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CN101132763A - 局部用稳定化的前列腺素e化合物剂型 - Google Patents

局部用稳定化的前列腺素e化合物剂型 Download PDF

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CN101132763A CNA2006800068328A CN200680006832A CN101132763A CN 101132763 A CN101132763 A CN 101132763A CN A2006800068328 A CNA2006800068328 A CN A2006800068328A CN 200680006832 A CN200680006832 A CN 200680006832A CN 101132763 A CN101132763 A CN 101132763A
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D·W·弗兰克
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Abstract

本发明提供了包装的多成分剂型，该剂型包括密封的含有前列腺素E组化合物的活性物隔间和密封的含有前列腺素E组化合物的药学相容性局部送递载体的惰性组分隔间，送递载体可与前列腺素E组化合物组合以提供用于局部施用至患者的药物组合物，以便例如治疗性功能障碍。

Description

局部用稳定化的前列腺素E化合物剂型
相关申请的交叉引用
本申请是2003年1月3日递交的美国专利申请系列第10/336,481号的部分继续申请，其现在是美国专利第6,841,574号，以引用的方式并入本文。
技术领域
本申请涉及适用于治疗男性以及女性患者中性功能障碍的室温稳定的、非水的前列腺素E化合物剂型。
发明背景
前列腺素可以表现血管舒张或血管收缩、平滑肌刺激或阻抑作用。已经报道E组的前列腺素如前列腺素E1(PGE1)，当以生理盐水的水溶液进行海绵体内注射(Mahmond等，J.Urology 147：623-626(1992))或局部施用时，具有治疗勃起性功能障碍的用途。然而，前列腺素如PGE1在水中相对不溶解，并且也相对不稳定。因此，用于注射的前列腺素溶液在马上使用前制备，这是一种相对不便的方式。
已报道试图通过利用α-环糊精或β-环糊精复合体稳定含水系统中的PGE1。Wiese等，J.Pharm.Sciences 80：153-156(1991)；Szejtli，J.，″环糊精的工业应用(Industrial Applications of Cyclodextrins)，″InclusionCompounds III，Academic Press，London，England(1984)，第355-368页。然而，即便如此稳定化的含水PGE1制剂仍具有限制它们实际利用的相对短的货架期。
现在已经发现E组前列腺素的稳定性可以通过利用特定的不含水的药理学上可接受的组合物显著增强，而不牺牲生物利用率，其中所述组合物可以贮存在与局部送递载体分开的隔间内并且仅与送递载体在使用前组合。
发明简述
将前列腺素E组化合物经稳定化，成为不含水的组合物，该组合物包含所述化合物以及填充剂，该填充剂可以是非水液体或片、膜或粉末形式的固体。任选地，皮肤渗透促进剂可以存在。
本发明包装的多成分剂型的一个实施方案包含密封的含有前列腺素E组化合物的活性物隔间，和密封的含有用于前列腺素E组化合物的药学相容性局部送递载体的惰性组分隔间，所述前列腺素E组化合物如前列腺素Eb、前列腺素E2和/或前列腺素E3。可以组合送递载体与前列腺素E组化合物以提供用于局部施用至患者的药物组合物。优选地，前列腺素E组化合物大致均匀地分散在密封的活性物隔间中的载片(即膜)内。在一个实施方案中，载片是水溶性的。在另一个实施方案中，载片在生理学上相容的非水溶剂中可溶。局部送递载体优选地是乳膏、凝胶或软膏。
优选地，活性物隔间和惰性组分隔间中的至少一个隔间含有皮肤渗透促进剂，如醇、羧酸、羧酸酯、多元醇、酰胺、表面活性剂、萜、链烷酮、溶剂或其组合。合适的羧酸酯皮肤渗透促进剂包括而不限于N，N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C2-C18)羧酸(C4-C18)烷基酯、其药学上可接受的加成盐及其混合物。优选地N，N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C2-C18)羧酸(C4-C18)烷基酯是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯或其药学上可接受的加成盐。
在某些实施方案中，前列腺素E组化合物分散在活性物隔间中的液体填充剂内。优选地，液体填充剂是无水醇，如C2至C4脂族醇、苄醇或其混合物。
在另一个实施方案中，活性物隔间和惰性组分隔间中的至少一个隔间还含有粘度增强剂(即增稠剂)。
在一个优选实施方案中，包装的前列腺素E剂型包括密封的含有大约0.025至10重量份的前列腺素E组化合物的活性物隔间和密封的含有如下成分的惰性组分隔间：大约0.05至2.5重量份的粘度增强剂、大约0.001至5重量份的消泡剂、大约5至75重量份的醇以及大约5至75重量份的水。任选地，活性物隔间和惰性组分隔间中的至少一个隔间还含有大约0.5至50重量份的填充剂。填充剂可以是液体或固体材料。此外，优选活性物隔间和惰性组分隔间中的至少一个隔间含有大约0.025至10重量份的N，N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C2-C18)羧酸(C4-C18)烷基酯皮肤渗透促进剂，如2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯或其盐。
在本发明剂型的优选实施方案中，活性物隔间含有水溶性膜，该膜包含大致均匀地分散在水溶性填充剂内的前列腺素E组化合物。可以将该膜的大小预先确定的部分直接导入潮湿的体腔以释放前列腺素化合物。备选地，可以将包含前列腺素化合物的片或膜大小预先确定的部分溶解在含水溶剂或非水性溶剂内，所述溶剂作为前列腺素化合物的生理学上相容性送递载体。对于局部应用，局部送递载体是粘稠的并且基本上不流动，如乳膏、凝胶或软膏。
在备选的优选实施方案中，包装的配对隔间剂型包含密封的活性物隔间和密封的惰性组分隔间。前列腺素E组化合物含于活性物隔间内，优选地与填充剂及任选地与皮肤渗透促进剂在一起。生理学上相容的粘稠的局部送递载体含于惰性组分隔间内并且与活性物隔间的内容物在使用前组合，优选地在即将使用前组合。皮肤渗透促进剂可以包含于惰性组分隔间内，与此同时，皮肤渗透促进剂还可以包含于活性物隔间内，或者不包含于活性物隔间内。
含有稳定化的前列腺素E组化合物的本剂型用于在人类患者中改善性功能障碍，例如男性阳痿、早泄、女性性唤起障碍等。
优选实施方案的描述
前列腺素E是可以由下式代表的已知化合物。
Figure A20068000683200081
将衍生自前述结构并且具有9-氧代、11α羟基取代基以及侧链不饱和的化合物称作前列腺素E组的化合物，此后统称作PGE化合物。本组的化合物包括由下式代表的前列腺素E1(PGE1)、
Figure A20068000683200082
由下式代表的前列腺素E2(或PGE2)、
由下式代表的前列腺素E3(或PGE3)
以及其药学上可接受的盐。
PGE化合物具有作为血管舒张药的有用治疗活性，并已经用于治疗男性和女性性功能障碍、控制脂类代谢、治疗溃疡、治疗炎症性皮肤损害及类似的治疗性应用。
然而，PGE化合物相对不稳定，并且倾向于分解，尤其在水溶液或在含水环境中。不过现在已经发现这些化合物在非水介质中可有效地稳定化。在本发明的某些形式中，提供薄片型组合物，其可方便地进行操作和计量以提供便利的剂型，用于直接地或与粘性局部送递载体(如乳膏、凝胶、软膏等)组合后局部施用。
PGE化合物可以作为固体加入，该固体大致均匀地分布在生理学上相容的聚合物材料形成的薄片型材料，如片和膜内，所述生理学上相容的聚合物材料例如纤维素醚(如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、多糖(如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等)。具有不超过大约10mil厚度的薄片型材料通常称作膜，而具有超过大约10mil厚度的那些薄片型材料通常称作片。术语“薄片型”如本文中以及随后的权利要求书所用，涉及片和膜。薄片型材料可以是固体或多孔材料，如海绵或其它等。可以将含有分散在其中的PGE化合物的薄片型材料根据需要转换为盘状、片剂、颗粒剂等。
这些薄片型的制成品可以为水溶性的，供直接导入潮湿体腔，或可溶于生理学上相容性非水溶剂，供制备适合局部应用的乳膏或软膏。当然，携带前列腺素的薄片型材料的水溶性部分还可以用于制备基于聚卡波非、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如所谓的泊洛沙姆)及其混合物的水凝胶，以及基于聚山梨醇酯、环氧丙烷和环氧乙烷的液体嵌段共聚物等的非水凝胶。
根据需要，携带PGE化合物的本发明的膜还可以包括生理学上相容的增塑剂、溶解度增加剂(例如羟丙基-β-环糊精)等。
这些携带PGE的薄片型材料可以如此制备，首先在非水溶剂如C2至C4脂族醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇等)中与聚合物材料一起形成需要的PGE化合物的溶液，该溶液具有或没有皮肤渗透促进剂，随后将溶液在轧辊上连续流延或在浅碟或盘中分批流延，并且随后从溶液中挥发溶剂。得到的片或膜具有大致均匀地遍布在非水介质中的PGE化合物，所述片或膜可以方便地进行再划分并分为所需的单位剂量，每一单位剂量具有预先确定的PGE含量。流延的片或膜还可以保留在固体表面，用于贮存和在即将使用前溶解。
优选地使用前述的单位剂量以提供包装的配对隔间剂型，其中活性物隔间含有PGE化合物单位剂量，而惰性组分隔间含有用于局部应用的送递载体。在体现本发明的包装的配对隔间剂型中，活性物隔间还可以含有与非水液体、颗粒或粒子形式的填充剂在一起的PGE化合物。合适的液体填充剂是硅氧烷油，如聚二甲基硅氧烷，例如环甲基硅油USP、二甲基硅油USP等，以及醇如C2至C4脂族醇、苄醇等，或其混合物。用于此目的的合适固体填充剂是环糊精，如羟丙基-β-环糊精、β环糊精、γ环糊精等，多糖如淀粉、胶，和类似的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纤维素衍生物(例如羟甲基纤维素)、糖(例如乳糖)等。
特别优选的剂型包含至少一种PGE化合物，优选地是PGE1和胺取代的羧酸酯型皮肤渗透促进剂，两者均大致均匀地分散在载片内或在包装的配对隔间剂型的活性物隔间内彼此混合。PGE1和PGE2是特别优选用于此目的血管活性剂。
PGE1和PGE2对本领域技术人员而言众所周知。其药理学活性、副作用和正常剂量范围，可以参考多种参考文献。见例如Physician′sDesk Reference，第51版(1997)，The Merck Index，第12版，Merck &Co.，N.J.(1996)以及Martindale The Extra Pharmacopoeia，第28版，London，The Pharmaceutical Press(1982)。前列腺素E1以及本文中所涉及的其它PGE化合物意图还包含其药学上可接受的衍生物，包括生理学上相容的盐和酯衍生物。
固体剂型中PGE化合物如PGE1的量是治疗有效量，并且根据用于特定治疗方案的所需剂量而必要地变化。该固体剂型可以基于组合物的总重量含有大约0.05％至大约25％重量的PGE化合物，优选地大约0.1％至大约15％重量的PGE化合物。
固体剂型的理想成分是皮肤渗透促进剂。通常，合适的渗透促进剂可以选自醇、羧酸、羧酸酯(例如胺取代的羧酸酯)、多元醇、酰胺、表面活性剂、萜、链烷酮、溶剂(例如极性非质子溶剂)及其混合物。通常见于Maibach，等(编辑)，Percutaneous Penetration Enhancers，CRC Press，Inc.，Boca Raton，FL(1995)中的Chattaraj等，″PenetrationEnhancers Classificaton″，第5-20页；Ghosh，T.K.等(编辑)Transdermaland Topical Drug Delivery Systems，Interpharm Press，Inc.，Buffalo Grove，IL(1997)中的
Figure A20068000683200111
N.，等″Chemical Means of Transdermal DrugPermeation Enhancement″，其中相关的公开内容通过引用结合到本文中。
合适的醇的非限制性实例包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、已醇、辛醇、壬醇、癸醇、2-丁醇、2-戊醇、苄醇、辛醇、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、十八烷醇、油醇、亚油醇(linolylalcohol)、亚麻醇及其混合物。
合适的羧酸的非限制性实例包括脂肪酸，如己酸、癸酸、辛酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸等；和其它直链或支链有机酸，如戊酸、庚酸、壬酸、异戊酸、新戊酸、新庚酸、新壬酸、三甲基己酸、新癸酸及其混合物.
合适的羧酸酯的非限制性实例包括失水山梨糖醇衍生物，如失水山梨糖醇月桂酸酯(SPAN_20，CRILLTM 1NF)、失水山梨糖醇油酸酯(SPAN_80，CRILLTM 4NF)等；C6-C22羧酸的酯，如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、油酸乙酯、月桂酸乙酯、正己酸异丙酯、正癸酸异丙酯、正丁酸异丙酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯等；和乙酸酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯等；及其混合物。特别优选失水山梨糖醇月桂酸酯和失水山梨糖醇油酸酯。
合适的多元醇的非限制性实例包括丙二醇、聚乙二醇(PEG)、乙二醇，二甘醇、三甘醇(TEG)、二丙醇醚、甘油、丙二醇、山梨醇、异山梨醇、葡聚糖、丁二醇、戊二醇、己三醇及其混合物。
合适的表面活性剂的非限制性实例包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、胆汁盐和卵磷脂。合适的阴离子表面活性剂包括月桂酸钠、十二烷基硫酸钠及其混合物。合适的阳离子表面活性剂包括十六烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、苯扎氯铵、十八烷基三甲基氯化铵、氯化十六烷基吡啶_、氯化十二烷基三甲基铵、氯化十六烷基三甲基铵、及其混合物。合适的非离子表面活性剂包括α-氢-ω-羟基聚(氧化乙烯)聚(氧基丙基)聚(氧化乙烯)嵌段共聚物、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、脂肪醇的聚乙二醇酯及其混合物。合适的α-氢-ω-羟基聚(氧化乙烯)聚(氧基丙基)聚(氧化乙烯)嵌段共聚物包括泊洛沙姆182、184、231及其混合物。合适的聚氧乙烯醚包括PEG-4月桂基醚(BRIJ_30)、PEG-2油基醚(BRIJ_93)、PEG-10油基醚(BRIJ_96)、PEG-20油基醚(BRIJ_99)、及其混合物。合适的聚氧乙烯失水山梨糖醇酯包括单月桂酸酯(TWEEN_20)、单棕榈酸酯(TWEEN_40)、单硬脂酸酯(TWEEN_60)、单油酸酯(TWEEN_80)及其混合物。合适的脂肪酸聚乙二醇酯包括聚氧乙烯(8)单硬脂酸酯(MYRJ_45)、聚氧乙烯(30)单硬脂酸酯(MYRJ_51)、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯(MYRJ_52)及其混合物。
合适的两性表面活性剂包括，而不限于月桂酰氨基丙基甜菜碱、椰油酰氨基丙基甜菜碱、月桂基甜菜碱、椰油基甜菜碱、椰油酰氨基丙基羟基磺基甜菜碱、氨丙基月桂基谷胺酰胺、椰油基两性基醋酸钠(Sodium Cocoamphoacetate)、月桂基两性基醋酸钠(Sodiumlauroamphoacetate)、月桂基两性基二醋酸二钠(disodiumlauroamphodiacetate)、椰油基两性基二醋酸二钠(disodiumcocoamphodiacetate)、椰油基两性基丙酸钠(Sodiumcocoamphopropionate)、月桂基两性基二丙酸二钠(disodiumlauroamphodipropionate)、椰油基两性基二丙酸二钠(disodiumcocoamphodipropionate)、月桂亚氨基二丙酸钠(sodiumlauriminodipropionate)、椰油基两性羧甲基羟丙基硫酸二钠(disodiumcocoamphocarboxymethylhydroxypropylsulfate)等。
特别优选的羧酸酯渗透促进剂是胺取代的羧酸酯，如N，N-二(C，-C8)烷基氨基取代的(C2-C18)羧酸(C4-C18)烷基酯或其药学上可接受的酸加成盐。如本文中所用，术语“(C2-C18)羧酸(C4-C18)烷基酯”意指(C4-C18)醇和(C2-C18)羧酸的酯。术语“N，N-二(C1-C8)烷基氨基取代的”在涉及(C2-C18)羧酸(C4-C18)烷基酯时，意指制备酯的醇部分或羧酸部分携带氨基取代基NRxRy，其中Rx和Ry分别独立地是(C1-C8)烷基，优选地Rx和Ry均是甲基。
优选的N，N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C2-C18)羧酸(C4-C18)烷基酯是2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)；2-(N，N-二甲氨基)-乙酸十二烷基酯(DDAA)；十二烷酸1-(N，N-二甲氨基)-2-丙基酯(DAIPD)；肉豆蔻酸1-(N，N-二甲氨基)-2-丙基酯(DAIPM)；油酸1-(N，N-二甲氨基)-2-丙基酯(DAIPO)及其药学上可接受的酸加成盐。特别优选的是DDAIP，可单独使用或与辅助性渗透促进剂组合。DDAIP从Steroids，Ltd.(Chicago，IL)可获得。DDAIP及其结晶酸加成盐的制备在
Figure A20068000683200131
等美国专利第6,118,020号中描述，该专利通过引用方式并入本文。长链的相似氨基酸取代的羧酸烷基酯可以从易得的化合物合成，如Wong等美国专利第4,980,378号中所述，该专利通过引用结合入本文，至不与本文相悖的程度。如此的氨基取代的羧酸酯渗透促进剂有时还称作2-(N-取代氨基)-链烷酸烷基酯和链烷酸(N-取代氨基)-链烷醇酯。为方便提及，2-(N-取代氨基)-链烷酸烷基酯和链烷酸(N-取代氨基)-链烷醇酯可一起归于术语烷基(N-取代氨基)酯之下。
溶剂的非限制性实例包括脂族酯，如柠檬酸三乙基酯(TEC)以及甘油三乙酸酯；芳香酯，如邻苯二甲酸二乙酯(DEP)；偶极非质子溶剂，如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甘醇一乙基醚(DGME，二乙二醇单乙醚(transcutol))、异山梨醇二甲醚(DMI)、二甲基癸基磷氧化物(dimethyldecylphosphoxide)、甲基辛基亚砜、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、癸基甲基亚砜和二甲基甲酰胺；油，如角鲨烷和辛醇，以及影响角蛋白渗透性的其它溶剂等。
特别优选的皮肤渗透促进剂是偶极非质子溶剂，特别是NMP、DGME和DMI；脂族酯，特别是TEC和甘油三乙酸酯；作为失水山梨糖醇衍生物的羧酸酯，特别是失水山梨糖醇月桂酸酯(SPAN_20)和失水山梨糖醇油酸酯，N，N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C2-C18)羧酸(C4-C18)烷基酯，特别是DDAIP，以及其组合。
渗透促进剂以足以增强PGE化合物至组织的渗透性的量存在。具体的量根据所需的释放速率和所用PGE化合物的具体形式必要地变化。通常，基于待施用至患者的组合物总重量，该量范围是大约0.01％至大约20％。
所需的释放速率，包括活性化合物的受控释放或缓释，也可以通过选择局部送递载体(例如疏水载体如聚二甲基硅氧烷等)进行调节。羧基末端的聚二甲基硅氧烷也可以增强活性化合物的皮肤渗透性。
天然的和改良的多糖胶也可以存在，例如作为粘度增强剂，作为载片或局部送递载体的部分。合适的代表性胶是天然的和改良的半乳甘露聚糖胶。半乳甘露聚糖胶是含有D-半乳糖和D-甘露糖单位的糖聚合物，或此类聚合物的其它衍生物。存在较大量的半乳糖甘露聚糖，根据其起源，它们的组成不同。半乳糖甘露聚糖胶以(1→4)连接的β-D-吡喃甘露糖单元的线型结构为特征。与主链连接的(1→6)单一的α-D-吡喃甘露糖单元作为侧枝存在。
半乳糖甘露聚糖胶包括瓜耳胶，其是两种豆科植物(Cyamposistetragonalobus和psoraloids)之一的种子的粉碎的胚乳，以及在角豆树(长角豆(Ceratonia siliqua))种子胚乳中存在的刺槐豆胶，合适的改良的多糖胶包括天然的或取代的多糖胶，如羧基甲基醚、乙二醇醚和丙二醇醚。
其它合适的代表性胶包括琼脂胶、鹿角菜胶、茄替胶、刺梧桐树胶、鼠李聚糖胶(rhamsan gum)和黄原胶。本发明的组合物可以含有多种胶的混合物或者胶和酸性聚合物的混合物。
胶，并且尤其是半乳糖甘露聚糖胶是众所周知的材料。例如，见工业胶：多糖及其衍生物(Industrial Gums：Polysaccharides & TheirDerivatives)，Whistler R.L.和BeMiller J.N.(编辑)，第三版AcademicPress(1992)以及Davidson R.L.，水溶性胶和树脂手册(Handbook ofWater-Soluable Gums and Resin)，McGraw-Hill，Inc.，N.Y.(1980)。大多数的胶可以商业地以多种形式获得，通常是粉末，并且方便用于食品和局部用组合物。例如处于粉碎形态的刺槐豆胶可从Tic gums Inc.(Belcam，MD)获得.
当多糖胶存在时，其基于组合物总重量以范围大约0.1％至大约5％存在，优选的范围是大约0.5％至3％范围。在一个优选实施方案中，存在大约2.5％重量的多糖胶。
对多糖胶的任选替代是聚丙烯酸聚合物。聚丙烯酸聚合物的常见种类统称作“卡波姆”。卡波姆是与聚链烯基聚醚轻度交联的聚丙烯酸聚合物。它可从B.F.Goodrich Company(Akron，Ohio)以名称CARBOPOLTM购得。特别优选的卡波姆种类称作“CARBOPOL 940”。
合适于使用的其它聚丙烯酸聚合物是以名称“PEMULENTM”(B.F.Goodrich Company)和“POLYCARBOPHILTM”(A.H.Robbins，Richmond，VA)购得的聚丙烯酸聚合物。聚合物PEMULENTM是丙烯酸(C10-C30)烷基酯与一种或多种单体的共聚物，所述单体为丙烯酸、甲基丙烯酸或它们的简单酯之一，所述共聚物用蔗糖的烯丙基醚或季戊四醇的烯丙基醚交联。POLYCARBOPHILTM产品是与二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸。
所需的亲脂化合物浓度根据其它因素必要地变化，如所需要的半固体稠度和所需要的皮肤渗透促进效果。基于组合物总重量，合适的亲脂化合物浓度范围是大约百分之0.5至大约百分之40重量。优选的局部用组合物含有基于组合物总重量的大约百分之7至大约百分之40重量范围的亲脂化合物。
在采用脂族醇和脂族酯的混合物时，醇的合适量是在大约百分之0.5至大约百分之75的范围。在一个优选实施方案中，醇的量是在大约百分之5至大约百分之15的范围，而脂族酯的量是在大约百分之2至大约百分之15(再次基于组合物总重量)的范围。在另一个优选实施方案中，醇的量是在大约百分之0.5至大约百分之10的范围，而脂族酯的量是百分之0至大约百分之10(再次基于组合物总重量)的范围。
任选的，但优选的成分是乳化剂。合适的乳化剂通常显示大于10的亲水-亲脂平衡值。蔗糖酯，并且尤其蔗糖硬脂酸酯可以充当用于组合物的乳化剂。蔗糖硬脂酸酯是可从多种商业来源获得的众所周知的乳化剂。当使用乳化剂时，优选基于组合物总重量，含有大约百分之2的蔗糖硬脂酸酯。蔗糖硬脂酸酯乳化剂的优选量还可以表述为乳化剂对多糖胶的重量比率。
其它合适的乳化剂是聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、长链醇(优选地是十六醇十八醇混合物)和甘油脂肪酸酯。合适的聚氧乙烯失水山梨糖醇酯包括单月桂酸酯(TWEEN 20，SPAN 20)、单棕榈酸酯(TWEEN40)、单硬脂酸酯(TWEEN 60)和单油酸酯(TWEEN 80)及其混合物。优选的甘油脂肪酸酯包括甘油单油酸酯、三油精、三肉豆蔻精和三硬脂精。
另一种任选成分是消泡剂，其为减少完成的制品在震动和搅动时生成泡沫的倾向的化学品，硅氧烷是优选的消泡剂；然而，种类广泛的醇和类脂显示相似的特性。所选的消泡剂必须在相对低的浓度有效，并且痕量地使用，除了醇以外。示例性消泡剂是二甲聚硅氧烷，十六烷基二甲聚硅氧烷、二甲聚硅氧烷硅烷化物(dimethiconesilylate)、二甲聚硅氧烷醇、二甲聚硅氧烷和水化二氧化硅的混合物、异丙基醇、己醇、三甲基甲硅烷氧基硅酸酯、三苯基三甲聚硅氧烷等。特别优选的消泡剂是平均链长度为200至300个二甲基硅氧烷单元的二甲聚硅氧烷的混合物和水化二氧化硅，其可从Dow ComingCorporation，Michigan以名称SIMETHICONE USP商业地获得。
组合物可以根据需要包括缓冲系统。选择缓冲系统以维持或缓冲组合物的pH在所需的范围内。术语“缓冲系统”或“缓冲剂”如本文中所用指这样的溶质或物质，其在水溶液中稳定该溶液，使溶液的pH值(或氢离子浓度或活度)不因酸或碱的加入而发生较大改变。这种用于在上述范围内抵抗pH值由初始的缓冲pH值发生变化的溶质或物质是众所周知的。尽管存在无数适合的缓冲剂，磷酸钾缓冲剂(例如，磷酸二氢钾，KH2PO4 N.F.等)已证实对本发明的组合物有效并且为优选。
药物组合物的终末pH值可以在生理学上相容的范围内变化。必要的是，终末pH值是不刺激人皮肤并且优选地促进PGE化合物透皮转运的pH值。在不违反此限制的同时，可以选择pH值以改善PGE化合物稳定性并且在需要时调节稠度。在一个实施方案中，优选的pH值是大约3.0至大约7.4，更优选地是大约3.0至大约6.5，最优选地是从大约3.5至大约6.0。
对于优选的局部送递载体，组合物的剩余成分是含水组合物，如溶液或凝胶。优选地，组合物中存在的水经过纯化，例如去离子水。这样的送递载体组合物含有基于组合物总重量的大于大约百分之50至大约百分之95的水。水存在的具体量无严格要求，然而，此量可调节以得到所需要的黏度(通常大约50cp至大约10,000cp)和/或所需要的其它成分的浓度。局部送递载体优选地具有至少约30厘泊的粘度。可以包括粘度增强剂以提供所需水平的粘度。
还可以添加PGE化合物的稳定剂和赋形剂如有机酸和醇、环糊精、着色剂、流变剂和防腐剂，至不限制PGE化合物渗透的程度。
以上所列的成分可以以任意顺序和方式加以组合，以产生用于最终接受PGE化合物如PGE1等的稳定组合物，优选地是，所述PGE化合物大致均匀遍及分布。制备此类组合物的一种可获得方法包括在预先混合的水/缓冲剂溶液内均匀地分散多糖胶(或聚丙烯酸)，并且随后彻底均化(即混合)得到的混合物。当存在乳化剂时，将其在分散多糖胶之前添加至水/缓冲剂溶液。可以使用调节pH值至所需水平的任意的合适方法，例如通过添加浓磷酸或氢氧化钠。
PGE化合物随后连同或不连同渗透促进剂，与该组合物在使用前组合并混合。得到的组合物即可用于局部施用、尿道内(intrameatal)施用或阴道施用。
这些组合物可以用于外周血管疾病、男性阳痿和其它通过PGE化合物治疗或可治疗的疾病的长期治疗，而避免伴随其它送递方法的低生物利用率及迅速的化学分解。
本发明的一个优选实施方案是包含大致均匀分散在水溶性膜内的前列腺素E组化合物的固体、可溶解的前列腺素E剂型。通过由混合物薄膜流延产生所述膜，所述混合物包含(a)大约0.025至10重量份前列腺素E1；(b)大约0.55至50重量份羟丙基-β-环糊精；(c)大约0.025至10重量份2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯或其盐；(d)大约0.05至25重量份羟丙基甲基纤维素；(e)大约0.05至25重量份聚乙二醇8000；(f)大约0.001至5重量份硅酮消泡剂；(g)大约5至90重量份水；以及(h)大约5至75重量份乙醇。
在另一个实施方案中，立即将施用的制剂基于制剂的重量，包含大约百分之0.01至大约百分之5的改良多糖胶；大约百分之0.001至大约百分之1的PGE化合物，优选地是PGE1或其药学上可接受的盐、其低级烷基酯及其混合物；大约百分之0.5至大约百分之10的2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯或其盐；大约百分之0.5至大约百分之10的选自乙醇、丙醇、异丙醇及其混合物的低级醇；大约百分之0.5至大约百分之10的选自月桂酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸异丙酯及其混合物的酯，及酸性缓冲剂。优选地，该制剂还包含最多大约2％重量的蔗糖硬脂酸酯.
治疗性组合物中不会不利地影响PGE化合物效果的变化对本领域技术人员是显而易见的，并且处于本发明的范围内。例如，可以包括额外的成分如着色剂、抗微生物防腐剂、乳化剂、润滑剂、香料、PGE化合物稳定剂等，只要得到的制剂如上所述保留所需要的特性。当防腐剂存在时，其通常以约0.05％至大约0.30％的量添加。合适的防腐剂包括羟苯甲酯(甲基PABA)、羟苯丙酯(丙基PABA)和丁基羟基甲苯(BHT)。合适的香料和芳香剂在本领域众所周知；基于组合物总重量，合适的芳香剂最多大约百分之5并且芳香剂在本领域是已知的；合适的芳香剂是最多大约百分之5的桃金娘烯醇，优选地是大约百分之2的桃金娘烯醇。本发明的组合物根据需要还可以包括少量、大约百分之0.01至大约百分之4(重量)的局部麻醉药。常见的局部麻醉药包括利多卡因、苯佐卡因、达克罗宁、地布卡因、其药学上可接受的盐及其混合物。在一个优选实施方案中，局部麻醉药是基于组合物重量的大约百分之0.5的达克罗宁。
示例性双隔间剂型陈述如下：
                                          量，重量份
活性物隔间                     优选的      更优选
PGE1                           0.025-10   0.05-0.5
2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基  0.025-10    0.05-2.5
酯·HCl
乳糖                           1-50        2.5-10
惰性组分隔间
羟丙基甲基纤维素   0.05-2.5    1-6
硅酮消泡剂         0.001-5     0.1-2
羟丙基-β-环糊精   0.5-25      1-10
水(去离子或U.S.P.) 5-75        20-60
乙醇               5-75        20-60
根据需要，还可以包括防腐剂，如羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯扎氯铵、苄索氯铵等。
另一种示例性双隔间剂型陈述如下：
                                    量，重量份
活性物隔间
PGE1                          0.2
2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基 2.5
酯·HCl
无水乙醇，USP                  5
惰性组分隔间
瓜耳胶                         2.5
月桂酸乙酯                     3
水，USP，用0.1M KH2PO4(N.F.)   100
和NaOH缓冲至pH 5.5*
用于流延含有PGE1的膜的示例性的两部分组合物陈述如下：
                                    量，重量份
                        优选的      更优选的
A部分
PGE1                    0.025-10    0.05-0.5
2-(N，N-二甲氨基)-丙     0.025-10    0.05-2.5
酸十二烷基酯·HCl
羟丙基-β-环糊精         0.05-25     1-10
B部分
羟丙基甲基纤维素    0.05-25    1-6
聚乙二醇8000粉末    0.05-25    0.5-5
硅酮消泡剂          0.001-5    0.1-2
羟丙基-β-环糊精    0.5-25     1-10
水(去离子或U.S.P.)  5-90       20-60
乙醇                5-75       20-60
将A部分和B部分搅拌组合，将得到的混合物在一个表面上流延为层，并且允许乙醇挥发以生成薄片型材料，即片或膜，这取决于流延层的厚度。
本发明进一步通过如下实施例说明。
实施例1：双隔间包装剂型
粘性的局部送递载体通过组合羟丙基甲基纤维素(2克；METHOCEL_E4M；Dow Chemical Co.)，聚乙二醇8000粉末(0.5克)，去离子水(97.5克)和痕量的消泡剂(SIMETHICONE_；Dow Corning Corp.，Midland，MI)制备。
首先，将一份去离子水(大约25克)加热至大约80℃，并且随后向其中添加羟丙基甲基纤维素(2克)，搅拌直至溶解。将痕量的消泡剂添加至得到的热溶液。
将聚乙二醇粉(0.5克，PEG 8000)添加至冷的去离子水(50克)，搅拌直至溶解以产生冷的聚乙二醇溶液。
将得到的冷溶液和热溶液搅拌组合，向组合的溶液(q.s.100克)添加更多去离子水，并且将产生的溶液至于冰浴内并冷却至低于大约30℃，持续搅拌。所产生的溶液的pH值经测量为6.25。
该溶液适合作为用于双隔间剂型中惰性组分隔间的组分。可以添加乙醇以产生适用于流延薄片型单位剂量(如膜或片)的溶液。用于活性物隔间的内容物通过混合干燥的前列腺素E1(0.018克)和2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯(0.12克)加以制备。
如本文上述制备的活性内容物随后与添加了无水乙醇(3克)的3克如上所述惰性组合物组合。
得到澄清的粘性凝胶，其适用于局部或尿道内施用。得到的凝胶的pH值经测量为4.5。
实施例2：具有PGE1和皮肤渗透促进剂的膜
将如实施例1中所述制备的澄清凝胶的一部分用6-mil膜涂布器在玻璃板上涂布，并干燥数小时直至产生膜。当添加少量水(100毫克)时，1平方英寸的膜在大约15秒内重构成澄清的凝胶。
实施例3：具有PGE1的膜
PGE1粉末(0.024克)与具有如下组分的水溶液组合：
羟丙基甲基纤维素   0.06克
PEG 8000粉末       0.015克
去离子水           2.925克
无水乙醇           3克
并且如以上实施例1中所述的相同方式制备。得到的PGE1与水溶液的组合物剧烈振摇15秒至30秒直至PGE1溶解至溶液中。
得到的溶液倾倒至玻璃板上并在室温干燥大约3.5小时。得到含有PGE1的膜，PGE1大致均匀地分散在膜内。
实施例4：具有PGE1和2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯的膜
用以上实施例3的方法以在具有如下组分的水溶液中溶解PGE1(0.024克)和2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯(0.03克)：
羟丙基甲基纤维素    0.06克
PEG 8000粉末        0.015克
去离子水            2.9克
无水乙醇            3克
将得到的溶液倾倒至玻璃板上，用6-mil膜涂布器涂布，并干燥约3.5小时。得到含有大致均匀分散的PGE1和2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯的干燥的膜。该膜容易与水混溶。根据需要，可以将膜包装在与密封的惰性组分隔间并列的密封的活性物隔间内，其中密封的惰性组分隔间含有用于此药物的药学相容的局部送递载体。合适的送递载体是如本文中以上所述的可与前列腺素E组化合物组合，用于局部施用至患者的材料。可以将膜切割并包装为单独剂量，用于与单独包装量的送递载体一起施用。根据需要，可以将多个单独包装剂量的膜和送递载体以多剂量药盒的形式包装在一起。
已经提供前述实施例作为本发明优选实施方案的说明，并且不意图限制本发明的范围。

Claims (22)

1.一种包装的多成分剂型，该剂型包含密封的活性物隔间和密封的惰性组分隔间，所述活性物隔间含有前列腺素E组化合物，所述惰性组分隔间含有用于该前列腺素E组化合物的药学上相容的局部送递载体；所述送递载体可与前列腺素E组化合物组合以提供用于向患者局部施用的药物组合物。
2.权利要求1的剂型，其中所述前列腺素E组化合物大致均匀地分散在密封的活性物隔间中的载片内。
3.权利要求2的剂型，其中所述载片是水溶性的。
4.权利要求2的剂型，其中所述载片在生理学上相容的非水溶剂中可溶解。
5.权利要求1的剂型，其中所述前列腺素E组化合物选自前列腺素E1、前列腺素E2和前列腺素E3。
6.权利要求1的剂型，其中所述局部送递载体选自乳膏、凝胶和软膏。
7.权利要求1的剂型，其中所述活性物隔间和惰性组分隔间中的至少一个隔间还含有皮肤渗透促进剂。
8.权利要求7的剂型，其中所述皮肤渗透促进剂选自醇、羧酸、羧酸酯、多元醇、酰胺、表面活性剂、萜、链烷酮、溶剂及其组合。
9.权利要求8的剂型，其中所述羧酸酯皮肤渗透促进剂选自N，N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C2-C18)羧酸(C4-C18)烷基酯、其药学上可接受的加成盐及其混合物
10.权利要求9的剂型，其中所述皮肤渗透促进剂包含2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯或其药学上可接受的加成盐。
11.权利要求1的剂型，其中所述前列腺素E组化合物分散在活性物隔间中的液体填充剂内。
12.权利要求11的剂型，其中所述液体填充剂是无水醇。
13.权利要求12的剂型，其中所述醇选自C2至C4脂族醇、苄醇及其混合物。
14.权利要求1的剂型，其中所述活性物隔间和惰性组分隔间中的至少一个隔间还含有粘度增强剂。
15.权利要求1的剂型，其中所述密封的活性物隔间含有大约0.025至10重量份的前列腺素E组化合物；并且密封的惰性组分隔间含有大约0.05至2.5重量份的粘度增强剂、大约0.001至5重量份的消泡剂、大约5至75重量份的醇以及大约5至75重量份的水。
16.权利要求15的剂型，其中所述活性物隔间还含有大约0.5至50重量份的固体填充剂。
17.权利要求15的剂型，其中所述活性物隔间还含有大约0.5至50重量份的液体填充剂。
18.权利要求15的剂型，其中所述活性物隔间和惰性组分隔间中的至少一个隔间含有大约0.025至10重量份的N，N-二(C1-C8)烷基氨基取代的，(C2-C18)羧酸(C4-C18)烷基酯或其药学上可接受的加成盐。
19.一种前列腺素E剂型，该剂型包含：
(a)大约0.01％至大约5％的改良多糖胶；
(b)大约0.001％至大约1％的前列腺素E化合物或其药学上可接受的盐、其低级烷基酯或其混合物；
(c)大约0.5％至大约10％的2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯或其盐；
(d)大约0.5％至大约10％的选自乙醇、丙醇、异丙醇及其混合物的醇；
(e)大约0.5％至大约10％的选自月桂酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸异丙酯及其混合物的酯；
(f)酸性缓冲剂；和
(g)最多大约2％重量的蔗糖硬脂酸酯。
20.一种膜，该膜由权利要求19的剂型流延而得。
21.一种固体、可溶的前列腺素E剂型，该剂型包含大致均匀地分散在水溶性膜内的前列腺素E组化合物，其中所述膜通过由包含如下成分的混合物流延产生：
(a)大约0.025至10重量份的前列腺素E1；
(b)大约0.55至50重量份的羟丙基-β-环糊精；
(c)大约0.025至10重量份的2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯或其盐；
(d)大约0.05至25重量份的羟丙基甲基纤维素；
(e)大约0.05至25重量份的聚乙二醇8000；
(f)大约0.001至5重量份的硅酮消泡剂；
(g)大约5至90重量份的水；和
(h)大约5至75重量份的乙醇。
22.一种水溶性膜，该膜包含前列腺素E组化合物，所述前列腺素E组化合物大致均匀地分散在含有水溶性填充剂的膜内。
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