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.32(s，1H)，7.27(d，2H，J＝8.0Hz)，7.16(d，2H，J＝8.0Hz)，7.09(s，1H)，6.72(dd，1H，J＝17.2，10.8Hz)，5.71(d，1H，J＝17.6Hz)，5.37(d，2H，J＝10.8Hz)，4.30(d，4H，J＝10.0Hz)，3.42(s，3H)，2.23(s，3H)，1.22(s，9H)

实施例9：

N-{4-[3-(4-叔丁基-苄基)-脲基甲基]-2-氯-6-乙烯基-苯基}-甲烷磺酰胺

步骤1：4-氨基-3-氯-5-碘苄腈

将4-氨基-3-氯-苄腈(100mg，0.66mmol)和ICl(1.1eq，0.72mmol，117.05mg)加入二氯甲烷。搅拌反应混合物达12小时。将所述反应混合物按照与实施例8的步骤2相似的方法进行纯化以获得4-氨基-3-氯-5-碘苄腈(65.2mg，35.80％)。

mp：121～123℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3365，2942，2221，1634，728；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.42(d，1H，J＝1.6Hz)，7.43(d，1H，J＝1.6Hz)，5.01(bs，2H).

步骤2：(4-氨基-3-氯-5-碘苄基)氨基甲酸叔丁酯

将4-氨基-3-氯-5-碘苄腈(65.2mg，0.23mmol)在0℃溶解于THF。在将硼烷-THF复合物(4eq，0.94mmol，0.94ml)缓慢加入反应混合物后，将反应温度加热到回流。在回流的情况下，将反应混合物搅拌12小时。在证实反应结束后，加入MeOH。将混合物搅拌4小时。将反应溶剂在真空中去除。残余物用乙酸乙酯提取，用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩以产生4-氨基甲基-2-碘-6-甲基-苯胺(19.4mg)。

将4-氨基甲基-2-氯-6-碘苯胺(52.92mg，0.19mmol)溶解于THF，接着缓慢加入BOC₂O(1.1eq，0.21mmol，47.48ml)。将反应混合物搅拌12小时。反应混合物用乙酸乙酯提取，用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将残余物用柱色谱法(n-Hx∶EA＝5∶1)进行纯化以获得固体(34.37mg，47.94％)。

mp：113～115℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3343，1615，717；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.39(s，1H)，7.09(s，1H)，4.76(bs，1H)，4.05(bs，2H)，4.05(s，2H)，1.38(s，9H)

步骤3：(4-氨基-3-氯-5-乙烯基苄基)氨基甲酸叔丁酯

将Pd(PPh₃)₄(0.06eq，0.01mmol，18.15mg)和LiCl(2.8eq，0.73mmol，30.86mg)溶解于DMF。将4-氨基-3-氯-5-碘苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.26mmol)和三丁基乙烯基锡(1.5eq，0.39mmol，114.76μl)加入。将反应混合物在回流中搅拌12小时。将反应混合物按照与步骤3相似的方法进行纯化以获得固体(61.8mg，85.34％)。

mp：85～87℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3316，2977，1702，1635，725；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.06(d，1H，J＝2.0Hz)，7.01(d，1H，J＝2.0Hz)，6.64(dd，1H，J＝17.6，11.2Hz)，5.56(dd，1H，J＝17.2，1.2Hz)，5.30(dd，1H，J＝11.2，1.2Hz)，4.72(bs，1H)，4.11(d，2H，J＝5.2Hz)，1.38(s，9H).

步骤4：(3-氯-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)氨基甲酸叔丁酯

将(4-氨基-3-氯-5-乙烯基苄基)氨基甲酸叔丁酯(40.2mg，0.14mmol)，甲烷磺酰氯(5eq，0.71mmol，55.15μl)，和三乙胺(3eq，0.42mmol，58.34μl)加入二氯甲烷中。将所述反应混合物搅拌5小时。用与实施例8的步骤5相似的方法纯化反应混合物以获得标题化合物(30.7mg，59.83％)。

mp：133～135℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3353，2981，1691，1524，1322，740；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.40(s，1H)，7.25(d，1H，J＝1.2Hz)，7.1 9(d，1H，J＝1.2Hz)，7.14(dd，1H，J＝17.6，11.2Hz)，6.18(s，1H)，5.70(d，1H，J＝17.2Hz)，5.34(d，1H，J＝11.2Hz)，4.88(s，1H)，4.24(d，2H，J＝6.0Hz)，3.00(s，3H)，1.40(s，9H).

步骤5：N-(4-氨基甲基-2-氯-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺

将(3-氯-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)氨基甲酸叔丁酯(30.7mg，0.09mmol)和CF₃COOH(5-6滴)加入二氯甲烷。将反应混合物搅拌12小时。将反应混合物在真空中浓缩以获得标题化合物(33.4mg，100％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.75(d，1H，J＝1.6Hz)，7.55(d，1H，J＝2.0Hz)，7.22(dd，1H，J＝17.6，10.8Hz)，5.88(d，1H，J＝17.6Hz)，5.43(d，1H，J＝11.2Hz)，4.13(s，2H)，3.10(s，3H)

步骤6：N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-2-氯-6-乙烯基苯基}甲烷磺酰胺

将4-叔丁基苄胺(1.5eq，71.10μl，0.44mmol)，BOC₂O(1.5eq，0.44mmol，101.19μl)，和DMAP(0.2eq，0.06mmol，7.08mg)加入二氯甲烷。将反应混合物搅拌5小时。在用TLC证实合成1-叔丁基-4-异氰酰甲基苯后，将N-(4-氨基甲基-2-氯-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺(1eq，0.29mmol，108.6mg)和TEA(2eq，0.58mmol，80.84μl)加入反应混合物。将反应混合物搅拌12小时并用与实施例8的步骤7相似的方法纯化以获得标题化合物(23.0mg，17.66％)。

mp：165～167℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3333，2961，1625，1323，1155，765；

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.52(d，1H，J＝1.6Hz)，7.33(d，1H，J＝1.6Hz)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18(dd，1H，J＝17.6，11.2Hz)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，5.75(d，1H，J＝17.6Hz)，5.32(d，1H，J＝11.2Hz)，4.30(s，2H)，4.27(s，2H)，3.05(s，3H)，1.26(s，9H).

实施例10：

N-{4-[3-(4-叔丁基-苄基)-脲基甲基]-2-三氟甲基-6-乙烯基-苯基}-甲烷磺酰胺

步骤1：4-碘-2-三氟甲基苯胺

将2-三氟甲基苯胺(30mg，0.21mmol)和ICl(1.1eq，0.24mmol，38.97mg)加入二氯甲烷。将反应混合物搅拌12小时。所述反应混合物按照实施例8的步骤2纯化以获得标题化合物(25.6mg，42.48％)。

IR(NaCl纯的，cm^-1)：3411，3066，1109，701；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.61(d，1H，J＝2.0Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，6.45(d，1H，J＝8.4Hz)，4.05(bs，2H).

步骤2：4-氨基-3-三氟甲基苄腈

将4-碘-2-三氟甲基苯胺(50mg，0.17mmol，Zn(CN)₂(0.88eq，0.15mmol，18.00mg)，和Pd(PPh₃)₄(0.1eq，0.02mmol，19.64mg)加入DMF。将Zn(CN)₂(0.88eq，0.15mmol，18.00mg)和Pd(PPh₃)₄(0.1eq，0.02mmol，19.64mg)加入所述反应混合物。将反应混合物搅拌12小时。按照实施例8的步骤1纯化反应混合物以获得作为黄色固体的标题产物(31.4mg，99.28％)。

Mp：54～56℃；IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3385，3263，2924，2220，1124，701

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.65(d，1H，J＝2.0Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，6.69(d，1H，J＝8.4Hz)，4.65(s，2H).

步骤3：4-氨基-3-碘-5-三氟甲基苄腈

将4-氨基-3-三氟甲基苄腈(100mg，0.54mmol)和ICl(1.1eq，0.58mmol，96.00mg)加入二氯甲烷。将混合物搅拌12小时。按照实施例8的步骤2纯化反应混合物以得到标题化合物(30.5mg，18.10％)。

mp：86～88℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3371，3080，2924，2226，1125，701；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.02(d，1H，J＝1.6Hz)，7.35(dd，1H，J＝133.2，1.6Hz)，7.65(dd，1H，J＝10.0，1.6Hz)，5.20(d，2H，J＝22.0Hz).

步骤4：(4-氨基-3-碘-5-三氟甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯

将4-氨基-3-碘-5-三氟甲基苄腈(1805.2mg，5.19mmol)在0℃溶解于THF。在将硼烷-THF复合物(3eq，17.36mmol，17.36ml)缓慢加入反应混合物后，将反应温度加热到回流。在回流的情况下，将反应混合物搅拌12小时。在证实反应结束后，加入MeOH。将所述混合物搅拌4小时。在真空中去除反应溶剂。残余物用乙酸乙酯提取，用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩以产生4-氨基甲基-2-碘-6-三氟甲基苯胺(55.1mg)。

将4-氨基甲基-2-碘-6-三氟甲基-苯胺(2025.7mg，6.45mmol)溶解于THF，接着缓慢加入BOC₂O(0.8eq，5.16mmol，1187.15μl)。将反应混合物搅拌12小时。反应混合物用乙酸乙酯提取，用H₂O和盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩。残余物用柱色谱法进行纯化(n-Hx∶EA＝5∶1)以产生固体(1501.1mg，55.94％)。

mp：120～122℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3387，2984，1687，1107，701；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.43(d，1H，J＝160.4Hz)，7.27(d，1H，J＝37.2Hz)，4.92(s，1H)，4.54(s，2H)，4.13(s，2H)，1.41(s，9H).

步骤5：(4-氨基-3-三氟甲基-5-乙烯基苄基)氨基甲酸叔丁酯

将Pd(PPh₃)₄(0.06eq，0.014mmol，16.64mg)和LiCl(2.8eq，0.67mmol，28.49mg)加入DMF。将(4-氨基-3-碘-5-三氟甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.24mmol)和三丁基乙烯基锡(1.5eq，0.36mmol，105.37μl)加入反应混合物。将所述反应混合物在回流中搅拌12小时。按照实施例8的步骤4纯化反应混合物以得到标题产物，黄色糖浆(51.5mg，67.87％)。

mp：90～92℃；

IR(NaCl纯的，cm^-1)：3357，2981，1702，1635，1116；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.24(s，1H)，7.22(s，1H)，6.64(dd，1H，J＝17.2，6.4Hz)，5.57(dd，1H，J＝17.2，1.2Hz)，5.36(dd，1H，J＝10.8，1.2Hz)，4.71(s，1H)，4.15(s，2H)，4.14(d，2H J＝5.2Hz)，1.39(s，9H)

步骤6：(4-甲烷磺酰基氨基-3-三氟甲基-5-乙烯基苄基)氨基甲酸叔丁酯

将(4-氨基-3-三氟甲基-5-乙烯基苄基)氨基甲酸叔丁酯(235.6mg，0.75mmol)，甲烷磺酰氯(5eq，3.73mmol，288.40μl)，和三乙胺(3eq，2.25mmol，313.60μl)加入到二氯甲烷。将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物按照实施例8的步骤5纯化以得到标题产物，黄色糖浆(89.3mg，30.21％)。

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3361，2977，1692，1330，1152；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.65(s，1H)，7.46(s，1H)，7.13(dd，1H，J＝11.2，17.6Hz)，6.09(s，1H)，5.73(d，1H，J＝17.6Hz)，5.42(d，1H，J＝11.2Hz)，4.90(s，1H)，4.29(d，2H，J＝5.6Hz)，3.07(s，3H)，1.40(s，9H)

步骤7：N-(4-氨基甲基-2-三氟甲基-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺

将(4-甲烷磺酰基氨基-3-三氟甲基-5-乙烯基苄基)氨基甲酸叔丁酯(89.3mg，0.23mmol)和CF₃COOH(5～6滴)加入到二氯甲烷。将所述混合物搅拌12小时。将所述反应混合物按照实施例8的步骤6纯化以得到标题产物(101.4mg，100％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.02(s，1H)，7.77(s，1H)，7.27(dd，1H，J＝17.6，11.2Hz)，5.92(d，1H，J＝17.6Hz)，5.51(d，1H，J＝11.2Hz)，4.20(s，2H)，3.11(s，3H).

步骤8：N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-2-三氟甲基-6-乙烯基苯基}甲烷磺酰胺

将4-叔丁基-苄胺(1.5eq，15.20μl，0.09mmol)，BOC₂O(1.5eq，0.09mmol，20.70μl)，和DMAP(0.2eq，0.01mmol，1.34mg)加入到二氯甲烷。将反应混合物搅拌5小时。在用TLC证实合成1-叔丁基-4-异氰酰甲基苯后，将N-(4-氨基甲基-2-三氟甲基-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺(1eq，0.06mmol，20.5mg)和TEA(2eq，0.12mmol，16.72μl)加入反应混合物。将反应混合物搅拌12小时并用与实施例8的步骤7相似的方法纯化以得到标题化合物(10.7mg 36.88％)。

mp：134～136℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3361，2962，1642，1261，1151；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.64(s，1H)，7.44(s，1H)，7.28(d，2H，J＝8.0Hz)，7.16(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(dd，1H，J＝17.2，11.2Hz)，6.03(s，1H)，5.71(d，1H，J＝17.2Hz)，5.41(d，1H，J＝11.2Hz)，4.37(s，2H)，4.29(s，2H)，3.06(s，3H)，1.23(s，9H).

实施例11：

3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(R)-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苯基)乙基]丙炔酰胺

步骤1：(4-叔丁基-苯基)-丙炔酸甲基酯

用氩气充满100ml的双颈圆底烧瓶，并将4-叔丁基-苯甲酰氯(500mg，2.34mmol)在甲苯中的溶液置于所述烧瓶中。向该溶液加入(三苯基亚正膦基)乙酸甲基酯(1.5eq，3.52mmol，1178.39mg)并在90～100℃回流12小时.在用TLC证实反应结束后，在减压下去除甲苯并进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)以产生黄色固体(产物1)。

用氩气充满50ml的双颈圆底烧瓶并将所述产物(1)置于所述烧瓶，加热，并在250℃搅拌90分钟。用二氯甲烷提取反应化合物并进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝25/1)以产生黄色液体(产物(2)，81.7mg，19.69％)。

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：2963，2224，1715，1506，1460；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：product(1)7.70～7.65(m，6H)，7.59(d，2H，J＝8.4Hz)，7.47～7.35(m，9H)，7.29(d，2H，J＝8.8Hz)；product(2)7.50(d，2H，J＝8.0Hz)，7.36(d，2H，J＝8.0Hz)，3.80(s，3H)，1.28(s，9H).

步骤2：(4-叔丁基苯基)-丙炔酸

将(4-叔丁基-苯基)-丙酸甲基酯(21.7mg，0.11mmol)置于25ml的圆底烧瓶中并溶解于少量甲醇。向该溶液缓慢加入K₂CO₃溶液，并搅拌1小时。在用TLC证实反应结束后，在减压下去除甲醇并用乙酸乙酯提取残余物。将所述乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的液体进行柱色谱法(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶1)以产生白色液体(20.8mg，95.37％)。

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3419，2963，2214，1576，1460；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.44(d，2H，J＝8.8Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，1.30(s，9H).

步骤3：3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(R)-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苯基)乙基]丙炔酰胺

用氩气充满干燥的25ml的双颈圆底烧瓶，并将N-(R)-[4-(1-氨基-乙基)-2-乙烯基-苯基]-甲烷磺酰胺(110.55mg，0.46mmol)和(4-叔丁基-苯基)-丙酸(1.2eq，0.56mmol，110.4mg)在DMF中的溶液置于所述烧瓶。向该溶液加入三乙胺(2eq，0.92mmol，128.23mg)和二乙基氰基膦酸酯(1.2eq，0.56mmol，83.76μl)并搅拌12小时。在用TLC证实反应结束后，在减压下去除DMF，用乙酸乙酯提取残余物。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)以产生黄色固体(54mg，28.62％)。

mp：89～91℃；

[α]²⁰ _D：-30.72℃(CHCl₃，c 1.51)；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3259，3023，2965，2212，1628，1323；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.45(d，1H，J＝2.0Hz)，7.44(d，2H，J＝8.4Hz)，7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32(d，2H，J＝8.8Hz)，7.24(dd，1H，J＝8.0，2.4Hz)，6.91(dd，1H，J＝17.2，11.2Hz)，6.76(s，1H)，6.35(d，1H，J＝8.0Hz)，5.70(dd，1H，J＝17.6，0.8Hz)，5.42(dd，1H，J＝10.8，0.8Hz)，5.15(五重峰，1H，J＝6.8Hz)，2.93(s，3H)，1.50(d，3H，J＝6.8Hz)，1.26(s，9H)

实施例12：3-(4-叔丁基苯基)丙炔酸3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基酰胺

将(4-叔丁基苯基)丙炔酸(实施例11的步骤2，0.16mmol，33.0mg)和N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺(实施例2的步骤6，0.19mmol，39.20mg)，DEPC(1.2eq，0.19mmol，29.13μl)，TEA(2eq，0.32mmol，44.60μl）在DMF中的混合物在氩气气氛下在室温搅拌12小时。在结束后，如通过TLC所测定，通过EtOAc(150ml×3)提取反应溶液，有机相用H₂O洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩。在进行硅胶柱色谱法(正己烷/EtOAc＝2∶1)后，分离3-(4-叔丁基苯基)丙炔酸3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基酰胺(49.5mg，0.11mmol，72.25％)。

mp：155～157℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3238，3026，2964，2223，1634，1321，1154；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.51(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45(d，2H，J＝8.4Hz)，7.35(s，1H)，7.14(dd，1H，J＝17.6，11.2Hz)，7.07(dd，1H，J＝10.0，1.6Hz)，6.28(t，1H，J＝5.6Hz)，6.03(s，1H)，5.80(d，1H，J＝17.6Hz)，5.45(d，1H，J＝11.2Hz)，4.51(d，2H，J＝6.0Hz)，3.06(s，3H)，1.28(s，9H)

实施例13：3-(4-叔丁基苯基)丙炔酸N-[1-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苯基)乙基]酰胺

将N-[4-(1-氨基-乙基)-2-氟-6-乙烯基苯基]甲烷磺酰胺(0.03mmol，10.0mg)，(4-叔丁基苯基)丙炔酸(实施例11的步骤2，0.03mmol，6.52mg)，DEPC(0.03mmol，5.46μl)，和TEA(0.06mmol，8.36μl)加入DMF。将混合物搅拌12小时。按照实施例12纯化反应混合物以得到标题产物(11.3mg，95.09％)。

mp：108～110℃；

[α]_D ²⁰：-14.54(CHCl₃，c 0.81)；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3248，3025，2965，2211，1629，1323，1152；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.44(d，2H，J＝8.4Hz)，7.38(s，1H)，7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.14(dd，1H，J＝17.6，10.8Hz)，7.06(dd，1H，J＝10.4，2.0Hz)，6.17(d，1H，J＝7.6Hz)，5.80(d，1H，J＝17.6Hz)，5.43(d，1H，J＝10.8Hz)，5.15(五重峰，1H，J＝7.2Hz)，3.05(s，3H)，1.52(d，3H，J＝6.8Hz)，1.28(s，9H)

实施例14：

3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(R)-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苯基)乙基]丙烯酰胺

用氩气充满25ml的双颈圆底烧瓶，将3-(4-叔丁基-苯基)-丙烯酸(21.1mg，0.103mmol，1eq.)和二乙基氰基膦酸酯(17.2μl，0.113mmol，1.1eq.)在DMF中的溶液置于所述烧瓶。向该溶液加入1-(R)-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基-苯基)-乙基-铵，三氟-乙酸酯(36.7mg，0.103mmol，1eq.)和三乙胺(43.1μl，0.309mmol，3eq.)在DMF中的溶液。将混合物溶液搅拌一夜。在用TLC证实反应结束后，在减压下去除DMF并将所述残余物用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，通过硫酸钠干燥并在减压下去除乙酸乙酯。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)以产生浅黄色固体(33.4mg，76.0％)。

mp：111.2-112.5℃；

[a]²³ _D：-19.70℃(c 1.12，CHCl₃)；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3428，3377，3274，3087，2964，2868，1655，1618；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.55(d，1H，J＝15.6Hz)，7.39(d，1H，J＝1.6Hz)，7.35(d，2H，J＝8.0Hz)，7.29(d，3H，J＝8.0Hz)，6.84(dd，1H，J＝17.2，10.8Hz)，6.68(bs，1H)，6.33(d，1H，J＝15.6Hz)，6.07(d，1H，J＝8.0Hz)，5.63(dd，1H，J＝17.2，0.8Hz)，5.34(dd，1H，J＝10.8，0.8Hz)，5.15(五重峰，1H，J＝6.8Hz)，2.90(s，3H)，1.45(d，3H，J＝6.8Hz)，1.24(s，9H)

实施例15：

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

用氩气充满25ml的双颈圆底烧瓶，将3-(4-叔丁基苯基)-丙烯酸(46.4mg，0.227mmol，1eq.)和二乙基氰基膦酸酯(37.9μl，0.250mmol，1.1eq.)在DMF中的溶液置于所述烧瓶。向该溶液加入在实施例2的步骤5中合成的3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基-铵，三氟乙酸盐(81.4mg，0.227mmol，1eq.)和三乙胺(94.9μl，0.681mmol，3eq.)在DMF中的溶液。将所述溶液搅拌一夜。在用TLC证实反应结束后，在减压下去除DMF并将残余物用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，并在减压下去除乙酸乙酯。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)以产生白色固体(80.9mg，82.8％)。

mp：182-183℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3418，3238，3073，2962，1654，1622，1321，1153；

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：7.53(d，1H，J＝16.0Hz)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz)，7.45(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，7.15(dd，1H，J＝17.6，10.8Hz)，7.08(dd，1H，J＝10.4，2.0Hz)，6.58(d，1H，J＝16.0Hz)，5.81(d，1H，J＝17.6Hz)，5.35(d，1H，J＝10.8Hz)，4.47(s，2H)，2.98(s，3H)，1.29(s，9H)

实施例16：

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-5-乙炔基-4-甲烷磺酰基氨基-苄基)丙烯酰胺

用氩气充满25ml的双颈圆底烧瓶，并将3-(4-叔丁基苯基)-丙烯酸(66.6mg，0.326mmol，1eq.)和二乙基氰基膦酸酯(54.4μl，0.359mmol，1.1eq.)在DMF中的溶液置于所述烧瓶。向该溶液加入在实施例3的步骤3中获得的3-氟-5-乙炔基-4-甲烷磺酰基氨基苄基-铵，三氟乙酸盐(116.3mg，0.326mmol，1eq.)和三乙胺(136.3μl 0.978mmol，3eq.)在DMF中的溶液。将溶液搅拌一夜。在用TLC证实反应结束后，在减压下去除DMF并用乙酸乙酯提取残余物。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，在减压下去除乙酸乙酯。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)以产生白色固体(109.6mg，77.9％)。

mp：149-150℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3413，3254，3069，2963，2107，1621，1325，1154；

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：7.54(d，1H，J＝16.0Hz)，7.48(d，2H，J＝8.4Hz)，7.41(d，2H，J＝8.4Hz)，7.30(d，1H，J＝2.0Hz)，7.19(dd，1H，J＝10.4，2.0Hz)，6.58(d，1H，J＝16.0Hz)，4.44(s，2H)，3.86(s，1H)，3.09(s，3H)，1.30(s，9H)实施例17：3-(4-叔丁基苯基)-N-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苄基)丙烯酰胺

用氩气充满干燥的25ml的双颈圆底烧瓶，并将N-(4-氨基甲基-2-乙烯基-苯基)-甲烷磺酰胺(51mg，0.23mmol)和3-(4-叔丁基-苯基)-丙烯酸(1.2eq，0.27mmol，55.26mg)在DMF中的溶液置于所述烧瓶。向该溶液加入三乙胺(2eq，0.46mmol，64.12mg)和二乙基氰基膦酸酯(1.2eq，0.27mmol，41.88μl)并搅拌12小时。在用TLC证实反应结束后，将反应溶液用二氯甲烷提取，用水和盐水洗涤通过硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)以产生白色固体(48.4mg，43.37％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.59(d，1H，J＝15.6Hz)，7.37(d，2H，J＝8.0Hz)，7.34(s，1H)，7.31(d，1H，J＝10.4Hz)，7.18(d，2H，J＝8.0Hz)，6.82(dd，1H，J＝17.6，11.2Hz)，6.44(s，1H)，6.33(d，1H，J＝7.6Hz)，6.01(bs，1H)，5.65(d，1H，J＝17.6Hz)，5.39(d，1H，J＝11.2Hz)，4.47(d，2H，J＝5.6Hz)，2.91(s，3H)，1.24(s，9H).

实施例18：

3-(4-三氟甲基苯基)-N-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苄基)丙烯酰胺

按照与实施例17中相似的方法所述相同的方法合成丙烯酰胺(90mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：7.71(d，1H，J＝15.9Hz)，7.62(m，4H)，7.47(m，2H)，6.88(dd，1H，J＝17.4，11.1Hz)，6.53(d，1H，J＝15.6Hz)，6.27(bs，1H)，5.93(bs，1H)，5.74(d，1H，J＝17.4Hz)，5.51(d，1H，J＝11.1Hz)，4.59(d，2H，J＝6Hz)，3.01(s，3H)

实施例19：

3-(4-甲硫基苯基)-N-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苄基)丙烯酰胺

将丙烯酰胺(120mg)按照与在实施例11中所述的相同的方法进行合成。

¹H NMR(300MHz，CDCl3)：7.64(d，1H，J＝15.6Hz)，7.43(m，2H)，7.25(m，4H)，6.87(dd，1H，J＝17.1，6.6Hz)，6.36(d，1H，J＝15.3Hz)，6.26(bs，1H)，5.86(bs，1H)，5.74(d，1H，J＝17.1Hz)，5.50(d，1H，J＝11.1Hz)，4.58(d，2H，J＝6Hz)，3.00(s，3H)，2.50(s，3H)

实施例20：3-(4-叔丁基-苯基)-N-(4-甲烷磺酰基氨基-3-甲基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

将N-(4-氨基甲基-2-甲基-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺(1eq，33.5mg，0.14mmol)，3-(4-叔丁基苯基)丙烯酸(1.2eq，0.17mmol，34.18mg)，DEPC(1.2eq，0.17mmol，25.49μl)，和TEA(2eq，0.28mmol，39.03μl)加入DMF。将所述混合物搅拌12小时。反应混合物按照实施例17进行纯化以得到白色固体(29.83mg，51.3％)。

mp：182～184℃；IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3287，3069，2963，1655，1315

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.52(d，1H，J＝15.6Hz)，7.46(d，2H，J＝8.4Hz)，7.43(s，1H)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16(s，！H)，7.15(dd，1H，J＝17.6，11.2Hz)，6.58(d，1H，J＝15.6Hz)，5.75(d，1H，J＝17.6Hz)，5.32(d，1H，J＝11.2Hz)，4.43(s，2H)，2.97(s，3H)，2.38(s，3H)，1.29(s，9H)

实施例21.

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氯-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

将N-(4-氨基甲基-2-氯-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺(实施例9的步骤5，1eq，33.4mg，0.09mmol)，3-(4-叔丁基苯基)丙烯酸(1.2eq，0.11mmol，21.87mg)，DEPC(1.2eq，0.11mmol，16.63μl)，和TEA(2eq，0.18mmol，25.09μl)加入DMF。将混合物搅拌12小时。反应混合物按照实施例17纯化以得到白色固体(20.8mg，51.80％)。

mp：157～159℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3248，3064，2962，1653，1321，701；

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.58(d，1H，J＝1.6Hz)，7.53(d，1H，J＝16.0Hz)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，7.38(d，1H，J＝1.6Hz)，7.19(dd，1H，J＝17.6，11.2Hz)，6.59(d，1H，J＝16.0Hz)，5.79(d，1H，J＝17.6Hz)，5.34(d，1H，J＝11.2Hz)，4.46(s，2H)，3.05(s，3H)，1.29(s，9H).

实施例22.3-(4-叔丁基-2-吗啉-4-基-苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

步骤1：3-(4-叔丁基-2-吗啉-4-基-苯基)丙烯酸乙酯

将乙酸钯(II)(1.4mg，0.006mmole，6mol％eq)，rac-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(7.5mg，0.012mmole，12mol％eq)，和碳酸铯(50.3mg，0.155mmole，1.5eq)加入无水甲苯。将在甲苯溶剂中的3-(4-叔丁基-2-三氟甲烷磺酰基氧基苯基)丙烯酸乙酯(36.2mg，0.103mmol，1eq)通过套管加入。加入吗啉(Morphloline)(13.5μl，0.155mmol，1.5eq)。将混合物在回流中搅拌12小时。在用TLC证实反应结束后，将反应混合物用C盐过滤。将滤液在真空中浓缩，接着，用柱色谱法(n-Hx∶EA＝12∶1)纯化残余物以得到标题产物(16.7mg，51.2％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.98(d，J＝16.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.99(d，J＝1.6Hz，1H)，6.32(d，J＝16.0Hz，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，3.82(t，J＝4.8Hz，4H)，2.90(t，J＝4.8Hz，4H)，1.29-1.25(m12H)

步骤2：3-(4-叔丁基-2-吗啉-4-基-苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

将3-(4-叔丁基-2-吗啉-4-基-苯基)丙烯酸乙酯(29.1mg，0.092mmol，1eq)加入甲醇和H₂O。加入氢氧化钠(36.7mg，0.917mmole，10eq)。搅拌混合物12小时。在证实反应结束后，将反应混合物冷却到0℃。用5％HCl酸化反应混合物。反应溶剂在减压下去除以得到黄色固体(26.6mg，100％)。TLC∶R_f＝0.15(正己烷∶EtOAc＝2∶1/KMnO₄)。

将3-(4-叔丁基-2-吗啉-4-基-苯基)丙烯酸25.9mg(0.092mmol，1eq.)和二乙基氰基膦(16.8μl，0.110mmol，1.2eq)在氩气气氛下加入DMF。将N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺(49.3mg，0.138mmol，1.2eq.)和三乙胺(38.5μl，0.276mmol，3eq)加入反应混合物。在证实反应结束后，在真空中去除反应溶剂。残余物用EtOAc提取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并接着在真空中浓缩。用柱色谱法(正己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化残余物以得到发白固体(28.2mg，62.4％)。

mp(℃)：171-173℃；IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3422，2959，2857，1649，1617，1322，1154；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.01(d，J＝15.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.19(dd，J＝11.2，17.6Hz，1H)，7.15-7.11(m，3H)，6.61(d，J＝15.6Hz，1H)，5.84(d，J＝17.6Hz，1H)，5.38(d，J＝11.2Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.88(t，J＝4.4Hz，4H)，3.02(s，2H)，2.94(t，J＝4.4Hz，4H)，1.32(s，9H)

实施例23.

3-[4-叔丁基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)-丙烯酰胺

步骤1：4-叔丁基-1-碘-2-(2-甲氧基乙氧基)苯

将NaH(21.0mg，0.5250mmol，60％ disp.oil，5eq)和叔丁基-2-碘-苯酚(29.0mg，0.105mmol，1eq)加入DMF。将氯乙基甲基醚(23.96μl，0.26mmol，2.5eq)加入混合物。在90℃将反应混合物搅拌过夜。通过加入H₂O猝灭反应混合物。在真空中去除DMF后，用EtOAc提取残余物。合并的有机层用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，接着在真空中浓缩。将残余物用柱色谱法(正己烷∶EtOAc＝20∶1)纯化以得到液体(32.0mg，91.2％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝2.0Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.10(t，J＝4.8Hz，2H)，3.75(dd，J＝4.8，4.4Hz，2H)，3.43(s，3H)，1.22(s，9H)；IR(NaCl纯的，cm^-1)：2960，2871，1713，1628，1607，1165.

步骤2：3-[4-叔丁基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙烯酸甲基酯

将乙酸钯(63.77mg，0.2841mmol，6％moleq)，和1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁(314.99mg，0.5682mmol，12％mol eq)加入DMF溶液。将丙烯酸甲酯(469.01μl，5.2082mmol，1.1eq)，三乙胺(1.3171ml，9.4694mmol，2eq)，和4-叔丁基-1-碘-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯(1.5823g，4.7347mmol，1eq)加入。在60℃过夜搅拌反应混合物。将反应混合物按照步骤1纯化以得到红色液体(1.1156g，83.5％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.96(d，J＝16.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.96(d，J＝1.6Hz，1H)，6.52(d，J＝16.4Hz，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.19(t，J＝4.8Hz，2H)，3.81(t，J＝4.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，1.33-1.30(m，12H)；IR(NaCl纯的，cm^-1)：3408，2964，2869，1683，1624

步骤3：3-(4-叔丁基-2-吗啉(morpholie)-4-基-苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

将3-[4-叔丁基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(40.4mg，0.132mmol，1eq)和氢氧化钠(52.8mg，1.32mmole，10eq)加入甲醇和H₂O。将反应混合物按照实施例22的步骤2纯化以得到3-[4-叔丁基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙烯酸(36.5mg，77.3％)。将3-[4-叔丁基-2-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]丙烯酸(26.4mg，0.095mmol，1eq.)，二乙基氰基膦(17.3μl，0.114mmol，1.2eq)，N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺(40.8mg，0.1114mol，1.2eq.)，和三乙胺(39.7μl，0.285mmol，3eq)加入DMF。将混合物在室温搅拌过夜。按照实施例17纯化反应混合物以得到发白固体(28.4mg，59.2％)。

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3422，2959，2857，1649，1617，1322，1154；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.79(d，J＝16.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝11.2，17.6Hz，1H)，7.01(dd，J＝10.4，1.6Hz，1H)，6.95-6.89(m，2H)，6.60(d，J＝16.0Hz，1H)，5.74(d，J＝17.6Hz，1H)，5.28(d，J＝11.2Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.10(t，J＝4.4Hz，2H)，3.71(t，J＝4.4Hz，2H)，3.64-3.60(m，2H)，3.34(s，2H)，2.91(s，3H)，1.22(s，9H)

实施例24：

3-(4-叔丁基苯基)-N-(4-甲烷磺酰基氨基-3-三氟甲基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

将N-(4-氨基甲基-2-三氟甲基-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺(实施例10中的步骤7，1eq，44.1mg，0.13mmol)，3-(4-叔丁基-苯基)-丙烯酸(1.1eq，0.15mmol，29.99mg)，DEPC(1.2eq，0.16mmol，23.67μl)和TEA(2eq，0.26mmol，36.24μl)加入DMF。将反应混合物搅拌12小时。按照实施例17纯化反应混合物以得到白色固体(55.4mg，88.75％)。

mp：174～176℃；IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3257，3078，2964，1653，1326；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.67(d，1H，J＝1.6Hz)，7.60(d，1H，J＝15.6Hz)，7.47(d，1H，J＝1.6Hz)，7.38(d，2H，J＝8.4Hz)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz)，7.13(dd，1H，J＝17.6，10.8Hz)，6.65(s，1H)，6.62(t，1H，J＝6.0Hz），6.39(d，1H，J＝16.0Hz)，5.71(d，1H，J＝17.6Hz)，5.39(d，1H，J＝11.2Hz)，4.49(d，2H，J＝5.6Hz)，3.07(s，3H)，1.26(s，9H).

实施例25：3-[4-叔丁基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

步骤1：3-[4-叔丁基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]丙烯酸乙酯

将乙酸钯(2.8mg，0.013mmo1，6％mol eq)，rac-2，2’-双(二苯基膦基)1，1’-联萘(16.2mg，0.026mmol，12％mol eq)，和碳酸铯(102.6mg，0.315mmol，1.5eq)在氩气气氛下加入无水甲苯。搅拌5分钟后，加入3-(4-叔丁基-2-三氟甲烷磺酰基-氧基苯基)丙烯酸乙酯(74.0mg，0.210mmol，1eq)和N-甲基哌嗪(34.9μl，0.315mmole，1.5eq)。将混合物在80℃搅拌24小时。反应混合物按照实施例22的步骤1纯化以得到黄色液体(50.8mg，73.2％)。

步骤2：

3-[4-叔丁基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

3-[4-叔丁基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]丙烯酸乙酯(29.1mg，0.092mmol，1eq)和氢氧化钠(36.7mg，0.917mmole加入甲醇和H₂O。搅拌混合物12小时。用5％HCl酸化反应混合物。反应混合物在真空中浓缩以得到黄色固体(27.8mg，100％)。

将3-[4-叔丁基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]丙烯酸(46.6mg，0.154mmol，1eq.)和二乙基氰基膦(28.0μl，0.185mmol，1.2eq)加入DMF。加入N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺(60.7mg，0.169mmol，1.1eq.)和三乙胺(64.4μl，0.462mmol，3eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空中去除反应溶剂。用EtOAc提取残余物。将合并的有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并接着在真空中浓缩。将残余物用柱色谱法(MeOH∶EtOAc＝1∶1)进行纯化以得到固体(63.9mg，71.3％)。

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3422，2959，2857，1649，1617，1322，1154；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.96(d，J＝15.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.26-7.09(m，4H)，6.62(d，J＝15.6Hz，1H)，5.g4(d，J＝17.6Hz，1H)，5.39(d，J＝10.8Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.03(s，4H)，2.87(s，4H)，2.51(s，4H)，1.32(s，9H)

实施例26：3-[4-叔丁基-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

步骤1：3-[4-叔丁基-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯

将3-(4-叔丁基-2-羟基苯基)丙烯酸乙酯(59.0mg，0.238mmol)和NaH(47.5mg，60％ disp.oil，5eq)加入无水DMF。将反应混合物冷却到0℃。将1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(87.6mg 0.476mmol，2eq)加入。将混合物加热到90℃。在90℃搅拌反应12小时。通过加入H₂O猝灭反应。用EtOAc提取反应混合物，接着用H₂O和盐水洗涤。用柱色谱法(EtOAc)纯化残余物以得到黄色液体(14.0mg，16.4％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.86(d，J＝16.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95-6.93(m，2H)，4.15-4.09(m，4H)，2.77(t，J＝5.6Hz，2H)，2.52(s，4H)，1.54(五重峰，J＝5.6Hz，4H)，1.42-1.36(m，2H)，1.23(s，9H)

步骤2：

3-[4-叔丁基-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基）丙烯酰胺

3-[4-叔丁基-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(14.0mg，0.039mmol，1eq)和氢氧化钠(7.8mg，0.195mmole，5eq)加入甲醇和H₂O。将反应混合物在室温搅拌12小时。用5％HCl溶液酸化反应混合物。将反应混合物在真空中浓缩以得到黄色固体(12.9mg，100％)。

将3-[4-叔丁基-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基丙烯酸(0.039mmol，1eq.)，二乙基氰基膦7.1μl(0.0.047mmol，1.2eq)，N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基苯基)-甲烷磺酰胺16.8mg(0.047mmol，1.2eq.)，和三乙胺16.3μl(0.117mmol，3eq)加入DMF。将所述混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物按照实施例25纯化以得到固体(32.6mg，100％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.83(d，J＝16.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.09(dd，J＝11.2，18.0Hz，1H)，7.03-6.99(m，2H)，6.96(s，1H)，6.55(d，J＝16.0Hz，1H)，5.73(d，J＝17.6Hz，1H)，4.04(s，2H)，4.25(t，J＝10.2Hz，2H)，3.17(t，J＝10.2Hz，2H)，2.97-2.92(m，9H)，1.66(五重峰，J＝5.6Hz，4H)，1.48-1.47(m，2H)，1.23(s，9H)

实施例27：

3-[4-叔丁基-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

步骤1：3-[4-叔丁基-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯基]丙烯酸甲基酯

将三(二亚苄基丙酮)-二钯(19.1mg，0.021mmol)，1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁(34.7mg，0.063mmol)，2-甲氧基乙基胺(72.5μl，0.834mmol)，和3-(4-叔丁基-2-三氟甲烷磺酰基氧基苯基)-丙烯酸甲基酯(152.6mg，0.417mmol，1eq)加入到无水甲苯中。将碳酸铯(203.8mg，0.623mmol)加入混合物。将反应混合物在80℃搅拌12小时。按照实施例27的步骤1纯化反应混合物以得到绿色液体(64.3mg，52.9％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.75(d，J＝16.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.63(d，J＝1.6Hz，1H)，6.24(d，J＝16.0Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.57(t，J＝5.2Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.29(t，J＝5.2Hz，2H)，1.23(s，9H)；IR(NaCl纯的，cm^-1)：3441，2960，2871，1713，1628，1607，1165.

步骤2：

3-[4-叔丁基-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

将3-[4-叔丁基-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯基]丙烯酸甲基酯(64.3mg，0.221mmol，1eq)和氢氧化钠(44.1mg，1.103mmole，5eq)加入甲醇和H₂O中。在室温搅拌反应混合物12小时。反应混合物用5％HCl溶液酸化。将反应混合物在真空中浓缩以得到黄色固体(50.2mg，100％)。

3-[4-叔丁基-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯基]丙烯酸(0.221mmol，和二乙基氰基膦(40.2μl，0.265mmol，1.2eq)加入DMF。加入N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺(95.5mg，0.265mmol)和三乙胺(92.4μl，0.663mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。按照实施例24的步骤2纯化反应混合物以得到绿色固体(77.8mg，71.3％)。

mp(℃)：196-198；IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3434，3254，2961，1648，1608，1321，1153，974；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.76(d，J＝15.2Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝17.6，10.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.34(s，1H)，6.23(t，8.0Hz，1H)，5.71(d，J＝17.6Hz，1H)，5.45(d，J＝10.4Hz，1H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，3.57(t，J＝5.2Hz，2H)，3.32-3.28(m，5H)，2.99(s，3H)，2.51(s，3H)，1.23(s，9H)

实施例28：

3-(4-叔丁基-2-甲氧基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)丙烯酰胺

步骤1：3-(4-叔丁基-2-甲氧基苯基)丙烯酸甲基酯

将碳酸钾(59.0mg，0.427mmol)和碘乙烷(25.6μl，0.320mmol)加入丙酮。将3-(4-叔丁基-2-羟基苯基)丙烯酸甲基酯(50.0mg，0.213mmol)加入反应混合物。在回流的情况下，将反应混合物搅拌5小时。反应溶剂在真空中去除。用EtOAc提取残余物。将合并的有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用柱色谱法(正己烷∶EtOAc＝10∶1)纯化残余物以获得固体(56.4mg，67.2％)。

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：2952，1686，1625，1439；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.99(d，J＝16.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.0，19.2Hz，2H)，4.13(dd，J＝6.8，13.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，1.33(bs，9H).

步骤2：

3-(4-叔丁基-2-甲氧基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)丙烯酰胺

将3-(4-叔丁基-2-甲氧基苯基)丙烯酸甲基酯(125mg，1eq)，和NaOH(75mg，1.88mmol)加入H₂O中。将反应混合物搅拌12小时。反应混合物用5％HCl溶液酸化。反应混合物在真空中浓缩以得到固体(121mg，100％)。

将3-(4-叔丁基-2-甲氧基苯基)丙烯酸(121mg，0.519mmol，1eq)，N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基-苯基)-甲烷磺酰胺(148.8mg，0.415mmol)，DEPC(94.5μl，0.62mmol，1.2eq)和TEA(217μl，1.56mmol)加入DMF。将反应混合物搅拌5小时。在真空中去除反应溶剂。用EtOAc提取残余物。将合并的有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，在真空中浓缩。用柱色谱法(正己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化残余物以获得固体(96.2mg，50.3％)。

mp.：150-152℃；IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3435，1651，1616，1448，1321；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.77(d，J＝15.6Hz，1H)，7.37(d，J＝9.2Hz，1H)，7.12(dd，J＝11.2，18.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝10.4，1.6Hz，1H)，6.95-6.89(m，2H)，6.62(d，J＝15.6Hz，1H)，5.74(dd，J＝17.6，0.8Hz，1H)，5.28(d，J＝11.6Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.79(s，3H)，2.92(d，J＝0.8Hz，3H)，1.23(s，3H).

实施例29：

3-(4-叔丁基-2-羟基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

步骤1：5-叔丁基-2碘苯酚

3-叔丁基苯酚(30mg，0.199mmol，1eq)和N-碘琥珀酰亚胺(44.9mg，0.199mmol)在氩气气氛下加入无水乙腈。将混合物搅拌1小时。在真空中去除反应溶剂。用CH₂Cl₂提取残余物。将合并的有机层用H₂O和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。残余物用柱色谱法(正己烷∶EtOAc＝30∶1)纯化以获得黄色糖浆(46.9mg，85.1％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.64(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，5.20(bs，1H)，1.20(s，9H)；IR(NaCl纯的，cm^-1)：3489，2963，1561，1399，1304，1190

步骤2：(4-叔丁基-2-羟基苯基)丙烯酸甲基酯

将乙酸钯(16.8mg，0.075mmol)，1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁(49.9mg，0.090mmol)，三乙胺(418.1μl，3.000mmol，和丙烯酸甲酯(148.6μl，1.650mmol)加入到无水甲苯中。加入5-叔丁基-2-碘苯酚(414.4mg，1.500mmol)。将反应混合物在60℃过夜搅拌。在真空中去除反应溶剂。将残余物按照以前类似的工作方法进行纯化以获得固体(322.3mg，91.7％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.93(d，J＝16.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝1.6Hz，1H)，6.53(dd，J＝16.0，2.0Hz，1H)，3.75(s，3H)，1.21(s，9H)；IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3362，2952，1686，1625，1439，1325

步骤3：3-(4-叔丁基-2-羟基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

将3-(4-叔丁基-2-羟基-苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酸(25.9mg，0.092mmol)，二乙基氰基膦(19.85μl，0.131mmol)，N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基苯基)-甲烷磺酰胺(46.8mg，0.131mmol)，和三乙胺(45.58μl，0.327mmol)在氩气气氛下加入DMF。按照步骤2纯化反应混合物以获得固体(30.1mg，51％)。

mp(℃)：171-173；IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3422，2959，2857，1649，1617，1322，1154；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.74(d，J＝16Hz，1H)，7.38(S，1H)，7.29(d，1H，J＝804Hz)，7.08(dd，1H，J＝15.6，11.2 Hz)，7.01(d，1H，J＝10.4Hz)，6.81(d，2H，J＝11.2Hz)，6.65(d，J＝16Hz，1H)，5.75(d，J＝17.6Hz，1H)，5.28(d，J＝10.8Hz，1H)，4.39(s，2H)，2.92(s，3H)，1.19(s，9H)

实施例30：

3-(2-烯丙基氧基-4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

步骤1：3-(2-烯丙基氧基-4-叔丁基苯基)丙烯酸甲基酯

将3-(4-叔丁基-2-羟基-苯基)-丙烯酸甲基酯(50mg，0.21mmol，烯丙基-碘化物(29.26μl，0.32mmol，和K₂CO₃(58.05mg，0.42mmol)加入丙酮。将反应混合物搅拌过夜。用柱色谱法(正己烷∶EtOAc＝10∶1)进行纯化以得到固体(51.4mg，89.3％)。

mp.：170.5～171.2℃；IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3227，3076，1685，1651，1617，1153；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.93(d，J＝16.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.43(d，J＝16.0Hz，1H)，5.98(m，1H)，5.36(d，J＝17.2Hz，1H)，5.23(d，J＝10.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，3.70(s，3H)，1.23(s，9H)

步骤2：

3-(2-烯丙基氧基-4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

将3-(2-烯丙基氧基-4-叔丁基-苯基)丙烯酸甲基酯(51.4mg，0.18mmol，1eq)和NaOH(37.5mg，0.94mmol，5eq)加入H₂O中。将反应混合物搅拌12小时。反应混合物用5％HCl溶液酸化。在真空中浓缩反应混合物以得到固体(46.8mg，100％)。

将3-(2-烯丙基氧基-4-叔丁基-苯基)-丙烯酸(46.8mg，0.18mmol)，N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基-苯基)-甲烷磺酰胺(78.83mg，0.22mmol)，DEPC(33.38μl，0.22mmol，1.2eq)，和TEA(75.27μl，0.54mmol)加入DMF。将反应混合物搅拌5小时。反应混合物按照实施例27的步骤2纯化以得到固体(78.7mg，89.9％)。

mp.：176.3～178.2℃；IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3440，3076，1652，1617，1321；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.85(d，J＝15.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.08(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，7.01(d，J＝1.2Hz，1H)，6.98(s，J＝1.2Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.49(d，J＝16Hz，1H)，5.72(d，J＝17.6Hz，1H)，5.40(m，1H)，5.34(d，J＝6Hz，1H)，5.26(m，1H)，5.23(s，1H)，4.56(d，J＝1.2Hz，2H)，4.80(d，J＝5.6Hz，2H)，2.99(s，3H)，1.24(m，9H)

实施例31：4-(5-叔丁基-2-[2-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基氨基甲酰基)乙烯基]苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

步骤1：4-[5-叔丁基-2-(2-甲氧基羰基乙烯基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

将3-(4-叔丁基-2-羟基苯基)丙烯酸甲基酯(24.7mg，0.105mmole)，4-甲烷磺酰基氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(58.7mg，0.210mmol，碳酸钾(43.7mg，0.316mmol)加入DMF。将反应混合物搅拌过夜。反应混合物按照实施例30的步骤1纯化以得到固体(45.6mg，100％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.90(d，J＝16.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.41(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，4.50(五重峰，J＝3.2Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.61(m，2H)，3.35(m，2H)，1.87(m，2H)，1.76(m，2H)，1.41(s，9H)，1.24(s，9H).

步骤2：4-(5-叔丁基-2-[2-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基氨基甲酰基)乙烯基]苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将4-[5-叔丁基-2-(2-甲氧基羰基乙烯基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(56.3mg，0.135mol，1eq)和NaOH(26.9mg，0.674mmol)加入H₂O。将反应混合物搅拌12小时。用5％HCl溶液酸化反应混合物。将反应混合物在真空中浓缩以得到固体(54.5mg，100％)。

3-[4-叔丁基-2-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]丙烯酸(0.135mmol)，二乙基氰基膦(24.6μl，0.162mmol，1.2eq)，N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺(58.0mg，0.162mmol)，和三乙胺(56.4μl，0.405mmol，3eq)在氩气气氛下加入DMF。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物按照实施例27的步骤2纯化以得到固体(52.6mg，100％)。

mp(℃)：122-124℃；IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3423，3086，2964，1655，1607，1420，1329，1275，1156；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.87(d，J＝16.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.04(dd，J＝17.6，10.8Hz，1H)，6.94(d，J＝10.0Hz，1H)，6.88-6.80(m，3H)，6.45(d，J＝15.6Hz，1H)，5.66(d，J＝17.6Hz，1H)，5.29(d，J＝11.6Hz，1H)，4.42(d，J＝6.0Hz，1H)，4.06-3.98(m.1H)，3.61-3.57(m.2H)，3.30-3.24(m.2H)，2.94(s，3H)，1.86-1.82(m.2H)，1.76-1.70(m.2H)，1.37(s，9H)，1.22(s，9H)

实施例32：3-[4-叔丁基-2-(3-甲基丁基氨基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

步骤1：3-(4-叔丁基-2-丁基氨基苯基)丙烯酸甲基酯

三(二亚苄基丙酮)二钯(5％，0.04mmol，37.49mmol)，1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(15％，0.12mmol，68.19mg)，异戊基胺(1.64mmol，190.87μl)，和3-(4-叔丁基-2-三氟甲烷磺酰基氧基苯基)丙烯酸甲基酯(0.82mmol，300mg)加入甲苯。加入碳酸铯(1.23mmol，400.76mg)。将反应混合物在80℃搅拌12小时。按照实施例27的步骤1纯化反应混合物以得到黄色糖浆(100.5mg，40.42％)。

IR(NaCl纯的，cm^-1)：3353，3235，3028，2977，1685，1156；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.80(d，1H，J＝15.6Hz)，7.33(s，1H)，7.30(d，1H，J＝8.0Hz)，6.78(d，1H，J＝8.0Hz)，6.77(s，1H)，6.28(d，1H，J＝15.6Hz)，3.77(s，3H)，3.17(t，2H，J＝7.6Hz)，1.64～1.53(m，1H)，1.28(s，9H)，1.94(d，6H，J＝6.8Hz).

步骤2：3-[4-叔丁基-2-(3-甲基丁基氨基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

将3-(4-叔丁基-2-丁基氨基苯基)丙烯酸甲基酯(0.20mmol，61.1mg)和NaOH(5eq，1.00mmol，40.30mg)加入甲醇和水。将反应混合物搅拌12小时。反应混合物用5％HCl溶液酸化。将反应残余物在真空中浓缩以得到固体(39.34mg，100％).

将3-[4-叔丁基-2-(3-甲基丁基氨基)苯基]丙烯酸(0.13mmol，39.34mg)，N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺(0.15mmol，51.99mg)，DEPC(1.2eq，0.16mmol，23.67μl)，和TEA(2eq，0.26mmol，36.24μl)加入DMF。将反应混合物搅拌过夜。按照实施例27的步骤2纯化反应混合物以得到黄色固体(45.3mg，61.54％)。

mp：164～166℃：

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3279，3239，3073，2957，1649，1611，1321，1153；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.76(d，1H，J＝15.2Hz)，7.24(s，1H)，7.21(d，1H，J＝8.0Hz)，7.05(dd，1H，J＝17.6，11.2Hz)，6.94(d，1H，J＝10.0Hz)，6.65(d，1H，J＝8.0Hz)，6.62(s，1H)，6.38(s，1H)，6.21(d，1H，J＝14.8Hz)，6.12(s，1H)，5.69(d，1H，J＝17.6Hz)，5.34(d，1H，J＝11.2Hz)，4.44(d，2H，J＝6.4Hz)，3.13(t，2H，J＝7.2Hz)，2.98(s，3H)，1.65(dq，1H，J＝13.2，6.4Hz)，1.48(td，2H，J＝7.2Hz)，1.23(s，9H)，0.88(d，6H，J＝6.4Hz)，

实施例33：3-(4-叔丁基-2-异丁基氨基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

步骤1：3-(4-叔丁基-2-异丁基氨基苯基)丙烯酸甲基酯

三(二亚苄基丙酮)-二钯(5％，0.04mmol，37.24mmol)，1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁(15％，0.12mmol，67.36mg)，异丁基胺(1.62mmol，160.98μl)，和3-(4-叔丁基-2-三氟甲烷磺酰基氧基-苯基)丙烯酸甲基酯(0.81mmol，298mg)加入甲苯。加入碳酸铯(1.22mmol，395.87mg)。将反应混合物在80℃搅拌12小时。按照实施例27的步骤1纯化反应混合物以得到黄色糖浆(22.8mg，10％)。

IR(NaCl纯的，cm^-1)：3440，2961，1651，1597；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.80(d，1H，J＝15.6Hz)，7.30(d，1H，J＝8.0Hz)，6.76(d，1H，J＝8.0Hz)，6.75(s，1H)，6.28(d，1H，J＝15.6Hz)，3.77(s，3H)，2.98(d，2H，J＝6.8Hz)，1.99～1.89(m，1H)，1.28(s，9H)，1.00(d，6H，J＝6.8Hz).

步骤2：3-(4-叔丁基-2-异丁基氨基苯基)丙烯酸

将3-(4-叔丁基-2-异丁基氨基苯基)丙烯酸甲基酯(0.08mmol，22.8mg)和NaOH(0.39mmol，15.76mg)加入甲醇和水。将反应混合物搅拌12小时。将反应混合物用5％HCl溶液酸化。将反应混合物在真空中浓缩以得到固体(22.02mg，100％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.86(d，1H，J＝15.2Hz)，7.82(d，1H，J＝8.0Hz)，7.63(s，1H)，7.58(d，1H，J＝8.0Hz)，6.59(d，1H，J＝15.6Hz)，3.18(d，2H，J＝7.2Hz)，2.21～2.12(m，1H)，1.33(s，9H)，1.10(d，6H，J＝6.8Hz)，

步骤3：

3-(4-叔丁基-2-异丁基氨基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

将3-(4-叔丁基-2-异丁基氨基苯基)丙烯酸(0.08mmol，22.02mg)，N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺(0.08mmol，31.54mg)，DEPC(0.09mmol，14.57μl)，和TEA(2eq，0.16mmol，22.30μl)加入DMF。将反应混合物搅拌过夜。按照实施例27的步骤2纯化反应混合物以获得黄色固体(23.1mg，57.60％)。

mp：165～167℃；IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3238，2957，1649，1608，1321，1154；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.76(d，1H，J＝15.6Hz)，7.46(s，1H)，7.30(d，1H，J＝8.0Hz)，7.16(dd，1H，J＝17.6，11.2Hz)，7.09(dd，1H，J＝10.4，1.2Hz)，6.67(d，1H，J＝8.0Hz)，6.64(s，1H)，6.42(d，1H，J＝15.2Hz)，5.82(d，1H，J＝17.6Hz)，5.36(d，1H，J＝11.2Hz)，4.47(s，2H)，2.29(s，3H)，2.96(d，2H，J＝6.8Hz)，1.97～1.87(m，1H)，1.26(s，9H)，0.98(d，6H，J＝6.8Hz)，

实施例34：3-(4-叔丁基-2-异丙基氨基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

步骤1：3-(4-叔丁基-2-三氟甲烷磺酰基氧基苯基)丙烯酸乙酯

在将3-(4-叔丁基-2-羟基苯基)丙烯酸乙酯(101.9mg，0.410mmol)加入二氯甲烷后，将反应温度冷却到-78℃。加入2，6-二甲基吡啶(119.5μl，1.026mmol)和triflic anhydride(137.9μl，0.820mmol，2eq)。将反应混合物加温到室温。通过加入饱和的NaHCO₃溶液来猝灭反应。用CH₂Cl₂提取反应混合物。用H₂O和盐水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥。用柱色谱法(正己烷∶EtOAc＝10∶1)纯化残余物以得到糖浆(103.9mg，72.4％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.77(d，J＝16.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.25(d，J＝1.6Hz，1H)，6.39(d，J＝16.0Hz，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，1.31-1.25(m，12H)；IR(NaCl纯的，cm^-1)：2960，2871，1713，1628，1607，1165

步骤2：3-(4-叔丁基-2-异丙基氨基苯基)丙烯酸甲基酯

将三(二亚苄基丙酮)二钯(5％，0.04mmol，37.24mmol)，1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(15％，0.12mmol，67.36mg)，异丙基胺(1.62mmol，137.98μl)和3-(4-叔丁基-2-三氟甲烷磺酰基氧基苯基)-丙烯酸甲基酯(0.81mmol，298mg)在氩气气氛下加入甲苯。将碳酸铯(1.22mmol，395.87mg)加入反应混合物。将反应混合物在80℃搅拌12小时。按照实施例22的步骤1纯化反应混合物以产生糖浆(37.3mg，17.28％)。

IR(NaCl纯的片状沉淀物，cm^-1)：3428，2965，1725，1638；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.76(d，1H，J＝15.6Hz)，7.29(d，1H，J＝8.0Hz)，6.71(d，1H，J＝8.4Hz)，6.68(s，1H)，6.27(d，1H，J＝15.6Hz)，3.77(s，3H)，3.74～3.67(m，1H)，1.28(s，9H)，1.24(d，6H，J＝6.4Hz)，

步骤3：3-(4-叔丁基-2-异丙基氨基苯基)丙烯酸

将3-(4-叔丁基-2-异丙基氨基苯基)丙烯酸甲基酯(0.14mmol，37.7mg)和NaOH(0.68mmol，27.39mg)加入甲醇和水。将反应混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物用5％HCl溶液酸化。将混合物在真空中浓缩以产生黄色固体(36.56mg，100％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.84(d，1H，J＝15.6Hz)，7.35(d，1H，J＝8.0Hz)，6.77(s，1H)，6.76(d，1H，J＝8.0Hz)，6.26(d，1H，J＝15.6Hz)，3.67～3.61(m，1H)，1.26(s，9H)，1.22(d，6H，J＝6.4Hz)，

步骤4：3-(4-叔丁基-2-异丙基氨基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

将3-(4-叔丁基-2-异丙基氨基苯基)丙烯酸(0.14mmol，36.56mg)，N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺(0.15mmol，55.17mg)，DEPC(1.2eq，0.17mmol，25.49μl)和TEA(2eq，0.28mmol，39.02μl)加入DMF。将反应混合物搅拌过夜。按照实施例22的步骤2纯化反应混合物以产生黄色固体(38.9mg，57.03％)。

mp：168～170℃；IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3236，3022，2964，1609，1321，1154 ¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.74(d，1H，J＝15.6Hz)，7.46(s，1H)，7.31(d，1H，J＝8.0Hz)，7.16(dd，1H，J＝17.6，10.8Hz)，7.09(dd，1H，J＝10.4，1.6Hz)，6.71(s，1H)，6.69(d，1H，J＝8.0Hz)，6.41(d，1H，J＝15.6Hz)，5.82(d，1H，J＝17.6Hz)，5.36(d，1H，J＝11.2Hz)，4.47(s，2H)，3.74～3.64(m，1H)，2.99(s，3H)，1.26(s，9H)，1.21(d，6H，J＝6.4Hz).

实施例35：

(R)-3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苯基)乙基]丙酰胺

将N-[4-(1-氨基乙基)-2-氟-6-乙烯基苯基]甲烷亚磺酰胺(实施例7的步骤5，0.08mmol，30.6mg)，3-[4-叔丁基-2-(3-甲基丁基氨基)苯基]丙酸(0.09mmol，18.65)，DEPC(0.10mmol，14.57μl)和TEA(0.16mmol，22.49μl)加入DMF。将反应混合物搅拌12小时。按照实施例21纯化反应混合物以产生固体(27.2mg，67.73％)。

mp：154～156℃；

[α]_D ²⁰：+8.59(CHCl₃，c 0.27)；

IR(KBr片状沉淀物)：3223，2963，1645，1261，1097cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.25(s，1H)，7.24(d，2H，J＝17.6，11.2Hz)，7.06(d，2H，J＝8.0Hz)，6.86(dd，1H，J＝10.4，2.0Hz)，5.84(s，1H)，5.71(d，1H，J＝17.6Hz)，5.42(d，1H，J＝6.8Hz)，5.39(d，1H，J＝11.2Hz)，4.96(q，1H，J＝6.4Hz)，3.00(s，3H)，2.87(t，2H，J＝8.0Hz)，2.43(t，2H，J＝8.0Hz)，1.30(d，3H，J＝6.8Hz)，1.23(s，9H).

实施例36：(R)-3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苯基)乙基]丙烯酰胺

将N-[4-(1-氨基乙基)-2-氟-6-乙烯基苯基]甲烷亚磺酰胺(0.7mmol，25.3mg)，3-[4-叔丁基-2-(3-甲基丁基氨基)苯基]丙烯酸(0.7mmol，15.27mg)，DEPC(0.08mmol，12.75μl)，和TEA(0.14mmol，19.51μl)加入DMF。将反应混合物搅拌12小时。按照实施例21的相似的方法纯化反应混合物以产生标题产物(36.1mg，100.0％)。

mp：127～129℃；

[α]_D ²⁰：-20.33(CH₃OH，c 1.26)；

IR(KBr片状沉淀物)：3236，3087，2963，1734，1325，1151cm^-1；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.55(d，1H，J＝15.6Hz)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.29(d，2H，J＝8.4Hz)，7.06(dd，1H，J＝17.6，10.8Hz)，6.97(dd，1H，J＝10.4，1.6Hz)，6.33(d，1H，J＝17.6Hz)，6.26(s，1H)，6.06(d，1H，J＝7.6Hz)，5.69(d，1H，J＝17.6Hz)，5.33(d，1H，J＝11.2Hz)，5.12(q，1H，J＝7.2Hz)，2.98(s，3H)，1.43(d，3H，J＝7.2Hz)，1.24(s，9H).

实施例37：

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)-2-甲基丙烯酰胺

N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺(0.15mmol，54.21mg)，3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基丙烯酸(0.14mmol，30mg)，DEPC(1.2eq，0.17mmol，25.49μl)，和TEA(2eq，0.28mmol，39.03μl)加入DMF。将反应混合物搅拌12小时。按照实施例21的相似的方法纯化反应混合物以产生标题产物(34.8mg，55.96％)。

mp：136～138℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3235，2962，1645，1321，1153；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.37(d，2H，J＝8.4Hz)，7.35(s，1H)，7.31(s，1H)，7.26(d，2H，J＝8.4Hz)，7.12(dd，1H，J＝17.2，10.8Hz)，7.01(dd，1H，J＝10.0，1.6Hz)，6.48(s，1H)，5.75(d，1H，J＝17.2Hz)，5.39(d，1H，J＝10.8Hz)，4.49(d，2H，J＝6.4Hz)，3.02(s，3H)，2.11(s，3H)，1.30(s，9H).

实施例38：

3-(4-叔丁基苯基)-2-氟-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

将N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺(1.1eq，0.15mmol，53.24mg)，3-(4-叔丁基苯基)-2-氟丙烯酸(1eq，0.14mmol，30mg)，DEPC(1.2eq，0.17mmol，25.49μl)，和TEA(2eq，0.28mmol，39.09μl)在氩气气氛下加入DMF。将反应混合物搅拌12小时。按照实施例21的相似的方法纯化反应混合物以产生标题产物(30.0mg，48％)。

mp：165～167℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3246，2920，1644，1323，1155；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.54(dd，2H，J＝8.8，2.0Hz)，7.40(dd，2H，J＝8.0，2.0Hz)，7.35(s，1H)，7.24(d，1H，J＝2.4Hz)，7.14(ddd，1H，J＝17.6，10.8，2.0Hz)，7.06(d，1H，J＝10.0Hz)，6.95(dd，1H，J＝39.6，2.0Hz)，6.73(s，1H)，6.06(s，1H)，5.79(dd，1H，J＝17.2，1.2Hz)，5.44(dd，1H，J＝10.8，1.2Hz)，4.56(d，2H，J＝4.8Hz)，3.05(s，3H)，1.31(s，9H)

实施例39：3-[4-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

步骤1：3-[4-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]丙烯酸甲基酯

将3-(4-叔丁基-2-羟基苯基)丙烯酸甲基酯(实施例29的步骤2，101.5mg，0.866mmole)，4-(2-氯乙基)吗啉HCl(161.1mg，0.866mmol，2eq)，和氢化钠(86.6mg，2.166mmol，5eq)在氩气气氛下加入DMF。将反应混合物搅拌过夜。在证实反应结束后，在减压下去除DMF。残余物用EtOAc提取。合并的有机层用H₂O和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，在真空中浓缩。用柱色谱法(EtOAc)纯化残余物以产生糖浆(33.0mg，21.9％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.86(d，J＝16.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.51(d，J＝16.0Hz，1H)，4.13(t，J＝6.0Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.68(t，J＝5.2Hz，4H)，2.81(t，J＝5.2Hz，2H)，2.55(s，4H)，1.25(s，9H)

步骤2：

3-[4-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

3-[4-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯基]丙酸甲基酯(15.3mg，0.044mmol，1eq)和氢氧化钠(8.8mg，0.220mmole，5eq)加入甲醇和水。将反应混合物搅拌12小时。反应混合物用5％HCl溶液酸化。将反应混合物在真空中浓缩以产生固体(14.6mg，100％)。

将3-[4-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯基]丙烯酸(0.044mmol，1eq.)，二乙基氰基膦(8.0μl，0.053mmol，1.2eq)，N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺(18.9mg，0.053mmol，1.2eq.)，和TEA(18.4μl，0.132mmol，3eq)在氩气气氛下加入DMF。将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空中去除DMF，用EtOAc提取残余物。用盐水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。用柱色谱法(正己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化残余物以产生固体(13.1mg，53.2.％)。

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3434，3254，2961，1648，1608，1321，1153，974；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.82(d，J＝16.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.08(dd，J＝17.6，10.8Hz，1H)，7.01(d，J＝10.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.50(d，J＝16.0Hz，1H)，6.25(bs.1H)，5.72(d，J＝18.0Hz，1H)，5.75(d，J＝11.2Hz，1H)，4.48(d，J＝5.6Hz，2H)，4.14(t，J＝5.6Hz，2H)，3.65(t，J＝4.4Hz，4H)，2.99(s，3H)，2.88-2.81(m.2H)，2.56(s.4H)，1.23(s，9H)

实施例40：

3-[4-叔丁基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

步骤1：3-[4-叔丁基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)-苯基]丙烯酸甲基酯

将3-(4-叔丁基-2-羟基苯基)丙烯酸甲基酯(75.9mg，0.324mmole)和4-甲烷磺酸四氢吡喃-4-基酯(70.1mg，0.389mmol，1.2eq)，和碳酸钾(134.3mg，0.972mmol，5eq)在氩气气氛下加入DMF。在加热的情况下，将反应混合物搅拌过夜。在真空中去除DMF。用EtOAc提取残余物。合并的有机层用H₂O和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。用柱色谱法纯化残余物以产生糖浆(43.3mg)。

将糖浆和乙酸酐(174.5μl，1.850mmole，10eq)加入吡啶。将反应混合物搅拌过夜。通过加入H₂O猝灭反应。用EtOAc提取反应混合物。用饱和的CuSO₄，H₂O和盐水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残余物用柱色谱法(正己烷∶EtOAc＝10∶1)纯化以产生糖浆(31.5mg，43.2％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：A-δ7.93(d，J＝16.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.43(d，J＝16.0Hz，1H)，4.50(setp，J＝3.6Hz，1H)，3.92(m，2H)，3.73(s，3H)，3.55(m，2H)，1.97(m，2H)，1.81(m，2H)，1.24(s，9H)

步骤2：3-[4-叔丁基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺

将3-[4-叔丁基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]丙烯酸甲基酯(31.5mg，0.099mmol，1eq)和氢氧化钠(19.8mg，0.4955mmole)加入甲醇和H₂O。将反应混合物搅拌12小时。用5％HCl酸化反应混合物。将混合物在真空中浓缩以产生3-[4-叔丁基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)-苯基]丙烯酸(30.1mg，100％)。

将3-[4-叔丁基-2-(四氢吡喃4-基氧基)苯基]丙烯酸(0.099mmol，1eq)，二乙基氰基膦(18.1μl，0.1119mmol，1.2eq)，N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺(42.5mg，0.119mmol，1.2eq.)，和TEA(41.4μl，0.297mmol，3eq)在氩气气氛下加入DMF。将反应混合物在室温搅拌过夜。按照实施例20的相似的方法纯化反应混合物以产生固体(35.6mg，69.6％)。

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3423，3086，2964，1655，1607，1420，1329，1275，1156；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.87(d，J＝16.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.03(dd，J＝17.2，10.8Hz，1H)，6.93(d，J＝9.6Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，5.66(d，J＝17.6Hz，1H)，5.29(d，J＝10.8Hz，1H)，4.47-4.41(m，3H)，3.88(t，J＝5.6Hz，2H)，3.49(t，J＝8.0Hz，2H)，2.95(s，3H)，1.96-1.93(m.2H)，1.75-1.74(m.2H)，1.22(s，9H)

实施例41：3-[4-叔丁基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙酰胺

步骤1：3-[4-叔丁基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]丙酸甲基酯

将3-[4-叔丁基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]丙烯酸甲基酯(14.4mg，0.045mmole)和10wt.％的钯加入MeOH。将反应混合物在氢气气氛下搅拌过夜。用C盐垫过滤反应混合物。将滤液在真空中浓缩并用柱色谱法纯化以产生糖浆(14.1mg，97.3％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.78(d，J＝1.6Hz，1H)，4.48(setp，J＝3.6Hz，1H)，3.90(setp，J＝3.6Hz，2H)，3.60(s，3H)，3.56(setp，J＝3.6Hz，2H)，2.85(t，J＝8.0Hz，2H)，2.56(t，J＝8.0Hz，2H)，2.00-1.93(m，2H)，1.79-1.71(m，2H)，1.23(s，9H)

步骤2：

3-[4-叔丁基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙酰胺

将3-[4-叔丁基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]丙酸甲基酯(14.1mg，0.044mmol，1eq)和氢氧化钠(8.8mg，0.220mmole，5eq)加入甲醇和H₂O。将反应混合物搅拌12小时。用5％HCl溶液酸化反应混合物。将反应混合物在真空中浓缩以产生3-[4-叔丁基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]丙酸(13.5mg，100％)。

将3-[4-叔丁基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]丙酸(0.044mmol，1eq.)，二乙基氰基膦8.0μl(0.053mmol，1.2eq)，N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺19.0mg(0.053mmol，1.2eq.)，和TEA(18.4μl，0.132mmol，3eq)在氩气气氛下加入DMF。将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空中去除DMF。用EtOAc提取残余物。将残余物用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。用柱色谱法(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化残余物以产生固体(23.4mg，99.8％)。

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3423，3086，2964，1655，1607，1420，1329，1275，1156；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.21(s，1H)，7.16-7.01(m，2H)，6.91(s，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.32(s，1H)，5.97(s，1H)，5.69(d，J＝17.6Hz，1H)，5.36(d，J＝11.2Hz，1H)，4.44(sept，J＝3.6Hz，1H)，4.33(d，J＝6.0Hz，2H)，3.87(sept，J＝3.6Hz，1H)，3.51(sept，J＝3.6Hz，2H)，2.98(s，3H)，2.91-2.87(m.3H)，2.50(t，J＝7.2Hz，2H)，1.96-1.91(m，2H)，1.73-1.65(m，2H)，1.22(s，9H).

实施例42：

(R)-3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苯基)乙基]-2-甲基丙烯酰胺

将N-[4-(1-氨基乙基)-2-乙烯基苯基]甲烷磺酰胺(0.26mmol，58.6mg)，3-(4-叔丁基苯基)-2-甲基丙烯酸(0.28mmol，62.13mg)，DEPC(1.2eq，0.3lmmol，47.34μl)，和TEA(2eq，0.52mmol，72.48μl)在氩气气氛下加入DMF。将反应混合物搅拌12小时。按照实施例22的相似的方法纯化反应混合物以产生固体(60.8mg，54.87％)。

[α]_D ²⁰-24.96(CHCl₃，c 0.125)；Mp：97～99℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3272，2964，1646，1322；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.45(d，1H，J＝2.0Hz)，7.39(s，1H)，7.36(d，2H，J＝8.0Hz)，7.30(s，1H)，7.25(d，2H，J＝8.0Hz)，6.91(dd，1H，J＝17.2，11.2Hz)，6.72(s，1H)，6.14(d，1H，J＝7.6Hz)，5.69(d，1H，J＝17.2Hz)，5.42(d，1H，J＝11.2Hz)，5.18(五重峰，1H，J＝6.8Hz)，2.94(s，3H)，2.09(s，3H)，1.52(d，3H，J＝6.8Hz)，1.30(s，9H).

实施例43：3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)-2-甲基丙酰胺

步骤1：3-(4-叔丁基苯基)-2-甲基丙酸

将3-(4-叔丁基苯基)-2-甲基丙烯酸(40.9mg，0.19mmol)和10wt.％钯碳加入甲醇。在H₂气体下将反应混合物搅拌5小时。用C盐过滤反应混合物。将滤液在真空中浓缩以获得标题化合物(39.1mg，93.47％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.25(d，2H，J＝8.4Hz)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，2.92(q，1H，J＝6.4Hz)，2.67～2.54(m，2H)，1.25(s，9H)，1.08(d，3H，J＝6.8Hz).

步骤2：3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)-2-甲基丙酰胺

将N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺(0.10mmol，35.0mg)，3-(4-叔丁基苯基)-2-甲基丙酸(0.11mmol，23.65mg)，DEPC(0.12mmol，18.21μl)，和TEA(0.20mmol，27.88μl)在氩气气氛下加入DMF。将反应混合物搅拌12小时。按照实施例21的相似的方法纯化反应混合物以产生固体(37.1mg，83.14％)。

mp：156～158℃；IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3288，3229，2964，1647，1321，1155

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.26(d，2H，J＝8.4Hz)，7.20(s，1H)，7.10(dd，1H，J＝17.6，11.2Hz)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，6.79(dd，1H，J＝10.4，1.6Hz)，6.20(s，1H)，5.72(d，1H，J＝17.2Hz)，5.67(t，1H，J＝6.0Hz)，5.40(d，1H，J＝11.2Hz)，4.30(d，2H，J＝6.0Hz)，3.02(s，3H)，3.00～2.89(m，1H)，2.66～2.60(m，1H)，2.5 1～2.43(m，1H)，1.26(s，9H)，1.19(d，3H，J＝6.8Hz).

实施例44：N-{4-[3-(4-氯苄基)脲基甲基]-2-乙烯基苯基}甲烷磺酰胺

如在路线12中所述，(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苄基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.153mmol)和三乙胺(0.1ml)和4-氯苄胺(26mg)在乙腈溶剂存在情况下搅拌一夜。从反应混合物中去除溶剂，并通过柱色谱法纯化以产生目的化合物(9mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：7.45(s，1H)，7.41(m，2H)，7.29(m，4H)，6.90(dd，1H，J＝17.7，11.1Hz)，6.44(bs，1H)，5.73(d，1H，J＝17.4Hz)，5.55(s，1H)，5.48(d，1H，J＝11.1Hz)，4.90(bs，1H)，4.34(m，4H)，2.99(s，3H)

实施例45：3-[4-(叔丁基)苯基]-N-[4-(甲烷磺酰基氨基)-3-乙烯基苄基]丙酰胺

步骤1：叔丁基N-[4-(甲烷磺酰基氨基)-3-乙烯基苄基]氨基甲酸酯

将叔丁基N-[4-(甲烷磺酰基氨基)-3-碘苄基]氨基甲酸酯(1.0g，2.3mmol)溶解于甲苯(20mL)。三丁基乙烯基锡(0.8mL，2.8mmol)和Pd(PPh3)₄(140mg，0.12mmol)逐滴加入。在回流中将反应混合物搅拌4小时。在真空中去除甲苯。用EtOAc提取残余物。用H₂O，盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO₄干燥，并在真空中浓缩。将残余物用柱色谱法(EtOAc∶正己烷＝1∶2)纯化以产生标题化合物(740mg，97％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.44(s，9H)，2.96(s，3H)，4.29d，2H，J＝5.9Hz)，4.86(bs，1H)，5.46(dd，1H，J＝11.0，0.93Hz)，5.71(dd，1H，J＝17.0，0.93Hz)，6.32(bs，1H)，6.87(dd，1H，J＝17.0，11.0Hz)，7.20(dd，1H，J＝8.3，1.8Hz)，7.38(d，1H，J＝2.0Hz)，7.41(d，1H，J＝8.2Hz)

步骤2：N-[4-(氨基甲基)-2-乙烯基苯基]甲烷磺酰胺

将叔丁基N-[4-(甲烷磺酰基氨基)-3-乙烯基苄基]氨基甲酸酯(100mg，0.23mmol)和TFA(0.4ml)加入二氯甲烷(2mL)。将反应混合物在室温过夜搅拌。将反应混合物在真空中浓缩以产生标题化合物(100％)。

步骤3：3-[4-(叔丁基)苯基]-N-[4-(甲烷磺酰基氨基)-3-乙烯基苄基]丙酰胺

将N-[4-(氨基甲基)-2-乙烯基苯基]甲烷磺酰胺(0.23mol)悬浮在二氯甲烷中并用三乙胺，随后用3-(4-叔丁基-苯基)-丙酸和DMTMM(40mg)处理。将得到的混合物在环境温度下搅拌2天并在减压下浓缩。粗制的残余物进行柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/2)以产生白色固体(73％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.28(s，9H)，2.51(t，2H，J＝7.6Hz)，2.92-2.97(m，5H)，4.38(d，2H，J＝5.9Hz)，5.47(d，1H，J＝11.0Hz)，5.62(bs，1H)，5.69(d，1H，J＝18.0Hz)，6.23(bs，1H)，6.84(dd，1H，J＝17.0，11.0Hz)，7.09-7.14(m，3H)，7.25-7.41(m，4H)

IR(纯的)cm-¹ 13295，2960，1648，1541，1324，1152

Mass(FAB)：415[M+H]+

实施例46：

3-[4-(叔丁基)苯基]-N-[3-氟-4-(甲烷磺酰基氨基)-5-乙烯基苄基]丙酰胺

将标题化合物(63％)按照类似于用于合成实施例45的方法的方法进行合成。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.28(s，9H)，2.52(t，2H，J＝7.6 Hz)，2.96(t，2H，J＝7.7Hz)，3.05(s，3H)，4.39(d，2H，J＝6.0Hz)，5.44(d，1H，J＝11.0Hz)，5.69(bs，1H)，5.76(d，1H，J＝17.0 Hz)，5.92(bs，1H)，6.92(d，1H，J＝10.0 Hz)，7.08-7.18(m，3H)，7.22-7.32(m，3H)

IR(纯的)cm□1 3233，2922，1646，1540，1317，1151

Mass(FAB)433[M+H]+

实施例47：

3-(4-叔丁基-苯基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲烷磺酰基氨基-苄基)-丙酰胺

将标题化合物(90％)按照类似于用于合成实施例45的方法的方法进行合成。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.28(s，9H)，2.49～2.54(t，2H)，2.92～2.97(t，2H)3.23(s，3H)，3.46(s，1H)，4.32(d，2H，J＝6.1Hz)，5.68(bs，1H)，6.39(bs，1H)，6.99～7.02(d，2H，J＝10.6Hz)，7.09～7.18(m，3H)，7.28～7.31(m，2H)

IR(纯的)cm-1 3269，2959，1581，1482，1332，1154

Mass(FAB+)431[M+H]+

实施例48：

N-{4-[3-(4-叔丁基-苄基)-脲基甲基]-5-甲氧基-2-乙烯基-苯基}-甲烷磺酰胺

步骤1：(4-氨基-2-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯

将2-甲氧基-4-硝基-苄腈(1.78g，10mmol)和Pd/C(4小勺)悬浮在包含c-HCl的MeOH中，将所述混合物在40psi氢压下进行氢化4小时。将反应混合物通过C盐过滤，将滤液在减压下浓缩以产生黄色固体(1.58g，70％)。将固体溶解于THF，将溶液冷却到0℃。将三乙胺(1.43g，14mmol)加入溶液，随后加入Boc₂O，在环境温度将反应混合物搅拌过夜。通过加入水和EtOAc来猝灭反应，分离有机相。用EtOAc提取水相三次，并用盐水洗涤合并的有机层，通过无水MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将粗制残余物进行柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1到1/2)以产生白色固体(1.3g，73％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl3)：7.03(d，1H，J＝8.4Hz)，6.23(m，2H)，4.91(bs，1H)，4.18(d，2H，J＝5.7Hz)，3.78(s，3H)，3.72(bs，2H)，1.44(s，9H).

步骤2：(4-氨基-5-碘-2-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯

在0℃，向碘和AgNO₂在二氯甲烷中的混悬液加入(4-氨基-2-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(1.3g，5.15mmol)在二氯甲烷中的溶液，并将混合物在0℃搅拌30分钟，在环境温度下再搅拌30分钟。用Na₂S₂O₃猝灭反应。将反应溶液用二氯甲烷提取，用水和盐水洗涤，通过无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的液体进行柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)以产生(4-氨基-5-碘-2-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(925mg，47％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl3)：7.45(s，1H)，6.28(s，1H)，4.88(bs，1H)，4.14(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(bs，2H)，3.77(s，3H)，1.45(s，9H).

步骤3：(4-氨基-2-甲氧基-5-乙烯基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯

在氩气下，向(4-氨基-5-碘-2-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.85mmol)和三丁基乙烯基锡(783mg，2.68mmol)在甲苯中的溶液加入Pd(PPh3)4(214mg，0.19mmol)。在回流的情况下，将得到的混合物加热8小时，通过C盐过滤，接着在减压下浓缩。将粗制残余物进行柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1到1/1)以产生(4-氨基-2-甲氧基-5-乙烯基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(220mg，43％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl3)：7.18(s，1H)，6.67(dd，1H，J＝11和17Hz)，6.19(s，1H)，5.53(dd，1H，J＝0.9和17Hz)，5.20(dd，1H，J＝0.9和11Hz)，4.91(bs，1H)，4.20(d，2H，J＝6.0Hz)，3.79(s，3H)，1.44(s，9H).

步骤4：

(4-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-乙烯基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯

向(4-氨基-2-甲氧基-5-乙烯基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.79mmol)在二氯甲烷中的冰冷溶液中加入三乙胺(132L)，随后加入甲烷磺酰氯(72L)。将混合物加温到室温并搅拌4小时。用水猝灭反应，并将反应溶液用二氯甲烷提取，用水和盐水洗涤，通过无水MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。用1N NaOH/MeOH/THF(1/2/1)处理得到的残余物2小时，接着通过加入1N HCl进行中和。在蒸发甲醇后，将水加入残余物。将得到的混合物用EtOAc进行提取，将合并的有机层用盐水洗涤，通过无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制的残余物进行柱色谱法（己烷/乙酸乙酯＝1/1)以产生白色固体(260mg，92％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl3)：7.38(s，1H)，7.04(s，1H)，6.77(dd，1H，J＝11和17Hz)，6.52(bs，1H)，5.63(d，1H，J＝17Hz)，5.37(d，1H，J＝11Hz)，5.02(bs，1H)，4.28(d，2H，J＝6.0 Hz)，3.79(s，3H)，2.96(s，3H)，1.45(s，9H).

步骤5：N-{4-[3-(4-叔丁基-苄基)-脲基甲基]-5-甲氧基-2-乙烯基-苯基}-甲烷磺酰胺

(4-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-乙烯基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.73mmol)在二氯甲烷中的冰冷溶液用三氟乙酸(100mg，0.88mmol)处理1小时，接着在减压下浓缩。将粗制残余物(100mg，0.27mmol)的部分悬浮在二氯甲烷中并用三乙胺处理，随后用(4-叔丁基-苄基)-氨基甲酸苯酯(92mg，0.32mmol)处理。将得到的混合物在回流的情况下加热3天，并在减压下浓缩。将粗制残余物进行柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/2)以产生白色固体(8.8mg，7.0％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：7.39(s，1H)，7.34(d，2H，J＝8.1Hz)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，7.00(s，1H)，6.77(dd，1H，J＝11和17Hz)，6.59(bs，1H)，5.63(d，1H，J＝17Hz)，5.37(d，1H，J＝11Hz)，4.93(bs，1H)，4.77(bs，1H)，4.32(d，4H，J＝5.1Hz)，3.76(s，3H)，2.93(s，3H)，1.30(s，9H).

实施例49：

3-(4-叔丁基-苯基)-N-(4-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-乙烯基-苄基)-丙烯酰胺

将4-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-乙烯基-苄胺和在合成实施例48中制备的HCl盐(220mg，0.73mmol)在二氯甲烷中的冰冷溶液用三氟乙酸(100mg，0.88mmol)处理1小时，接着在减压下浓缩。将粗制残余物的部分(50mg，0.13mmol)悬浮在二氯甲烷中，并用三乙胺处理，随后用3-(4-叔丁基-苯基)-丙烯酸(30mg)和DMTMM(40mg)进行处理。将得到的混合物在环境温度下搅拌2天，并在减压下浓缩。将粗制残余物进行柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/2)以产生白色固体(11mg，19％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl3)：7.63(d，2H，J＝16Hz)，7.45(s，1H)，7.43(d，2H，J＝8.1Hz)，7.38(d，2H，J＝8.1Hz)，7.09(s，1H)，6.74(dd，1H，J＝11和17Hz)，6.48(s，1H)，6.36(d，1H，J＝16Hz)，6.12(t，1H)，5.63(d，1H，J＝17Hz)，5.37(d，1H，J＝11Hz)，4.54(d，2H，J＝6.0Hz)，3.90(s，3H)，2.96(s，3H)，1.32(s，9H).

实施例50：1-(4-氨基-3-氟-5-乙烯基-苄基)-3-(4-叔丁基-苄基)-脲

步骤1：1-(4-氨基-3-氟-苄基)-3-(4-叔丁基-苄基)-脲

将4-氨基-3-氟苄胺盐酸盐(0.46g，3.28mmol)和4-叔丁基苄基氨基甲酸苯酯(1.1eq，1.02g)置于50ml的圆底烧瓶中。向该混合物倾入20ml乙腈并加入三乙胺(过量，0.5ml)，回流12小时。在用TLC证实反应结束后，将反应混合物用乙酸乙酯提取，用1N HCl溶液洗涤，并将合并的有机层通过MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)。

产率：0.5g，46.4％

步骤2：1-(4-氨基-3-氟-5-碘-苄基)-3-(4-叔丁基-苄基)-脲

将1-(4-氨基-3-氟-苄基)-3-(4-叔丁基-苄基)-脲(0.25g，0.76mmol)和Ag₂SO₄(1.1eq，0.26g)置于50ml的圆底烧瓶，接着冷却到0℃。向该混合物中倾入20ml乙醇并逐份加入I₂(1.0eq，0.193g)，在室温搅拌3小时。在用TLC证实反应结束后，通过C盐过滤反应混合物，并在减压下浓缩。

步骤3：1-(4-氨基-3-氟-5-乙烯基-苄基)-3-(4-叔丁基-苄基)-脲

将1-(4-氨基-3-氟-5-碘-苄基)-3-(4-叔丁基-苄基)-脲(0.17g，0.37mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.05eq，21.3mg)置于50ml的圆底烧瓶。并通过注射器向该反应混合物加入20ml甲苯和三丁基(乙烯基)锡(1.1eq，0.13g)，回流2小时。在用TLC证实反应结束后，用乙酸乙酯提取反应混合物，用1M KF溶液洗涤。并将合并的有机层通过MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的液体进行柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)。

产率：88mg，66.9％

实施例51：

3-(4-叔丁基-苯基)-N-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基-苄基)-2-苯基-丙烯酰胺

步骤1：3-(4-叔丁基-苯基)-2-苯基-丙烯酸

将苯基乙酸(489mg，3.59mmol)和4-叔丁基苯甲醛(573mmg，3.53mmol，TEA(5ml)和乙酸酐(5ml)加入圆底烧瓶。将反应混合物加热并搅拌过夜。将反应混合物倾入5％HCl水溶液(30ml)。用MC(30ml×3)提取水溶液。将合并的有机层通过MgSO₄干燥，并接着在真空中浓缩。将粗制残余物进行柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)以产生白色固体(382mg，73％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：7.88(s，1H)，7.37～7.35(m，4H)，7.23～7.21(m，2H)，7.14(d，2H，J＝8.4Hz)，7.96(d，2H，J＝8.4Hz)1.20(s，9H)

步骤2：

3-(4-叔丁基-苯基)-N-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基-苄基)-2-苯基-丙烯酰胺

使4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基-苄胺和HCl盐(153mg，0.582mmol)与3-(4-叔丁基-苯基)-2-苯基-丙烯酸(160.4mg)反应以得到3-(4-叔丁基-苯基)-N-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基-苄基)-2-苯基-丙烯酰胺(130.8mg，46％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：7.84(s，1H)，7.43～7.38(m，3H)，7.32(d，2H，J＝8.1Hz)，7.26～7.22(m，3H)，7.11(m，2H)，7.01(m，2H)，6.89(m，2H)，6.12(br，1H)，5.76(t，1H，J＝5.4Hz)，4.40(d，1H，J＝6Hz)，2.95(s，3H)，1.19(s，9H).

IR(cm^-1)：2962，1654，1606，1513，1365，1154.

实施例52：N-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基-苄基)-2，3-二苯基-丙烯酰胺

步骤1：2，3-二苯基-丙烯酸

按照相似的方法，使苯基乙酸(1.94g，14.24mmol)和苯甲醛(1.491g，14.05mmol)，TEA(5ml)和乙酸酐(5ml)反应以得到2，3-二苯基-丙烯酸。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：8.06(s，1H)，7.49(m，3H)，7.37～7.19(m，5H)，7.16(m，2H).

步骤2：N-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基-苄基)-2，3-二苯基-丙烯酰胺

使4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苄胺和HCl盐(131mg，0.499mmol)与通过报道的方法制备的2，3-二苯基-丙烯酸(115mg，0.512mmol)进行反应，以得到N-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基-苄基)-2，3-二苯基-丙酰胺(146mg，68％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl3)：7.85(s，1H)，7.37(m，3H)，7.29(m，3H)，7.07(m，4H)，6.94(m，3H)，6.84(s，1H)，5.87(t，1H，J＝5.7Hz)，5.63(dd，1H，J＝17.4，1.2Hz)，3.38(s，1H，J＝10.8，0.9)，4.44(d，2H，J＝6.3Hz)，2.90(s，3H).

IR(cm-1)：3176，1652，1595，1515，1311.

实施例53：(R)-N-(4-{1-[3-(4-叔丁基苯基)脲基]乙基}-2-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺

将N-[4-(1-氨基乙基)-2-乙烯基苯基]甲烷磺酰胺(236.7mg，0.985mmol，1eq.)和三乙胺(274.6μl，1.970mmol，2eq.)加入二氯甲烷。将反应混合物冷却到0℃。加入4-叔丁基苯基异氰酸酯(192.5μl，1.083mmol，1.3eq.)。将反应混合物搅拌40分钟。在真空中去除二氯甲烷。用柱色谱法(n-Hx∶EA＝2∶1)纯化残余物以产生作为白色固体的标题化合物(155.4mg，38％)。

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3350，3025，2962，2863，1648；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.30(d，1H，J＝1.6Hz)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，7.15(d，1H，J＝8.4Hz)，7.08(d，2H，J＝8.4Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz)，6.96(s，1H)，6.80(dd，1H，J＝17.2，11.2Hz)，5.55(d，1H，J＝17.2Hz)，5.26(d，1H，J＝11.2H)，4.81(q，1H，J＝6.4Hz)，2.83(s，3H)，1.25(d，3H，J＝6.4Hz)，1.18(s，9H)

实施例54：(R)-N-(4-{1-[3-(4-叔丁基苯基)脲基]乙基}-2-三甲基硅烷基乙炔基苯基)甲烷磺酰胺

步骤1：(R)-[1-(4-氨基-3-三甲基硅烷(sianyl)乙炔基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

将[1-(4-氨基-3-碘-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.276mmol，1eq.)，二氯(双三苯基膦)钯(9.8mg，0.014mmol，0.05eq.)和碘化铜(2.6mg，0.014mmol，0.05eq.）溶解于THF。在搅拌30分钟后，将三乙胺(115.4μl，0.828mmol，3eq.)，和(三甲基甲硅烷基)乙炔基(49.6μl，0.359mmol，1.3eq)加入反应混合物中。将反应混合物搅拌过夜。在真空中蒸发反应混合物。用柱色谱法(n-Hx∶EA＝5∶1)纯化残余物以产生作为黄色液体的标题化合物(70.8mg)。

[α]²³ _D：+40.80°(c 0.2，CHCl₃)；IR(NaCl纯的，cm^-1)：3374，2974，2928，2141，1694；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.23(d，1H，J＝1.6Hz)，7.05(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，4.73-4.71(m，1H)，4.63(bs，1H)，4.09(bs，2H)，1.42(s，9H)，1.39(d，3H，J＝6.8Hz)，0.26(s，9H)

步骤2：(R)-[1-(4-甲烷磺酰基氨基-3-三甲基硅烷基乙炔基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

将(R)-[1-(4-氨基-3-三基硅烷基乙炔基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(67.9mg，0.20mmol，1eq.)，甲烷磺酰酐(39.1mg，0.23mmol，1.1eq.)和吡啶(49.0μl，0.61mmol，3eq)加入二氯甲烷。在室温将混合物搅拌5小时。通过加入饱和NaHCO₃溶液猝灭反应混合物。用二氯甲烷提取反应混合物。合并的有机层用5％HCl，饱和NaHCO₃溶液，和H₂O洗涤，通过硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残余物用柱色谱法纯化以产生作为固体的标题产物(50.4mg，79.6％)。

[α]²³ _D：+42.88°(c 0.41，CHCl₃)；IR(KBr片状沉淀物)：3410，2972，2929，2152.1678 cm^-1

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.53(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(d.1H，J＝2.0Hz)，7.28(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，6.94(bs，1H)，4.83(d，2H，J＝7.6Hz)，4.72(bs，1H)，2.99(s，3H)，1.42-1.40(m，12H)，0.29(s，9H).

步骤3：(R)-N-(4-{1-[3-(4-叔丁基苯基)脲基]乙基}-2-三甲基硅烷基乙炔基苯基)甲烷磺酰胺

将[1-(4-甲烷磺酰基氨基-3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.724mmol，1eq)加入二氯甲烷。将三氟乙酸(279μl，3.619mmol，3eq.)加入混合物。将反应混合物搅拌24小时。将混合物在真空中浓缩以产生作为液体的标题化合物(440.1mg)。

将(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2-三甲基硅烷基乙炔基苯基]甲烷磺酰胺(75.0mg，0.242mmol，1eq.)和三乙胺(67.5μl，0.484mmol，2eq.)溶解于二氯甲烷。将混合物冷却到0℃。将4-叔丁基苯基异氰酸酯(47.2μl，0.266mmol，1.1eq.)加入反应混合物中。将反应混合物搅拌40分钟。在真空中去除反应溶剂。用柱色谱法(n-Hx∶EA＝2∶1)纯化残余物以产生作为固体的标题化合物(45.3mg，39％)。

mp：118.5-119.5℃；[α]²³ _D-24.79°(c 0.63，CHCl₃)，IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3406，2962，2928，2868，2150，1649；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.43(d，1H，J＝8.4Hz)，7.35(d，1H，J＝2.0Hz)，7.24(d，2H，J＝8.8Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，7.09(d，2H，J＝8.8Hz)，6.86(bs，1H)，6.40(bs，1H)，4.86(q，1H，J＝6.8Hz)，2.91(s，9H)，1.34(q，1H，J＝6.8Hz)，1.22(s，9H)，0.21(s，9H)

实施例55：(R)-N-(4-{1-[3-(4-叔丁基苯基)脲基]乙基}-2-乙炔基苯基)甲烷磺酰胺

将(R)-N-(4-{1-[3-(4-叔丁基-苯基)脲基]乙基}-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)甲烷磺酰胺(11mg，0.023mmol)溶解于THF。将反应混合物冷却到0℃。将1.0M的四丁基铵氟化物在THF(0.068ml，0.068mmol，3eq.)中的溶液加入反应混合物中。将反应混合物搅拌1.5小时。将反应混合物在真空中进行浓缩并用柱色谱法(n-Hx∶EA＝1∶1)进行纯化以产生作为固体的标题化合物(7.0mg，74％)。

mp：88.4-89.4℃；[α]²³ _D-28.19°(c 0.31，CHCl₃)；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3410，2961，2926，2855，2104，1645；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(d，1H，J＝1.6Hz)，7.26(d，3H，J＝8.8Hz)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz)，6.89(bs，1H)，6.22(bs，1H)，4.96(bs，1H)，4.89(q，1H，J＝6.8Hz)，3.40(s，1H)，2.94(s，3H)，1.36(d，3H，J＝6.8Hz)，1.23(s，9H).

实施例56：N-(4-{1-[3-(4-叔丁基苯基)脲基]甲基}-2-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺

将N-[4-(1-氨基-乙基)-2-乙烯基-苯基]-甲烷磺酰胺(236.7mg，0.985mmol)和三乙胺(274.6μl，1.970mmol，2eq)加入二氯甲烷。将反应混合物冷却到0℃。将4-叔丁基苯基异氰酸酯(192.5μl，1.083mmol，1.3eq.)加入混合物。将反应混合物搅拌40分钟。在真空中去除反应溶剂。将残余物用色谱法(n-Hx∶EA＝2∶1)纯化以产生作为白色固体的标题化合物(155.4mg，47％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.02(d，2H，J＝8.8Hz)，7.30(d，2H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.99(d，2H，J＝8.4Hz)，5.51(bs，1H)，4.90(q，1H，J＝6.8Hz)，2.44(t，2H，J＝7.2Hz)，1.50(sextet，2H，J＝7.2Hz)，1.26(d，3H，J＝6.8Hz)，0.84(t，3H，J＝7.2Hz)

实施例57：N-{4-[3-(4-叔丁基苯基)脲基甲基]-2-氟-6-乙烯基苯基}甲烷磺酰胺

将N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺(37.8mg，0.11mmol)，1-叔丁基-4-异氰酰苯(1.2eq，0.13mmol，22.49μl)，和TEA(3eq，0.33mmol，45.99μl)加入二氯甲烷。将反应混合物搅拌12小时。用二氯甲烷提取反应混合物。将合并的有机层用H₂O和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并在真空中浓缩。用柱色谱法(n-Hx∶EA＝1∶1)纯化残余物以产生作为白色固体的标题化合物(26.1mg，55％)。

Mp：167～170℃；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3328，3246，3072，2961，1320，1152；

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.44(s，1H)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.16(dd，1H，J＝17.6，11.2Hz)，7.09(dd，1H，J＝10.4，1.6Hz)，6.89(s，1H)，5.82(d，1H，J＝17.6Hz)，5.35(d，1H，J＝11.2Hz)，4.35(s，2H)，2.99(s，3H)，1.37(s，9H).

实施例58：乙烯磺酸(4-{1-[3-(4-叔丁基苯基)脲基]乙基}-2-乙烯基苯基)酰胺

步骤1：乙烯磺酸(4-{1-[1-(2，2-二甲基丙基)乙烯基氨基]乙基}-2-碘苯基)酰胺

将4-{1-[1-(2，2-二甲基丙基)乙烯基氨基]乙基}-2-碘苯胺(218.1mg，0.65mmol）溶解于二氯甲烷。将反应混合物冷却到0℃。将2-氯乙烷磺酰氯(3eq，1.95mmol，203.64μl)和吡啶(3eq，1.95mmol，157.71μl)加入混合物。将反应混合物搅拌48小时。在证实合成结束后，在真空中去除反应溶剂。

用二氯甲烷提取残余物。将合并的有机层用H₂O和盐水洗涤，通过NaSO₄干燥，并在真空中浓缩。用柱色谱法(n-Hx∶EA＝3∶1)纯化残余物以产生作为褐色固体的标题化合物(104.9mg，78％)。

mp：112～114℃；

[α]_D ²⁰+31.69(CHCl₃，c 1.74)；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3323，2976，1693，736；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.66(s，1H)，7.47(dd，1H，J＝8.4，8.0Hz)，7.22(d，1H，J＝8.4Hz)，6.59(s，1H)，6.54(qd，1H，J＝16.8，10.0，1.2Hz)，6.20(d，1H，J＝16.4Hz)，5.91(d，H，J＝10.0Hz)，4.77(bs，1H)，4.65(bs，1H)，1.36(s，12H)

步骤2：[1-(4-乙烯磺酰基氨基-3-乙烯基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

将[1-(4-乙烯磺酰基氨基-3-碘苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(58.4mg，0.13mmol)，Pd(PPh₃)₄(0.06eq，0.0078mmol，9.10mg)，LiCl(2.8eq，0.19mmol，15.43mg)，和TEA(1.5eq，0.19mmol，56.99μl)加入DMF。在90℃将反应混合物搅拌12小时。在真空中去除DMF。用乙酸乙酯提取残余物。将合并的有机层用H₂O和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。用柱色谱法(N-Hx∶EA＝3∶1)纯化残余物以产生作为褐色液体的标题化合物(24.8mg，18％)。

mp：80～82℃；

[α]_D ²⁰：+6.21(CHCl₃，c 0.47)；

IR(NaCl纯的，cm^-1)：3347，2958，1686；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.30(t，1H，J＝1.2Hz)，7.28(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝8.0，1.2Hz)6.80(q，1H，J＝6.4，10.8Hz)，6.50(dq，1H，J＝10.8，6.4，0.8Hz)，6.41(s，1H)，5.86(d，1H，J＝10.0Hz)，5.62(d，1H，J＝17.6Hz)，5.37(d，1H，J＝11.2Hz)，4.75(s，1H)，4.68(s，1H).

步骤3：乙烯磺酸(4-{1-[3-(4-叔丁基苯基)脲基]乙基}-2-乙烯基苯基)酰胺

将[1-(4-乙烯磺酰基氨基-3-乙烯基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(20.0mg，0.04mmol)和CF₃COOH(5eq，0.22mmol，17.04μl)溶解于二氯甲烷。将反应混合物搅拌12小时。浓缩反应混合物以产生[1-(4-乙烯磺酰基氨基-3-乙烯基-苯基)-乙基胺(15.6mg，76％)。

将乙烯磺酸[4-(1-氨基-乙基)-2-乙烯基-苯基]-酰胺(15.6mg，0.04mmol)，4-叔丁基苯基异氰酸酯(1.2eq，0.053mmol，9.45μl)，和TEA(1.2eq，0.12mmol，16.73μl)加入MC。将反应混合物搅拌5小时。用二氯甲烷提取反应混合物。将合并的有机层用H₂O和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物用柱色谱法(n-Hx∶EA＝3∶1-＞2∶1)纯化以产生标题化合物(34.2mg，40％)。

mp：60～62℃；

[α]_D ²⁰-17.57(CHCl₃，c 0.28)；

IR(NaCl纯的，cm^-1)：3346，3189，2962，1649，1318；

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：7.59(d，1H，J＝1.6Hz)，7.27(t，1H，J＝2.4Hz)，7.26(s，1H)，7.25(s，2H)，7.23(s，2H)，7.10(q，1H，J＝11.2，6.4Hz)，6.69(q，1H，J＝6.8，9.6Hz)，6.02(d，1H，J＝16.4Hz)，5.90(d，1H，J＝10.0Hz)，5.77(dd，1H，J＝1.2，17.6Hz)，5.33(dd，1H，J＝1.2，10.8Hz)，1.45(d，3H，J＝6.8Hz)，1.27(s，9H).

实施例59：N-(4-{1-[3-(4-叔丁基苯基)脲基]乙基}-2-苯基乙炔基苯基)甲烷磺酰胺

步骤1：[1-(4-氨基-3-苯基乙炔基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

将[1-(4-氨基-3-碘苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.380mmol，leq.)，二氯(双三苯基膦)钯(48.4mg，0.069mmol，0.05eq.)和碘化铜13.1mg(0.069mmol，0.05eq.)加入THF。在室温搅拌30分钟后，将TEA(577.0μl，4.140mmol，3eq)和苯基乙炔基(197.0μl，1.794mmol，1.3eq)加入反应混合物。在回流的情况下，将反应混合物搅拌过夜。在真空中去除反应溶剂。用柱色谱法(n-Hx∶EA＝5∶1)纯化残余物以产生作为黄色液体的标题化合物(452.7mg)。

[α]²³ _D-4.80°(c 0.83，CHCl₃)；

IR(NaCl纯的，cm^-1)：3433，2968，2922，2852，2198，1684；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.44-7.40(m，2H)，7.26(-7.16(m，4H)，6.97(dd，1H，J＝8.0，1.2Hz)，6.56(d，1H，J＝8.0Hz)，4.76(d，1H，J＝7.6Hz)，4.58(bs，1H)，1.33(s，9H)，1.31(d，3H，J＝7.2Hz).

步骤2：[1-(4-甲烷磺酰基氨基-3-苯基乙炔基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

将[1-(4-氨基-3-苯基乙炔基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(487.1mg，1.448mmol，1eq.)和甲烷磺酰酐(302.7mg，0.737mmol，1.2eq.)加入二氯甲烷。将反应混合物冷却到0℃。将吡啶(348.1μl，4.344mmol，3eq.)加入反应混合物中。将反应混合物搅拌1小时。通过加入饱和NaHCO₃溶液猝灭反应。用二氯甲烷提取反应混合物。将合并的有机层用5％HCl，饱和的NaHCO₃溶液，H₂O接着盐水洗涤通过Na₂SO₄干燥，接着在真空中浓缩。用柱色谱法(n-Hx∶EA＝5∶1)纯化残余物以产生标题化合物(300mg，83％)。

mp：157-158℃；

[α]²³ _D+45.52°(c 0.31，CHCl₃)；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3362，3253，3013，2974，2930，1684；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：7.51(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48-7.45(m，2H)，7.42(d.1H，J＝2.0Hz)，7.35-7.31(m，3H)，7.24(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，6.91(s，1H)，4.72(bs，2H)，2.97(s，3H)，1.39-1.36(m，12H).

步骤3：N-(4-{1-[3-(4-叔丁基苯基)脲基]乙基}-2-苯基乙炔基苯基)甲烷磺酰胺

将[1-(4-甲烷磺酰基氨基-3-苯基乙炔基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.724mmol)和三氟乙酸(279μl，3.619mmol，3eq)加入二氯甲烷。将反应混合物搅拌24小时。在真空中去除反应溶剂以产生1-（4-甲烷磺酰基氨基-3-苯基乙炔基苯基)乙基胺(440.1mg，100％)。将N-[4-(1-氨基乙基)-2-苯基乙炔基苯基]甲烷磺酰胺(440.1mg，1.40mmol)和TEA(390.3μl，2.800mmol，2eq)加入二氯甲烷。将反应混合物冷却到0℃。将4-叔丁基苯基异氰酸酯(248.8μl，1.540mmol，1.3eq.)加入所述混合物。将反应混合物搅拌1小时。在真空中去除二氯甲烷。用柱色谱法(n-Hx∶EA＝2∶1)纯化残余物以产生作为固体的标题化合物(241.4mg，35％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.02(d，2H，J＝8.8Hz)，7.30(d，2H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.99(d，2H，J＝8.4Hz)，5.51(bs，1H)，4.90(q，1H，J＝6.8Hz)，2.44(t，2H，J＝7.2Hz)，1.50(sextet，2H，J＝7.2Hz)，1.26(d，3H，J＝6.8Hz)，0.84(t，3H，J＝7.2Hz)；

 mp：103-104℃；

[α]²³ _D：-38.55°(c 0.33，CHCl₃)；

IR(KBr片状沉淀物)：3375，3056，2962，2903，2260 cm^-1

实施例60：N-(4-{1-[3-(4-叔丁基苯基)脲基]乙基}-2-styryl苯基)甲烷磺酰胺

将N-(4-{1-[3-(4-叔丁基-苯基)-脲基]-乙基}-2-苯基乙炔基苯基)-甲烷磺酰胺(50mg，0.102mmol，1eq.)和用铅(Lindlar催化剂)抑制的钯碳酸钙加入甲醇。将反应混合物在H₂气氛下搅拌12小时。将反应混合物用C盐垫过滤。在真空中浓缩滤液。用柱色谱法(n-Hx∶EA＝2∶1)纯化残余物以产生标题化合物(16mg，32％)。

[α]²³ _D-8.80°(c 0.5，CHCl₃)；

IR(KBr片状沉淀物，cm^-1)：3407，3025，2962，2927，1648，1543；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，7.25-7.00(m，11H)，6.72(d，1H，J＝12.4Hz)，6.44(d，1H，J＝12.4Hz)，6.38(bs，1H)，4.83(q，1H，J＝6.8Hz)，2.60(s，3H)，1.29(d，3H，J＝6.8Hz)，1.22(s，9H).

实验实施例：生物效力测试

1.⁴⁵Ca流入测试

1)新生大鼠的脊柱背根神经节(DRG)的分离及其原代培养物

将新生(2-3天龄或小于2-3天龄)的SD大鼠置于冰上5分钟以麻醉并用70％的乙醇消毒。解剖脊髓的所有部分的DRG(Wood等，1988，J.Neurosci.8，pp3208-3220)并将其收集在DME/F12培养基中，向所述培养基中加入1.2g/l碳酸氢钠，50mg/l的庆大霉素。将DRG继续在37℃分别在200U/ml的胶原酶和2.5mg/ml的胰蛋白酶中温育30分钟。用补充以10％马血清的DME/F12培养基洗涤神经节2次，通过火琢的巴斯德吸管研磨，通过Nitex80膜过滤以获得单细胞混悬液并将所述混悬液再次洗涤。将其进行离心，接着以一定水平的细胞密度重悬浮在细胞培养基中。作为细胞培养基，将补充以10％马血清的DME/F12培养基用汇合成片的C6胶质瘤细胞调节2天的相同培养基稀释(1∶1)，并加入NGF(神经生长因子)以调节200ng/ml的最终浓度。将细胞培养在加入阿糖胞苷(Ara-C，100μM)以杀死正在分裂的非神经细胞的培养基中2天后，用无Ara-C的培养基替换所述培养基。将重悬浮的细胞以1500-2000神经元/孔的密度平板接种在预先用10μg/ml聚-D-鸟苷酸包被的Terasaki平板上。

2)⁴⁵Ca流入实验

通过用HEPES(10mM，pH7.4)-缓冲的无Ca²⁺，Mg²⁺的HBSS(H-HBSS)洗涤4次，来平衡来自2天的原代培养物的DRG神经细胞。从各个孔中去除每个孔中的溶液。将在H-HBSS中包含测试化合物加辣椒素(终浓度0.5μM)和⁴⁵Ca(终浓度10μCi/ml)的培养基加入每个孔中并在室温温育10分钟。用H-HBSS洗涤Terasaki板5次并在室温干燥。向每个孔中，加入0.3％SDS(10μl)以洗脱⁴⁵Ca。在将闪烁混合物添加到每个孔后，通过计算放射性来测量流到神经元中的⁴⁵Ca的量。将测试化合物针对香草素受体的拮抗活性计算为对在0.5μM的浓度的辣椒素的最大反应的抑制的百分比。总而言之，本发明的所有实施例显示良好到优越的介于20和500nM之间的IC50值，其中大多数化合物具有低于200nM的IC50值。

【表2】

钙流入测试的结果

实施例	拮抗剂
		钙吸收测试(IC50，μM)
	1		0.16
2		0.098
	3		0.18

4	0.17
		5	0.49
6	0.082
		7	0.039
8	0.31
		9	0.13
11	0.079
		12	0.087
13	0.15
		14	0.05
15	0.034
		16	0.047
17	0.058
		21	0.16
22	0.25
		23	0.067
27	0.076
		28	0.073
30	0.068
		32	0.49
34	0.17
		35	0.033
36	0.054
		37	0.049
38	0.27
		40	0.29
41	0.043
		42	0.022
43	0.067
		45	0.063
46	0.025
		47	0.17

53	0.099
		55	0.17
57	0.5
		58	0.45

3.止痛活性测试：通过用苯基-p-醌诱导进行的小鼠挣扎测试

将雄性ICR小鼠(平均体重25g)维持在受控制的光照环境(12小时开/12小时关)进行实验。动物接受0.3ml的化学刺激物苯基-p-醌(溶解在包含5％乙醇的盐水中，至剂量为4.5mg/kg)的腹膜内注射，6分钟后，在随后的6分钟时期中计算腹部收缩的数量。动物(10只动物/组)腹膜内接受在乙醇/吐温80/盐水(10/10/80)的载体中的0.2ml的测试化合物溶液，30分钟后注射苯基-p-醌。认为相对于在盐水对照组中反应的数量，对测试药物化合物反应的挣扎的次数减少是止痛效果的指示。通过％抑制等式(％抑制＝(C-T)/C×100)计算止痛效果，其中C和T表示分别表示在对照和化合物-对照组中的挣扎的次数(表3)。

【表3】

对于由苯基-p-醌引起的挣扎的止痛活性的测试结果

实施例	剂量(mg/kg)	止痛活性(％抑制)
			2	0.3	57％
6	1	56％
			14	1	58％
15	1	60％
			16	1	68％
17	1	63％
			25	1	64％
41	1	44％
			45	1	82％
46	1	43％

工业应用性

如上所阐述，将按照本发明的化合物用于预防和治疗疼痛，偏头痛，关节痛，神经痛，神经病，神经损伤，皮肤疾病，膀胱过敏，肠易激综合征，便急，呼吸疾病，皮肤、眼睛或粘膜刺激，  胃-十二指肠溃疡，炎性疾病，耳病，和心脏病等。

更具体地，按照本发明的化合物用于预防和治疗急性痛，慢性痛，神经性疼痛，术后痛，风湿性关节痛，骨关节痛，带状疱疹后神经痛，糖尿病性神经病，HIV-相关的神经病，神经变性中风，神经性/变应性/炎性皮肤病，银屑病，瘙痒症，痒疹，哮喘，慢性阻塞性肺病，尿失禁，炎性肠病，听觉过敏，耳鸣，前庭过敏，和变力性缺血。

Claims (25)

1.式(I)的化合物，其异构体或其药用盐：

其中

X是NHCH₂，CR₁₁＝CR₁₂，NH，CHR₁₁CHR₁₂，或C≡C，其中R₁₁和R₁₂独立地是氢，卤素，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，或苯基；

R₁是C2-C5链烯基或C2-C5炔基；

R₂是氢，卤素，硝基，氰基，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C2-C5链烯基，C2-C5炔基，羧基，C1-C5烷氧基羰基，C1-C5烷硫基，苯基，或苯基(C1-C3)烷基，其中每个苯基可以是未取代的或由选自下列各项的一个或多个取代基取代：羧基，C1-C5烷基，卤素，硝基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，和C1-C5烷氧基羰基；

R₃是氢，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，或卤代(C1-C5)烷基；

R₄，R₅，R₆，R₇，和R₈独立地是氢，羧基，C1-C5烷基，硝基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，C2-C5炔基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷氧基羰基，羟基，C2-C5链烯氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基，C1-C3烷基哌嗪基，哌嗪基(C1-C5)烷氧基，哌啶基(C1-C5)烷氧基，C1-C5烷氧基(C1-C5)烷基氨基，C1-C7烷基氨基，吗啉基，吗啉基(C1-C5)烷基氧基，四氢吡喃基氧基，苯基，或卤素，其中苯基可以是未取代的或由选自下列各项的一个或多个取代基取代：羧基，C1-C5烷基，卤素，硝基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，C1-C5烷氧基羰基，或未取代的或由C1-C5烷氧基羰基取代的哌啶基氧基；且

R₉和R₁₀独立地是氢，-SO₂R₁₃，-SOR₁₃，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基羰基，C1-C5烷硫基，苯基，或苯基(C1-C3)烷基，其中每个苯基可以是未取代的或由选自下列各项的一个或多个取代基取代：羧基，C1-C5烷基，卤素，硝基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，和C1-C5烷氧基羰基，且R₁₃是氢，氨基，C1-C5烷基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，三氟甲基，苯基，或苯基(C1-C3)烷基。

2.按照权利要求1的式(I)的化合物、其异构体或其药用盐，

其中

X是NHCH₂，CR₁₁＝CR₁₂，或C≡C，其中R₁₁和R₁₂独立地是氢，卤素，C1-C5烷基，或苯基；

R₁是C2-C5链烯基或C2-C5炔基；

R₂是氢，卤素，硝基，氰基，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C2-C5链烯基，C2-C5炔基，羧基，C1-C5烷氧基羰基，C1-C5烷硫基，苯基，或苯基(C1-C3)烷基，其中每个苯基可以是未取代的或由选自下列各项的一个或多个取代基取代：羧基，C1-C5烷基，卤素，硝基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，和C1-C5烷氧基羰基；

R₃是氢，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，或卤代(C1-C5)烷基；

R₄，R₅，R₆，R₇，和R₈独立地是氢，羧基，C1-C5烷基，硝基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，C2-C5炔基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷氧基羰基，苯基，或卤素，其中苯基可以不被取代或由选自下列各项的一个或多个取代基取代：羧基，C1-C5  烷基，卤素，硝基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，和C1-C5烷氧基羰基；且

R₉和R₁₀独立地是氢，-SO₂R₁₃，-SOR₁₃，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基羰基，C1-C5烷硫基，苯基，或苯基(C1-C3)烷基，其中每个苯基可以是未取代的或由选自下列各项的一个或多个取代基取代：羧基，C1-C5烷基，卤素，硝基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C1-C5烷基羰基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，

和C1-C5烷氧基羰基，且R₁₃是氢，氨基，C1-C5烷基，C2-C5链烯基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，三氟甲基，苯基，或苯基(C1-C3)烷基。

3.按照前述权利要求任一项的化合物，其异构体或其药用盐；

其中

X是NHCH₂，CR₁₁＝CR₁₂，或C≡C，其中R₁₁和R₁₂独立地是氢，卤素，C1-C5烷基，或苯基；

R₁是乙烯基，乙炔基，丙烯基，或丙炔基；

R₂是氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，羧基，甲氧基羰基，或苯基；

R₃是氢，甲基，或乙基；

R₄，R₅，R₆，R₇，和R₈独立地是氢，羧基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，硝基，乙烯基，乙炔基，甲硫基，三氟甲基，甲氧基羰基，或卤素；且

R₉和R₁₀独立地是氢，-SO₂R₁₃，-SOR₁₃，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，卤代(C1-C5)烷基，C2-C5链烯基，苯基，苯基(C1-C3)烷基，或C1-C3烷氧基苯基，其中R₁₃是氢，氨基，C1-C5烷基，C2-C5链烯基，三氟甲基，苯基，或苄基。

4.按照前述权利要求任一项的化合物，其异构体或其药用盐；

其中

X是NHCH₂，CH₂＝CH₂，或C≡C；

R₁是乙烯基或乙炔基；

R₂是氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，羧基，甲氧基羰基，或苯基；

R₃是氢，甲基，或乙基；

R₄，R₅，R₇，R₈，和R₁₀是氢；

R₆是异丙基或叔丁基；且

R₉是甲烷磺酰基，乙烷磺酰基，三氟甲烷磺酰基，或乙烯磺酰基。

5.按照前述权利要求任一项具有式(Ia)的化合物，其异构体，或其药用盐；

(Ia)

其中

X是NHCH₂或CH₂＝CH₂；

R₁是乙烯基或乙炔基；

R₂是氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，羧基，甲氧基羰基，或苯基；

R₃是氢，甲基，或乙基；

R₄，R₅，R₇，和R₈是氢；且

R₆是异丙基或叔丁基。

6.按照权利要求1的化合物，其异构体，或其药用盐；

其中

X是NHCH₂，CR₁₁＝CR₁₂，NH，CHR₁₁CHR₁₂或C≡C，其中R₁₁和R₁₂独立地是氢，氟或甲基；

R₁是乙烯基，乙炔基，丙烯基，或丙炔基；

R₂是氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基，乙氧基，乙炔基，乙烯基，羧基，或甲氧基羰基；

R₃是氢，甲基，或乙基；

R₄，R₅，R₇，和R₈独立地是氢，氟，羧基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，硝基，乙烯基，乙炔基，三氟甲基，甲氧基羰基，卤素，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基甲基，甲基哌嗪基，甲氧基乙基氨基，羟基，甲氧基，烯丙基氧基，异己基氨基，异丁基氨基(ammino)，异丙基氨基，吗啉基，吗啉基乙氧基，或四氢吡喃基氧基；

R₆是C3-C5烷基或卤代(C1-C3)烷基；且

R₉和R₁₀独立地是氢或甲烷磺酰基。

7.按照权利要求1-6任一项的化合物，其异构体，或其药用盐；

其中

X是NHCH₂，CR₁₁＝CR₁₂，CHR₁₁CHR₁₂或C≡C，其中R₁₁是氢或甲基且R₁₂是氢；

R₁是乙烯基或乙炔基；

R₂是氢，氟，甲基，或氯；

R₃是氢或甲基；

R₄，是氢，氟，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，甲氧基，甲氧基乙基氨基，烯丙基氧基，或四氢吡喃基氧基；

R₅，R₇和R₈是氢或氟；

R₆是异丙基或叔丁基；且

R₉是氢和R₁₀表示甲烷磺酰基。

8.按照权利要求1的化合物，其中X是CHR11-CHR12。

9.按照权利要求8的化合物，

其中

X是CHR₁₁-CHR₁₂；

R₁₁和R₁₂是甲基或氢；

R₁是乙烯基或乙炔基；

R₂是氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，羧基，或甲氧基羰基；

R₃是氢，甲基，或乙基；

R₄，R₅，R₇，和R₈独立地是氢，氟，羧基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，硝基，乙烯基，乙炔基，三氟甲基，甲氧基羰基，卤素，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，甲氧基乙氧基甲基，甲基哌嗪基，甲氧基乙基氨基，羟基，甲氧基，烯丙基氧基，异己基氨基，异丁基氨基(ammino)，异丙基氨基，吗啉基，吗啉基乙氧基，或四氢吡喃基氧基；且

R₆是异丙基，叔丁基，或卤代(C1-C3)烷基。

10.按照权利要求8和9任一项的化合物，其中

R₁₁是氢或甲基，且R₁₂是氢；

R₁是乙烯基或乙炔基；

R₂是氢，氟，氯，或甲基；

R₄是氢，氟，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，甲氧基，甲氧基乙基氨基，烯丙基氧基，或四氢吡喃基氧基；

R₅，R₇和R₈是氢或氟；

R₆是叔丁基；R₉是氢；且R₁₀表示甲烷磺酰基。

11.按照前述权利要求任一项的式(Id)的化合物，或其药用盐；

其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和X具有前述权利要求任一项的含义。

12.按照权利要求1的化合物，其异构体，或其药用盐，其中所述化合物选自由下列各项组成的组：

N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-2-乙烯基苯基}甲烷磺酰胺，

N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-2-氟-6-乙烯基苯基}甲烷磺酰胺，

N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-2-乙炔基-6-氟苯基}甲烷磺酰胺，

N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-5-氯-2-乙烯基苯基}甲烷磺酰胺，

N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-5-氯-2-乙炔基苯基}甲烷磺酰胺，

N-(4-{1-(R)-[3-(4-叔丁基苄基)脲基]乙基}-2-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺，

(R)-N-(4-{1-[3-(4-叔丁基-苄基)-脲基]-乙基}-2-氟-6-乙烯基-苯基)甲烷磺酰胺，

N-{4-[3-(4-叔丁基-苄基)-脲基甲基]-2-甲基-6-乙烯基-苯基}甲烷磺酰胺，

N-{4-[3-(4-叔丁基-苄基)-脲基甲基]-2-氯-6-乙烯基-苯基}甲烷磺酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)丙炔酸3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)丙炔酸[1-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苯基)乙基]酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(R)-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苯基)乙基]丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-5-乙炔基-4-甲烷磺酰基氨基-苄基)丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-(4-三氟甲基苯基)-N-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氯-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基-2-吗啉-4-基-苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基-2-甲氧基乙氧基-苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-[4-叔丁基-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基-2-甲氧基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)丙烯酰胺，

3-(2-烯丙基氧基-4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-[4-叔丁基-2-(3-甲基丁基氨基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基-2-异丙基氨基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苯基)乙基]丙酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苯基)乙基]丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)-2-甲基丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-2-氟-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-[4-叔丁基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-[4-叔丁基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苯基)乙基]-2-甲基丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)-2-甲基丙酰胺

3-[4-(叔丁基)苯基]-N-[4-(甲烷磺酰基氨基)-3-乙烯基苄基]丙酰胺，

3-[4-(叔丁基)苯基]-N-[3-氟-4-(甲烷磺酰基氨基)-5-乙烯基苄基]丙酰胺，

3-(4-叔丁基-苯基)-N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲烷磺酰基氨基-苄基)-丙酰胺，

N-(4-{1-[3-(4-叔丁基苯基)脲基]乙基}-2-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺，

N-(4-{1-[3-(4-叔丁基苯基)脲基]乙基}-2-乙炔基苯基)甲烷磺酰胺，

N-{4-[3-(4-叔丁基苯基)脲基甲基]-2-氟-6-乙烯基苯基}甲烷磺酰胺，和乙烯磺酸(4-{1-[3-(4-叔丁基苯基)脲基]乙基}-2-乙烯基苯基)酰胺。

13.按照权利要求12的化合物，其异构体，或其药用盐，其中所述化合物选自由下列各项组成的组：

(R)-N-(4-{1-[3-(4-叔丁基-苄基)-脲基]-乙基}-2-氟-6-乙烯基-苯基)-甲烷磺酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(R)-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基-苯基)乙基]丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-5-乙炔基-4-甲烷磺酰基氨基-苄基)丙烯酰胺，

(R)-3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苯基)乙基]丙酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)-2-甲基丙烯酰胺，

3-[4-叔丁基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙酰胺，

(R)-3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苯基)乙基]-2-甲基丙烯酰胺，

N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-2-氟-6-乙烯基苯基}甲烷磺酰胺，

N-{4-[3-(4-叔丁基苄基)脲基甲基]-2-乙炔基-6-氟苯基}甲烷磺酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)丙炔酸3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(4-甲烷磺酰基氨基-3-乙烯基苄基)丙烯酰铵，

3-[4-叔丁基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)-丙烯酰胺，

3-[4-叔丁基-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯基]-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基-2-甲氧基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基-苄基)丙烯酰胺，

3-(2-烯丙基氧基-4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)丙烯酰胺，

(R)-3-(4-叔丁基苯基)-N-[1-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苯基)乙基]丙烯酰胺，

3-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氟-4-甲烷磺酰基氨基-5-乙烯基苄基)-2-甲基丙酰胺，

3-[4-(叔丁基)苯基]-N-[4-(甲烷磺酰基氨基)-3-乙烯基苄基]丙酰胺，

N-(4-{1-(R)-[3-(4-叔丁基苄基)脲基]乙基}-2-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺，

3-[4-(叔丁基)苯基]-N-[3-氟-4-(甲烷磺酰基氨基)-5-乙烯基苄基]丙酰胺，和

(R)-N-(4-{1-[3-(4-叔丁基苯基)脲基]乙基}-2-乙烯基苯基)甲烷磺酰胺。

14.按照前述权利要求任一项的化合物，其用作药物。

15.一种药物组合物，其包含作为活性成分的按照权利要求1-13任一项的化合物、其异构体、或其药用盐，以及药用载体。

16.一种用于预防和治疗与香草素受体的病理性刺激和/或异常表达相关的病症的药物组合物，其中所述组合物包含按照权利要求1-1 3中任一项的化合物、其异构体、或其药用盐；及其药用载体。

17.按照权利要求15或16的药物组合物，其用于治疗选自下列各项的病症：疼痛，关节的炎性疾病，膀胱过敏，包括尿失禁，胃十二指肠溃疡，肠易激综合征(IBS)和炎性肠病(IBD，神经性/变应性/炎性皮肤病，银屑病，哮喘，慢性阻塞性肺病，瘙痒症，或痒疹。

18.按照权利要求17的药物组合物，其中所述疼痛是选自下列各项的病症或与其相关：骨关节炎，类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，糖尿病性神经性疼痛，术后痛，非炎性肌骨骼疼痛(包括纤维肌痛，肌筋膜疼痛综合征和背痛)，偏头痛和其它的类型的头痛。

19.按照权利要求15-18任一项的药物组合物，其特征在于其适合于口服施用。

20.一种在患者中抑制香草素配体结合香草素受体的方法，其包括使患者中表达香草素受体的细胞与按照权利要求1-13任一项的化合物，其异构体，或其药用盐接触。

21.一种预防或治疗选自下列各项的病症的方法：疼痛，关节的炎性疾病，膀胱过敏，包括尿失禁，胃十二指肠溃疡，肠易激综合征(IBS)和炎性肠病(IBD)，神经性/变应性/炎性皮肤病，银屑病，哮喘，慢性阻塞性肺病，瘙痒症，或痒疹，其包含向需要其的包括人的哺乳动物施用治疗有效量的按照权利要求1-13任一项的化合物，其异构体，或其药用盐。

22.按照权利要求21的方法，其中所述疼痛是选自下列各项的病症或与其相关：骨关节炎，类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，糖尿病性神经性疼痛，术后痛，非炎性肌骨骼疼痛(包括纤维肌痛，肌筋膜疼痛综合征和背痛)，偏头痛和其它的类型的头痛。

23.按照权利要求1-13任一项的化合物、其异构体、或其药用盐用于预防或治疗与香草素受体的异常表达和/或异常激活相关的病症的应用。

24.按照权利要求1-13任一项的化合物、其异构体、或其药用盐用于制备药物的应用，所述药物用于预防或治疗选自疼痛，关节的炎性疾病，膀胱过敏，包括尿失禁，胃十二指肠溃疡，肠易激综合征(IBS)和炎性肠病(IBD)，神经性/变应性/炎性皮肤病，银屑病，哮喘，慢性阻塞性肺病，瘙痒症，或痒疹的病症。

25.按照权利要求24的化合物的应用，其中所述病症是疼痛，或其是选自下列各项的病症或与其相关：骨关节炎，类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，糖尿病性神经性疼痛，术后痛，非炎性肌骨骼疼痛(包括纤维肌痛，肌筋膜疼痛综合征和背痛)，偏头痛，和其它的类型的头痛。