CN101128202A

CN101128202A - 法呢基蛋白质转移酶抑制剂和用于治疗增殖性疾病的方法

Info

Publication number: CN101128202A
Application number: CNA2005800480915A
Authority: CN
Inventors: A·K·马拉姆斯
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2004-12-14
Filing date: 2005-12-12
Publication date: 2008-02-20
Also published as: EP1833481A1; JP2008523148A; US20060211706A1; CA2591123A1; WO2006065794A1; US7635697B2; MX2007007078A

Abstract

公开了式(1.0)的化合物，其中的取代基是此处所定义的。还公开了式1.0的化合物在用于治疗癌症和用于抑制法呢基蛋白质转移酶的药物制造中的用途。

Description

法呢基蛋白质转移酶抑制剂和用于治疗增殖性疾病的方法

背景技术

WO95/10516(1995年4月20公开)，WO96/31478(1996年10月10日公开)，WO98/57960(公开1998年12月23日)，U.S.6362188(2002年3月26日公布)，U.S.6372747(2002年4月16日公布)和U.S.6740661(2004年5月25日公布)公开了对于抑制法呢基(farnesyl)蛋白质转移酶有用的三环化合物。

考虑到目前本领域对法呢基蛋白质转移酶抑制剂的兴趣，对法呢基蛋白质转移酶的抑制有用的化合物是受人欢迎的贡献。本发明提供这样的贡献。

发明内容

在它的许多实施方案中，本发明提供一种法呢基蛋白质转移酶(FPT)抑制剂新的种类，制备这样的化合物的方法，包含一种或多种这样的化合物的药物组合物，包含一种或多种这样的化合物的药物配方的制备方法以及治疗、预防、抑制或改善一种或多种增殖性疾病(例如癌)的方法。

因此，本发明提供式1.0的化合物：

及其药学上可接受的盐，其中所述的取代基定义如下。

本发明还提供实施例1到47的最终的化合物。

本发明还提供化合物，该化合物选自：(1.3)、(1.4)、(2.1)、(3.1)、(4.1)、(4.2)、(4.3)、(4.4)、(5.1)、(6.1)、(7.1)、(8.1)、(9.1)、(10.1)、(11.2)、(11.3)、(12.1)、(12.2)、(13.2)、(13.3)、(14.1)、(14.2)、(14.3)、(15.1)、(15.2)、(16.1)、(17.1)、(18.1)、(19.1)、(20.1)、(20.2)、(20.3)、(20.4)、(21.1)、(22.1)、(24.1)、(25.1)、(26.1)、(27.1)、(28.1)、(29.1)、(30.1)、(31.1)、(31.2)、(32.1)、(32.2)、(33.1)、(33.2)、(34.1)、(34.2)、(35.1)、(36.1)、(37.1)、(38.1)、(39.1)、(40.1)、(40.2)、(41.1)、(42.1)、(43.1)、(44.1)、(45.1)、(46.1)和(47.1)。

本发明还提供化合物，该化合物选自：(1.3)、(1.4)、(4.2)、(4.3)、(5.1)、(6.1)、(12.1)、(12.2)、(13.2)、(13.3)、(14.2)、(15.1)、(15.2)、(16.1)、(21.1)、(22.1)、(26.1)、(27.1)、(28.1)、(29.1)、(30.1)、(31.1)、(31.2)、(32.1)、(32.2)、(45.1)和(47.1)。

本发明还提供化合物，该化合物选自：(1.3)、(1.4)、(5.1)、(6.1)、(15.1)、(15.2)、(21.1)、(22.1)、(26.1)、(28.1)、(29.1)、(30.1)、(31.1)和(32.1)。

本发明还提供化合物，该化合物选自：(1.3)、(1.4)、(15.1)、(15.2)、(21.1)、(22.1)、(26.1)、(28.1)、(29.1)、(30.1)、(31.1)和(32.1)。

本发明还提供化合物(1.3)。

本发明还提供化合物(1.4)。

本发明还提供化合物(15.1)。

本发明还提供化合物(15.2)。

本发明还提供化合物(21.1)。

本发明还提供化合物(22.1)。

本发明还提供化合物(26.1)。

本发明还提供化合物(28.1)。

本发明还提供化合物(29.1)。

本发明还提供化合物(30.1)。

本发明还提供化合物(31.1)。

本发明还提供化合物(32.1)。

本发明还提供一种药物组合物，其包含有效量的至少一种(例如1或2种，通常是1种)式1.0的化合物及其药学上可接受的载体。

本发明还提供一种用于需要这样治疗的患者的治疗增殖性疾病的方法，所述的治疗包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1或2种，通常是1种)式1.0的化合物。

本发明还提供一种用于需要这样治疗的患者的抑制法呢基蛋白质转移酶的方法，该方法包含给予所述患者有效量的至少一种(例如1或2种，通常是1种)式1.0的化合物。

本发明还提供一种用于需要这样的治疗的患者的治疗(或抑制)瘤(即癌)的方法，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1或2种，通常是1种)式1.0的化合物。

本发明还提供一种用于需要这样的治疗的患者的治疗(或抑制)瘤(即癌)的方法，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1或2种，通常是1种)式1.0的化合物和与之组合的至少一种(例如1或2种)化学治疗剂(还在本领域中公知为抗肿瘤剂或抗癌剂)。

本发明还提供一种用于需要这样的治疗的患者的治疗(或抑制)瘤(即癌)的方法，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1或2种，通常是1种)式1.0的化合物和与之组合的至少一种(例如1或2种，通常是一种)化学治疗剂(在本领域中还公知为抗肿瘤剂或抗癌剂)和/或放射线。

本发明还提供一种用于需要这样的治疗的患者的治疗(或抑制)瘤(即癌)的方法，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1或2种，通常是1种)式1.0的化合物和与之组合的至少一种信号转导抑制剂。

本发明还提供一种用于需要这样的治疗的患者的治疗乳腺癌(即绝经后和绝经前的乳腺癌，例如荷尔蒙依赖性乳腺癌)的方法，其中所述的治疗包含给予至少一种(例如一种)式1.0化合物和激素治疗(即抗激素剂)。

本发明的方法包括用于荷尔蒙依赖性转移性乳腺癌和晚期(advanced)乳腺癌的治疗，用于荷尔蒙依赖性初期的和早期乳腺癌辅助治疗，用于导管癌的原位治疗和炎症性乳腺癌的原位治疗。

任选的，在本发明的方法中，将新辅助治疗(即使用化学治疗剂)和式1.0的化合物以及激素治疗一起组合使用。

本发明的方法还可以用于预防高危潜在乳腺癌患者的乳腺癌。

在本发明的方法中，式1.0的化合物可以和化学治疗剂或信号转导抑制剂“同时的”或“顺序的”(即连续的)进行使用。

任选的，放射线治疗可以用在本发明的方法中。

具体实施方式

除非另有定义，作为在此使用的下列术语具有如下的含义：

Bn表示苄基；

Boc表示叔-丁氧羰基；

Boc-ON表示1-(叔-丁氧羰基)-2-叔-丁基-3-甲基-4-咪唑啉酮腈；

Bu表示丁基；

CDCl₃表示含氘氯仿；

CH₂Cl₂表示二氯甲烷；

CLMS表示化学离子质谱；

CSA表示樟脑磺酰；

DEC表示EDC，其表示盐酸1-(3-二甲基-氨丙基)-3-乙基碳二亚胺；

DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；

FABMS表示快速原子轰击质谱；

HRFABMS表示高分辨快速原子轰击质谱；

HOBT表示1-羟基苯并三唑水合物；

LAH表示氢化铝锂；

LDA表示二异丙酰胺锂；

Me表示甲基；

MeOH表示甲醇；

MH⁺表示质谱中分子的分子离子正氢；

MS(对于物理数据)表示质谱；

Ms(对于化学化合物)表示甲基磺酰；

NMM表示N-甲基吗啉；

Ph表示苯基；

3-PhPr表示3-苯基丙基基团；

SA表示软琼脂；

TBDMS表示叔-丁基二甲基甲硅烷基；

t-Bu表示叔-丁基；

TEA表示三乙胺；

THF表示四氢呋喃；

Tr表示三苯甲基；

Ts表示甲苯磺酰基团；

肌内注射意思为肌内的；

mpk意思为毫克每千克(的体重)；

口服意思为通过嘴，即口服；

皮下注射意思为皮下；

“酰基”意思为H-C(O)-、烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-基团，其中不同的基团如下定义(并且如下所定义，所述的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分可以被取代)；通过羰基键接到母体部分上；优选的酰基包含低级的烷基；合适的酰基基团非限制性的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基；

“酰氨基”意思为酰基-氨基-(即酰基-NH-)，其中酰基定义如上；

“链烯基”意思为脂肪族烃基团(链)，其包含至少一个碳碳双键，其中所述的链可以是直链或支化链，并且其中所述的基团包含大约2到大约15个碳原子；优选的链烯基基团在链上包含大约2到大约12个碳原子；更加优选在链上包含大约2到大约6碳原子；枝化意思为一种或多种低级烷基基团(例如甲基、乙基或丙基)连接到直链的链烯基链上；“低级链烯基”意思为在链上包含大约2到大约6个碳原子的链烯基基团，并且该链可以是直链或支化链；术语“被取代的链烯基”意思为该链烯基基团用一个或多个独立选择的取代基进行取代，每个取代基独立地选自：卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)；合适的链烯基基团非限制性的例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基；

“烷氧基”意思为烷基-O-基团(即通过醚氧键来键接到母体部分)，其中烷基如上所述是未被取代的或被取代的；合适的烷氧基基团非限制性的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和戊氧基；

“烷氧羰基”意思为烷基-O-CO-基团(即通过羰基键接到母体部分)，其中烷基如前所述是未被取代的或被取代的；合适的烷氧羰基基团的非限制性的例子包括甲氧羰基和乙氧羰基；

“烷基”(包括其他部分中的烷基部分，例如三氟烷基和烷氧基)意思为脂肪族烃基基团(链)，其可以是直链或支化链，其中所述的基团在链上包含大约1到大约20个碳原子；优选的烷基基团在链上包含大约1到大约12个碳原子；更优选的烷基基团在链上包含大约1到大约6个碳原子；支化意思为一个或多个低级烷基基团(例如甲基、乙基或丙基)连接到直链的烷基链上；“低级烷基”意思是在链上包含大约1到大约6个碳原子的烷基，该链可以是直链或支链；术语“被取代的烷基或被取代的低级烷基”意思为该烷基基团用一个或多个独立选择的取代基进行取代，且其中每个取代基独立地选自：卤素、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)₂、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)；合适的烷基基团非限定的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔-丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基；

“烷基芳基”意思为烷基-芳基-基团(即通过芳基基团键接到母体部分)，其中烷基是上述的未被取代的或被取代的烷基；所述的芳基基团是如下定义的未被取代的或被取代的芳基；优选的烷基芳基包含低级烷基基团；合适的烷基芳基基团的非限定的例子包括邻甲苯基、对甲苯基和二甲苯基；

“烷基杂芳基”意思为烷基-杂芳基-基团(即通过杂芳基基团键接到母体部分)，其中烷基是上述的未被取代的或被取代的烷基，所述的杂芳基基团是如下定义的未被取代的或被取代的杂芳基基团；

“烷基亚磺酰基”意思为烷基-S(O)-基团(即通过亚磺酰基键接到母体部分)，其中烷基基团是前述的未被取代的或被取代的烷基；优选的基团是其中的烷基基团是低级烷基的这些基团；

“烷基磺酰基”意思为烷基-S(O₂)-基团(即通过磺酰基键接到母体部分)，其中烷基基团是前述的未被取代的或被取代的烷基；优选的基团是其中的烷基基团是低级烷基的这些基团；

“烷硫基”意思为烷基-S-基团(即通过硫键接到母体部分)，其中烷基基团是前述的未被取代的或被取代的烷基；合适的烷硫基基团的非限定的例子包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基；

“炔基”意思为脂肪族烃基团(链)，其包含至少一个碳碳叁键，其中链可以是直链或支链，其中所述的基团在链上包含大约2到大约15个碳原子；优选的炔基基团在链上包含大约2到大约12个碳原子；更优选在链上包含大约2到大约4碳原子；支化意思为一个或多个低级烷基基团(例如甲基、乙基或丙基)连接到直链的炔基链上；“低级炔基”意思为在链上包含大约2到大约6个碳原子的炔基基团，该链可以是直链或支链；合适的炔基基团非限定的例子包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基；术语“被取代的炔基”意思为该炔基基团用一个或多个独立选择的取代基进行取代，每个取代基独立地选自：烷基；芳基和环烷基；

“氨基”意思为-NH₂基团；

“芳烯基”意思为芳基-链烯基基团(即通过链烯基基团键接到母体部分)，其中的芳基基团是如下定义的未被取代的或被取代的芳基，链烯基基团是前述的未被取代的或被取代的链烯基；优选的芳链烯基包含低级链烯基基团；合适的芳链烯基基团非限制性的例子包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基；

“芳烷基”或“芳基烷基”意思为芳基-烷基基团(即通过烷基基团键接到母体部分)，其中的芳基基团是如下定义的未被取代的或被取代的芳基，烷基是如上定义的未被取代的或被取代的烷基；优选的芳烷基包含低级烷基基团；合适的芳烷基基团非限制性的例子包括苄基、2-苯乙基和萘甲基；

“芳烷氧基”意思为芳烷基-O-基团(即通过醚氧基键接到母体部分)，其中芳烷基基团是前述的未被取代的或被取代的芳烷基；合适的芳烷氧基非限制性的例子包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基；

“芳烷氧基羰基”意思为芳烷基-O-C(O)-基团(即通过羰基键接到母体部分)，其中芳烷基基团是前面定义的未被取代的或被取代的芳烷基；合适的芳烷氧基羰基基团非限制性的例子是苄氧基羰基；

“芳烷硫基”意思为芳烷基-S-基团(即通过硫键接到母体部分)其中芳烷基基团是前述的未被取代的或被取代的芳烷基；合适的芳烷基硫基团非限制性的例子是苄硫基；

“芳酰基”意思为芳基-C(O)-基团(即通过羰基键接到母体部分)其中芳基基团是如下定义的未被取代的或被取代的芳基；合适的基团非限制性的例子包括苯甲酰基以及1-和2-萘甲酰基；

“芳基”(有时简称“芳”)意思为芳香的单环或多环成环体系，其包含大约6到大约14个碳原子，优选大约6到大约10个碳原子；该芳基基团可以用一个或多个独立选择的“成环体系取代基”(定义如下)任选地进行取代；合适的芳基基团非限制性的例子包括苯基和萘基；

“芳氧基”意思为芳基-O-基团(即通过醚氧基键接到母体部分)，其中芳基基团是如上定义的未被取代的或被取代的芳基；合适的芳氧基基团非限制性的例子包括苯氧基和萘氧基；

“芳氧基羰基”意思为芳基-O-C(O)-基团(也就是通过羰基键接到母体部分)，其中芳基基团是如前定义的未被取代的或被取代的芳基；合适的芳氧基羰基基团非限制性的例子包括苯氧羰基和萘氧羰基；

“芳基亚磺酰基”意思为芳基-S(O)-基团(即通过亚磺酰基键接到母体部分)，其中芳基基团是如前定义的未被取代的或被取代的芳基；

“芳基磺酰基”意思为芳基-S(O₂)-基团(即通过磺酰基键接到母体部分)，其中芳基基团是如前定义的未被取代的或被取代的芳基；

“芳基硫”意思为芳基-S-基团(即通过硫键接到母体部分)，其中芳基基团是前述的未被取代的或被取代的芳基；合适的芳基硫基团非限制性的例子包括苯硫基和萘硫基；

“环烯基”意思为非芳香的单或多环成环体系，其包含大约3到大约10个碳原子，优选的大约5到大约10个碳原子，其包含至少一个碳碳双键；优选的环烯基环包含大约5到大约7个成环原子；该环烯基可以任选的用一个或多个独立选择的“成环体系取代基”(定义如下)进行取代；合适的单元环环烯基非限制性的例子包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等等；合适的多元环环烯基非限制性的例子是降冰片烯基；

“环烷基”意思为非芳香的单或多环成环体系，其包含大约3到大约10个碳原子，优选大约5到大约10个碳原子；优选的环烷基环包含大约5到大约7个成环原子；该环烷基可以任选的用一个或多个独立选择的“成环体系取代基”(定义如下)进行取代；合适的单元环环烷基非限制性的例子包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等等；合适的多元环环烷基非限制性的例子包括1-十氢化萘、降冰片烷基、金刚烷基等等；

“卤素基团”意思为氟、氯、溴或碘基团；优选的卤素基团是氟、氯或溴基团，更优选的是溴和氯基团；

“卤素”意思为氟、氯、溴或碘；优选的卤素是氟、氯或溴；

“卤代烷基”意思为一种如上定义的烷基，其中该烷基上的一个或多个氢原子被如上定义的卤素基团所代替；

“杂芳基”意思为芳香的单或多环成环体系，其包含大约5到大约14个成环原子，优选大约5到大约10个成环原子，其中一个或多个所述的成环原子是非碳元素，例如单独的或组合的氮、氧或硫；优选的杂芳基包含大约5到大约6个成环原子；该“杂芳基”可以任选的用一个或多个独立选择的“成环体系取代基”(定义如下)进行取代；在该杂芳基根名称前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂意思分别为至少存在一个氮、氧或硫原子作为成环原子；杂芳基的氮原子可以任选的氧化成为相应的N-氧化物；合适的杂芳基非限制性的例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基(thiadiazolyl)、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等等；

“杂芳烷基”意思为杂芳基-烷基-基团(即通过烷基基团键接到母体部分)，其中该杂芳基是如上定义的未被取代的或被取代的杂芳基，该烷基基团是如上定义的未被取代的或被取代的烷基基团；优选的杂芳烷基包含低级烷基基团；合适的芳烷基基团非限制性的例子包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基；

“杂芳烷硫基”意思为杂芳烷基-S-基团，其中该杂芳烷基是如上定义的未被取代的或被取代的杂芳烷基；

“杂芳基亚磺酰基”意思为杂芳基-SO-基团，其中所述的杂芳基基团是如上定义的未被取代的或被取代的杂芳基；

“杂芳基磺酰基”意思为杂芳基-SO₂-基团，其中所述的杂芳基基团是如上定义的未被取代的或被取代的杂芳基；

“杂芳基硫”意思为杂芳基-S-基团，其中所述的杂芳基基团是如上定义的未被取代的或被取代的杂芳基；

“杂环烯基”意思为非芳香的单或多环成环体系，包含大约3到大约10个成环原子，优选大约5到大约10个成环原子，其中在该成环体系中的一个或多个原子是非碳元素(例如一个或多个独立选自氮、氧和硫原子的杂原子)，并且其包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键；在所述的成环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子；优选的杂环烯基环包含大约5到大约6个成环原子；在该杂环烯基根名称前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂意思分别为至少存在一个氮、氧或硫原子作为成环原子；该杂环烯基可以任选的用一个或多个独立选择的“成环体系取代基”(定义如下)进行取代；该杂环烯基上的氮或硫原子可以任选的被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物；合适的单元环氮杂杂环烯基基团非限制性的例子包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等等；合适的氧杂杂环烯基基团非限制性的例子包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基等等；合适的多元环氧杂杂环烯基基团非限制性的例子是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基；合适的单元环硫杂杂环烯基环非限制性的例子包括二氢硫苯基、二氢硫吡喃基等等；

“杂环基”(或杂环烷基)意思为非芳香的饱和单元环或多元环成环体系，包含大约3到大约10个成环原子，优选大约5到大约10个成环原子，其中在该成环体系中的一个或多个原子是非碳元素，例如单独的或组合的氮、氧或硫；在该成环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子；优选的杂环基包含大约5到大约6个成环原子；在该杂环基名称前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂意思分别为至少存在一个氮、氧或硫原子作为成环原子；该杂环基可以任选的用一个或多个独立选择的“成环体系取代基”(定义如下)进行取代；该杂环基上的的氮或硫原子可以任选的被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物；合适的单元环杂环基环非限制性的例子包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫带吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二烷基、四氢呋喃基、四氢硫苯基、四氢硫吡喃基等等；

“羟烷基”意思为HO-烷基-基团，其中该烷基基团是如上定义的被取代的或未被取代的烷基；优选的羟烷基包含低级烷基；合适的羟烷基基团非限制性的例子包括羟甲基和2-羟乙基；

“成环体系取代基”意思为键接到芳族或非芳族成环体系的取代基(例如在该成环体系中取代一个可得到的氢)；每一个成环体系取代基各自独立的选自：烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基硫、芳基硫、杂芳基硫、芳烷基硫、杂芳烷基硫、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y₁Y₂N-、Y₁Y₂N-烷基-、Y₁Y₂NC(O)-和Y₁Y₂NSO₂-，其中Y₁和Y₂每一个独立的选自：氢、烷基、芳基和芳烷基；“成环体系取代基”还有的意思为一种3到7个成环原子的环，其中1-2个成环原子可以是杂原子，该杂原子通过同时取代所述的芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环上的两个成环氢原子而键接到该芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环上；非限制性的例子包括：

等等；

“抗癌剂”、“化学治疗剂”和“抗肿瘤剂”具有相同的含义，这些术语表示用于治疗癌的药品(药物)；

“抗肿瘤剂”表示能有效抗癌的化学治疗剂；

“至少一个(种)”包括，例如1、2或3个(种)，或者1或2个(种)，或者1个(种)；

涉及抗肿瘤剂的“化合物”包括为抗体的药剂；

“同时的”表示(1)时间上的同时(例如在同一时间)；或(2)在同一的疗程中的不同次数；

“连续的”意思为一个跟着另外一个；

当用在短语“不同的抗肿瘤剂”中时，“不同的”意思为该药剂是不同的化合物或结构；优选的，当用在“不同的抗肿瘤剂”中时，“不同的”意思为不同的抗肿瘤剂种类；例如一种抗肿瘤剂是紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂是铂配位体化合物；

“有效量”或“治疗有效量”意思是描述本发明的化合物或组合物有效地抑制或治疗癌，或有效地抑制法呢基蛋白质转移酶的用量；例如，该化合物或组合物的量导致：(a)一种或多种由于癌引起的症状的减少、缓解或消失，(b)瘤尺寸的减小，(c)瘤消除，和/或(d)瘤的长期病情稳定(增长受控)；同样，例如，所述的FPT抑制剂的治疗有效量是导致法呢基化减少的量；法呢基化的减少可以使用本领域公知的技术通过药效指示例如Prelamin A和HDJ-2(DNAJ-2)分析来测量；

“一个(种)或多个(种)”包括，例如1、2或3个(种)，或者1或2个(种)，或1个(种)；

“患者”表示动物，例如哺乳动物(例如人类，并且优选人类)；

“前体药物”表示能够在活的生物体内快速转化(例如通过在血液中水解)成为其母体化合物的化合物，即，转化成为式1.0的化合物或转化成为式1.0的盐和/或转化成为它的溶剂化物；详细的讨论提供在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的第14卷，以及Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987；两者都在此引入作为参考；本发明的范围包括本发明新颖的化合物的前体药物；

“顺序的”意思为(1)使用所述方法的一个组分((a)本发明的化合物，或(b)化学治疗剂、信号转导抑制剂和/或放射线治疗)，随后使用其它的一个或多个组分；在使用一个组分之后，下一个组分可以在第一个组分之后立即使用，或者下一个组分可以在第一个组分之后的一个有效期之后使用；所述的有效期是用于达到第一个组分使用的最大效果而给出的时间量；

“溶剂化物”意思为本发明的化合物和一种或多种溶剂分子的物理结合体；该物理结合体包括不同程度的离子键和共价键，包括氢键；在某些情况中，例如当一种或多种溶剂分子并入结晶固体的晶格点阵时，该溶剂化物将能够被分离；“溶剂化物”包含溶液相和可分离的溶剂化物二者；合适的溶剂化物的非限制性的例子包括乙醇化物、甲醇化物等等；“水合物”是一种溶剂化物，其中溶剂分子是H₂O。

三环核体系中的位置是：

画入一个环里的线意味着所指的键可以连接到任何一个可取代的成环碳原子上(参见如式1.0的环III和IV)。

因此，本发明提供式1.0的化合物：

及其药学上可接受的盐，其中：

所述的部分

键接到环IV的2-或3-位置上(其中R⁵、R⁶和/或R⁷取代基键接到环IV其余的2-、3-、5-和6-位置上)；

每个a、b、c和d是CR¹部分，其中用于每个CR¹部分的每个R¹是独立选择的；或者

a、b、c和d中的一个表示N或N⁺O^-，其余的基团是CR¹部分，其中用于每个CR¹部分的每个R¹是独立选择的(即a、b、c或d中的一个表示N，或者a、b、c或d中的一个表示N⁺O^-，而其余的a-d基团每一个是CR¹部分，其中用于每个CR¹部分的每个R¹是独立选择的)；

每个R¹独立地选自H、卤素、-CF₃、-OR²⁰(例如-OCH₃)、-COR²⁰、-SR²⁰(例如-SCH₃和-SCH₂C₆H₅)、-S(O)_tR²¹(其中t是0、1或2，例如-SOCH₃和-SO₂CH₃)、-N(R²⁰)(R²¹)、-NO₂、-OC(O)R²⁰、-CO₂R²⁰、-OCO₂R²¹、-CN、-NR²⁰COOR²¹、-SR²⁰C(O)OR²¹(例如-SCH₂CO₂CH₃)、-SR²¹N(R⁷⁵)₂(假定-SR²¹N(R⁷⁵)₂中的R²¹不是-CH₂-)、炔基、链烯基和烷基，其中所述的烷基或链烯基基团用一个或多个选自卤素、-OR²⁰或者-CO₂R²⁰的取代基任选地进行取代，以及其中每个R⁷⁵独立地选自H或者-C(O)OR²¹(所述的-SR²¹N(R⁷⁵)₂部分的例子包括但不局限于S(CH₂)₂NHC(O)O-叔丁基和-S(CH₂)₂NH₂)；

R³和R⁴每个独立地选自组成所述R¹取代基(即R³和R⁴的定义同R¹)，或者R³和R⁴一起表示连接到苯环上的饱和或不饱和的C₅-C₇稠环(即苯环III)；

R⁵、R⁶和R⁷每个独立地选自H、-CF₃、-COR²⁰、烷基和芳基，所述的烷基或芳基用一个或多个选自-OR²⁰、-SR²⁰、-S(O)_tR²¹、-NR²⁰COOR²¹、-N(R²⁰)(R²¹)、-NO₂、-COR²⁰、-OCOR²⁰、-OCO₂R²¹和-CO₂R²⁰的取代基任选的进行取代，条件是对于基团-OR²⁰、-SR²⁰和-N(R²⁰)(R²¹)，R²⁰和R²¹不是H；或者

R⁵和R⁶中的一个是＝O，另一个是H(即R⁵和R⁷一起表示＝O，R⁶表示H)；

t是0、1或2；

每一个虚线表示一个任选的化学键；

X表示N、CH或C，且当X是C时，连接到碳原子11上的任选的化学键是存在的，当X是CH或N时，连接到碳原子11上的任选的化学键不存在；

当碳原子5和6之间任选的化学键存在时(即碳原子5和6之间是一个双键)，那么从碳原子5到A的任选的化学键不存在并且从碳原子6到B的任选的化学键不存在，并且A和B每个独立的选自-R²⁰、卤素、-OR²¹、-OCO₂R²¹和-OC(O)R²⁰；

当碳原子5和6之间任选的化学键不存在时(即碳原子5和6之间是一个单键)，那么从碳原子5到A的任选的化学键存在并且从碳原子6到B的任选的化学键存在，A和B每个独立的选自：＝O、＝NOR²⁰、-O-(CH₂)_P-O-、成对的H和H、成对的-OR²¹和-OR²¹、成对的H和卤素、成对的卤素和卤素、成对的烷基和H、成对的烷基和烷基、成对的-H和-OC(O)R²⁰、成对的H和-OR²⁰、以及成对的芳基和H；

p是2、3或4；

当X是C或CH时，R⁸选自：H、-C(O)-Y-R¹²

和-SO₂R¹³；

当X是N时，R⁸选自：H、-C(O)-Y-R¹²

-SO₂R¹³和三环成环体系

即

其中a’的定义同环I中的a；b’的定义同环I中的b；c’的定义同环I中的c；d’的定义同环I中的d；A’的定义同环II中的A；B’的定义同环II中的B；R³‘的定义同环III中的R³；R⁴‘的定义同环III中的R⁴(优选的a’与a相同，b’与b相同，c’与c相同，d’与d相同，A’与A相同，B’与B相同，R³‘与R³相同，以及R⁴‘与R⁴相同)；

每个R⁹独立的选自卤素、烷基、被取代的烷基、三氟烷基、羟基、烷氧基、氨基或酰氨基；

R¹¹选自：H、烷基和芳烷基(其例子包括但不局限于C₁到C₄烷基(例如正丁基)、苄基和3-苯基丙基)；

Y选自：

和

R¹²选自：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基、被取代的烷基、被取代的芳基、被取代的芳烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的杂芳基和被取代的杂芳烷基(R¹²的例子包括但不局限于4-氯苯基和4-氰基苯基)；

R¹³选自：烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基和被取代的芳烷基；

R¹⁴和R¹⁵每一个独立的选自：H和低级烷基(例如C₁到C₆烷基或C₁到C₄烷基或C₁到C₂烷基)；

R¹⁶选自：

和

和

优选的R¹⁶选自：

和

R¹⁷选自：烷基(例如C₁到C₄烷基如甲基)和被取代的烷基；

R²⁰表示H、烷基、芳基或芳烷基；

R²¹表示H、烷基、芳基或芳烷基；

m是0到4；

n＝1、2、3或4。

本发明的一个实施方案涉及具有式1.0A的式1.0的化合物：

及其药学上可接受的盐，其中X是N，其他所有的取代基如式1.0中所定义。

本发明的另外一个实施方案涉及具有式1.0A的式1.0化合物及其药学上可接受的盐，其中X是CH，其他所有的取代基如式1.0中所定义。

本发明的另外一个实施方案涉及具有式1.0B的式1.0化合物：

本发明的另外一个实施方案涉及具有式1.0B的式1.0化合物及其药学上可接受的盐，其中X是CH，其他所有的取代基如式1.0中所定义。

本发明的另外一个实施方案涉及具有式1.0C的式1.0化合物：

本发明的另外一个实施方案涉及具有式1.0C的式1.0化合物及其药学上可接受的盐，其中X是CH，其他所有的取代基如式1.0中所定义。

本发明的另外一个实施方案涉及具有式1.0D的式1.0化合物：

本发明的另外一个实施方案涉及具有式1.0D的式1.0化合物及其药学上可接受的盐，其中X是CH，其他所有的取代基如式1.0中所定义。

本发明的另外一个实施方案涉及具有式1.0E的式1.0化合物：

本发明的另外一个实施方案涉及具有式1.0E的式1.0化合物及其药学上可接受的盐，其中X是CH，其他所有的取代基如式1.0中所定义。

本发明的另外一个实施方案涉及具有式1.0F的式1.0化合物：

本发明的另外一个实施方案涉及具有式1.0F的式1.0化合物及其药学上可接受的盐，其中X是CH，其他所有的取代基如式1.0中所定义。

本发明的另外一个实施方案涉及具有式1.0G的式1.0化合物：

本发明的另外一个实施方案涉及具有式1.0G的式1.0化合物及其药学上可接受的盐，其中X是CH，其他所有的取代基如式1.0中所定义。

本发明的另外一个实施方案涉及具有式1.0H的式1.0化合物：

本发明的另外一个实施方案涉及具有式1.0H的式1.0化合物及其药学上可接受的盐，其中X是CH，其他所有的取代基如式1.0中所定义。

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式2.0的化合物：

及其药学上可接受的盐，其中所有的取代基如式1.0中所定义。

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式2.0A的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式3.0的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式4.0的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式4.0A的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式5.0的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式5.0A的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式6.0的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式7.0的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式7.0A的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式7.0B的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式7.0C的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式8.0的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式8.0A的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式8.0B的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式8.0C的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式8.0D的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式8.0E的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式8.0F的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式8.0G的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式8.0H的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式8.0I的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式8.0J的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式8.0K的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式8.0L的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式8.0M的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式8.0N的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式8.0P的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式8.0Q的化合物：

式1.0化合物的另外一个实施方案涉及式8.0R的化合物：

优选的，在式1.0的化合物中，R¹选自H和卤素，且最优选H和Br。

优选的，在式1.0的化合物中，a是N；并且b、c和d是CR¹。最优选的，a是N；并且b、c和d是CR¹，其中每一个R¹独立地选自H和卤素(更加优选H和Br)。还更加优选的，a是N；并且b、c和d是CR¹，其中每一个R¹是H；或者a是N；并且b、c和d中的一个(甚至还更加优选c)是CR¹，其中R¹是卤素(仍然甚至更加优选Br)，其余的b、c和d基团是CR¹(其中R¹是H)。

优选的，在式1.0的化合物中，C-5和C-6之间任选的化学键是不存在的(即碳原子5和6之间是一个单键)，并且从C-5到A的任选的化学键和从C-6到B的任选的化学键是存在的(即这里有两个A取代基，每一个单键连接到C-5，或者这里有一个A取代基，双键连接到C-5，以及这里有两个B取代基，每一个单键连接到C-6，或者这里有一个B取代基，双键连接到C-6)，最优选的，这里有两个A取代基，每一个单键连接到C-5，以及这里有两个B取代基，每一个单键连接到C-6，且更加优选A表示两个H取代基(即A是H₂)和B表示两个H取代基(即B是H₂)。

优选的，在式1.0的化合物中，R³和R⁴独立的选自：H和卤素，最优选R³和R⁴独立的选自：H和卤素，其中R³和R⁴中至少一个是卤素。更优选的，R³和R⁴独立的选自：H、Br、F和Cl，甚至更优选R³和R⁴独立的选自H、Br和Cl，其中R³和R⁴中至少一个不是H。仍然更优选的R³是卤素(还更优选的是Br或者Cl)，R⁴选自H和卤素(例如Br或者Cl)，而且H仍然是更优选的。甚至仍然更加优选R³是在C-8位置上并且R³是卤素(例如Br或Cl，而且优选Cl)，R⁴选自H和卤素(例如Br或者Cl)，而且仍然更优选的R⁴是H。

优选的，在式1.0的化合物中，X是N。

优选的，在式1.0的化合物中，R⁵、R⁶和R⁷每一个是H。

优选的，在式1.0的化合物中，Y选自-CH₂(即R¹⁴和R¹⁵优选为H)、-O-和-NH-。

优选的，在式1.0的化合物中，R¹³是烷基，最优选甲基。

优选的，在式1.0的化合物中，R⁸选自

和

以及，最优选R⁸选自：

优选的，在式1.0的化合物中，R⁹是H。

优选的，在式1.0的化合物中，R¹¹选自H、苄基、3-苯基丙基和正丁基。最优选的，R¹¹是H。

优选的，在式1.0的化合物中，n＝1或2。

优选的，在式1.0的化合物中，R¹⁶是

或

优选的，在式1.0的化合物中，R¹⁷是甲基(例如键接到咪唑基的2-、4-或5-位置上的甲基)。

因而，在本发明的一个实施方案，R¹⁶是未被取代的咪唑基

本发明的另外一个实施方案，R¹⁶是被取代的咪唑基

其中R¹⁷是键接到该咪唑基的2-位置上的甲基(即2-甲基)。在本发明的另外一个实施方案，R¹⁷是键接到该咪唑基的4-位置上的甲基(即4-甲基)。在本发明的另外一个实施方案，R¹⁷是键接到该咪唑基的5-位置上的甲基(即5-甲基)。

优选的，在式1.0的化合物中，R¹²选自烷基(例如叔-丁基)、被取代的芳基(例如卤代芳基(例如单卤代芳基如单卤代苯基，例如氯苯基)和氰基取代的芳基(例如氰基苯基))、环烷基(例如环己基)和被取代的杂环烷基(例如用-C(O)NH₂在氮上取代的哌啶基)。最优选的R¹²选自C₁到C₆烷基(例如叔-丁基)、环己基、用-C(O)NH₂在氮上取代的哌啶基、卤代苯基(例如4-氯苯基)和氰基苯基(例如4-氰基苯基)。

更优选的R¹²选自：

和

本发明另外一个实施方案涉及式1.0的化合物，其中：

(1)a是N；并且b、c和d是CR¹，或

(a)a是N；并且b、c和d是CR¹，其中每一个R¹独立的选自H和卤素(例如H和Br)，或

(b)a是N并且b、c和d是CR¹(其中R¹是H)；或者a是N并且b、c和d中的一个(例如c)是CR¹，其中R¹是卤素(例如Br)，其余的b、c和d基团是CR¹(其中R¹是H)，

(2)C-5和C-6之间任选的化学键是不存在的(即C-5和C-6之间是一个单键)，并且从C-5到A的任选的化学键和从C-6到B的任选的化学键是存在的(即这里有两个A取代基，每一个单键连接到C-5，或者这里有一个A取代基，双键连接到C-5，以及这里有两个B取代基，每一个单键连接到C-6，或者这里有一个B取代基，双键连接到C-6上)，或者这里有两个A取代基，每一个单键连接到C-5，以及这里有两个B取代基，每一个单键连接到C-6，或者A表示两个H取代基(即A是H₂)和B表示两个H取代基(即B是H₂)。

(3)R³和R⁴独立的选自H和卤素，或

(a)R³和R⁴独立的选自H和卤素，其中R³和R⁴中至少一个是卤素，或

(b)R³和R⁴独立的选自H、Br、F和Cl，或

(c)R³和R⁴独立的选自H、Br和Cl，其中R³和R⁴中至少一个不是H，或

(d)R³是卤素(例如Br或Cl)，并且R⁴选自H和卤素(例如Br或Cl)，或者R⁴仍然是H，或

(e)R³在C-8位置上并且R³是卤素(例如Br或Cl，并且通常是Cl)，R⁴选自H和卤素(例如Br或Cl)，或

(f)R³在C-8位置上并且R³是卤素(例如Br或Cl，并且通常是Cl)，R⁴选自H，

(4)R⁵、R⁶和R⁷每一个是H，

(5)Y选自-CH₂(即R¹⁴和R¹⁵是H)、-O-和-NH-，

(6)R¹³是烷基，(例如甲基)，

(7)R¹²选自(i)烷基(例如叔-丁基)，(ii)被取代的芳基(例如卤代芳基(例如单卤代芳基如单卤代苯基，例如氯苯基)和氰基取代的芳基(例如氰基苯基))，(iii)环烷基(例如环己基)和(iv)被取代的杂环烷基(例如用-C(O)NH₂在氮上取代的哌啶基)，或

(a)R¹²选自C₁到C₆烷基(例如叔-丁基)、环己基、用-C(O)NH₂在氮上取代的哌啶基、卤代苯基(例如4-氯苯基)和氰基苯基(例如4-氰基苯基)，或者

(b)R¹²选自：

和

(8)R⁹是H，

(9)R¹¹选自H、苄基、3-苯基丙基和正丁基，或优选R¹¹是H，

(10)n＝1或2；

(11)R¹⁶是

或

；和

(12)R¹⁷是甲基(例如在一个实施方案中，R¹⁶是未被取代的咪唑基环

在另外一个实施方案中，R¹⁶是被取代的咪唑基环

其中，R¹⁷是2-甲基，或者在另外一个实施方案中，R¹⁷是4-甲基，或者在另外一个实施方案中，R¹⁷是5-甲基)。

因而，在本发明另外一个实施方案(涉及下文(1)-(13)段的实施方案)涉及式1.0化合物，其中：

(1)a是N；并且b、c和d是CR¹，和

(a)优选的a是N；并且b、c和d是CR¹，其中每一个R¹独立的选自H和卤素(最优选H和Br)，和

(b)最优选的，a是N并且b、c和d是CR¹(其中R¹是H)；

或者a是N并且b、c和d中的一个(更优选c)是CR¹，

其中R¹是卤素(仍然更优选Br)，其余的b、c和d基团是CR¹(其中R¹是H)，

(2)C-5和C-6之间任选的化学键是不存在的(即C-5和C-6之间是一个单键)，从C-5到A的任选的化学键和从C-6到B的任选的化学键是存在的(即这里有两个A取代基，每一个单键连接到C-5，或者这里有一个A取代基，双键连接到C-5，以及这里有两个B取代基，每一个单键连接到C-6，或者这里有一个B取代基，双键连接到C-6上)，优选的这里有两个A取代基，每一个单键连接到C-5，以及这里有两个B取代基，每一个单键连接到C-6，最优选的A表示两个H取代基(即A是H₂)和B表示两个H取代基(即B是H₂)。

(3)R³和R⁴独立的选自H和卤素，和

(a)优选的R³和R⁴独立的选自H和卤素，其中R³和R⁴中至少一个是卤素，和

(b)最优选的，R³和R⁴独立的选自H、Br、F和Cl，和

(c)更优选的R³和R⁴独立的选自H、Br和Cl，其中R³和R⁴中至少一个不是H，和

(d)还更优选的R³是卤素(还更优选Br或Cl)，并且R⁴选自H和卤素(例如Br或Cl)且H仍然还更优选，和

(e)甚至还更优选的R³在C-8位置上并且R³是卤素(例如Br或Cl，并且优选Cl)，R⁴选自H和卤素(例如Br或者Cl)，

和

(f)仍然还更优选的R³在C-8位置上并且R³是卤素(例如Br或Cl，并且优选Cl)，所选的R⁴是H，

(4)X是N，

(5)R⁵、R⁶和R⁷每一个是H，

(6)Y选自-CH₂(即R¹⁴和R¹⁵优选是H)、-O-和-NH-，

(7)R¹³是烷基，并且最优选甲基，

(8)R¹²选自(i)烷基(例如叔-丁基)，(ii)被取代的芳基(例如卤代芳基(例如单卤代芳基如单卤代苯基，例如氯苯基)和氰基取代的芳基(例如氰基苯基))，(iii)环烷基(例如环己基)，和(iv)被取代的杂环烷基(例如用-C(O)NH₂在氮上取代的哌啶基)，和

(a)优选的R¹²选自C₁到C₆烷基(例如叔-丁基)、环己基、用-C(O)NH₂在氮上取代的哌啶基、卤代苯基(例如4-氯苯基)和氰基苯基(例如4-氰基苯基)，和

(b)最优选的R¹²选自：

和

(9)R⁹是H，

(10)R¹¹选自H、苄基、3-苯基丙基和正丁基，并且优选的R¹¹是H，

(11)n＝1或2；

(12)R¹⁶是

或

；和

(13)R¹⁷是甲基(例如，在一个实施方案中，R¹⁶是未被取代的咪唑基环

在另外一个实施方案中，R¹⁶是被取代的咪唑基环

优选的，在式1.0的化合物中(例如上述的(1)到(13)段的实施方案)，R⁸选自：

和

以及；最优选的R⁸选自：

在式1.0的化合物的另外一个实施方案中(例如上述的(1)到(13)段的实施方案)，所述的部分

选自：

和

选自：

和

选自

和

选自

和

选自

和

在式1.0的化合物的另外一个实施方案中(例如上述的(1)到(13)段的实施方案)，R⁸选自：

和

并且所述的部分

选自：

和

和

并且所述的部分

选自：

和

并且所述的部分

选自：

和

和

并且所述的部分

选自：

和

是：

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式5.0的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式5.0的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式5.0的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式5.0的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式5.0的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式4.0A的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式5.0A的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式7.0A的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式7.0A的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式7.0B的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式7.0B的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式8.0B、8.0D、8.0F或8.0H的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式8.0A、8.0C、8.0E或8.0G的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式8.0A、8.0C、8.0E或8.0G的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式4.0A或5.0A的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式7.0A或7.0B的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式7.0的化合物。

是：

并且式1.0的化合物是式7.0C的化合物。

在式1.0的化合物的另外一个实施方案中(例如上述的(1)到(13)段的实施方案)，R⁸是H。

在式1.0的化合物的另外一个实施方案中(例如上述的(1)到(13)段的实施方案)，R⁸是

和

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物。

和

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物。

和

并且所述的部分

选自：

和

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物。

和

并且所述的部分

选自：

和

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物。

和

并且所述的部分

选自：

和

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物。

和

并且所述的部分

选自：

和

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物。

和

并且所述的部分

选自：

和

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物。

和

并且式1.0的化合物是式5.0的化合物。

和

并且式1.0的化合物是式5.0的化合物。

和

并且所述的部分

选自：

和

并且式1.0的化合物是式5.0的化合物。

和

并且所述的部分

选自：

和

并且式1.0的化合物是式5.0的化合物。

和

并且所述的部分

选自：

和

并且式1.0的化合物是式5.0的化合物。

和

并且所述的部分

选自：

和

并且式1.0的化合物是式5.0的化合物。

在式1.0的化合物的另外一个实施方案中(例如上述的(1)到(13)段的实施方案)，R⁸是：

并且所述的部分

是：

并且式1.0的化合物是式4.0A的化合物。

并且所述的部分

是：

并且式1.0的化合物是式5.0A的化合物。

和

并且所述的部分

选自：

和

并且式1.0的化合物是式7.0A或7.0B的化合物。

和

并且所述的部分

是：

并且式1.0的化合物是式8.0B、8.0D、8.0F或8.0H的化合物。

和

并且所述的部分

选自：

和

并且式1.0的化合物是式8.0A、8.0C、8.0E或8.0G的化合物。

和

并且所述的部分

是：

并且式1.0的化合物是式7.0的化合物。

和

并且所述的部分

是：

并且式1.0的化合物是式7.0的化合物。

本发明的另外一个实施方案涉及下述式的化合物

式9.0 式9.0A

其中：

R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

，或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

R¹¹选自H和苄基(并且优选H)，和

R¹⁷是甲基，其中所述的甲基键接到咪唑基环的C-4位置上(即4-甲基)。

本发明的另外一个实施方案涉及下述式的化合物

式9.0 式9.0A

其中：

R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和，或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和和

R¹¹是H；和

本发明的另外一个实施方案涉及下述式的化合物

式10.0 式10.0A

其中：

R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

，或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

R¹¹选自H和苄基(并且优选H)，和

本发明的另外一个实施方案涉及下述式的化合物

式11.0 式11.0A

其中：

R⁸选自：

和或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

，或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和和

R¹¹选自H和苄基(并且优选H)，和

本发明的另外一个实施方案涉及下述式的化合物

式11.0A

其中：

R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

，或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

H和

和

R¹¹是H。

本发明的另外一个实施方案涉及下述式的化合物

式12.0 式12.0A

其中：

R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

，或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和和

R¹¹选自H和苄基(并且优选H)，和

本发明的另外一个实施方案涉及下述式的化合物

式12.0 式12.0A

其中：

R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

，或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

H和

和

R¹¹是H，和

本发明的另外一个实施方案涉及下述式的化合物

式13.0 式13.0A

其中：

R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

，和

R¹¹选自H、苄基、正丁基和3-PhPr(即3-苯基丙基)；和

R¹⁷选自甲基，其中所述的甲基键接到咪唑基环的C-2、C-4或C-5上(即R¹⁷是2-甲基、4-甲基或5-甲基)。

本发明的另外一个实施方案涉及下述式的化合物

式14.0 式14.0A

其中：

R⁸选自：

和或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

，和

R¹¹选自H、苄基、正丁基和3-PhPr(即3-苯基丙基)；和

本发明的另外一个实施方案涉及下述式的化合物

式14.0 式14.0A

其中：

R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

H，

和

和

R¹¹选自H和苄基；和

R¹⁷选自甲基，其中所述的甲基键接到咪唑基环的C-2、C-4或C-5上(即R¹⁷是2-甲基，4-甲基或5-甲基)。

本发明的另外一个实施方案涉及下述式的化合物

式15.0

其中：

R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

H和和

R¹¹是H；和

R¹⁷选自甲基，其中所述的甲基键接到咪唑基环的C-4上(即R¹⁷是4-甲基)。

本发明的另外一个实施方案涉及下述式的化合物

式16.0

其中：

R⁸选自：

和或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

H和

和

R¹¹是H；和

本发明的另外一个实施方案涉及下述式的化合物

式15.0 式15.0A

其中：

R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸是：

和

R¹¹是H；和

本发明的另外一个实施方案涉及下述式的化合物

式15.0 式15.0A

其中：

R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

H，

和

和

R¹¹是H；和

本发明的另外一个实施方案涉及下述式的化合物

式18.0 式18.0A

其中：

R⁸选自：

和

，或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

；和

R¹¹是H；和

本发明的另外一个实施方案涉及下述式的化合物

式19.0 式19.0A

其中：

R⁸选自：

和

，或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

，或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸是：

和

R¹¹是H；和

本发明的另外一个实施方案涉及下述式的化合物

式19.0A

其中：

R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

，或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸是：

和

R¹¹是H。

本发明的另外一个实施方案涉及下述式的化合物

式20.0 式20.0A

其中：

R⁸选自：

和

或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

；和

R¹¹是H；和

本发明的另外一个实施方案涉及下述式的化合物

式20.0

其中：

R⁸选自：

和

，或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸选自：

和

和

R¹¹是H。

本发明的另外一个实施方案涉及下述式的化合物

式21.0

其中：

R⁸选自：

和，或

在仍然的另外一个实施方案，R⁸是：

和

R¹¹是H；和

作为化学键的波浪线

通常指可能的异构体的混合物，或者可能的异构体中的任何一种。例如，所述的式

表示(R)-和(S)-异构体的混合物：

或者要么表示所述的(R)-异构体：

或者要么表示所述的(S)-异构体：

画入成环体系中的线，例如，

意思为所指的线(化学键)可以连接到任何一个可取代的成环碳原子上(具有例外，如式1.0中所示，键接到环IV的酰胺部分是键合在环IV的C-2或C-3上)。

除非另有说明，否则作为本领域公知的，从具体的原子画出的化学键(其中未说明该化学键的终端的)指的是一个甲基基团通过该化学键结合到所述的原子上，例如：

表示

还应该注意，在正文、方案、结构式和这里的任何表格中的任何具有不满足价的碳原子或杂原子被假定为其具有满足其价的一个或多个氢原子。

本发明的某些化合物可以以不同的异构体(例如对映体、非对映异构体、阻转异构体)形式而存在。本发明包括全部这样的纯的形式和混合形式的异构体，包括外消旋混合物。还包括烯醇形式。

本发明化合物(包括该化合物的那些盐、溶剂化物和前体药物，还有所述的前体药物的盐和溶剂化物)的全部立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等等)均落入本发明的范围内，所述的全部的立体异构体例如是那些由于在不同取代基上不对称的碳而存在的立体异构体，包括对映体形式(其甚至在没有不对称的碳时也可以存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形。本发明化合物的单个的立体异构体可以，例如，基本上没有其他的异构体，或者可以是被混合的，例如，作为外消旋物或与全部其他的立体异构体进行混合，或与其他所选择的立体异构体进行混合。本发明的手性中心可以具有如IUPAC 1974推荐中所定义S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”“前体药物”等等使用的目的是等同地应用到本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变体、外消旋盐或前体药物的盐、溶剂化物和前体药物中。

本发明还包括本发明化合物的前体药物。此处使用的术语“前体药物”表示能够在活的有机体中快速地转化(例如在血液中通过水解)成为母体化合物(即式1.0的化合物)的化合物。详细的讨论提供在T.Higuchi和V.Stella，Pro.drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.symposium Series的第14卷，以及Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987，二者都在此引入作为参考。

本发明还包括处于分离或净化形式的本发明的化合物。

式1.0的化合物的多态形式和式1.0的化合物的盐、溶剂化物和前体药物也包括在本发明中。

某些三环化合物将是酸性性质的，例如那些具有羧基或酚羟基基团的化合物。这些化合物可以形成药学上可接受的盐。这样的盐的例子可以包括钠、钾、钙、铝、金和银盐。还可以预期的是用药学上可接受的胺所形成的盐，例如氨水、烷基胺、羟烷基胺、N-甲基葡糖胺等等。

某些碱性三环化合物也形成药学上可接受的盐(例如酸加成盐)。例如，吡啶并-氮原子可以和强酸成盐，而具有碱性取代基(如氨基基团)的化合物也可以和弱酸成盐。合适的用于成盐的酸的例子是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、反丁烯二酸、琥珀酸、维生素C、马来酸、甲烷磺酸和其他本领域公知的矿物酸和羧酸。所述的盐以常规的方式，通过使用自由碱形物和足够量期望的酸进行接触来制备盐。所述的自由碱形物可以通过用合适的稀碱水溶液处理所述的盐而再生，所述稀碱水溶液为例如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨水和重碳酸钠水溶液。所述的自由碱形物在某些物理性能上稍微不同于它们各自的盐形物，例如在极性溶剂中的溶解性，但是相对于本发明的目的而言，所述的酸性盐和碱性盐是它们各自的自由碱形物的另外的等价物。

式1.0的化合物形成的盐也落入本发明的范围内。除非另有说明，否则此处提及的式1.0化合物理解为包括它们的的盐。这里使用的术语“盐”表示用无机和/或有机酸所形成的酸式盐以及用无机和/或有机碱所形成的碱式盐。此外，当式1.0化合物既包含碱性部分(例如但不局限于吡啶或咪唑)，又包含酸性部分(例如但不局限于羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，并且也被包括在此处使用的术语“盐”中。药学上可接受的盐(即无毒的、生理药学上可接受的盐)是优选的。式1.0盐化合物可以，例如，通过式1.0的化合物和一定量(例如等当量)的酸或碱，在介质中(例如在其中盐将沉淀)或在水性介质中进行反应随后通过冻干法来形成。通常被认为适于形成药学上有用的盐(从碱性(或酸性)药物化合物来得到)的酸(和碱)已经被讨论过，例如在S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，纽约；在TheOrange Book(Food & Drug Administration，华盛顿，D.C.在他们的网站上)中；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Unionof Pure and Applied Chemistry第330-331页。这些公开的内容在此引入作为另外的参考。

可以例举的酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐(pamoate)、果胶酯(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如此处提到的那些)、酒石酸盐、硫代氰酸盐、甲苯磺酸盐(还公知为甲苯磺酰盐)十一酸盐等等。

可以例举的碱性盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)、铝盐、锌盐、带有有机碱(例如有机胺)的盐(例如N，N′-双苄基乙撑二胺(benzathine)、二乙胺、二环己胺、水化胺(用N，N-双(脱氢枞)亚乙基二胺来形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔-丁基胺、哌嗪、苯基环己基-胺、胆碱、氨基丁三醇)和带有氨基酸的盐(例如精氨酸、赖氨酸)等等。碱性含氮基团可以用试剂进行季铵化，该试剂是，例如低级卤代烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)及其他。

全部这样的酸式盐和碱式盐被作为本发明范围内的药学上可接受的盐，并且全部酸式盐和碱式盐被认为是用于本发明目的的相应化合物的自由形式的等价物。

式1.0的化合物和其盐、溶剂化物和前体药物可以以它们的互变体的形式而存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。这里所预期的全部这样的互变体的形式也是本发明的一个部分。

本发明的化合物可以以非溶剂化物以及溶剂化物的形式而存在，包括水合形式(例如半水合物)。通常，带有药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等等)的溶剂化物用于本发明目的的与非溶剂化物是等价的。

溶剂化物的制备通常是公知的。因而，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了从乙酸乙酯中以及从水中的抗真菌氟康唑溶剂化物的制备。类似的溶剂化物、半溶剂化物、水合物等等的制备描述在E.C.van Tonder等人，AAPS Pharm SciTech.，5(1)，article12(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)之中。一个典型的，非限定的方法涉及在高于环境温度下将本发明的化合物溶解在期望用量的期望溶剂(有机物或水或其混合物)之中，并以足以形成晶体的速度冷却该溶液，然后通过常规方法分离该晶体。分析技术(例如I.R.光谱术)显示该晶体中存在溶剂(或水)而成为溶剂化物(或水合物)。

本发明的化合物：(i)在生物体外，有效地抑制法呢基蛋白质转移酶，但不抑制双牻牛儿基(geranylgeranyl)蛋白质转移酶I；(ii)阻止通过法呢基受体的转移Ras形式所诱导的表型变化，但不阻止通过一种工程上的双牻牛儿基受体的转移Ras形式所诱导的表型变化，(iii)阻止细胞内的作为法呢基受体的Ras的产生，但不阻止细胞内的作为工程上的双牻牛儿基受体的产生；和(iv)阻止通过转移Ras诱导的异常细胞的增长。

本发明的化合物抑制法呢基蛋白质转移酶和致癌基因蛋白质Ras的法呢基化。因而，本发明另外提供在哺乳动物，尤其是人类中，通过使用有效量(例如治疗有效量)的一种或多种(例如一种)本发明的化合物来抑制法呢基蛋白质转移酶(例如ras法呢基蛋白质转移酶)的方法。本发明的用于患者来抑制法呢基蛋白质转移酶的化合物在治疗下述的癌中是有用的。

本发明提供一种通过使用有效量(例如治疗有效量)的一种或多种(例如一种)本发明的化合物来抑制或治疗细胞(包括转移细胞)的异常生长的方法。细胞的异常生长指的是细胞的生长独立于正常的调节机制(例如接触抑制作用的丧失)。这包括以下细胞的异常生长：(1)表达为有活性的Ras致癌基因的瘤细胞(瘤)；(2)瘤细胞，其中的Ras蛋白质作为另一个基因瘤原性突变致癌突变的结果而被活化；和(3)其中存在异常的Ras活性的其他增殖性疾病的良性和恶性细胞。

本发明还提供在需要这样治疗的哺乳动物，尤其是人类中，通过使用有效量(例如治疗有效量)的一种或多种(例如一种)本发明的化合物来抑制或治疗瘤(即癌)的方法。具体的，本发明提供通过使用有效量(例如治疗有效量)的上述的化合物来抑制或治疗表达活化的Ras致癌基因瘤的生长的方法。

本发明还提供一种治疗增殖性疾病，尤其是癌(即瘤)的方法，包括在需要这样治疗的哺乳动物(例如人)中使用有效量(例如治疗有效量)的一种或多种(例如一种)这里所述的本发明的化合物，和与之组合的有效量的至少一种抗癌剂(即化学治疗剂)和/或放射线。

抗癌剂(即化学治疗剂)的例子包括选自如下的抗癌剂：(1)紫杉烷，(2)铂配位体化合物，(3)为抗体的表皮生长因子(EGF)抑制剂，(4)小分子的EGF抑制剂，(5)为抗体的血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，(6)小分子的VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，(8)抗瘤核苷衍生物，(9)埃博霉素(epothilones)，(10)拓扑异构体酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)为αVβ3整合素抑制剂的抗体，(13)小分子的αVβ3整合素抑制剂，(14)叶酸盐拮抗剂，(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(16)蒽环，(17)生物剂；(18)酞胺哌啶酮(或相关的二酰亚胺)，和(19)Gleevec。

本发明还提供一种治疗增殖性疾病，尤其是癌(即瘤)的方法，包括在需要这样治疗的哺乳动物(例如人)中使用有效量(例如治疗有效量)的一种或多种(例如一种)这里所述的本发明的化合物，和与之组合的有效量至少一种信号转导抑制剂。

可以被抑制或治疗的增殖性疾病(瘤，即癌)的例子包括但不局限于：(A)肺癌(例如肺腺癌和非小细胞肺癌)，(B)胰腺癌(例如胰腺癌如外分泌胰腺癌)，(C)结肠癌(例如结肠直肠癌，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)，(D)骨髓白血病(例如急性骨髓性的白血病(AML)、CML和CMML)，(E)甲状腺小囊癌，(F)骨髓增生异常综合症(MDS)，(G)膀胱癌，(H)表皮癌，(I)黑素瘤，(J)乳腺癌，(K)前列腺癌，(L)头和颈癌(例如头和颈的鳞片状的细胞癌)，(M)卵巢癌，(N)脑癌(例如神经胶质瘤)，(O)间质起因的癌(例如纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)，(P)肉瘤，(Q)脂鲤癌(tetracarcinomas)，(R)神经母细胞瘤，(S)肾癌，(T)肝细胞瘤，(U)非霍奇金(Hodgkin’s)淋巴瘤，(V)多样骨髓瘤和(W)还原成形术的甲状腺癌。

例如，本发明的实施方案包括在需要这样的治疗的患者中治疗癌的方法，包含给予所述的患者有效量的本发明的化合物，其中所述的癌选自胰腺癌、肺癌、骨髓白血病、甲状腺小囊瘤、骨髓增生异常综合症、头和颈癌、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、神经胶质瘤、表皮癌、结肠癌、非霍奇金淋巴瘤和多样骨髓瘤。

还例如，本发明的实施方案包括在需要这样的治疗的患者中治疗癌的方法，其中所述的癌选自肺癌(例如非小细胞肺癌)、头和颈癌(例如头和颈的鳞状上皮细胞癌)、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌和骨髓白血病(例如CML和AML)、非霍奇金淋巴瘤和多样骨髓瘤。

本发明还提供在需要这样的治疗的患者中治疗癌的方法，包括使用治疗有效量的一种或多种(例如一种)本发明的化合物和治疗有效量的至少两种不同的抗肿瘤剂，所述的抗肿瘤剂选自：(1)紫杉烷，(2)铂配位体化合物，(3)为抗体的表皮生长因子(EGF)抑制剂，(4)小分子EGF抑制剂，(5)为抗体的血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，(6)小分子的VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，(8)抗瘤核苷衍生物，(9)埃博霉素，(10)拓扑异构体酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)为αVβ3整合素抑制剂的抗体，(13)小分子的αVβ3整合素抑制剂，(14)叶酸盐拮抗剂，(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(16)蒽环，(17)生物剂；(18)酞胺哌啶酮(或相关的二酰亚胺)和(19)Gleevec。

本发明还提供在需要这样的治疗的患者中治疗癌的方法，包括使用治疗有效量的一种或多种(例如一种)本发明的化合物和抗肿瘤剂，所述的抗肿瘤剂选自：(1)为抗体的EGF抑制剂，(2)小分子的EGF抑制剂，(3)为抗体的VEGF抑制剂和(4)小分子的VEGF抑制剂。放射线治疗也可以和上面的结合治疗联合使用，即上述本发明的化合物和抗肿瘤剂结合使用的方法还包含使用治疗有效量的放射线。

本发明还提供在需要这样的治疗的患者中治疗白血病(例如急性骨髓白血病(AML)和慢性骨髓白血病(CML))的方法，包括使用治疗有效量的一种或多种(例如一种)本发明的化合物和：(1)Gleevec和治疗CML的干扰素；(2)Gleevec和治疗CML的PEG化的(pegylated)干扰素；(3)治疗AML的抗瘤核苷衍生物(例如Ara-C)；或(4)抗瘤核苷衍生物(例如Ara-C)和与之组合的治疗AML的蒽环。

本发明还提供在需要这样的治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，包括使用治疗有效量的一种或多种(例如一种)本发明的化合物和：(1)生物剂(例如美罗华)；(2)生物剂(例如美罗华)和抗瘤核苷衍生物(例如氟达拉滨)；或(3)Genasense(BCL-2反义药物)。

本发明还提供在需要这样的治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，包括使用治疗有效量的一种或多种(例如一种)本发明的化合物和：(1)蛋白体抑制剂(例如从Millenium得到的PS-341)；或(2)酞胺哌啶酮(或相关的二酰亚胺)。

本发明还提供一种治疗癌的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物和(b)至少两种不同的抗肿瘤剂，其选自：(1)紫杉烷，(2)铂配位体化合物，(3)为抗体的EGF抑制剂，(4)小分子的EGF抑制剂，(5)为抗体的VEGF抑制剂，(6)小分子的VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂，(8)抗瘤核苷衍生物，(9)埃博霉素，(10)拓扑异构体酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)为αVβ3整合素抑制剂的抗体，(13)小分子的αVβ3整合素抑制剂，(14)叶酸盐拮抗剂，(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(16)蒽环，(17)生物剂；(18)酞胺哌啶酮(或相关的二酰亚胺)和(19)Gleevec。

本发明还提供一种治疗癌的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，和(b)至少两种不同的抗肿瘤剂，其选自：(1)紫杉烷，(2)铂配位体化合物，(3)为抗体的EGF抑制剂，(4)小分子的EGF抑制剂，(5)为抗体的VEGF抑制剂，(6)小分子的VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂，(8)抗瘤核苷衍生物，(9)埃博霉素，(10)拓扑异构体酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)为αVβ3整合素抑制剂的抗体，(13)小分子αVβ3整合素抑制剂，(14)叶酸盐拮抗剂，(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(16)蒽环，(17)生物剂；(18)酞胺哌啶酮(或相关的二酰亚胺)。

本发明还提供一种治疗癌的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，和(b)至少两种不同的抗肿瘤剂，其选自：(1)紫杉烷，(2)铂配位体化合物，(3)为抗体的EGF抑制剂，(4)小分子的EGF抑制剂，(5)为抗体的VEGF抑制剂，(6)小分子的VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂，(8)抗瘤核苷衍生物，(9)埃博霉素，(10)拓扑异构体酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)为αVβ3整合素抑制剂的抗体，(13)小分子的αVβ3整合素抑制剂，(14)叶酸盐拮抗剂，(15)核(糖核)苷酸还原酶抑制剂，(16)蒽环，(17)生物剂。

本发明还提供一种治疗癌的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物和(b)至少两种不同的抗肿瘤剂，选自：(1)紫杉烷，(2)铂配位体化合物，(3)为抗体的EGF抑制剂，(4)小分子的EGF抑制剂，(5)为抗体的VEGF抑制剂，(6)小分子的VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂，(8)抗瘤核苷衍生物，(9)埃博霉素，(10)拓扑异构体酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)为αVβ3整合素抑制剂的抗体，(13)小分子的αVβ3整合素抑制剂。

本发明还提供一种治疗非小细胞肺癌的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，和(b)至少两种不同的抗肿瘤剂，选自：(1)紫杉烷，(2)铂配位体化合物，(3)为抗体的EGF抑制剂，(4)小分子的EGF抑制剂，(5)为抗体的VEGF抑制剂，(6)小分子的VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂，(8)抗瘤核苷衍生物，(9)埃博霉素，(10)拓扑异构体酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)为αVβ3整合素抑制剂的抗体，(13)小分子αVβ3整合素抑制剂。

本发明还提供一种治疗非小细胞肺癌的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，和(b)至少两种不同的抗肿瘤剂，选自：(1)紫杉烷，(2)铂配位体化合物，(3)抗瘤核苷衍生物，(4)拓扑异构体酶抑制剂和(5)长春花生物碱。

本发明还提供一种治疗非小细胞肺癌的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，(b)卡铂和(c)太平洋紫杉醇(Paclitaxel)。

本发明还提供一种治疗非小细胞肺癌的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，(b)顺铂和(c)吉西他滨(Gemcitabine)。

本发明还提供一种治疗非小细胞肺癌的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，(b)卡铂和(c)吉西他滨。

本发明还提供一种治疗非小细胞肺癌的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，(b)卡铂和(c)多烯紫杉醇(Docetaxel)。

本发明还提供一种治疗癌的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，和(b)抗肿瘤剂，选自(1)为抗体的EGF抑制剂，(2)小分子的EGF抑制剂，(3)为抗体的VEGF抑制剂，(4)小分子的VEGF激酶抑制剂。

本发明还提供一种治疗头和颈的鳞状上皮细胞癌的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，和(b)一种或多种抗肿瘤剂，选自：(1)紫杉烷，和(2)铂配位体化合物。

本发明还提供一种治疗头和颈的鳞状上皮细胞癌的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，和(b)至少两种不同的抗肿瘤剂，选自：(1)紫杉烷，(2)铂配位体化合物，和(3)抗瘤核苷衍生物(例如5-氟尿嘧啶)。

本发明还提供一种治疗CML的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，和(b)Gleevec，和(c)干扰素(例如Intron-A)

本发明还提供一种治疗CML的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，和(b)Gleevec和(c)PEG化的干扰素(例如Peg.Intron和派罗欣(pegasys))。

本发明还提供一种治疗CML的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，和(b)Gleevec。

本发明还提供一种治疗CMML的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物。

本发明还提供一种治疗AML的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，(b)抗瘤核苷衍生物(例如阿糖胞苷(即Ara-C))。

本发明还提供一种治疗AML的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，(b)抗瘤核苷衍生物(例如阿糖胞苷(即Ara-C))，和(c)蒽环。

本发明还提供一种治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，和(b)利妥昔单抗(Rituximab)(美罗华(Rituxan))。

本发明还提供一种治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，和(b)利妥昔单抗(美罗华)，和(c)抗瘤核苷衍生物(例如氟达拉滨(Fludarabine)(即F-ara-A)。

本发明还提供一种治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，(b)Genasense(BCL-2反义药物)。

本发明还提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，和(b)蛋白体抑制剂(例如PS-341(Millenium))。

本发明还提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，和(b)酞胺哌啶酮或相关的二酰亚胺。

本发明还提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，包括对需要这样的治疗的患者使用治疗有效量的：(a)本发明的FPT抑制剂，即本发明的化合物，和(b)酞胺哌啶酮。

本发明还涉及此处所述的治疗癌的方法，特别是上述的那些方法，其中除了使用所述的FPT抑制剂和抗肿瘤剂之外，放射线治疗在治疗周期的之前、之中或之后也被使用。

可以相信本发明还提供一种用于抑制或者治疗包括良性和恶性的增殖性疾病(其中作为其他基因中瘤原性突变的结果，Ras蛋白质是异常活性的)的方法，即通过将有效量(例如治疗有效量)的本发明的一种或多种(例如一种)化合物给药至需要这样治疗的哺乳动物(例如人)而完成的抑制作用或治疗，使Ras基因自身不会通过转化成瘤原性的形式而活化。例如良性增殖性紊乱纤维神经瘤，或其中由于酪氨酸激酶致癌基因(例如neu、src、abl、lck和fyn)的突变或过表达而造成Ras是有活性的瘤可以使用此处所述的三环化合物来抑制或治疗。

本发明化合物在本发明抑制或治疗细胞异常生长的方法中是有用的。不希望为理论所束缚，可以相信这些化合物可以通过阻止G-蛋白质异戊二烯化，通过对G-蛋白质(例如Ras p21)功能的抑制作用而起作用，因而使它们在增殖性疾病例如瘤生长和癌的治疗中是有用的。不希望为理论所束缚，可以相信这些化合物抑制ras法呢基蛋白质转移酶，并因而表现出对ras转化细胞的抗增殖性的活性。

根据本发明，所述的治疗增殖性疾病(癌，也就是瘤)的方法包括在一个需要这样治疗的患者中，通过“同时的”或“顺序的”使用有效量的本发明化合物和有效量的化学治疗剂和/或放射线来治疗(抑制)细胞(包括转化细胞)异常生长的方法。

在实施方案中，本发明的方法包括在一个需要这样治疗的患者中治疗或抑制瘤生长的方法，通过“同时的”或“顺序的”使用(1)有效量的本发明化合物和(2)有效量的至少一种抗肿瘤剂、微管影响剂和/或放射线治疗。例如，这些方法的一个实施方案涉及治疗癌的方法，所述的癌选自肺癌、前列腺癌和骨髓白血病。

根据本发明，所述的治疗增殖性疾病的方法还包括治疗(抑制)良性和恶性增殖性疾病的方法，其中作为在其他基因中瘤原性突变的结果，Ras蛋白质是异常活性的-即该ras基因自身不是通过转化成瘤原性形式而活化的。该方法包括在一个需要这样治疗的患者中同时的或顺序的使用有效量的本发明化合物和有效量的抗肿瘤剂和/或放射线。这样的可以被治疗的增殖性疾病的例子包括：良性增殖性紊乱纤维神经瘤，或其中由于酪氨酸激酶致癌基因(例如neu、src、abl、lck和fyn)的突变或过表达而造成Ras是有活性的瘤。

对于放射线治疗，γ-放射线是优选的。

根据本发明，所述的治疗增殖性疾病(癌，即瘤)的方法还包括在需要这样治疗的患者中，通过同时的或顺序的使用有效量的本发明化合物和有效量的至少一种信号转导抑制剂来治疗(抑制)细胞(包括转化细胞)异常生长的方法。

典型的信号转导抑制剂包括但不局限于：(i)Bcr/abl激酶抑制剂，例如STl 571(Gleevec)，(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，例如激酶抑制剂(易瑞沙(Iressa)，OSI-774)和抗体(肌内注射mclone：C-225[Goldstein等人，(1995)，Clin Cancer Res.1：1311-1318]，和Abgenix：ABX-EGF)和(iii)HER-2/神经受体抑制剂，例如赫赛汀(Herceptin)(曲妥珠单抗(trastuzumab))。

本发明治疗方法的实施方案涉及用于癌症治疗的药物(化合物)的结合使用，即本发明涉及用于癌症治疗的结合治疗。本领域熟练的技术人员将能理解药物通常作为药物组合物单独使用。包含大于一种药物的药物组合物的用途落入本发明的范围内。

抗肿瘤剂通常以熟练的临床医生容易得到的剂型而使用，并且通常以它们的常规处方量而使用(如例如，描述在Physician′s Desk Reference中的量，第56版，2002(Medicaleconomics有限公司出版，Montvale，新泽西07645-1742，和描述在Physician′s Desk Reference之中的量，第57版，2003(Thompson PDR出版，Montvale，新泽西07645-1742，该公开的内容在此引入作为另外的参考))，或者以描述在该药剂的制造使用说明之中的量而使用)。

例如，本发明的FPT抑制剂(即本发明的化合物)可以是口服给药的(例如作为胶囊)，所述的抗肿瘤剂可以是通常作为IV溶液而静脉内给药的。包含大于一种药物的药物组合物的使用落入本发明的范围内。

所述的FPT抑制剂(即本发明的化合物)和所述的抗肿瘤剂以治疗有效的剂量使给药获得临床药学上可接受的结果，例如症状或瘤的减少或消除。因而，所述的FPT抑制剂和抗肿瘤剂可以在一个治疗方案中同时的或连续的给药。该抗肿瘤剂的给药可以根据本领域公知的治疗方案进行。

所述的FPT抑制剂(即本发明的化合物)和所述的抗肿瘤剂被用于一个通常持续一到七周的治疗方案中，并典型的被重复6到12次。通常，所述的治疗方案持续一到四周。一到三周的治疗方案也可以使用。一到二周的治疗方案也可以使用。在这个治疗方案或周期中，FPT抑制剂每日给药而抗肿瘤剂每周给药一次或多次。通常，FPT抑制剂可以每日给药(即一日一次)，并且在一个实施方案中每日两次进行给药，抗肿瘤剂每周给药一次或者每三周一次。例如，紫杉烷(例如太平洋紫杉醇(例如Taxol)或多烯紫杉醇(例如Taxotere))可以每周给药一次或者每三周一次。

但是，本领域熟练的技术人员将能够理解该治疗方案可以根据患者的需要而变化。因而，用在本发明的方法中的化合物(药物)的结合可以在上述变化的方案中给药。例如，FPT抑制剂(即本发明的化合物)在治疗周期中可以间断而非连续的使用。因而，例如在治疗周期中，FPT抑制剂可以每日给药持续一个星期，然后停止一星期，在治疗周期中重复这样的给药。或者FPT抑制剂可以每日给药持续两个星期，然后停止一星期，在治疗周期中重复这样的给药。因而，FPT抑制剂在该周期中可以每日给药持续一个或多个星期，然后在该周期中停止一个或多个星期，在治疗周期中重复这个模式的给药。这个间断的治疗还可以基于天数而非一整周。例如，每日给药1到6天，停药1到6天，在治疗方案中使用这个重复模式。其中FPT抑制剂不给药的天数(或周数)与其中FPT抑制剂是给药的天数(或周数)并非必须相等。通常，如果使用间断的给药方案，那么FPT抑制剂给药的天数或周数至少等于或者大于FPT抑制剂不给药的天数或周数。

所述的抗肿瘤剂可以通过大丸药或连续输注而给药。该抗肿瘤剂在治疗周期中可以每日到每周一次或者每两周一次，或每三周一次，或每四周一次给药。如果在治疗周期中每日使用，这个日剂量可以随治疗周期的周数而不连续。例如，在治疗周期中使用重复的模式，给药一周(或者一定的天数)，不给药一周(或者一定的天数)。

FPT抑制剂(即本发明的化合物)可以是口服给药的，优选的作为一个固体剂形口服给药，并且在一个实施方案作为胶囊口服给药，并且当总的治疗有效日剂量可以以每日一到四次，或一到二次的分开的剂量使用时，通常，该治疗有效剂量以每日一次或两次给予，并且在一个实施方案中是一日两次。FPT抑制剂可以以每日一次大约50到大约400mg的量给药，并可以以每日一次大约50到大约300mg的量给药。FPT抑制剂一般以每日两次大约50到大约350mg的量给药，通常是以每日两次大约50到大约200mg的量给药，并且在一个实施方案中以每日两次大约75mg到大约125mg的量给药，在另外一个实施方案以每日两次大约100mg的量给药。

如果在完成治疗周期后，患者有反应或者情况稳定，那么该治疗周期可以根据熟练的临床医生的判断而重复进行。在完成的治疗周期之外，患者可以继续用治疗方案中所使用的相同剂量来使用FPT抑制剂(即本发明的化合物)，或者，如果该剂量低于每日两次200mg，该剂量可以提高到每日两次200mg。这个维持剂量可以持续直至该患者好转或不能再忍受该剂量(在这个情况中，剂量可以减少并且患者可以继续使用减少的剂量)。

在治疗周期中，与FPT抑制剂(即本发明的化合物)一起使用的抗肿瘤剂可以按照它们正常的处方量进行给药(即该抗肿瘤剂根据这些药物使用的常规实践而给药)。例如：(a)紫杉烷是大约30到大约300mg/m²；(b)顺铂是大约30到大约100mg/m²；(c)卡铂是大约2到大约8的AUC；(d)为抗体的EGF抑制剂是大约2到大约4mg/m²；(e)小分子的EGF抑制剂是大约50到大约500mg/m²；(f)为抗体的VEGF激酶抑制剂是大约1到大约10mg/m²；(g)小分子VEGF抑制剂是大约50到大约2400mg/m²；(h)SERMs是大约1到大约20mg；(i)抗瘤核苷5-氟尿嘧啶、吉西他滨和卡培他滨是大约500到大约1250mg/m²；(j)抗瘤核苷阿糖胞苷(Ara-C)是100-200mg/m²/每天(每3到4周中7到10天)，和用于难控制的白血病和淋巴瘤是高剂量，即每12小时中每小时1到3gm/m²，每三到四周4-8个剂量；(k)抗瘤核苷氟达拉滨(F-ara-A)是每3到4周中10-25mg/m²/天；(l)抗瘤核苷地西他滨(decitabine)每六周中三天30到75mg/m²，最大8个周期；(m)抗瘤核苷氯脱氧腺苷(CDA，2-CDA)连续输注0.05-0.1mg/kg/天，至多每3到4周中7天；(n)埃博霉素是大约1到大约100mg/m²；(o)拓扑异构体酶抑制剂是大约1到大约350mg/m²；(p)长春花生物碱是大约1到大约50mg/m²；(q)叶酸盐拮抗剂甲氨蝶呤(MTX)是每3到4周口服、静脉内或肌内注射20-60mg/m²，中间剂量规则是每3到4周80-250mg/m²静脉内60分钟内使用，高剂量规则是每3到4周用亚叶酸静脉内250-1000mg/m²；(r)叶酸盐拮抗剂Premetrexed(Alimta)每3周300-600mg/m²(每天10分钟静脉内输注)；(s)核糖核苷酸还原酶抑制剂羟基脲(HU)是20-50mg/kg/天(作为造血细胞下降的需要)；(t)铂配位体化合物草酸铂(oxaliplatin)(Eloxatin)是每3到4周50-100mg/m²(优选的用于实体瘤例如非小细胞肺癌、结肠直肠癌和卵巢癌)；(u)蒽环道诺霉素是每3到4周中3-5天静脉内10-50mg/m²/天，；(v)蒽环阿霉素(阿霉素)是每3到4周1-4天静脉内连续输注50-100mg/m²，或每周静脉内10-40mg/m²；(w)蒽环去甲氧柔红霉素是每天10-30mg/m²，持续1-3天，作为慢静脉内输注10-20分钟内每3到4周；(x)生物干扰素(lntron-A，Roferon)是每周三次5到20百万IU；(y)生物PEG化的干扰素(Peg-intron，派罗欣)是3到4毫克/kg/天慢性的皮下使用(直至恢复原状或丧失活性)；和(z)生物利妥昔单抗(美罗华)(用于非霍奇金淋巴瘤的抗体)是在4-8周中每周静脉内200-400mg/m²，持续6个月。

Gleevec可以以大约200到大约800mg/天的量口服使用。

酞胺哌啶酮(和相关的二酰亚胺)可以以大约200到大约800mg/天的量口服使用，并且可以连续给药或使用直至恢复原状或毒性。参见，例如Mitsiades等人，“Apoptotic signaling induced byimmunomodulatory thalidomide analoqs in human multiplic meylomacells；therapeutic implications”，Blood，99(12)：4525-30，2002年6月15日，该公开在此引入作为对其的参考。

例如，太平洋紫杉醇(例如Taxol)可以每周一次以大约50到大约100mg/m²的量给药，在另外一个实施例中是大约60到大约80mg/m²。在另外一个实施例中，太平洋紫杉醇(例如Taxol)可以每三周一次以大约150到大约250mg/m²的量给药，在另外一个实施例中是大约175到大约225mg/m²。

在另外一个实施例中，多烯紫杉醇(例如Taxotere)可以每周一次以大约10到大约45mg/m²的量给药。在另外一个实施例中，多烯紫杉醇(例如taxotere)可以每三周一次以大约50到大约100mg/m²的量给药。

在另外一个实施例中，顺铂可以每周一次以大约20到大约40mg/m²的量给药。在另外一个实施例中，顺铂可以每三周一次以大约60到大约100mg/m²的量给药。

在另外一个实施例中，卡铂可以每周一次以提供大约2到大约3AUC的量给药。在另外一个实施例中，卡铂可以每三周一次以提供大约5到大约8AUC的量使用。

因而，在一个实施例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)FPT抑制剂(即本发明的化合物)以每日两次大约50mg到大约200mg的量给药，在另外一个实施例中以每日两次大约75mg到大约125mg的量给药，在此外一个实施例中以每日两次大约100mg的量给药，(2)太平洋紫杉醇(例如Taxol)以每周一次大约50到大约100mg/m²的量给药，在另外一个实施例中是大约60到大约80mg/m²的量给药，和(3)卡铂以每周一次提供大约2到大约3AUC的量给药。

在另外一个实施例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)FPT抑制剂(即本发明的化合物)以每日两次大约50mg到大约200mg的量给药，在另外一个实施例中以每日两次大约75mg到大约125mg的量给药，在此外一个实施例中以每日两次大约100mg的量给药，(2)太平洋紫杉醇(例如Taxol)以每周一次大约50到大约100mg/m²的量给药，在另外一个实施例中是大约60到大约80mg/m²，和(3)顺铂以每周一次大约20到大约40mg/m²的量给药。

在另外一个实施例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)FPT抑制剂(即本发明的化合物)以每日两次大约50mg到大约200mg的量给药，在另外一个实施例中以每日两次大约75mg到大约125mg的量给药，在此外一个实施例中以每日两次大约100mg的量给药，(2)多烯紫杉醇(例如taxotere)以每周一次大约10到大约45mg/m²的量给药和(3)卡铂以每周一次提供大约2到大约3AUC的量给药。

在另外一个实施例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)FPT抑制剂(即本发明的化合物)以每日两次大约50mg到大约200mg的量给药，在另外一个实施例中以每日两次大约75mg到大约125mg的量给药，在此外一个实施例中以每日两次大约100mg的量给药，(2)多烯紫杉醇(例如taxotere)以每周一次大约10到大约45mg/m²的量给药，和(3)顺铂以每周一次大约20到大约40mg/m²的量给药。

因而，在一个实施例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)FPT抑制剂(即本发明的化合物)以每日两次大约50mg到大约200mg的量给药，在另外一个实施例中以每日两次大约75mg到大约125mg的量给药，在此外一个实施例中以每日两次大约100mg的量给药，(2)太平洋紫杉醇(例如Taxol)以每三周一次大约150到大约250mg/m²的量给药，在另外一个实施例中大约175到大约225mg/m²，在此外一个实施例中是175mg/m²，和(3)卡铂以每三周一次提供大约5到大约8AUC的量给药。

在另外一个治疗非小细胞肺癌的实施例中：(1)FPT抑制剂(即本发明的化合物)以每日两次100mg的量给药，(2)太平洋紫杉醇(例如Taxol)以每三周一次175mg/m²的量给药，和(3)卡铂以每三周一次提供6AUC的量给药。

在另外一个实施例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)FPT抑制剂(即本发明的化合物)以每日两次大约50mg到大约200mg的量给药，在另外一个实施例中以每日两次大约75mg到大约125mg的量给药，在此外一个实施例中以每日两次大约100mg的量给药，(2)太平洋紫杉醇(例如Taxol)以每三周一次大约150到大约250mg/m²的量给药，在另外一个实施例中大约175到大约225mg/m²和(3)顺铂以每三周一次大约60到大约100mg/m²的量给药。

在另外一个实施例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)FPT抑制剂(即本发明的化合物)以每日两次大约50mg到大约200mg的量给药，在另外一个实施例中以每日两次大约75mg到大约125mg的量给药，在此外一个实施例中以每日两次大约100mg的量给药，(2)多烯紫杉醇(例如Taxotere)以每三周一次大约50到大约100mg/m²的量给药，和(3)卡铂以每三周一次提供大约5到大约8AUC的量给药。

在另外一个实施例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)FPT抑制剂(即本发明的化合物)以每日两次大约50mg到大约200mg的量给药，在另外一个实施例中以每日两次大约75mg到大约125mg的量给药，在此外一个实施例中以每日两次大约100mg的量给药，(2)多烯紫杉醇(例如Taxotere^)以每三周一次大约50到大约100mg/m²的量给药，和(3)顺铂以每三周一次大约60到大约100mg/m²的量给药。

在另外一个实施例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)FPT抑制剂(即本发明的化合物)以每日两次大约50mg到大约200mg的量给药，在另外一个实施例中以每日两次大约75mg到大约125mg的量给药，在此外一个实施例中以每日两次大约100mg的量给药，(2)多烯紫杉醇(例如Taxotere)以每三周一次大约75mg/m²的量给药，和(3)卡铂以每三周一次提供大约6AUC的量给药。

在上面的实施例的另外一个实施例中，多烯紫杉醇(例如Taxotere)和顺铂、多烯紫杉醇(例如Taxotere)和卡铂、太平洋紫杉醇(例如Taxol)和卡铂或太平洋紫杉醇(例如Taxol)和顺铂是在同一天给药的。

在另外一个实施例中(例如CML)：(1)FPT抑制剂(即本发明的化合物)以每日两次大约大约100mg到大约200mg的量给药，(2)Gleevec以大约400到大约800mg/天口服的量给药，和(3)干扰素(lntron-A)以每周三次大约5到大约20百万IU的量给药。

在另外一个实施例中(例如CML)：(1)FPT抑制剂(即本发明的化合物)以每日两次大约大约100mg到大约200mg的量给药，(2)Gleevec以大约400到大约800mg/天口服的量给药，和(3)PEG化的干扰素(Peg-Intron或派罗欣)以大约3到大约6微克/kg/天的量给药。

在另外一个实施例中(例如非霍奇金淋巴瘤)：(1)FPT抑制剂(即本发明的化合物)以每日两次大约50mg到大约200mg的量给药，在另外一个实施例中以每日两次大约75mg到大约125mg的量给药，在此外一个实施例中以每日两次大约100mg的量给药，和(2)Genasense(BCL-2反义药物)以每3到4周中5到7天大约2到大约5mg/kg/天(例如3mg/kg/天)的剂量作为连续的静脉内输注给药。

在另外一个实施例中(例如多发性骨髓瘤)：(1)FPT抑制剂(即本发明的化合物)以每日两次大约50mg到大约200mg的量给药，在另外一个实施例中以每日两次大约75mg到大约125mg的量给药，在此外一个实施例中以每日两次大约100mg的量给药，和(2)蛋白体抑制剂(例如PS-341-Millenium)以每连续两周中每周两次大约1-5mg/m²的量给药，并在另外一周停止。

在另外一个实施例中(例如多发性骨髓瘤)：(1)FPT抑制剂(即本发明的化合物)以每日两次大约50mg到大约200mg的量给药，在另外一个实施例中以每日两次大约75mg到大约125mg的量给药，在此外一个实施例中以每日两次大约100mg的量给药，和(2)酞胺哌啶酮(或相关的二酰亚胺)以大约200到大约800mg/天的量口服给药，连续的给药直至恢复原状或毒性。

在上面的实施例的另外一个实施例中，Taxotere和顺铂、Taxotere和卡铂、Taxol和卡铂、或Taxol和顺铂是在同一天给药的。

可以与FPT抑制剂(即本发明的化合物)组合使用的抗肿瘤剂是：(1)紫杉烷如太平洋紫杉醇(Taxol)和/或多烯紫杉醇(Taxotere)，(2)铂配位体化合物，例如卡铂、顺铂和草酸铂，(3)为抗体的EGF抑制剂，例如：HER2抗体(例如曲妥珠单抗(赫赛汀)，Genentech公司)、西妥昔单抗(爱必妥，IMC-C225，ImClone Systems)、EMD72000(Merck KGaA)、抗EFGR单克隆的抗体ABX(Abgenix)、TheraCIM-h-R3(Center of Molecular Immunology)、单克隆的抗体425(MerckKGaA)、单克隆的抗体ICR-62(ICR，英格兰萨顿)；Herzyme(ElanPharmaceutical Technologies and Ribozyme Pharmaceuticals)、PKI 166(Novartis)、EKB569(Wyeth-Ayerst)、GW572016(GlaxoSmithKline)、CI 1033(Pfizer Global Research and Development)、曲妥珠单抗-maytansinoid结合物(Genentech公司)、米妥莫单抗(mitumomab)(Imclone Systems and Merck KGaA)和Melvax II(Imclone Systems andMerck KgaA)，(4)小分子EGF抑制剂，例如特罗凯(Tarceva)(TM)(OSI-774，OSI Pharmaceuticals公司)和易瑞沙(ZD1839，AstraZeneca)，(5)为抗体的VEGF抑制剂例如：贝伐单抗(bevacizumab)(Genentech公司)和IMC-1C11(ImClone Systems)、DC101(一种ImClone Systems的KDR VEGF受体2)，(6)小分子VEGF激酶抑制剂例如SU5416(来自Sugen有限公司)、SU6688(来自Sugen有限公司)、Bay43-9006(双重VEGF和bRAF抑制剂，来自Bayer Pharmaceuticals和Onyx Pharmaceuticals)，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，例如它莫西芬、吲哚昔酚(idoxifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、反-2，3-二氢雷洛昔芬、左美洛昔芬(levormeloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、MDL 103,323和acolbifene(Schering公司)，(8)抗瘤核苷衍生物例如5-氟尿嘧啶、吉西他滨或者卡培他滨(capecitabine)，(9)埃博霉素例如BMS-247550(Bristol-Myers Squibb)和EPO906(Novartis Pharmaceuticals)，(10)拓扑异构体酶抑制剂例如拓扑替康(Glaxo SmithKline)和伊立替康(Camptosar)(Pharmacia)，(11)长春花生物碱，例如长春瑞宾(navelbine)(Anvar和FaBre，法国)、长春新碱和长春质碱(vinblastine)和(12)为αVβ3整合素抑制剂的抗体例如LM-609(参见Clinical Cancer Research，第6卷第3056-3061页，2000年8月，该公开的内容在此引入作为参考)。

在一个实施方案中，所述的抗肿瘤剂选自：太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、卡铂、顺铂、吉西他滨、它莫西芬、赫赛汀、西妥昔单抗、特罗凯、易瑞沙、贝伐单抗、长春瑞宾、IMC-1C11、SU5416和SU6688。在一个实施方案中，所述的抗肿瘤剂选自：太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、卡铂、顺铂、长春瑞宾、吉西他滨和赫赛汀。

通常，当多于一种的抗肿瘤剂用在本发明的方法中时，所述的抗肿瘤剂在同一天要么同时的要么连续的以其常规的剂型使用。例如，该抗肿瘤剂通常是静脉内给药的，优选使用本领域公知的静脉内的溶液例如等渗的盐(0.9％NaCl)或葡萄糖溶液(例如5％葡萄糖))通过静脉内的点滴给药。

当使用两种或更多的抗肿瘤剂时，该抗肿瘤剂通常在同一天使用；但是，本领域熟练的技术人员能够理解所述的抗肿瘤剂可以在不同的天和不同的周使用。熟练的临床医生能够根据抗肿瘤剂的制造商推荐剂量表来使用这样药剂，并且能够根据患者的需要(例如根据患者对治疗的反应)来调整该剂量表。例如当吉西他滨和铂配位体化合物(例如治疗肺癌的顺铂)组合使用时，吉西他滨和顺铂在治疗周期的第一天同一天给药，然后，吉西他滨在第8天和第15天单独给药。

因而，本发明的一个实施方案涉及一种治疗癌的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即本发明的化合物)、紫杉烷和铂配位体化合物。

本发明的另外一个实施方案涉及一种治疗癌的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即本发明的化合物)、紫杉烷和铂配位体化合物，其中所述的FPT抑制剂每天给药，所述的紫杉烷每个周期每周一次给药，所述的铂配位体化合物每个周期每周一次给药。在另外一个实施方案中，该治疗每个周期持续一到四周。

本发明的另外一个实施方案涉及一种治疗癌的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即本发明的化合物)、紫杉烷和铂配位体化合物，其中所述的FPT抑制剂每天给药，所述的紫杉烷每个周期每三周一次给药和所述的铂配位体化合物每个周期每三周一次给药。在另外一个实施方案中，该治疗每个周期持续一到三周。

本发明的另外一个实施方案涉及一种治疗癌的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即本发明的化合物)、太平洋紫杉醇和卡铂。在另外一个实施方案中，所述的FPT抑制剂每天给药，所述的太平洋紫杉醇每个周期每周一次给药，所述的卡铂每个周期每周一次给药。在另外一个实施方案中，该治疗每个周期持续一到四周。

本发明的另外一个实施方案涉及一种治疗癌的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即本发明的化合物)、太平洋紫杉醇和卡铂。在另外一个实施方案中，所述的FPT抑制剂每天给药，所述的太平洋紫杉醇每个周期每三周一次给药和所述的卡铂每个周期每三周一次给药。在另外一个实施方案中，该治疗每个周期持续一到三周。

本发明的另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，包括使用治疗有效量的FPT抑制剂(即本发明的化合物)，每个周期每周一次使用治疗有效量的卡铂，以及每个周期每周一次使用治疗有效量的太平洋紫杉醇，其中所给的治疗每个周期持续一到四周。在另外一个实施方案中，所述的FPT抑制剂每天两次使用。在另外一个实施方案中，所述的卡铂和所述的太平洋紫杉醇在同一天使用，以及在另外一个实施方案中，所述的卡铂和所述的太平洋紫杉醇连续的使用，以及在另外一个实施方案中，所述的卡铂在所述的太平洋紫杉醇之后进行使用。

本发明的另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，包括使用治疗有效量的FPT抑制剂(即本发明的化合物)，每个周期每三周一次使用治疗有效量的卡铂，以及每个周期每三周一次使用治疗有效量的太平洋紫杉醇，其中所给的治疗持续一到三周。在另外一个实施方案中，所述的FPT抑制剂每天两次使用。在另外一个实施方案中，所述的卡铂和所述的太平洋紫杉醇在同一天使用，以及在另外一个实施方案中，所述的卡铂和所述的太平洋紫杉醇连续的使周，以及在另外一个实施方案中，所述的卡铂在所述的太平洋紫杉醇之后进行使用。

本发明的另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，包括每天两次使用大约50到大约200mg的FPT抑制剂(即本发明的化合物)，每个周期每周一次使用能够提供大约2到大约8AUC(和在另外一个实施方案中大约2到大约3)的卡铂，和每个周期每周一次使用大约60到大约300mg/m²(和在另外一个实施方案中大约50到100mg/m²，以及在此外的实施方案中大约60到大约80mg/m²)的太平洋紫杉醇，其中所给的治疗每个周期持续一到四周。在另外一个实施方案中，所述的FPT抑制剂以每天两次大约75到大约125mg的量使用，在另外一个实施方案中每天两次大约100mg。在另外一个实施方案中，所述的卡铂和所述的太平洋紫杉醇在同一天使用，以及在另外一个实施方案中，所述的卡铂和所述的太平洋紫杉醇连续的使用，以及在另外一个实施方案中，所述的卡铂在所述的太平洋紫杉醇之后进行使用。

本发明的另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，包括每天两次使用大约50到大约200mg的FPT抑制剂(即本发明的化合物)，每个周期每三周一次使用能够提供大约2到大约8AUC(和在另外一个实施方案中大约5到大约8，和在另外一个实施方案中6)的卡铂和每个周期每三周一次使用大约150到大约250mg/m²(和在另外一个实施方案中大约175到大约225mg/m²，和在另外一个实施方案中175mg/m²)的太平洋紫杉醇，其中所给的治疗持续一到三周。在另外一个实施方案中，所述的FPT抑制剂以每天两次大约75到大约125mg的量使用，在另外一个实施方案中每天两次大约100mg。在另外一个实施方案中，所述的卡铂和所述的太平洋紫杉醇在同一天使用，以及在另外一个实施方案中，所述的卡铂和所述的太平洋紫杉醇连续的使用，以及在另外一个实施方案中，所述的卡铂在所述的太平洋紫杉醇之后进行使用。

本发明的其他实施方案涉及如上面的实施方案所述的治疗癌的方法，区别在于在该方法中代替共用的太平洋紫杉醇和卡铂，紫杉烷和铂配位体化合物的是：(1)多烯紫杉醇(Taxotere)和顺铂；(2)太平洋紫杉醇和顺铂；和(3)多烯紫杉醇和卡铂。在本发明方法的另外一个实施方案中，顺铂以大约30到大约100mg/m²的量被使用。在本发明方法的另外一个实施方案中，多烯紫杉醇以大约30到大约100mg/m²的量被使用。

在另外一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即本发明的化合物)、紫杉烷和抗体EGF抑制剂。在另外一个实施方案中，使用的紫杉烷是太平洋紫杉醇，以及EGF抑制剂是HER2抗体(在一个实施方案是赫赛汀)或西妥昔单抗，和在另外一个实施方案中使用赫赛汀。治疗时间的长短，以及FPT抑制剂和紫杉烷的用量如上的实施方案中所述。为抗体的EGF抑制剂每个周期每周一次进行使用，在另外一个实施方案中与紫杉烷在同一天使用，以及在另外一个实施方案中和紫杉烷连续的使用。例如赫赛汀以大约3到大约5mg/m²(在另外一个实施方案中大约4mg/m²)的负荷剂量使用，然后以每个周期每周一次大约2mg/m²的维持剂量在治疗周期其余的时间中使用(通常该周期是1到4周)。在一个实施方案中，所治疗的癌是乳腺癌。

在另外一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的：(1)FPT抑制剂(即本发明的化合物)，(2)紫杉烷，和(3)抗肿瘤剂，其选自：(a)小分子EGF抑制剂，(b)为抗体的VEGF抑制剂，和(c)小分子EGF激酶抑制剂。在另外一个实施方案中，使用紫杉烷太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇。在另外一个实施方案中，抗肿瘤剂选自：特罗凯、易瑞沙、贝伐单抗、SU5416、SU6688和BAY43-9006。治疗时间的长短、FPT抑制剂和紫杉烷的用量如上的实施方案中所述。为抗体的EGF激酶抑制剂通常每个周期每周一次给药。小分子EGF和VEGF抑制剂通常每个周期每日给药。在另外一个实施方案中，为抗体的VEGF抑制剂与紫杉烷在同一天使用，以及在另外一个实施方案中，和紫杉烷连续的使用。在另外一个实施方案中，当小分子EGF抑制剂或小分子VEGF抑制剂和紫杉烷在同一天使用时，该使用是与紫杉烷同时进行使用。EGF或VEGF激酶抑制剂通常的使用量是大约10到大约500mg/m²。

在另外一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即本发明的化合物)、抗瘤核苷衍生物和铂配位体化合物。

在另外一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即本发明的化合物)、抗瘤核苷衍生物和铂配位体化合物，其中所述的FPT抑制剂每天使用，所述的抗瘤核苷衍生物每个周期每周一次进行使用，和所述的铂配位体化合物每个周期每周一次进行使用。尽管该治疗每个周期可以持续一到四周，但是在一个实施方案中，该治疗每个周期持续了一到七周。

在另外一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即本发明的化合物)、抗瘤核苷衍生物，和铂配位体化合物，其中所述的FPT抑制剂每天使用，所述的抗瘤核苷衍生物每个周期每周一次进行使用，和所述的铂配位体化合物每个周期每三周一次进行使用。尽管该治疗每个周期可以持续一到四周，但是在一个实施方案中，该治疗每个周期持续了一到七周。

在另外一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即本发明的化合物)、吉西他滨和顺铂。在另外一个实施方案中，所述的FPT抑制剂每天使用，所述的吉西他滨每个周期每周一次进行使用，和所述的顺铂每个周期每周一次进行使用。在一个实施方案中，该治疗每个周期持续一到七周。

在另外一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即本发明的化合物)、吉西他滨和顺铂。在另外一个实施方案中，所述的FPT抑制剂每天使用，所述的吉西他滨每个周期每周一次进行使用，和所述的顺铂每个周期每三周一次进行使用。在一个实施方案中，该治疗持续一到七周。

在另外一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即本发明的化合物)、吉西他滨和卡铂。在另外一个实施方案中，所述的FPT抑制剂每天使用，所述的吉西他滨每个周期每周一次进行使用，和所述的卡铂每个周期每周一次进行使用。在另外一个实施方案中，该治疗每个周期持续一到七周。

在另外一个实施方案中，本发明涉及一种治疗癌的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即本发明的化合物)、吉西他滨和卡铂。在另外一个实施方案中，所述的FPT抑制剂每天使用，所述的吉西他滨每个周期每周一次进行使用，和所述的卡铂每个周期每三周一次进行使用。在另外一个实施方案中，该治疗每个周期持续一到七周。

在上述使用吉西他滨的实施方案中，FPT抑制剂(即本发明的化合物)和铂配位体化合物的使用如上面的用于使用紫杉烷的实施方案中所述。吉西他滨使用量是大约500到大约1250mg/m²。在一个实施方案中，吉西他滨和铂配位体化合物在同一天使用，在另外一个实施方案中，和铂配位体化合物连续的使用，以及在另外一个实施方案，吉西他滨在铂配位体化合物之后使用。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗癌的方法，包括对该患者使用所述的FPT抑制剂(即本发明的化合物)和抗肿瘤剂，该抗肿瘤剂选自：(1)为抗体的EGF抑制剂，(2)小分子的EGF抑制剂，(3)为抗体的VEGF抑制剂，和(4)小分子的EGF激酶抑制剂，其全部如上所述。该治疗每个周期持续一到七周，并且通常每个周期是一到四周。FPT抑制剂的使用与上述本发明其他技术方案中相同。小分子抗肿瘤剂通常每天使用，抗体抗肿瘤剂通常每个周期每周一次进行使用。在一个实施方案中，抗肿瘤剂选自：赫赛汀、西妥昔单抗、特罗凯、易瑞沙、贝伐单抗、IMC-1C11、SU5416、SU6688和BAY43-9006。

在本发明的实施方案中，其中铂配位体化合物也和至少一种其他的抗肿瘤剂一起使用，这些药物是连续使用的，该铂配位体化合物通常在所述的其他抗肿瘤剂使用后进行使用。

除了使用上述实施方案的FPT抑制剂(即本发明的化合物)和抗肿瘤剂外，本发明的其他实施方案包括对患者使用治疗有效量放射线。放射线根据本领域熟练技术人员公知的技术和方案进行使用。

本发明的另外一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含至少两种不同的抗肿瘤剂和药学上可接受的载体以用于静脉内使用。优选的药学上可接受的载体是等渗的盐溶液(0.9％NaCl)或葡萄糖溶液(例如5％葡萄糖)。

本发明的另外一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含所述的FPT抑制剂(即本发明的化合物)和至少两种不同的抗肿瘤剂以及药学上可接受的载体以用于静脉内使用。优选的药学上可接受的载体是等渗的盐溶液(0.9％NaCl)或葡萄糖溶液(例如5％葡萄糖)。

本发明的另外一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含所述的FPT抑制剂(即本发明的化合物)和至少一种抗肿瘤剂以及药学上可接受的载体以用于静脉内使用。优选的药学上可接受的载体是等渗的盐溶液(0.9％NaCl)或葡萄糖溶液(例如5％葡萄糖)。

本领域熟练的技术人员将可以理解用在本发明方法中的化合物(药物)对熟练的临床医生来说可以从制造商处以药物组合物(剂形)而获得，并用在这些组合物中。所以，上述方法中的化合物或化合物种类的叙述可以用包含该具体化合物或化合物种类的药物组合物的叙述来代替。例如，涉及一种治疗癌的实施方案(该方案包含给予需要这样治疗的患者治疗有效量FPT抑制剂(即本发明的化合物)、紫杉烷和铂配位体化合物)包括了落入其范围内的一种治疗癌的方法(该方法包含给予需要这样治疗的患者治疗有效量包含FPT抑制剂的药物组合物、包含紫杉烷的药物组合物和包含铂配位体化合物的药物组合物)。

实际使用剂量可以根据患者的需要和所治疗的病情的严重性而进行变化。用于一个具体病情的适当剂量的确定在本领域熟练技术人员的能力范围内。

所述FPT抑制剂(即本发明的化合物)和所述抗肿瘤剂的使用量和使用频率根据主治临床医生(医师)的判断将进行调整，该判断要考虑各种因素诸如患者的年龄、病情和形体尺寸以及所治疗的癌的严重性。

所述的抗肿瘤剂可以根据本领域公知的治疗的方案而进行使用。很显然，对本领域熟练的技术人员来说，所述的抗肿瘤剂的使用可以根据所治疗的癌和该抗肿瘤剂对于该疾病已知的疗效而变化。同样，根据熟练临床医生的知识，治疗方案(例如使用剂量和时间)可以考虑所观察的用于患者的治疗剂的效果和考虑所观察的所述的癌对所使用的治疗剂的反应而进行变化。

最初的使用可以根据本领域公知的已确定方案而制定，然后，基于所观察到的效果，由熟练的临床医生对剂量、使用模式和使用时间进行改变。

抗肿瘤剂的具体选择将取决于主治医生的诊断和他们对患者病情的判断以及合适的治疗方案。

在对所治疗的癌和患者的病情评估之后，在治疗方案期间抗肿瘤剂的使用顺序和重复使用次数也在熟练的医师的能力范围以内。

因而，依据其经验和知识，从业的医师可以依据个体患者的需要以及疗效来改变每一个抗肿瘤剂的使用方案。全部这样的改变落入本发明的范围内。

在判断所使用剂量进行的治疗是否有效时，主治医生将要通常考虑患者目前的健康状况以及更加具体的信号，例如与癌相关的症状的减轻(例如疼痛、咳嗽(对于肺癌来说)和呼吸短促(对于肺癌来说))、瘤生长抑制作用、瘤实际的收缩或对转移的抑制作用。瘤的尺寸可以通过常规方法进行测量，例如放射学的研究如CAT或MRI扫描，并且可以使用连续的测量来判断瘤的生长是否已经迟缓或甚至缩小。与疾病相关的症状(例如疼痛)的减轻和整体病情的改善可以用来帮助判断治疗的有效性。

本发明其他实施方案涉及组合的至少一种(例如一种)式1.0的化合物和药物的用于乳腺癌治疗的用途，即本发明涉及用于乳腺癌治疗的联合治疗。本领域熟练的技术人员能够理解式1.0的化合物和药物通常是作为单个的药物组合物而使用的。包含大于一种药物的药物组合物的使用落入到本发明的范围内。

因而，本发明另外一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中的一种治疗(或预防)乳腺癌(即绝经后的和绝经前的乳腺癌，例如荷尔蒙依赖性乳腺癌)的方法，包含对所述的患者使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物和治疗有效量的至少一种抗激素剂，该抗激素剂选自：(a)芳香酶抑制剂，(b)抗雌激素药和(c)LHRH类似物；并且所述的治疗任选的包括至少一种化学治疗剂的使用。

式1.0化合物优选口服使用，在一个实施方案中是使用胶囊形式。

芳香酶抑制剂的例子包括但不局限于：阿那曲唑(Anastrozole)(例如Arimidex)、来曲唑(Letrozole)(例如Femara)、依西美坦(Exemestane)(Aromasin)、法倔唑(Fadrozole)和福美斯坦(Formestane)(例如lentaron)。

抗雌激素药的例子包括但不局限于：它莫西芬(例如Nolvadex)、氟维司群(Fulvestrant)(例如Faslodex)、雷洛昔芬(例如Evista)和Acolbifene。

LHRH类似物的例子包括但不局限于：戈舍瑞林(Goserelin)(例如诺雷德(Zoladex))和柳培林(Leuprolide)(例如柳培林乙酸盐，例如醋酸亮丙瑞林(Lupron)或Luprondepot)。

化学治疗剂的例子包括但不局限于：曲妥珠单抗(例如赫赛汀)、吉非替尼(Gefitinib)(例如易瑞沙)、埃罗替尼(Erlotinib)(例如埃罗替尼HCl，例如特罗凯)、贝伐单抗(例如阿瓦斯丁(Avastin))、西妥昔单抗(Cetuximab)(例如爱必妥(Erbitux))和硼替佐米(Bortezomib)(例如Velcade)。

优选的，当使用多于一种的抗激素剂时，每一药剂选自不同种类的药剂。例如一种药剂是芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)而一种药剂是抗雌激素药(例如它莫西芬或氟维司群)。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物和至少一种抗激素剂，该抗激素剂选自：(a)芳香酶抑制剂，(b)抗雌激素药和(c)LHRH类似物；以及使用有效量的至少一种化学治疗剂。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物和至少一种抗激素剂，该抗激素剂选自：(a)芳香酶抑制剂，(b)抗雌激素药和(c)LHRH类似物。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物和至少一种抗激素剂，该抗激素剂选自：(a)芳香酶抑制剂(b)抗雌激素药。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、至少一种抗激素剂，该抗激素剂选自：(a)芳香酶抑制剂(b)抗雌激素药；和至少一种化学治疗剂。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物和至少一种芳香酶抑制剂。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、至少一种芳香酶抑制剂和至少一种化学治疗剂。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的：(1)至少一种(例如一种)式1.0的化合物；和(2)至少一种选自如下的抗激素剂：(a)芳香酶抑制剂，其选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美斯坦，(b)抗雌激素药，其选自：它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene，和(c)LHRH类似物，其选自：戈舍瑞林和柳培林；以及使用有效量的至少一种化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的：(1)至少一种(例如一种)式1.0的化合物；和(2)至少一种选自如下的抗激素剂：(a)芳香酶抑制剂，其选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美斯坦，(b)抗雌激素药，其选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene，和(c)LHRH类似物，其选自：戈舍瑞林和柳培林。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的：(1)至少一种(例如一种)式1.0的化合物；和(2)至少一种抗激素剂，其选自：(a)芳香酶抑制剂，其选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美斯坦，(b)抗雌激素药，其选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene。

本发明另外一个实施方案涉及一种在一个需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的：(1)至少一种(例如一种)式1.0的化合物；和(2)至少一种抗激素剂，其选自：(a)芳香酶抑制剂，其选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美斯坦，(b)抗雌激素药，其选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene；和使用有效量的至少一种化学治疗剂，该化学治疗剂选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的：(1)至少一种(例如一种)式1.0的化合物；和(2)至少一种芳香酶抑制剂，其选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美斯坦。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的：(1)至少一种(例如一种)式1.0的化合物；和(2)至少一种芳香酶抑制剂，其选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美斯坦；和(3)使用有效量的至少一种化学治疗剂，该化学治疗剂选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的：(1)至少一种(例如一种)式1.0的化合物；和(2)至少一种芳香酶抑制剂；和(3)至少一种LHRH类似物。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的：(1)至少一种(例如一种)式1.0的化合物；(2)至少一种抗雌激素药；和(3)至少一种LHRH类似物。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的：(1)至少一种(例如一种)式1.0的化合物；和(2)至少一种芳香酶抑制剂选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美斯坦；和(3)至少一种选自戈舍瑞林和柳培林的LHRH类似物。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的：(1)至少一种(例如一种)式1.0的化合物；(2)至少一种抗雌激素药，其选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene；和(3)至少一种选自戈舍瑞林和柳培林的LHRH类似物。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物和阿那曲唑。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物和Letrazole。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物和依西美坦。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物和法倔唑。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物和福美斯坦。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物和它莫西芬。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物和氟维司群。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物和雷洛昔芬。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物和Acolbifene。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物和戈舍瑞林。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物和柳培林。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物，阿那曲唑，和抗雌激素选自：它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物，来曲唑，以及选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物，依西美坦，以及选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物，法倔唑，以及选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物，福美斯坦，以及选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、阿那曲唑和它莫西芬。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、来曲唑和它莫西芬。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、依西美坦和它莫西芬。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、法倔唑和它莫西芬。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、福美斯坦和它莫西芬。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、阿那曲唑和氟维司群。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、来曲唑和氟维司群。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、依西美坦和氟维司群。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、法倔唑和氟维司群。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、福美斯坦和氟维司群。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、阿那曲唑和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、来曲唑和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、依西美坦和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、法倔唑和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、福美斯坦和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在一个需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、它莫西芬和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、氟维司群和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、雷洛昔芬和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、Acolbifene和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、戈舍瑞林和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、Leuprolein和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物，阿那曲唑，选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药，以及化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在一个需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物，来曲唑，选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药，以及化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在一个需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物，依西美坦，选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药，以及化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物，法倔唑，选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药，以及化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在一个需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物，福美斯坦，选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药，以及化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、阿那曲唑、它莫西芬和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、来曲唑、它莫西芬和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、依西美坦、它莫西芬和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、法倔唑、它莫西芬和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、福美斯坦、它莫西芬和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、阿那曲唑、氟维司群和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、来曲唑、氟维司群和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、依西美坦、氟维司群和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、法倔唑、氟维司群和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、福美斯坦、氟维司群和化学治疗剂，该化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、戈舍瑞林和它莫西芬。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、戈舍瑞林和氟维司群。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、戈舍瑞林和雷洛昔芬。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、戈舍瑞林和Acolbifene。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、柳培林和它莫西芬。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、柳培林和氟维司群。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、柳培林和雷洛昔芬。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、柳培林和Acolbifene。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、戈舍瑞林和阿那曲唑。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、戈舍瑞林和来曲唑。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、戈舍瑞林和依西美坦。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、戈舍瑞林和法倔唑。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、戈舍瑞林和福美斯坦。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、柳培林和阿那曲唑。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、柳培林和来曲唑。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、柳培林和依西美坦。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、柳培林和法倔唑。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物、柳培林和福美斯坦。

本发明另外一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述的治疗包含使用治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0的化合物和来曲唑。

本发明其他的实施方案涉及任何上述用于乳腺癌治疗的实施方案，其中所述的化学治疗剂是曲妥珠单抗。

本发明其他的实施方案涉及任何上述用于乳腺癌治疗的实施方案，其中所述的方法涉及一种治疗乳腺癌的方法。

式1.0的化合物、抗激素剂和化学治疗剂可以同时或顺序使用。

抗激素剂和任选的化学治疗剂可以根据本领域熟练技术人员公知的它们的方案、剂量和剂形(例如Physician′s Desk Reference或公开的文献)而进行使用。例如，对于它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、柳培林和戈舍瑞林，参见Physician′s DeskReference的第57版，2003，由Thomas PDR于新泽西montvale出版，07645-1742，所公开的内容在此引入作为另外的参考。

通常，在涉及治疗乳腺癌方法的实施方案中：(1)式1.0的化合物可以每日使用(例如每天一次，在一个实施方案中每天两次)，(2)芳香酶抑制剂可以依照所用的抑制剂已知的方案而使用(例如每天一次)，(3)抗雌激素药可以依照所用的抗雌激素药已知的方案而使用(例如从每天一次到每月一次)，(4)LHRH类似物可以依照所用的LHRH类似物已知的方案而使用(例如每月一次到每三个月一次)和(5)化学治疗剂可以依照所用的化学治疗剂已知的方案而使用(例如从一天一次到每周一次)。

如果使用放射线治疗，其通常在式1.0的化合物、抗激素剂和任选的化学治疗剂使用之前根据已知方案进行使用。

根据所述的治疗乳腺癌方法的治疗是连续的(也就是遵守一个连续给药的计划)。该治疗连续进行直至出现完全的反应，或者直至熟练临床医生确认患者从该治疗中未获益处(例如当疾病变重时)。

如果根据熟练的临床医生的判断，患者将从使用一种或多种药物的间断治疗中获益，那么用于乳腺癌的连续的治疗方案可以变更为间断的治疗计划。例如，式1.0的化合物可以用于间断的治疗，而用在治疗中的其余药物如此处所述使用。一个使用式1.0的化合物的间断治疗方案是使用式的例子1.0的化合物三周，随后停止使用式1.0的化合物一周，重复这样的周期。

在乳腺癌治疗完全反应实现之后，使用式1.0的化合物的维持治疗可以使用本发明的方法中所述的剂量继续进行。维持治疗还可以包括使用本发明方法中所述剂量的抗激素剂。维持治疗可以只使用抗激素剂。例如在一个完全的反应达到后，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)可以继续使用至多五年。或者，例如，在达到完全的反应之后，抗雌激素(例如它莫西芬)可以使用至多五年。或者例如在达到完全的反应之后，抗雌激素药(例如它莫西芬)可以使用至多五年，随后使用芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑或者依西美坦)至多五年。

在上述涉及治疗乳腺癌的实施方案中，式1.0的化合物以大约100mg到大约600mg的总日剂量连续使用。通常这个量是以分开的剂量进行使用，在一个实施方案中，这个量以每日两次进行使用。在一个实施方案中，式1.0的化合物每日两次以每个剂量大约50mg到大约300mg给药。在另外一个实施方案，式1.0的化合物每日两次以每个剂量大约100mg到大约200mg给药。例子包括式1.0的化合物以每天两次每剂量100mg给药。例子还包括式1.0的化合物以每天两次每剂量200mg给药。

阿那曲唑是口服(p.o.)使用的并且以每天一次每剂量大约0.5到大约10mg的量给药，在一个实施方案中以每剂量大约1.0mg的量给药。

来曲唑是口服使用的并且以每天一次每剂量大约1.0到大约10mg的量给药，在一个实施方案中以每剂量大约2.5mg的量给药。

依西美坦是口服使用的并且以每天一次每剂量大约10到大约50mg的量给药，在一个实施方案中以每剂量大约25mg的量给药。

法倔唑是口服使用的并且以每天两次每剂量大约0.5到大约10mg的量给药，在一个实施方案中以每剂量大约2.0mg的量给药。

福美斯坦是肌内注射(i.m.)使用的并且以每两周一次每剂量大约100到大约500mg的量给药，在一个实施方案中以每剂量大约250mg的量给药。

它莫西芬是口服使用的并且以每天一次每剂量大约10到大约100mg的量给药，在一个实施方案中以每剂量大约20mg的量给药。

氟维司群是肌内注射使用的并且以每月一次每剂量大约100到大约1000mg的量给药，在一个实施方案中以每剂量大约250mg的量给药。

雷洛昔芬是口服使用的并且以每天一次每剂量大约10到大约120mg的量给药，在一个实施方案中以每剂量大约60mg的量给药。

Acolbifene是口服使用的并且以每天一次每剂量大约5到大约20mg的量给药，在一个实施方案中以每剂量大约20mg的量给药。

戈舍瑞林是皮下注射(s.c)使用的并且以每月一次或者每三个月一次每剂量大约2到大约20mg的量给药，在一个实施方案中，当每月一次使用时，以每剂量大约3.6mg的量给药以及当每三个月一次使用时，以每剂量大约10.8mg的量给药。

柳培林是皮下注射使用的并且以每月一次或者每三个月一次每剂量大约2到大约20mg的量给药，在一个实施方案中，当每月一次使用时，以每剂量大约3.75mg以及当每三个月一次使用时，以每剂量大约11.25mg的量给药。

曲妥珠单抗通过静脉注射(i.v.)进行使用，并且以每周一次每剂量大约2到大约20mpk的量给药，在一个实施方案中以每剂量大约2mpk给药。曲妥珠单抗通常以负荷剂量初始使用，其通常是每周剂量的两倍。因而，例如使用4mpk负荷剂量，然后每周每剂量2mpk给药。

吉非替尼是口服使用的并且以每天一次每剂量大约100到大约1000mg的量给药，在一个实施方案中以每剂量大约250mg的量给药。

埃罗替尼是口服使用的并且以每天一次每剂量大约100到大约500mg的量给药，在一个实施方案中以每剂量大约150mg的量给药。

贝伐单抗是静脉注射使用的并且以每两周一次每剂量大约2.5到大约15mg每千克体重的量给药，在一个实施方案中以每剂量大约10mg每千克体重的量给药。

西妥昔单抗是静脉注射使用的并且以每周一次大约200到大约500mg每平方米的剂量给药，在一个实施方案中以大约250mg每平方米的剂量给药。

硼替佐米是静脉注射使用的并且以每周两次每剂量大约1.0到大约2.5mg每平方米给药，持续2周，随后10天停药期(21天治疗周期)，最大8个治疗周期，在一个实施方案中以每剂量大约1.3mg每平方米的量给药。

因而，在本发明的一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约50mg到大约300mg的量口服的式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用和(2)阿那曲唑以每剂量大约0.5到大约10mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次用药。

在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约100到200mg的量口服的式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用和(2)阿那曲唑以每剂量大约1.0mg的量使用，其中每一个剂量一日一次用药。

在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约50mg到大约300mg的量口服的式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用和(2)来曲唑以每剂量大约1.0到大约10mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次用药。

在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约100到200mg的量的式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用和(2)来曲唑以每剂量大约2.5mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次用药。

在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约50mg到大约300mg的量口服的式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用和(2)依西美坦以每剂量大约10到大约50mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次用药。

在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约100到200mg的量口服的式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用和(2)依西美坦以每剂量大约25mg的量使用，其中每一个剂量一日一次用药。

在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约50mg到大约300mg的量口服的式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用和(2)以每剂量大约100到大约1000mg的量肌内注射使用，其中每一个剂量一月一次用药。

在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约100到200mg的量口服的式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用和(2)氟维司群以每剂量大约250mg的量肌内注射使用，其中每一个剂量一月一次用药。

在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约50mg到大约300mg的量口服的式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用和(2)它莫西芬以每剂量大约10到大约100mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次用药。

在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约100到200mg的量口服的式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用和(2)它莫西芬以每剂量大约20mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次用药。

在本发明的其他一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗的实施方案中，其中所述的治疗包含使用式1.0的化合物、一种芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦，以及在一个实施方案中是阿那曲唑)和一种抗雌激素药(例如氟维司群或它莫西芬)，其中式1.0的化合物、芳香酶抑制剂和抗雌激素以上述的剂量进行使用。

因而，例如在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约50mg到大约300mg的量口服使用式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用和(2)阿那曲唑以每剂量大约0.5到大约10mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次进行使用，和(3)氟维司群以每剂量大约100到大约1000mg的量肌内注射使用，其中每一个剂量一月一次进行使用。

在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约100mg到大约200mg的量口服使用式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用，(2)阿那曲唑以每剂量大约1.0mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次进行使用，和(3)氟维司群以每剂量大约250mg的量肌内注射使用，其中每一个剂量一月一次进行使用。

在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约50mg到大约300mg的量口服使用式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用，(2)来曲唑以每剂量大约1.0到大约10mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次进行使用，和(3)氟维司群以每剂量大约100到大约1000mg的量使用，其中每一个剂量一月一次进行使用。

在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约100mg到大约200mg的量口服使用式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用，(2)来曲唑以每剂量大约2.5mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次进行使用，和(3)氟维司群以每剂量大约250mg的量肌内注射使用，其中每一个剂量一月一次进行使用。

在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约50mg到大约300mg的量口服使用式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用，(2)依西美坦以每剂量大约10到大约50mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次进行使用，和(3)氟维司群以每剂量大约100到大约1000mg的量肌内注射使用，其中每一个剂量一月一次进行使用。

在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约100mg到大约200mg的量口服使用式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用，(2)依西美坦以每剂量大约25mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次进行使用，和(3)氟维司群以每剂量大约250mg的量肌内注射使用，其中每一个剂量一月一次进行使用。

在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约50mg到大约300mg的量口服使用式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用，(2)阿那曲唑以每剂量大约0.5到大约10mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次进行使用，和(3)它莫西芬以每剂量大约10到大约100mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次进行使用。

在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约100mg到大约200mg的量口服使用式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用，(2)阿那曲唑口服以每剂量大约1.0mg的量使用，其中每一个剂量一日一次进行使用，和(3)它莫西芬以每剂量大约20mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次进行使用。

在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约50mg到大约300mg的量口服使用式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用，(2)来曲唑以每剂量大约1.0到大约10mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次进行使用，和(3)它莫西芬以每剂量大约10到大约100mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次进行使用。

在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约100mg到大约200mg的量口服使用式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用，(2)来曲唑以每剂量大约2.5mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次进行使用，和(3)它莫西芬以每剂量大约20mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次进行使用。

在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约50mg到大约300mg的量口服使用式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用，(2)依西美坦以每剂量大约10到大约50mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次进行使用，和(3)它莫西芬以每剂量大约10到大约100mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次进行使用。

在本发明的另外一个在需要这样治疗的患者中的乳腺癌治疗(或预防)的实施方案中，其中所述的治疗包含使用到所述患者的：(1)以每剂量大约100mg到大约200mg的量口服使用式1.0的化合物，其中每一个剂量一日两次进行使用，(2)依西美坦以每剂量大约25mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次进行使用，和(3)它莫西芬以每剂量大约20mg的量口服使用，其中每一个剂量一日一次进行使用。

本领域熟练的技术人员将可以理解当使用其他的抗激素剂组合时，单独的抗激素剂以上面指示的用于单独抗激素剂的量而使用。

乳腺癌治疗的其它实施方案涉及上述的治疗乳腺癌的方法，其中式1.0的化合物每日两次以大约100mg每剂量的量给药。

乳腺癌治疗的其它实施方案涉及上述的治疗乳腺癌的方法，其中式1.0的化合物每日两次以大约200mg每剂量的量给药。

乳腺癌治疗的其它实施方案涉及上述的治疗乳腺癌的方法，其中除了式1.0的化合物和抗激素剂(或多种抗激素剂)之外还使用化学治疗剂。在这些实施方案中，式1.0的化合物和抗激素剂的剂量范围如上面联合治疗所述，或者如上面用于单独的式1.0的化合物和抗激素剂所述，化学治疗剂的剂量为上面用于单独的化学治疗剂所述的剂量。所述的化学治疗剂的剂量是本领域公知的。

本发明的其它实施方案涉及包含式1.0的化合物和至少一种抗激素剂以及药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明的其它实施方案涉及包含式1.0的化合物，至少一种抗激素剂、至少一种化学治疗剂以及药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明的其它实施方案涉及包含式1.0的化合物、至少一种化学治疗剂以及药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的药物组合物实施方案，其中式1.0的化合物选自化合物：(1.3)、(1.4)、(2.1)、(3.1)、(4.1)、(4.2)、(4.3)、(4.4)、(5.1)、(6.1)、(7.1)、(8.1)、(9.1)、(1 0.1)、(11.2)、(11.3)、(12.1)、(12.2)、(13.2)、(13.3)、(14.1)、(14.2)、(14.3)、(15.1)、(15.2)、(16.1)、(17.1)、(18.1)、(19.1)、(20.1)、(20.2)、(20.3)、(20.4)、(21.1)、(22.1)、(24.1)、(25.1)、(26.1)、(27.1)、(28.1)、(29.1)、(30.1)、(31.1)、(31.2)、(32.1)、(32.2)、(33.1)、(33.2)、(34.1)、(34.2)、(35.1)、(36.1)、(37.1)、(3 8.1)、(39.1)、(40.1)、(40.2)、(41.1)、(42.1)、(43.1)、(44.1)、(45.1)、(46.1)和(47.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的药物组合物实施方案，其中式1.0的化合物选自化合物：(1.3)、(1.4)、(4.2)、(4.3)、(5.1)、(6.1)、(12.1)、(12.2)、(13.2)、(13.3)、(14.2)、(15.1)、(15.2)、(16.1)、(21.1)、(22.1)、(26.1)、(27.1)、(28.1)、(29.1)、(30.1)、(31.1)、(31.2)、(32.1)、(32.2)、(45.1)和(47.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的药物组合物实施方案，其中式1.0的化合物选自化合物：(1.3)、(1.4)、(5.1)、(6.1)、(15.1)、(15.2)、(21.1)、(22.1)、(26.1)、(28.1)、(29.1)、(30.1)、(31.1)和(32.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的药物组合物实施方案，其中式1.0的化合物选自化合物：(1.3)、(1.4)、(15.1)、(15.2)、(21.1)、(22.1)、(26.1)、(28.1)、(29.1)、(30.1)、(31.1)和(32.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的药物组合物实施方案，其中式1.0的化合物是：(1.3)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的药物组合物实施方案，其中式1.0的化合物是：(1.4)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的药物组合物实施方案，其中式1.0的化合物是：(15.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的药物组合物实施方案，其中式1.0的化合物是：(15.2)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的药物组合物实施方案，其中式1.0的化合物是：(21.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的药物组合物实施方案，其中式1.0的化合物是：(22.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的药物组合物实施方案，其中式1.0的化合物是：(26.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的药物组合物实施方案，其中式1.0的化合物是：(28.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的药物组合物实施方案，其中式1.0的化合物是：(29.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的药物组合物实施方案，其中式1.0的化合物是：(30.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的药物组合物实施方案，其中式1.0的化合物是：(31.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的药物组合物实施方案，其中式1.0的化合物是：(32.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的治疗实施方案中的方法，其中式1.0的化合物选自化合物：(1.3)、(1.4)、(2.1)、(3.1)、(4.1)、(4.2)、(4.3)、(4.4)、(5.1)、(6.1)、(7.1)、(8.1)、(9.1)、(10.1)、(11.2)、(11.3)、(12.1)、(12.2)、(13.2)、(13.3)、(14.1)、(14.2)、(14.3)、(15.1)、(15.2)、(16.1)、(17.1)、(18.1)、(19.1)、(20.1)、(20.2)、(20.3)、(20.4)、(21.1)、(22.1)、(24.1)、(25.1)、(26.1)、(27.1)、(28.1)、(29.1)、(30.1)、(31.1)、(31.2)、(32.1)、(32.2)、(33.1)、(33.2)、(34.1)、(34.2)、(35.1)、(36.1)、(37.1)、(3 8.1)、(39.1)、(40.1)、(40.2)、(41.1)、(42.1)、(43.1)、(44.1)、(45.1)、(46.1)和(47.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的治疗实施方案中的方法，其中式1.0的化合物选自化合物：(1.3)、(1.4)、(4.2)、(4.3)、(5.1)、(6.1)、(12.1)、(12.2)、(13.2)、(13.3)、(14.2)、(15.1)、(15.2)、(16.1)、(21.1)、(22.1)、(26.1)、(27.1)、(28.1)、(29.1)、(30.1)、(31.1)、(31.2)、(32.1)、(32.2)、(45.1)和(47.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的治疗实施方案中的方法，其中式1.0的化合物选自化合物：(1.3)、(1.4)、(5.1)、(6.1)、(15.1)、(15.2)、(21.1)、(22.1)、(26.1)、(28.1)、(29.1)、(30.1)、(31.1)和(32.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的治疗实施方案中的方法，其中式1.0的化合物选自化合物：(1.3)、(1.4)、(15.1)、(15.2)、(21.1)、(22.1)、(26.1)、(28.1)、(29.1)、(30.1)、(31.1)和(32.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的治疗实施方案中的方法，其中式1.0的化合物是(1.3)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的治疗实施方案中的方法，其中式1.0的化合物是(1.4)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的治疗实施方案中的方法，其中式1.0的化合物是(15.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的治疗实施方案中的方法，其中式1.0的化合物是(15.2)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的治疗实施方案中的方法，其中式1.0的化合物是(21.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的治疗实施方案中的方法，其中式1.0的化合物是(22.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的治疗实施方案中的方法，其中式1.0的化合物是(26.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的治疗实施方案中的方法，其中式1.0的化合物是(28.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的治疗实施方案中的方法，其中式1.0的化合物是(29.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的治疗实施方案中的方法，其中式1.0的化合物是(30.1)。

本发明的其它实施方案涉及任何一个上述的治疗实施方案中的方法，其中式1.0的化合物是(31.1)。

其它本发明的实施方案涉及任何一个上述的治疗实施方案中的方法，其中式1.0的化合物是(32.1)。

本领域熟练的技术人员将会认可，使用本发明方法的实际剂量和方案可以根据熟练的临床医生的判断而改变。一个变更所使用的剂量和方案的的决定可以在熟练的临床医生考虑这些因素诸如患者的年龄、病情和形体尺寸以及所治疗的癌的严重性、患者对治疗的反应而作出。

抗激素剂、任选的化学治疗剂和任选的放射线的具体选择取决于主治医师的诊断和他们对患者病情的判断以及适当的治疗方案。

在对所治疗的乳腺癌和患者的病情评估后，在一个治疗方案中所使用的抗激素剂、任选的化学治疗剂和任选的放射线的使用顺序、重复使用数的确定完全也在熟练的医师的知识范围内。

因而，根据其经验和知识，从业的医师可根据个体患者的需要以及疗效而变更每一个方案所使用的抗激素剂、任选的化学治疗剂和任选的放射线。全部这样的改变落入本发明的范围内。

在判断所使用剂量是否有效时，主治医生将要通常考虑患者目前的健康状况以及更加具体的信号，例如与癌相关的症状的减轻(例如疼痛)、瘤生长抑制作用、瘤实际的收缩或对转移的抑制作用。瘤的尺寸可以通过常规方法进行测量，例如放射学的研究如CAT或MRI扫描，可以使用连续的测量来判断瘤的生长是否已经迟缓或甚至缩小。与疾病相关的症状(例如疼痛)的减轻和整体病情的改善可以用来帮助判断治疗的有效性。

化学治疗剂

能够用作化学治疗剂(抗瘤剂/微管影响剂)的化合物的种类包括但不局限于：烷基化剂、抗代谢物、天然产品和它们的衍生物、激素和类固醇(包括合成的类似物)以及合成物。这些种类中的化合物的例子在下面给出。

烷基化剂(包括氮芥、氮丙啶衍生物、烷基磺酸酯、亚硝基脲和三氮烯)：尿嘧啶芥、氮芥、环磷酰胺(Cytoxan)、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙撑蜜胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、亚硝脲氮芥、罗氮芥(Lomustine)、链脲霉素(Streptozocin)、达卡巴嗪(Dacarbazine)和替莫唑胺(Temozolomide)。

抗代谢物(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)：甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸酯、喷司他丁(Pentostatine)和吉西他滨。

天然产品和它们的衍生物(包括长春花生物碱、抗瘤抗生物剂、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins))：长春碱、长春新碱、长春碱酰胺(Vindesine)、博莱霉素、放射菌素D、道诺霉素、阿霉素、表阿霉素(epirubicin)、去甲氧基柔红霉素、太平洋紫杉醇(太平洋紫杉醇是市场上可以得到的如Taxol；并且被详细描述在下面标题“微管影响剂”之中)、太平洋紫杉醇衍生物(例如taxotere)、光神霉素、脱氧-间型霉素、丝裂霉素-C、左旋天冬醯胺、干扰素(特别是IFN-a)、依托泊苷(Etoposide)和替尼泊苷(Teniposide)。

激素和类固醇(包括合成的类似物)：17α-乙炔基雌二醇、二乙基乙烯雌酚、睾丸激素、强的松、氟羚甲基睾丸素、屈他雄酮(Dromostanolone)丙酸酯、睾酮、甲地孕酮乙酸盐、它莫西芬、甲基脱氢皮质醇、甲基睾丸激素、脱氢皮质醇、去炎松、三对甲氧苯氯乙烯、羟基孕酮、氨基苯乙哌啶酮、Estramustine、6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮、柳培林、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、诺雷德。

合成的(包括无机络合物例如铂配位体络合物)：顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶(Amsacrine)、甲基苯肼、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左咪唑和六甲基三聚氰胺。

其它化学疗法物包括Navelbene、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、Capecitabinbe、Reloxafine和Droloxafine。

在一个实施方案中，所述的抗瘤剂选自环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、Temozolomide、长春新碱、顺铂、卡铂和吉西他滨。在另外一个实施方案中、所述的抗瘤剂选自吉西他滨、顺铂和卡铂。

大部分这些化学治疗剂的安全有效的使用方法是本领域熟练技术人员公知的。另外，它们的使用也描述在常规的文献中。例如，许多化学治疗剂的使用描述在“Physicians′Desk Reference”(PDR)(例如1996版(Medical Economics公司，Montvale，新泽西07645-1742，美国))和Physician′s Desk Reference，第56版，2002(由Medicai Economics有限公司于montvale出版，新泽西07645-1742)以及Physician′s DeskReference，第57版，2003(Thompson PDR出版，Montvale，新泽西07645-1742)；这些公开在此引入作为另外的参考。

微管影响剂

作为此处所使用的，微管影响剂(例如太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇衍生物或类太平洋紫杉醇化合物)就是一种干扰细胞有丝分裂的化合物，也就是通过影响微管形成和/或作用而具有抗有丝分裂的效果。这样的药剂可以是，例如微管稳定剂或中断微管形成的药剂。

在本发明中有用的微管影响剂对本领域熟练技术人员来说是公知的，其包括但不局限于同分异构秋水仙碱(NSC406042)、盐土植物软骨胶B(NSC609395)、秋水仙碱(NSC757)、秋水仙碱衍生物(如NSC33410)、海兔毒素(dolastatin)10(NSC376128)、美登素I(NSC153858)、根瘤菌素(Rhizoxin)(NSC332598)、太平洋紫杉醇(Taxol、NSC125973)、太平洋紫杉醇衍生物(例如taxotere、NSC608832)、硫代秋水仙碱(NSC361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC83265)、长春碱硫酸盐(NSC49842)、长春新碱硫酸盐(NSC67574)、埃博霉素A、埃博霉素和discodermolide(参见Service，(1996)Science，274：2009)雌莫司汀(estramustine)、诺考达唑(nocodazole)、MAP4等等。这样的药剂的例子还描述在科学和专利文献中，参见例如Bulinski(1997)J.Cell Sci.110：3055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.美国94：10560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.57：3344-3346；Nicolaou(1997)Nature387：268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8：973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.271：29807-29812。

在一个实施方案中，所述的药剂是具有类似太平洋紫杉醇活性的化合物。这些化合物包括但不局限于太平洋紫杉醇和太平洋紫杉醇衍生物(类似太平洋紫杉醇化合物)和类似物。太平洋紫杉醇和其衍生物(例如Taxol和Taxotere)是市场上可以得到的。此外，制造太平洋紫杉醇和太平洋紫杉醇衍生物以及类似物的方法是本领域熟练技术人员所公知的(参见例如美国专利5569729；5565478；5530020；5527924；5508447；5489589；5488116；5484809；5478854；5478736；5475120；5468769；5461169；5440057；5422364；5411984；5405972和5296506)。

更明确的，此处使用的术语“太平洋紫杉醇”指的是市场上可获得的药物如Taxol(NSC号：125973)。Taxol通过促进微管蛋白部分聚合成为稳定的微管束来抑制真核细胞复制，所述的微管束不能再组成适当的有丝分裂结构。在许多可获得的化学疗法的药物中，太平洋紫杉醇通常是令人感兴趣的，这是因为它在抗难控制瘤的药物的临床试验中的功效，包括卵巢和乳腺瘤(Hawkins(1992)Oncology，6：17-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13：134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Cane.Inst.82：1247-1259)。

其它微管影响剂可以使用本领域公知的许多检测中的一种来评价，例如使用一种半自动检测(其测量太平洋紫杉醇类似物微管蛋白聚合活性)及与之组合的细胞检测来测量这些化合物阻止细胞有丝分裂的潜能(参见Lopes(1997)Cancer Chemother.pharmacol.41：37-47)。

通常，试验化合物的活性是通过使细胞和该化合物接触，并确定是否该细胞周期被中断来确定的，特别是，通过有丝分裂事件的抑制来确定。这样的抑制可以通过有丝分裂器的中断来调节，例如正常的纺锤形成的中断。有丝分裂被中止的细胞可以用改变的形态来表征(例如微管紧束状态，增加的染色体数量等等)。

带有可能的微管蛋白聚合活性的化合物可以在生物体外被筛掉，例如，该化合物被从培养的WR21细胞(衍生自系69-2 wap-ras老鼠)中筛掉，该细胞用于增殖的抑制和/或用于改变细胞的形态，特别是对于微管紧束。在生物体内，筛过的阳性测试化合物然后可以对带有WR21瘤细胞的裸鼠进行使用。用于这个过筛的详细方案描述在Porter(1995)Lab.Anim.Scl，45(2)：145-150。

用于期望活性而过筛化合物的其它方法对本领域熟练技术人员是公知的。典型的这样检测包括用于微管组装和/或分解的抑制的检测。用于微管组装的检测描述在例如，由Gaskin等人。(1974)J.Molec.Biol.，89：737-758之中。美国专利No.5569720也提供了用于具有类似太平洋紫杉醇活性的化合物的生物体外和生物体内的检测。

安全和有效的使用上述的微管影响剂的方法对本领域技术人员来说是公知的。另外，它们的使用描述在常规的文献中。例如许多化学治疗剂的使用描述在“Physicians′Desk Reference”(上面所引用的)。

本发明的化合物可以根据U.S.2003/0185831(2003年10月2日公开)中所述的方法使用，(还可参见WO03/047697，2003年6月12日公开)，所公开的每一个在此引用作为参考。

本发明的化合物可以根据下面的反应方案以及使用本领域公知的过程来制造。例如参见U.S.5801175(1998年9月1日公布)、WO98/57960(1998年12月23日公开)、U.S.5874442(1999年2月23日公布)、WO02/18368(2002年3月7日公开)、WO03/072549(2003年9月4日公开)、U.S.2004/0122018(2004年6月24日公开)、U.S.6362188(2002年3月26日公布)、U.S.6372747(2002年4月16日公布)、WO00/31064(2000年6月2日公开)和WO88/03138(1988年5月8日公开)，所公开的每一个在此引用作为参考。

用于制备式1.0的化合物的一般过程

本领域熟练的技术人员将可以理解在下面的反应方案中，异构体可以用本领域公知的技术进行分离。这样的技术可以包括色谱法的方式，也就是硅胶、手性HPLC或其组合。

式(1.0)的化合物的合成可以按照下面的方式进行，其中X是N，并且所述的

侧链部分(下文称“侧链”)是在哌嗪环IV的C-2位置上(也就是式1.0中X是N)。苯胺-咪唑衍生物的合成从用氨基基团的BOC保护开始。与甲磺酰氯进行反应得到带有容易取代的消去基团的化合物。与一种市场上可得到的或合成的咪唑钠衍生物进行反应。

本领域熟练的技术人员将可以理解2-取代的咪唑将仅仅得到期望的2-取代的加合物；但是由4-或5-取代的衍生物将得到4-和5-取代的衍生物的混合物。这些混合物可以被分离，所述的分离要么通过三苯甲基氯过程(参见例如Tetrahedronlett.(2002)，43，8917-8919)进行，或者通过如制备例2步骤B所述的手性HPLC进行。

所述的BOC保护基团然后用酸处理而除去。

(参见方案1)。

方案1

所述的哌嗪苯胺-咪唑化合物可以以下面的方式进行合成。将选择的哌嗪基-2-羧酸(R异构体，如方案2中所示)以其二-BOC衍生物形式进行保护。然后使用常规的条件(DEC，HOBT，NMM)将该合适的苯胺-咪唑衍生物偶合到所述的哌嗪中间体上。将所述的两个BOC基团用酸处理除去。

方案2

如果使用哌嗪羧酸的2S-异构体作为开始，那么方案2中最终的哌嗪苯胺-咪唑化合物将在C-2位置具有相反的立体化学。

方案2的产物可以用一个选择的三环氯化物进行烷基化来得到紧接着下面所示的产物。

方案3

为了烷基化该最新形成的酰胺氮(参见方案4)，将方案3的外消旋盐或优选的单独的解析异构体，首先用(BOC)₂O进行处理。产生的Boc保护的化合物和期望的烷基-或芳基烷基氯进行反应。然后用酸处理来除去该BOC基团。

方案4

本领域熟练的技术人员将可以理解如果方案4中的三环核体系包含易受烷基-或芳基烷基氯攻击的官能团，那么在进行方案3的偶联反应之前，所述的苯胺-咪唑衍生物可以首先和烷基-或芳基烷基氯进行反应。

方案5

将方案3或4所形成的外消旋盐，或优选的单独的解析异构体用羧酸、酸氯化物、氯甲酸酯、异氰酸酯、烷基氯、磺酰基氯或氨基甲酰氯进行处理来得到期望的被取代的化合物(参见方案6)。

方案6

本领域熟练的技术人员能够明白如果在方案2或方案5中使用哌嗪羧酸的其它异构体，即(2S)异构体，那么随后的化合物将在环IV的C-2位置上具有相反的立体化学。

为了制造式(1.0)的化合物，其中X＝N，并且所述的

侧链在哌嗪环IV的C-3位置上，可以使用方案7中的方法。将方案5的未保护苯胺-咪唑哌嗪化合物使用一种仔细控制量的(BOC)₂O或者使用BOC-ON进行选择性的BOC化。该中间体然后可以用期望的三环氯化物进行烷基化。

方案7

方案7的产物然后可以跟随方案4和6的过程进行反应，来得到产物：

本领域熟练的技术人员将可以理解使用方案7中的哌嗪苯胺-咪唑中间体的(2S)异构体将得到在环IV的C-3位置上具有立体化学的化合物，其与如上刚刚所述的化合物是相反的。

方案2或5中所示类型的烷基化哌嗪苯胺-咪唑中间体(这里二者都没有哌嗪基氮)和过量的(在2-3当量之间)期望的三环氯化物进行烷基化将得到方案8所示的双烷基化产物。

方案8

本领域熟练的技术人员将可以理解当在环IV的C-2上的(2R)立体化学是如方案8所示时，这个化学可用于具有(2S)立体化学的化合物。

式(1.0)的化合物的母体(其中X＝CH以及侧链连接到哌啶环IV的C-3位置上)可以使用公开在Journal of Organic Chemistry 2003，68，4984-4987的化学来制备，除了在该合成中使用N-BOC4-氧代-哌啶-3-羧甲酯来替代所用的未取代的N-BOC4-氧代-哌啶。该化合物的合成可以使用方案9的过程来进行。将该4-氧代-哌啶-3-羧甲酯用(BOC)₂O进行处理。将该酮用硼氢化钠进行还原，且形成的醇和甲磺酰氯进行反应(参见方案9)。

方案9

使用WO00/31064(2000年6月2日公开)所公开的化学，跟随还原的三环酮衍生物和LDA的反应，加入方案9的产物(参见方案10)。将外消旋盐或优选的单独解析异构体与氢氧化锂一起经过水解过程产生自由羧酸。然后使用本领域公知的常规条件，将该外消旋盐，或优选的单独的解析异构体和选择的苯胺-咪唑衍生物进行偶联。本领域熟练的技术人员将认识到该刚刚形成的酰胺氮可以用适当的烷基或芳基烷基氯进行烷基化。本领域熟练的技术人员还将认识到如果三环核体系包含易受烷基-或芳基烷基氯攻击的官能团，则在进行偶联反应(方案5)之前，所述的苯胺-咪唑衍生物可以首先和烷基-或芳基烷基氯进行反应。

方案10

跟随方案4和6中的过程，方案10的最终外消旋盐或优选的单独解析异构体然后可以进行反应来得到产物：

式(1.0)化合物的母体(其中x＝CH，并且所述的

侧链在哌啶环IV的C-2位置上)可以使用方案11中所述的过程进行制备。从4-氧代-哌啶-2-羧酸乙基酯(在C-2的异构体的分离报道在Tetrahedron 57(23)；4995-4998；2001)开始，还原成为醇，然后和甲磺酰氯反应得到4-O-甲磺酰基衍生物。

方案11

使用方案11的产物，并跟随方案10的过程，然后使用获得的产物并跟随方案4和方案6的过程，可以得到化合物：

本领域熟练的技术人员将可以理解如果4-氧代-哌啶-2-羧酸乙基酯中间体的(2S)异构体被使用在方案7中作为开始，那么得到的最终产物在哌啶环IV的C-2上将具有相反的立体化学，其如上面刚刚所述的化合物所示。

式(1.0)化合物的母体(其中x＝C，并且所述的

侧链连接在哌啶环IV的C-3位置上)可以如下(参见方案12)来制备。将1-甲基-4-氧代-哌啶-3-羧酸甲基酯还原。将伯羟基基团使用TBDMSCI选择性封闭。形成的化合物然后用亚硫酰氯处理得到4-氯衍生物，然后使用公开在Journal of Organic Chemistry(1990)；55(10)；第3341-50页中的化学，用该4-氯衍生物来制造相关的格林尼亚(Grignard)中间体。该格林尼亚中间体然后和三环酮进行反应，其然后经过一个酸化的脱氢作用。(本领域熟练的技术人员将可以理解该反应还将产生一种衍生物，其中-CH₂OH基团连接到哌啶环IV的C-4位置上(方案12中未示出)，以及本领域熟练的技术人员将可以理解早期从反应混合物中除去这个C-4衍生物是优选的)。该外消旋盐或者优选的单独的解析异构体然后通过本领域公知的技术转化为甲基羧酸酯。

然后使用本领域公知的过程将N-甲基基团除去(参见例如WO88/03138)。该N-甲基除去可以同时水解甲基酯成为羧酸。若非如此，将该产物和氢氧化锂反应而转化为自由羧酸。在环IV上的哌啶氮用BOC基团进行保护。

方案12

跟随方案10、4和6的过程，并使用方案12的最终产物，化合物：

可以被合成。

式(1.0)的化合物(其中x＝C，并具有所述的

侧链连接到哌啶环IV的C-2位置上)可以使用U.S.6362188(2002年3月26日公布)中公开的化学来制备。(本领域熟练的技术人员将可以理解和亚硝酸钠、氯化亚铜和HCl的反应也将产生该衍生物，其中甲氧基基团连接在哌啶环IV的C-5位置上(方案13中未示出)，并且本领域熟练的技术人员将可以理解早期从反应混合物中除去这个衍生物是优选的)。在哌啶环IV上的氮然后用BOC基团进行保护。

方案13

跟随方案10的过程并使用方案13中所述的最终产物，化合物：

可以被合成。

本发明的化合物示例在下述的实施例中，其不应该解释为对该公开的范围的限制。落入本发明范围的可选择的机械路径和类似结构物对本领域熟练技术人员来说是显而易见的。

制备例1

1-(3-氨基苯基)-1-(1H-咪唑-1-基)甲烷

A.1-(甲磺酰氧基)-1-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)苯基)甲烷

将1-[3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]苯基]甲醇(10g，44.8mmol)(参见：F.J.Brown，P.R.Bernstein，L.A.Cronk，D.L.Dosset，K.C.Hebbel.T.P.Maduskuie，Jr.，H.S.Shapiro，E.P.Vacek，Y.K.Lee，A.K.Willard，R.D.Krell和D.W.Snyder，J.Med.Chem.，32，1989，807-826)和三乙胺(13g，17.9mL，138.4mmol)溶解在无水THF(169mL)之中，搅拌该溶液并冷却到-50℃。在氩气氛于-50℃下20分钟逐滴加入在无水THF(85mL)中的甲磺酰氯(10.26g，7.02mL，89.6mmol)。将该混合物在-50℃搅拌另外20分钟。加入饱和氯化铵水溶液(12.9g)，将该混合物升温到25℃。过滤该混合物并将滤液用乙酸乙酯萃取两次。该乙酸乙酯用盐水、水清洗，干燥(MgSO₄)，过滤，并蒸发至干燥，得到该标题的化合物(14.78g)。该材料无需进一步的净化即可使用。

B.1-(1H-咪唑-1-基)-1-[3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]苯基]-甲烷

将上面步骤A的标题化合物(14.54g，44.8mmol)溶解在无水DMF(100mL)中，并加入咪唑钠(6.52g，72.4mmol)。将该混合物在氩气氛中于70℃加热2小时。将该溶液蒸发至干，并在硅胶中使用2％(10％浓度的甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(8.92g，68％)：FABMS：m/z274.2(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)1.51(9H，s，CH₃)，5.09(2H，s，CH₂-1m)，6.79-6.85(2H，d和dd，Ar-H₄和Ar-H₅)，6.92(1H，s，1m-H₅)，7.09(1H，s，1m-H₄)，7.26(1H，d，Ar-H₆)，7.27(1H，s，Ar-H₂)和7.60ppm(1H，s，1m-H₂)；δc(CDCl₃)CH₃：28.4，28.4，28.4；CH₂：50.9；CH：117.3，118.3，119.4，121.7，129.5，129.7，137.4；C：80.8，137.1，139.3，146.9，152.8。

C.1-(1H-咪唑-1-基)-1-(3-氨基苯基)甲烷

将上面步骤B的标题化合物(7.64g，27.95mmol)溶解在甲醇(148mL)中，加入10％浓度在二氧杂环己烷中的H₂SO₄(v/v)(380.8mL)。将该溶液在25℃搅拌4小时。用甲醇稀释该溶液并加入BioRad AG^1-X8(OH^-)树脂直到pH为碱性。将树脂滤出并用甲醇清洗。将合并的滤液蒸发至干，并将残留物在硅胶中使用2.5％(10％浓度的甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(4.36g，90％)：CLMS：m/z 174.25(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)，3.44(2H，bs，NH₂)，5.02(2H，s，CH₂-1m)，6.39(1H，s，1m-H₅)，6.55(1H，d，Ar-H₄)，6.62(1H，dd，Ar-H₅)，6.91(1H，s，1m-H₄)，7.07(1H，s，Ar-H₂)，7.13(1H，m，Ar-H₆)和7.54ppm(1H，s，1m-H₂)；δc(CDCl₃)CH₂：50.8；CH：113.4，114.8，117.2，119.5，129.8，130.0，137.7；C：137.6，147.1。

制备例2

1-(3-氨基苯基)-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲烷和1-(3-氨基苯基)-1-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)甲烷

和

A.1-(4/5-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-[3-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]苯基]甲烷

将1-[3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]苯基]甲醇(25g，112mmol)(参见F.J.Brown，P.R.Bernstein，L.A.Cronk，D.L.Dosset，K.C.Hebbel.T.P.Maduskuie，Jr.，H.S.Shapiro，E.P.Vacek，Y.K.Lee，A.K.Willard，R.D.Krell和D.W.Snyder，J.Med.Chem.，32，1989，807-826)和三乙胺(62.4mL，448mmol)溶解在无水二氯甲烷(600mL)中，将该溶液搅拌并冷却到0℃。在0℃于氩气氛下20分钟逐滴加入甲磺酰氯(17.32mL，224mmol)。在0℃搅拌该混合物另外1小时。将该混合物倾倒入水中并用二氯甲烷进行萃取。将二氯甲烷萃取物干燥(MgSO₄)，过滤，并蒸发至干得到该标题的化合物，其无需下面另外的净化即可使用。

将4-甲基咪唑(10.11g，123.2mmol)溶解在无水DMF(500mL)中并在25℃于氩气氛下将95％氢化钠(3.11g，123.2mmol)加入到该搅拌溶液中。在25℃搅拌该混合物1小时。加入溶解在无水DMF(100mL)中的上面标题的甲磺酰基酯，将该混合物在65℃加热2.25小时。将溶液蒸发至干，并将残留物在硅胶中使用1％(10％浓度的甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物的混合物(4-甲基∶5-甲基：53％∶47％)(12.14g，38％)：FABMS：m/z 288.2(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)4-Me：2.23(3H，s，4-CH₃)，5.01(2H，s，CH₂-1m)，6.61(1H，s，1m-H₅)和7.49ppm(1H，s，1m-H₂)和5-Me：2.10(3H，s，5-CH₃)，5.04(2H，s，CH₂-1m)，6.67(1H，d，Ar-H₄)和7.52ppm(1H，s，1m-H₂)。

B.1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-[3-[(叔-丁氧基-羰基)氨基]苯基]甲烷和1-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-[3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-苯基]甲烷的分离

方法1：

将上面制备例2步骤A所述制备的标题4/5-甲基衍生物的混合物(0.5g)(4-甲基∶5-甲基：57％∶43％)溶解在无水二氯甲烷(6mL)中，将该溶液冷却到0℃。加入三苯甲基氯(0.352g，1.3当量/1当量的5-甲基化合物)并将混合物在氩气氛中于0℃搅拌2小时。将该溶液直接在硅胶中使用3.5％(10％浓度的甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到纯4-甲基衍生物(0.1927g；39％)。

将所述的硅胶用甲醇反萃取来得到4/5-甲基三苯甲基氯加合物，其在回流下于80℃用甲醇再生4/5-甲基混合物4小时。后者可以通过三苯甲基氯过程再循环，或者直接通过如下的方法2所述的手性HPLC进行分离。

方法2：

将上面制备例2步骤A所述制备的标题4/5-甲基衍生物的混合物(0.5g)(4-甲基∶5-甲基：53％∶47％)(6g)经过手性HPLC，该手性HPLC是在一个制备性Chirlpak^AD柱中，第一次使用己烷∶异丙醇∶二乙胺∶95∶5∶0.2洗提，然后在第一个已经洗提的峰之后使用己烷∶异丙醇∶二乙胺：92.5∶7.5∶0.2洗提。

洗提的第一个峰是4-甲基衍生物(3.104g，49％)：FABMS：m/z 288.2(MH⁺)，δ_H(CDCl₃)1.51(9H，s，CH₃)，2.21(3H，s，4-CH₃)，5.00(2H，s，CH₂-1m)，6.60(1H，s，1m-H₅)，6.78-7.02(2H，dd和d，Ar-H₅和Ar-H₄)，7.25-7.30(2H，dd和s，Ar-H₆和Ar-H₂)和7.43ppm(1H，s，1m-H₂)；δc(CDCl₃)CH₃：13.8，28.4，28.4，28.4；CH₂：50.7；CH：115.8，117.3，118.2，121.7，129.6，136.6；C：80.8，137.5，138.8，139.2，152.7。

洗提的第二个峰是5-甲基衍生物(2.72g，48％)：FABMS：m/z 288.3(MH⁺)；HRFABMS：m/z 288.1710(MH⁺)，计算值.C₁₆H₂₂N₃O₂：m/z288.1712；δ_H(CDCl₃)1.50(9H，s，CH₃)，2.09(3H，s，5-CH₃)，5.03(2H，s，CH₂-1m)，6.66(1H，d，Ar-H₄)，6.83(1H，s，1m-H₄)，6.95(1H，bs，NHCO)，7.1 6(1H，dd，Ar-H₂)，7.23(1H，dd，Ar-H₅)，7.28(1H，m，Ar-H₆)和7.51ppm(1H，s，1m-H₂)；δc(CDCl₃)CH₃：9.3，28.4，28.4，28.4；CH₂：48.5；CH：116.6，118.0，121.0，126.9，129.7，137.3；C：80.7，127.8，139.4，139.4，152.8。

C.1-(3-氨基苯基)-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲烷

将上面步骤B的标题的4-甲基衍生物(4.61g)溶解在甲醇(85mL)中，加入10％浓度的二氧杂环己烷中的H₂SO₄(v/v)(218.5mL)。将该溶液于25℃搅拌5小时。用甲醇稀释该溶液并加入BioRad AG^1-X8(OH^-)树脂直到pH为碱性。将树脂滤出并用甲醇清洗。将合并的滤液蒸发至干，并将残留物在硅胶中使用2％(10％浓度的甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(2.62g，87％)：FABMS：m/z 188.1(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)2.00(3H，s，4-Me)，3.90(2H，bs，NH₂)，4.92(2H，s，CH₂-1m)，6.38(1H，s，1m-H₅)，6.54(1H，d，Ar-H₄)，6.59(2H，s和d，Ar-H₂和Ar-H₆)，7.11(1H，dd，Ar-H₅)和7.47ppm(1H，s，1m-H₂)；δc(CDCl₃)CH₃：13.8；CH₂：50.9；CH：113.6，114.8，116.0，117.3，130.6，136.6；C：137.7，138.5，147.2。

D.1-(3-氨基苯基)-1-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)甲烷

将上面步骤B的标题的5-甲基衍生物(2.81g)溶解在甲醇(52mL)中，加入10％浓度的二氧杂环己烷中的H₂SO₄(v/v)(133.2mL)。将该溶液于25℃搅拌4小时。用甲醇稀释该溶液并加入BioRad AG^1-X8(OH^-)树脂直到pH为碱性。将树脂滤出并用甲醇清洗。将合并的滤液蒸发至干并将残留物在硅胶中使用2％(10％浓度的甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(1.78g，97％)：FABMS：m/z 188.1(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)2.10(3H，s，5-Me)，3.72(2H，bs，NH₂)，4.96(2H，s，CH₂-1m)，6.28(1H，s，Ar-H₂)，6.47(1H，d，Ar-H₄)，6.59(1H，dd，Ar-H₆)，6.83(1H，s，1m-H₄)，7.11(1H，dd，Ar-H₅)和7.51ppm(1H，s，1m-H₂)；δc(CDCl₃)CH₃：9.3；CH₂：48.4；CH：112.7，114.5，116.6，126.9，129.9，137.4；C：137.5，146.9，147.2。

制备例3

1-(3-氨基苯基)-1-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲烷

A.1-[3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]苯基]-1-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲烷

将1-[3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]苯基]甲醇(10g，44.8mmol)(参见：F.J.Brown，P.R.Bernstein，L.A.Cronk，D.L.Dosset，K.C.Hebbel.T.P.Maduskuie，Jr.，H.S.Shapiro，E.P.Vacek，Y.K.Lee，A.K.Willard，R.D.Krell和D.W.Snyder，J.Med.Chem.，32，1989，807-826)溶解在无水吡啶(51mL)中并将该溶液冷却到0℃。加入对苯磺酰氯(10.25g，53.7mmol)并将该混合物在0℃于氩气下搅拌2.5小时。将吡啶与甲苯在51℃共沸，残留物置于无水DMF(50mL)中。

将2-甲基咪唑(4.05g，49.3mmol)溶解在无水DMF(123mL)中，在25℃于氩气下将95％氢化钠(1.24g，49.3mmol)以单部分在20分钟内加入到所述的搅拌溶液中。将该混合物在25℃搅拌1.5小时。15分钟内逐滴加入在无水DMF中的上面标题的甲苯磺酰基酯并将该混合物在25℃搅拌2.5小时。将溶液蒸发至干并将残留物在硅胶中使用0.25％.2.5％(10％浓度的甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(0.8412g，6.5％)：FABMS：m/z 288.3(MH⁺)；HRFABMS：m/z 526.3036(MH⁺)，计算值.C₂₈H₄₀N₅O₅：m/z526.3029；δ_H(CDCl₃)1.50(9H，s，CH₃)，2.34(3H，s，2-CH₃)，5.02(2H，s，CH₂-1m)，6.67(1H，d，Ar-H₄)，6.84(1H，s，1m-H₅)，6.95(1H，s，1m-H₄)，7.19(1H，s，Ar-H₂)和7.28ppm(2H，m，Ar-H₅和Ar-H₆)；δc(CDCl₃)CH3：13.0，28.4，28.4，28.4；CH₂：49.8；CH：116.6，118.0，120.1，121.0，127.0，129.7；C：80.7，137.2，139.3，145.0，152.8。

B.1-(3-氨基苯基)-1-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲烷

将上面步骤A的标题的2-甲基衍生物(0.83g，2.89mmol)溶解在甲醇(15.3mL)中并加入10％浓度在二氧杂环己烷中的H₂SO₄(v/v)(39.4mL)。将该溶液在25℃搅拌3.5小时。用甲醇稀释该溶液并加入BioRad AG^1-X8(OH^-)树脂直到pH为碱性。将树脂滤出并用甲醇清洗。将合并的滤液蒸发至干并将残留物在硅胶中使用3.25％(10％浓度的甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(0.4724g，87％)：FABMS：m/z 188.2(MH⁺)；HRFABMS：m/z 188.119(MH⁺)，计算值.C₁₁H₁₄N₃：m/z188.1188；δ_H(CDCl₃)2.34(3H，s，2-CH₃)，3.83(2H，bs，NH₂)，4.96(2H，s，CH₂-1m)，6.28(1H，s，Ar-H₂)，6.47(1H，d，Ar-H₆)，6.59(1H，d，Ar-H₄)，6.85(1H，s，1m-H₅)，6.95(1H，s，1m-H₄)和7.11ppm(1H，dd，Ar-H₅)；δc(CDCl₃)CH₃：13.1；CH₂：49.7；CH：11 2.7，114.5，116.6，120.1，126.9，129.9；C：137.6，145.0，147.1。

制备例4

1-(2-氨基苯基)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙烷和1-(2-氨基苯基)-2-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)乙烷

和

A.2-(4/5-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-[2-[(叔-丁氧羰基)-氨基]苯基]乙烷

方法1：

将4-甲基咪唑(7.61g，92.7mmol)溶解在无水DMF(230mL)中并在氩气下于25℃将95％氢化钠(2.34g，102mmol)加入到所述的搅拌溶液中。将该混合物在25℃搅拌30分钟。在25℃下30分钟内逐滴加入溶解在无水DMF(100mL)中的2-(甲磺酰氧基)-1-[2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]苯基]乙烷(26.58g，84.3mmol)(参见：D.Critch和X.Hao，J.Org.Chem.，62，1997，5982-5988)并将该混合物在25℃搅拌2小时。加入含水的甲醇(10mL)并将溶液蒸发至干。将残留物在硅胶中使用5％(10％浓度的甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到N-叔-丁氧基二氢吲哚(16.89g，92％)(参见：L.Masatomo和K.Tsukasa，Heterocycles，34(5)，1992，1031-1038)和该标题的咪唑化合物的混合物(4-甲基∶5-甲基：66％∶34％)(0.866g，3.4％)：ESMS：m/z 302.1(MH⁺)；4-Me：δ_H(CDCl₃)1.52(9H，s，CH₃)，2.23(3H，s，4-CH₃)，2.99(2H，dd，1-CH₂)，4.13(2H，t，2-CH₂)，6.11(1H，s，NH)，6.63(1H，s，1m-H₅)，7.04(1H，t，Ar-H₄)，7.11(1H，dd，Ar-H₅)，7.25(1H，d，Ar-h3)，7.27(1H，s，1m-H₂)和7.49ppm(1H，d，Ar-H₆)；δc(CDCl₃)CH₃：13.6，28.4，28.4，28.4；CH₂：33.7，47.4；CH：115.3，125.3，125.8，127.9，129.9，136.3；C：80.6，131.0，135.9，138.5，154.0和5-Me：δ_H(CDCl₃)1.52(9H，s，CH₃)，2.13(3H，s，5-CH₃)，2.98(2H，dd，1-CH₂)，4.10(2H，q，2-CH₂)，6.11(1H，s，NH)，6.79(1H，s，1m-H₄)，7.02(1H，dd，Ar-H₄)，7.11(1H，dd，Ar-H₅)，7.25(1H，d，Ar-H₃)，7.33(1H，s，1m-H₂)和7.49ppm(1H，d，Ar-H₆)；δc(CDCl₃)CH₃：9.1，28.4，28.4，28.4；CH₂：33.5，45.1；CH：125.4，126.0，126.6，128.1，130.1，136.8；C：80.6，131.0，135.9，138.5，154.0。

方法2：

将4-甲基咪唑(6.7g，81.5mmol)和2-(甲磺酰氧基)-1-[2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]苯基]乙烷(23.37g，74.1mmol)(参见：D.Critch和X.Hao，J.Org.Chem.，62，1997，5982-5988)溶解在无水甲苯(250mL)和无水二氯甲烷(50mL)中，在氩气氛中于80℃加热该混合物30小时。然后在25℃放置41小时。将该溶液蒸发至干，并将残留物在硅胶中使用二氯甲烷，然后使用3％(10％浓度的甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到N-叔-丁氧基二氢吲哚(2.82g，22％)(参见：L.Masatomo和K.Tsukasa，heterocycles，34(5)，1992，1031-1038)和标题的咪唑化合物(4-甲基∶5-甲基：66％∶34％)(3.88g，34％)混合物。

B.2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-[2-[(叔-丁氧基-羰基)氨基]苯基]乙烷和2-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-[2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-苯基]乙烷的分离

将上面步骤A的标题咪唑化合物的混合物(4-甲基∶5-甲基：66％∶34％)(6.2g)溶解在无水二氯甲烷(65mL)中并将该溶液冷却到0℃。将三苯甲基氯(2.868g，1.47当量/1当量的5-甲基异构体)作为一部分加入，在氩气氛下于0℃搅拌该混合物2小时。将该混合物直接在硅胶中首先使用二氯甲烷，然后使用50％的在丙酮中的乙酸乙酯，随后使用甲醇进行光谱法分离得到2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-[2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]苯基]乙烷(2.28g，37％)：ESMS：m/z 302.1(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)1.52(9H，s，CH₃)，2.23(3H，s，4-CH₃)，3.00(2H，dd，1-CH₂)，4.10(2H，dd，2-CH₂)，6.04(1H，s，NH)，6.61(1H，s，1m-H₅)，7.05(1 H，dd，Ar-H₄)，7.10(1H，dd，Ar-H₅)，7.23(1H，s，1m-H₂)，7.26(1H，d，Ar-H₃)和7.48ppm(1H，d，Ar-H₆)；δc(CDCl₃)CH₃：13.6，28.4，28.4，28.4；CH₂：33.7，47.4；CH：115.3，125.3，125.8，127.9，129.9，136.3；C：80.6，131.0，135.9，138.6，153.9和混合的三苯甲基氯加合物(5.63g)。

C.1-(2-氨基苯基)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙烷

将上面步骤B的2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-[2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-苯基]乙烷(2.555g)溶解在甲醇(20mL)中并加入10％浓度在二氧杂环己烷中的H₂SO₄(v/v)(40mL)。在25℃搅拌该溶液4小时。用甲醇稀释该溶液并加入BioRad AG^1-X8(OH^-)树脂直到pH为碱性。将树脂滤出并用甲醇清洗。将合并的滤液蒸发至干，并将残留物在硅胶中使用4％(10％浓度的甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(1.605g，94％)：ESMS：m/z 202.0(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)2.20(3H，s，4-CH₃)，2.90(2H，dd，1-CH₂)，3.33(2H，bs，NH₂)，4.09(2H，dd，2-CH₂)，6.60(1H，s，1m-H₅)，6.68(1H，d，Ar-H₆)，6.74(1H，dd，Ar-H₄)，6.92(1H，d，Ar-H₃)，7.08(1H，dd，Ar-H₅)和7.22ppm(1H，s，1m-H₂)；δc(CDCl₃)CH₃：13.8；CH₂：33.7，46.7；CH：115.2，116.3，119.4，128.2，130.1，136.3；C：122.3，138.7，144.5。

制备例5

N1，N4-二-(叔-丁氧基羰基)-(2S)-哌嗪羧酸

A.(2S)-哌嗪羧酸双-(+)樟脑磺酸盐

将2(±)-哌嗪羧酸钾盐(287.3g，1.71mol)溶解在去离子水(290mL)中并将该混合物加热到70.75℃，过滤除去不溶物。然后在68℃将该溶液加入到溶解在去离子水(432mL)中的S(+).樟脑磺酸(1200g，5.17mol)之中，将该混合物冷却到25℃。72小时之后，将该包含晶体的溶液在冰箱中于3℃冷却3小时。将浅褐色晶体滤出并在真空炉中于P₂O₅上干燥17小时。从而得到539.9g材料。该材料从去离子水(750mL)中再结晶并加热到68℃。将该热溶液过滤，滤液在25℃静置41小时，然后在3℃静置17小时。将晶体滤出并如上干燥得到该标题的化合物(125.3g，12％)：[α]_D ^20℃+15.1°(c＝2.0，H₂O)。

B.N1，N4-二-(叔-丁氧基羰基)-(2S)-哌嗪羧酸

将上面步骤A的标题的化合物(125.9g，0.2117mol)和二-叔-丁基碳酸氢盐(116g，0.53mol)溶解在去离子水(500mL)和甲醇(500mL)中。然后逐滴加入50％氢氧化钠水溶液(27mL)到该溶液中直至达到碱性pH。混合物用冰/水进行稀释并用乙酸乙酯(2×1.5L)进行萃取。将水性层用固体柠檬酸进行酸化直至pH为3。然后用二乙醚(3×2L)萃取该混合物。将醚萃取物干燥(MgSO₄)，过滤和蒸发至干得到该标题的化合物(69.94g，100％)：δ_H(CDCl₃)1.40ppm(18H，s，CH₃)。

制备例6

(+)-N-[3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2S)-哌嗪-甲酰胺

A.(-)-N1，N4-二-(叔-丁氧基羰基)-N-[3-[(1H-咪唑-1-基)-甲基]苯基]-(2S)-哌嗪甲酰胺

将制备例5步骤B的标题化合物(1g，3.03mmol)、制备例1步骤C的标题化合物(0.6816g，3.94mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.7543g，3.94mmol)、1-羟基苯并三唑(0.5317g，3.94mmol)和4-甲基吗啉(0.398g，0.433mL，3.94mmol)溶解在无水DMF(5mL)中并在25℃于氩气氛中搅拌该混合物43小时。将该溶液蒸发至干并将残留物置于二氯甲烷中，水洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发至干。将残留物在硅胶中使用3％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(1.0146g，69％)：CLMS：m/z 486.30(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)1.41(9H，s，CH₃)，1.47(9H，s，CH₃)，5.04(2H，s，CH₂-1m)，6.83(1H，d，Ar-H₄)，6.90(1H，s，1m-H₅)，7.08(1H，s，1m-H₄)，7.24(1H，dd，Ar-H₅)，7.27(1H，s，Ar-H₂)，7.43(1H，bd，Ar-H₆)，7.69(1H，s，1m-H₂)和8.92ppm(1H，bs，NH)；δc(CDCl₃)CH₃：28.4，28.4，28.4，28.4，28.4，28.4；CH₂：41.6，43.6，51.0，55.0；CH：118.8，119.6，119.8，123.0，128.7，129.6，37.1；C：80.5，81.6，130.6，138.7，154.7，154.7，168.4；[α]_D ^20℃-37.0°(c＝0.47，MeOH)。

B.(+)-N-[3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2S)-哌嗪-甲酰胺

将上面步骤A的标题化合物(0.8147g)溶解在甲醇(5mL)并如制备例4步骤C所述与1 0％浓度H₂SO₄-；氧杂环己烷(v/v)(20mL)进行反应，将产物在硅胶中使用10％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(0.4115g，93％)：CLMS：m/z 486.30(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)5.07(2H，s，CH₂-1m)，6.88(1H，d，Ar-H₄)，6.91(1H，s，1m-H₅)，7.03(1H，s，1m-H₄)，7.29(1H，dd，Ar-H5)，7.48(1H，bd，Ar-H₆)，7.50(1H，s，1m-H₂)和7.55ppm(1H，s，Ar-H₂)；δc(CDCl₃)CH₂：44.3，45.6，48.1，50.8；CH：58.6，118.5，119.4，119.5，123.1，129.3，129.7，137.0，137.3；C：138.3，170.3；[α]_D ^20℃+2.0°(c＝1.1，MeOH)。

制备例7

(+)-N-[S-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2R)-哌嗪-甲酰胺

A.(+)-N1，N4-二-(叔-丁氧基羰基)-N-[3-[(1H-咪唑-1-基)-甲基]苯基]-(2R)-哌嗪甲酰胺

方法1：

将N1，N4-二-(叔-丁氧基羰基)-(2R)-哌嗪羧酸(9.32g，28.2mmol)(制备如U.S.6362188的制备例2所述，2002年3月26日公布，该公开在此引入作为参考)、制备例1步骤C的标题化合物(2.44g，14.1mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.41g，28.2mmol)、1-羟基苯并三唑(3.81g，28.2mmol)和4-甲基吗啉(2.85g，3.11mL，28.2mmol)溶解在无水DMF(46ML)中，并将该混合物在氩气氛下于25℃搅拌329小时。该反应如上面的制备例6步骤A所述进行，并且将产物在硅胶中使用5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(5.0455g，74％)：FABMS：m/z 486(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)1.42(9H，s，CH₃)，1.49(3H，s，CH₃)，5.05(2H，s，CH₂-1m)，6.84(1H，d，Ar-H₄)，6.92(1H，s，1m-H₅)，7.07(1H，s，1m-H₄)，7.24(1H，dd，Ar-H₅)，7.45(2H，s和d，Ar-H₂和Ar-H₆)和7.68ppm(1H，s，1m-H₂)；δc(CDCl₃)CH₃：28.4，28.4，28.4，28.4，28.4，28.4；CH₂：41.5，43.6，51.0，55.3；CH：118.8，119.5，119.7，123.0，128.8，128.8，136.7/137.2；C：80.6，81.6，129.6，138.7，154.7，154.7，168.3；[α]_D ^20℃+41.4°(c＝0.61，MeOH)。

方法2：

将N1，N4-二-(叔-丁氧基羰基)-(2R)-哌嗪羧酸(2.78g，8.42mmol)(制备如U.S.6362188的制备例2所述，2002年3月26日公布，该公开在此引入作为参考)、制备例1步骤C的标题化合物(1.12g，6.47mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.61g，8.42mmol)、1-羟基苯并三唑(1.22g，8.42mmol)和4-甲基吗啉(0.8502g，0.9241mL，8.42mmol)溶解在无水DMF(10mL)中，并将该混合物在氩气下于25℃搅拌47小时。加入另外的制备例1步骤C的标题化合物(1.5g，4.54mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.867g，4.54mmol)、1-羟基苯并三唑(0.614g，4.54mmol)和4-甲基吗啉(0.4578g，0.498mL，4.54mmol)，将反应在25℃进行总共239小时。该反应如上面的制备例6步骤A所述，并且将产物在硅胶中使用5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(2.6642g，85％)。

方法3：

将N1，N4-二-(叔-丁氧基羰基)-(2R)-哌嗪羧酸(0.1907g，0.577mmol)(制备如U.S.6362188的制备例2所述，2002年3月26日公布，该公开在此引入作为参考)和六氯丙酮(0.04384mL，0.289mmol)在氩气下溶解在无水二氯甲烷(1.15mL)中并在-78℃搅拌该混合物。在-78℃下20分钟内逐滴加入在无水二氯甲烷(0.577mL)中的三苯基磷化氢(0.1514g，0.578mmol)。加入在无水二氯甲烷(0.577mL)中的制备例1步骤C的标题化合物(0.1g，0.577mmol)，随后加入在无水二氯甲烷(0.577mL)中的三乙胺(0.0805mL，0.577mmol)。将该混合物在-78℃搅拌1.5小时，然后直接在在硅胶中使用1％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(0.113g，40％)。

B.(+)-N-[3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2R)-哌嗪-甲酰胺

将上面步骤A的标题化合物(2.6642g)溶解在甲醇(16mL)中并加入10％浓度H₂SO₄-二氧杂环己烷(v/v)(70mL)进行如制备例4步骤C所述的反应。将该产物在硅胶中使用10％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(1.36g，87％)：δ_H(CDCl₃+CD₃OD滴)5.07(2H，s，CH₂-1m)，6.87(1H，d，Ar-H₄)，6.90(1H，1m-H₅)，7.02(1H，s，1m-H₄)，7.28(1H，dd，Ar-H₅)，7.48(1H，d，Ar-H₆)，7.28(1H，s，Ar-H₂)和7.54ppm(1H，s，1m-H₂)；δc(CDCl₃+CD₃OD滴)CH₂：43.6，45.1，47.5，50.8；CH：58.0，118.5，119.5，119.5，123.1，129.2，129.7，137.3；C：137.0，138.3，169.8；[α]_D ^20℃+9.2°(c＝0.62，MeOH)。

制备例8

(+)-N-[3-[(4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2R)-哌嗪-甲酰胺

A.(+)-N1，N4-二-(叔-丁氧基羰基)-N-[3-[(4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2R)-哌嗪甲酰胺

将N1，N4-二-(叔-丁氧基羰基)-(2R)-哌嗪羧酸(5.6g，16.95mmol)(制备如U.S.6362188的制备例2所述，2002年3月26日公布，该公开在此引入作为参考)、制备例2步骤C的标题化合物(3.175g，16.95mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.23g，22.0mmol)、1-羟基苯并三唑(2.979g，22.0mmol)和4-甲基吗啉(2.42mL，22.0mmol)溶解在无水DMF(16.6mL)中并将该混合物在氩气氛下于25℃搅拌115小时。该反应如上面的制备例6步骤A所述，并且将产物在硅胶中使用2.5.3％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(7.46g，88％)：FABMS：m/z 500.3(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)1.43(9H，s，CH₃)，1.48(9H，s，CH₃)，2.20(3H，s，4.CH₃)，4.96(2H，s，CH₂-1m)，6.5 8(1H，s，1m-H₅)，6.84(1H，d，Ar-H₄)，7.23(1H，dd，Ar-H₅)，7.3 8(2H，s和d，Ar-H₂和Ar-H₆)和7.43ppm(1H，s，1m-H₂)；δc(CDCl₃)CH₃：1 3.8，28.4，28.4，28.4，284，28.4，28.4；CH₂：41.5，43.2，43.4，50.6；CH：55.1，115.8，118.6，119.5，122.9，129.5，136.5；C：80.6，81.6，137.3，138.6，138.7，154.7，154.7，168.2；[α]_D ^20℃+35.8°(c＝0.49，MeOH)。

B.(+)-N-[3-[(4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2R)-哌嗪甲酰胺

将上面步骤A的标题化合物(9.22g)溶解在甲醇(55mL)中并加入10％浓度H₂SO₄-二氧杂环己烷(v/v)(243.5mL)进行如制备例4步骤C所述的反应。将该产物在硅胶中使用5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(5.21g，97％)：FABMS：m/z 300.3(MH⁺)；HRFABMS：m/z 500.2891(MH⁺)，计算值C₂₆H₃₈N₅O₅：m/z 500.2873；δ_H(CDCl₃)2.20(3H，s，4-CH₃)，5.01(2H，s，CH₂-1m)，6.62(1H，s，1m-H₅)，6.89(1H，d，Ar-H₄)，7.28(1H，dd，Ar-H₅)，7.44(1H，s，1m-H₂)，7.49(1H，s，Ar-H₂)和7.52ppm(1H，d，Ar-H₆)；δc(CDCl₃)CH₃：13.8；CH₂：44.8，46.2，48.5，50.6；CH：59.0，115.8，118.4，119.2，122.9，129.5，136.6；C：137.5，138.4，138.8，170.6；[α]_D ^20℃+13.9°(c＝0.45，MeOH)。

制备例9

(+)-N1-(环己氧基羰基)-N-[3-[(4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2R)-哌嗪甲酰胺

A.(+)-N1-(环己氧基羰基)-N4-(叔-丁氧基羰基)-N-[3-[(4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2R)-哌嗪-甲酰胺

N1-(环己氧基羰基)-N4-(叔-丁氧基羰基)-(2R)-哌嗪羧酸(0.732g，2.054mmol))(制备如U.S.6362188中的制备例32所述，2002年3月26日公布，该公开在此引入作为参考)、制备例2步骤C的标题的化合物(0.5g，2.67mmol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.512g，2.67mmol)、1-羟基苯并三唑(0.361g，2.67mmol)和4-甲基吗啉(0.294mL，2.67mmol)溶解在无水DMF(7mL)中并将该混合物在氩气氛下于25℃搅拌66小时。该反应如上面的制备例6步骤A所述。将产物在硅胶中使用2.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(0.9108g，84％)：FABMS：m/z 526.4；HRFABMS：m/z 526.3034(MH⁺)，计算值.C₂₈H₄₀N₅O₅：m/z 526.3029；δ_H(CDCl₃)1.43(9H，s，CH₃)，2.20(3H，s，4-CH₃)，6.60(1H，s，1m-H₅)，6.87(1H，d，Ar-H₄)，7.27(1H，dd，Ar-H₅)，7.43(1H，s，1m-H₂)，7.50(1H，s，Ar-H₂)，7.51(1H，d，Ar-H₆)和8.97ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：13.5，28.4，28.4，28.4；CH₂：23.7，23.7，25.4，31.9，31.9，41.3，42.5，43.2，50.8；CH：55.6，115.9，118.7，119.7，123.1，129.6，136.4；C：74.8，80.6，137.1，138.7，138.7，154.7，154.7，168.0，[α]_D ^20℃+40.8°(c＝0.51，MeOH)。

B.(+)-N1-(环己氧基羰基)-N-[3-[(4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2R)-哌嗪甲酰胺

将上面步骤A的标题化合物(0.8886g)溶解在甲醇(8.9mL)中并加入10％浓度H₂SO₄-二氧杂环己烷(v/v)(23mL)进行如制备例4步骤C所述的反应。将该产物在硅胶中使用4％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(0.6341g，88％)：FABMS：m/z 426.1(MH⁺)；HRFABMS：m/z 426.2507(MH⁺)，计算值.C₂₃H₃₂N₅O₂：m/z426.2505；δ_H(CDCl₃)2.20(3H，s，4-CH₃)，4.99(2H，s，CH₂-1m)，6.61(1H，s，1m-H₅)，6.88(1H，d，Ar-H₄)，7.28(1H，dd，Ar-H₅)，7.41(1H，d，Ar-H₆)，7.45(1H，s，1m-H₂)，7.51(1H，s，Ar-H₂)和8.92ppm(1H，s，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：13.7：CH₂：23.7，23.7，25.4，31.9，31.9，42.4，45.0，45.8，50.7；CH：53.6，115.8，118.9，119.6，123.2，129.7，136.5；C：74.8，137.4，138.4，138.7，169.1；[α]_D ^20℃+39.7°(c＝0.49，MeOH)。

制备例10

(+)-N-[3-[(5-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2R)-哌嗪甲酰胺

A.(+)-N1，N4-二-(叔-丁氧基羰基)-N-[3-[(5-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基]-(2R)-哌嗪甲酰胺

将N1，N4-二-(叔-丁氧基羰基)-(2R)-哌嗪羧酸(1.685g，5.1mmol))(制备如U.S.6362188中的制备例2所述，2002年3月26日公布，该公开在此引入作为参考)、制备例2步骤D的标题化合物(0.955g，5.1mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2711g，6.63mmol)、1-羟基苯并三唑(0.896g，6.63mmol)和4-甲基吗啉(0.729mL，6.63mmol)溶解在无水DMF(5mL)中并将该混合物在氩气下于25℃搅拌330小时。该反应如上面的制备例6步骤A所述，将产物在硅胶中使用2.5.3％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(1.574g，62％)：ESMS：m/z 500.1(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)1.40(9H，s，CH₃)，1.46(9H，s，CH₃)，2.07(3H，s，5.CH₃)，4.99(2H，s，CH₂-1m)，6.27(1H，s，Ar-H₂)，6.44(1H，d，Ar-H₄)，6.58(1H，dd，Ar-H₆)，6.80(1H，s，1m-H₄)，7.09(1H，dd，Ar-H₅)，7.57(1H，s，1m-H₂)和7.16ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：9.4，28.4，28.4，28.4，28.4，28.4，28.4；CH₂：41.5，42.4，43.7，48.6；CH：55.3，117.8，119.5，122.2，129.7，137.2，139.0；C：80.3，81.5，127.9，136.9，139.0，154.8，154.8，168.5。

B.(+)-N-[3-[(5-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2R)-哌嗪甲酰胺

将上面步骤A的标题化合物(1.84g)溶解在甲醇(11mL)中并加入10％浓度H₂SO₄-二氧杂环己烷(v/v)(48.6mL)进行如制备例4步骤C所述的反应。将该产物在硅胶中使用3％增加到10％的(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(0.8618g，94％)：FABMS：m/z 300.2(MH⁺)；HRFABMS：m/z300.1822(MH⁺)，计算值C₁₆H₂₂N₅O：m/z 300.1824；δ_H(CDCl₃)2.07(3H，s，5-CH₃)，5.02(2H，s，CH₂-1m)，6.79(1H，s，1m-H₄)，6.75(1H，d，Ar-H₄)，7.27(1H，dd，Ar-H₅)，7.36(1H，s，1m-H₂)，7.49(1H，s，Ar-H₂)和7.51ppm(1H，d，Ar-H₆)；δc(CDCl₃)CH₃：9.3；CH₂：44.4，45.8，48.1，48.4；CH：58.7，117.6/117.7，119.1/119.2，122.3，127.0，129.7，137.3；C：127.7，137.2，138.4/138.5，170.3/170.4。

制备例11

(+)-N1-(环己氧基羰基)-N-[3-[(5-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-(2R)-哌嗪甲酰胺

A.(+)-N1-(环己氧基羰基)-N4-(叔-丁氧基羰基)-N-[3-[(5-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2R)-哌嗪-甲酰胺

将N1-(环己氧基羰基)-N4-(叔-丁氧基羰基)-(2R)-哌嗪羧酸(0.5g，1.4mmol)(制备如U.S.6362188中的制备例32所述，2002年3月26日公布，该公开在此引入作为参考)、制备例2步骤D的标题化合物(0.3415g，1.82mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.35g，1.82mmol)、1-羟基苯并三唑(0.246g，1.82mmol)和4-甲基吗啉(0.2mL，1.82mmol)溶解在无水DMF(5mL)中并将该混合物在氩气下于25℃搅拌67小时。该反应如上面的制备例6步骤A所述，将产物在硅胶中使用2.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(0.6701g，91％)：FABMS：m/z 526.4(MH⁺)；HRFABMS：m/z 526.3036(MH⁺)，计算值.C₂₈H₄₀N₅O₅：m/z 526.3029；δ_H(CDCl₃)1.42(9H，s，CH₃)，2.09(3H，s，5-CH₃)，5.03(2H，s，CH₂-1m)，6.76(1H，d，Ar-H₄)，6.82(1H，s，1m-H₄)，7.27(1H，dd，Ar-H₅)，7.29(1H，s，1m-H₂)，7.57(2H，s和d，Ar-H₂和Ar-H₆)和9.26ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：9.3，28.3，28.3，28.3；CH₂：23.6，23.6，25.4，31.9，31.9，41.3，42.8，43.5，48.6，；CH：55.5，117.8，119.6，122.2，126.3，129.7，137.1；C：74.6，80.6，127.9，136.8，139.0，168.2；[α]_D ^20℃+36.2°(c＝0.52，MeOH)。

B.(+)-N1-(环己氧基羰基)-N-[3-[(5-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2R)-哌嗪甲酰胺

将上面步骤A的标题化合物(0.6701g)溶解在甲醇(6.75mL)中并加入10％浓度H₂SO₄-二氧杂环己烷(v/v)(17.4mL)进行如制备例4步骤C所述的反应。将该产物在硅胶中使用使用4％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(0.4546g，84％)：FABMS：m/z 426.2(MH⁺)；HRFABMS：m/z 426.2509(MH⁺)，计算值.C₂₃H₃₂N₅O₃：m/z 426.2505；δ_H(CDCl₃)2.08(3H，s，5-CH₃)，5.03(2H，s，CH₂-1m)，6.74(1H，d，Ar-H₄)，6.81(1H，s，1m-H₄)，7.27(1H，dd，Ar-H₅)，7.40(1H，d，1m-H₂)，7.41(1H，d，Ar-H₆)，7.49(1H，s，Ar-H₂)和8.91ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：9.4；CH₂：23.7，23.7，25.4，31.9，31.9，42.4，45.0，45.8，48.4；CH：53.7，118.1，119.4，122.4，127.2，129.7，137.3；C：74.8，127.6，137.3，138.6，169.1；[α]_D ^20℃+48.4°(c＝0.58，MeOH)。

制备例12

(+)-N1-(环己氧基羰基)-N-[3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2R)-哌嗪甲酰胺

A.(+)-N1-(环己氧基羰基)-N4-(叔-丁氧基羰基)-N-[3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2R)-哌嗪-甲酰胺

将N1-(环己氧基羰基)-N4-(叔-丁氧基羰基)-(2R)-哌嗪羧酸(0.5g，1.4mmol)(制备如U.S.6362188中的制备例32所述，2002年3月26日公布，该公开在此引入作为参考)、制备例3步骤B的标题化合物(0.3415g，1.82mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.35g，1.82mmol)、1-羟基苯并三唑(0.246g，1.82mmol)和4-甲基吗啉(0.2mL，1.82mmol)溶解在无水DMF(5mL)中并将该混合物在氩气下于25℃搅拌66小时。该反应如上面的制备例6步骤A所述，将产物在硅胶中使用2.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离得到该标题的化合物(0.5877g，80％)：FABMS：m/z 526.4(MH⁺)；HRFABMS：m/z 526.303(MH⁺)，计算值.C₂₈H₄₀N₅O₅：m/z 526.3029；δ_H(CDCl₃)1.42(9H，s，CH₃)，2.34(3H，s，2-CH₃)，5.01(2H，s，CH₂-1m)，6.76(1H，d，Ar-H₄)，6.84(1H，s，1m-H₅)，6.93(1H，s，1m-H₄)，7.27(1H，dd，Ar-H₅)，7.34(1H，bs，Ar-H₂)，7.53(1H，d，Ar-H₆)和9.12ppm(1H，bs，NHC0)；δc(CDCl₃)CH₃：12.9，28.4，28.4，28.4；CH₂：23.7，23.7，25.4，31.9，31.9，41.3，43.0，43.6，49.7；CH：55.5，74.7，117.9，119.5，120.1，122.3，126.6，129.7；C：80.5，137.0，138.9，144.9，154.5，154.5，168.1；[α]_D ^20℃+36.4°(c＝0.58，MeOH)。

B.(+)-N1-(环己氧基羰基)-N-[3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2R)-哌嗪甲酰胺

将上面步骤A的标题化合物(0.5667g)溶解在甲醇(5.7mL)中并加入10％浓度H₂SO₄-二氧杂环己烷(v/v)(14.7mL)进行如制备例4步骤C所述的反应。将该产物在硅胶中使用4％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(0.4129g，90％)：FABMS：m/z 426.1(MH⁺)；HRFABMS：m/z 426.2509(MH⁺)，计算值.C₂₂H₃₃N₅O₃：m/z 426.2505；δ_H(CDCl₃)2.34(3H，s，2-CH₃)，5.02(2H，s，CH₂-1m)，6.74(1H，d，Ar-H₄)，6.84(1H，s，1m-H₅)，6.95(1H，s，1m-H₄)，7.27(1H，dd，Ar-H₅)，7.37(1H，d，Ar-H₆)，7.45(1H，s，Ar-H₂)和8.80ppm(1H，s，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：13.9；CH₂：23.7，23.7，25.4，31.9，31.9，42.5，45.0，45.8，49.7；CH：53.7，74.8，118.2，119.4，120.0，122.5，127.1，129.7；20℃C：137.3，138.5，144.9，169.1；[α]_D ^20℃+52.6°(c＝0.54，MeOH)。

制备例13

N-(苄基)-N-[3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2S)-哌嗪-甲酰胺

A.(+)-N1，N4-二-(叔-丁氧基羰基)-N-(苄基)-N-[3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基).(2S).哌嗪甲酰胺

将上面的制备例6，步骤A的标题化合物(0.05g，0.103mmol)、KF-Al₂O₃(0.0374g，0.0258mmol的KF)(参见：J.Yamawaki，T.Ando和T.Hanafusa，Chemistry Letters，1981，1143-1146)和苄基氯(0.0196g，0.0178mL，0.1545mmol)加入到无水乙腈(3mL)中，将该混合物在25℃于氩气中搅拌168小时。在第1 88小时加入另外的苄基氯(0.0196g，0.0178mmol)和KF-Al₂O₃(0.0374g，0.0258mmol的KF)，然后在212小时再次加入另外的苄基氯(0.0392g，0.0356mmol)和KF-Al₂O₃(0.0748g，0.0516mmol的KF)，该反应持续总共354小时。过滤反应混合物并用乙腈和甲醇清洗氧化铝，合并的滤液蒸发至干。残留物在硅胶中使用1％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(0.0188g，32％)：ESMS：m/z 576.1(M[H⁺)；δ_H(CDCl₃)1.42(9H，s，CH₃)，1.47(9H，s，CH₃)，5.08(2H，s，CH₂-1m)，6.90，7.08，7.14，7.23，7.33和7.74ppm(12H，m和s，1m-H和Ar-H)；δc(CDCl₃)CH₃：28.5，28.5，28.5，28.5，28.5，28.5；CH₂：41.4，43.9，50.6，50.6，53.6；CH：51.9，119.4，119.4，127.5，127.5，127.5，127.5，127.5，128.5，128.5，128.5；C：80.2，20℃，80.5，137.0，142.0，142.0，155.7，170.7；[α]_D ^20℃+19.6°(c＝0.25，MeOH)。

B.N-(苄基)-N-[3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2S)-哌嗪甲酰胺

来自上面步骤A的标题化合物可以如上面制备例8步骤B的标题化合物中所述的方法进行脱保护。

制备例14

N-(苄基)-N-[3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2R)-哌嗪-甲酰胺

A.(-)-N1，N4-二-(叔-丁氧基羰基)-N-(苄基)-N-[3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2R)-哌嗪甲酰胺

将上面的制备例7步骤A的标题化合物(5.11g，10.5mmol)、KF-Al₂O₃(15.3g，105mmol的KF)(参见：J.Yamawaki，T.Ando和T.Hanafusa，Chemistry Letters，1981，1143.1146)和苄基氯(8.0g，7.3mL，63mmol)加入到无水乙腈(300mL)中，并且将该混合物在25℃于氩气中搅拌141小时。加入另外的苄基氯(4.0g，3.65mL，31.5mmol)和KF-Al₂O₃(7.65g，52.5mmol的KF)，该反应持续总共475小时。过滤反应混合物并用乙腈和甲醇清洗氧化铝，合并的滤液蒸发至干。残留物在硅胶中使用1％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到该标题的化合物(0.4379g，7％)：ESMS：m/z 576.1(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)1.42(9H，s，CH₃)，1.47(9H，s，CH₃)，5.08(2H，s，CH₂-1m)，6.88，7.08，7.13，7.27，7.35和7.67ppm(12H，m和s，1m-H和Ar-H)；δc(CDCl₃)CH₃：28.5，28.5，28.5，28.5，28.5，28.5；CH₂：41.4，43.9，50.5，50.5，53.7；CH：51.9，119.3，119.3，127.5，127.5，127.5，127.5，127.5，128.5，128.5，128.5；C：80.2，80.2，137.0，142.0，141.9，～155.7，170.7；[α]_D ^20℃-25.9。(c＝0.45，MeOH)。

B.N-(苄基)-N-[3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(2R)-哌嗪甲酰胺

制备例15

(-)-N1-(叔-丁氧基羰基)-N-[3-[(4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-

(3R)-哌嗪甲酰胺

将制备例8步骤B的标题化合物(0.1g，0.334mmol)溶解在THF(1.25mL)和水(1.25mL)的混合物中并加入Boc-ON(90.5mg，0.367mmol)，将该混合物在25℃搅拌18小时。将溶液蒸发至干并将残留物在硅胶中使用2.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷进行光谱法分离来得到该标题的化合物(0.1011g，76％)：FABMS：m/z 400.1(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)1.44(9H，s，CH₃)，2.18(3H，s，4-CH₃)，4.06(1H，dd，CHCO)，4.99(2H，s，CH₂-1m)，6.59(1H，s，1m-H₅)，6.88(1H，d，Ar-H₄)，7.29(1H，dd，Ar-H₅)，7.43(1H，s，1m-H₂)，7.50(1H，s，Ar-H₂)，7.50(1H，d，Ar-H₆)和8.94ppm(1H，s，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：13.8，28.4；CH₂：NA，NA，43.9，50.6；CH：58.6，115.8，118.3，119.3，123.1，136.6，137.5；C：80.4，129.7，138.2，138.9，154.7，169.5；[α]_D ^20℃-11.1°(c＝0.28，MeOH)。

制备例16

(-)-N1-(叔-丁氧基羰基)-N-[3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(3R)-哌嗪甲酰胺

将制备例7步骤B的标题化合物(0.11g，0.385mmol)溶解在THF(2mL)中并加入水(0.5mL)和二-叔-丁基碳酸氢盐(0.0841g，0.385mmol)。将该混合物在25℃搅拌16小时。将溶液蒸发至干并将残留物在硅胶中使用5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来首先得到制备例7步骤A标题的化合物(0.0251g，13％)，随后是N1-(叔-丁氧基羰基)-N-[3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(3R)-哌嗪甲酰胺(0.1051g，71％)：FABMS：m/z 386.2(MH⁺)；HRFABMS：m/z 386.2195(MH⁺)，计算值.C₂₀H₂₈N₅O₃ m/z386.2192；δ_H(CDCl₃)1.44(9H，s，CH₃)，4.06(1H，dd，CHCO)，5.08(2H，s，CH₂-1m)，6.87(1H，d，Ar-H₄)，6.9 1(1H，s，1m-H₅)，7.08(1H，bs，1m-H₄)，7.29(1H，dd，Ar-H₅)，7.46(1H，s，Ar-H₂)，7.50(1H，d，Ar-H₆)，7.57(1H，bs，1m-H₂)和8.97ppm(1H，s，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：28.4，28.4，28.4；CH₂：43.9，46.1，50.7，50.7；CH：58.6，118.4，119.4，119.4，123.1，129.7，129.9，137.3；C：80.4，137.3，138.3，154.7，169.5；[α]_D ^20℃-26.9°(c＝0.53，MeOH)。

制备例17

N1-(叔-丁氧基羰基)-N-[3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(3R)-哌嗪甲酰胺

将制备例6步骤B的标题化合物(1.07g，3.75mmol)溶解在THF(19.5mL)中，加入水(4.9mL)和二-叔丁基碳酸氢盐(0.818g，3.75mmol)。将该混合物在25℃搅拌23小时。将溶液蒸发至干并将残留物在硅胶中使用5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离首先得到N1-(叔-丁氧基羰基)-N-[3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-(3R)-哌嗪甲酰胺(0.9228g，64％)：δ_H(CDCl₃)1.46(9H，s，CH₃)，4.08(1H，dd，CHCO)，5.10(2H，s，CH₂-1m)，6.88(1H，d，Ar-H₄)，6.9 1(1H，s，1m-H₅)，7.08(1H，s，1m-H₄)，7.32(1H，dd，Ar-H₅)，7.46(1H，s，Ar-H₂)，7.5 1(1H，d，Ar-H₆)7.54(1H，s，1m-H₂)和9.04ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：28.4，28.4，28.4；CH：～43.4，43.9，～45.8，50.7；CH：58.6，118.4，119.4，119.4，123.1，129.7，129.8，137.5；C：80.4，137.3，138.3，154.7，169.4；然后是制备例6步骤A的标题化合物(0.3277g，18％)，随后是未反应的原料(0.0994g，9％)。

在下面的实施例中，全部异构体数指的是从Chiralpak^AD柱中的非对映异构体洗提的相对顺序，除非另有说明其为常规硅胶柱中洗提的顺序。

实施例1

和

将化合物(1.1)(0.250g，0.466mmol)(制备如U.S.6362188中的制备例6所述，2002年3月26日公布，该公开在此引入作为参考)、制备例1步骤C的标题化合物(0.123g，0.606mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.116g，0.605mmol)、1-羟基苯并三唑(0.0818g，0.605mmol)和4-甲基吗啉(0.0665mL，0.605mmol)溶解在无水DMF(10mL)中并将该混合物在25℃于氩气下搅拌69小时。该反应如上面的制备例6步骤A所述，将产物在硅胶中使用1％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液光谱分离得到化合物(1.2)(0.2302g，71％)。

化合物(1.2)首先经过制备性的手性HPLC，然后经过半制备手性Chiralpak^AD柱，使用己烷∶异丙醇∶二乙基胺：85∶15∶0.2作为洗提液进行光谱法分离来得到第一个洗提带化合物(1.3)，异构体1(0.0436g)：ESMS：m/z 691.2(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)1.44(9H，s，CH₃)，4.30(1H，s，CHCON)，4.68(1H，bs，NHCO)，5.08(3H，bs，CH₂-1m和H₁₁)，6.90.7.50(9H，s和m，Ar-H和1m-H)，7.75(2H，s，Ar-H₂和1m-H₂)和8.35ppm(1H，s，H₂)；δc(CDCl₃)CH₃：28.3，28.3，28.3；CH₂：30.2，30.4，42.2，50.8，51.0，52.2；CH：56.8，78.7，118.3，119.5，119.5，122.8，126.1，129.4，129.5，130.7，132.5，136.9，141.3，147.0；C：81.2，120.1，134.1，135.0，137.2，137.2，138.8，141.6，155.2，155.5，168.8；[α]_D ^20℃+11.5°(c＝0.42，MeOH)，随后是化合物(1.4)，异构体2(0.1087g)：ESMS：m/z 691.2(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)1.46(9H，s，CH₃)，4.33(1H，s，CHCON)，4.68(1H，bs，NHCO)，5.17(3H，bs，CH₂-1m和H₁₁)，6.91，7.05.7.35，7.50.7.80(10H，s和m，Ar-H和1m-H)，7.57(1H，s，1m-H₂)和8.68ppm(1H，s，py-H₂)；δc(CDCl₃)CH₃：28.3，28.3，28.3；CH₂：30.2，30.4，42.2，50.5，50.8，52.1；CH：55.3，78.4，118.2，119.4，119.4，122.9，126.2，129.6，129.6，130.7，132.4，132.4，141.4，146.8；C：81.3，120.0，134.2，135.2，137.1，137.4，138.7，141.1，155.4，155.4，169.0；[α]_D ^20℃+32.6°(c＝0.51，MeOH)。

实施例2

将得自实施例1的化合物(1.2)(0.2293g，0.331mmol)溶解在甲醇(1.75mL)中并加入10％浓度的H₂SO₄-二氧杂环己烷(v/v)(4.52mL)，该反应在25℃搅拌1小时。该反应如制备例4步骤C所述的反应进行。将该产物在硅胶中使用使用1.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(2.1)(0.1202g，80％)：ESMS：m/z 591.1(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)4.32(1H，s，CHCON)，5.09(2H，s，CH₂-1m)，6.87(1H，d，Ar-H₄)，6.92(1 H，s，1m-H₅)，7.05-7.15(3H，s和d，H₇，H₉，H₁₀)，7.09(1H，s，1m-H₄)，7.28(1H，dd，Ar-H₅)，7.44(1H，H₄)，7.46(1H，d，Ar-H₆)，7.54(1H，s，Ar-H₂)，7.60(1H，s，1m-H₂)，8.36(1H，s，H₂)和9.08ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₂：30.3，30.5，43.9，50.7，52.2，53.5；CH：58.5，79.4，118.1，119.2，119.5，122.9，126.2，129.7，129.9，130.7，132.4，132.4，141.2/141.3，146.9；C：120.1，134.2，135.2，137.2，137.2，138.4，140.8，155.7，170.1。

实施例3

将来自实施例1的化合物(1.4)(0.045g，0.065mmol)、KF-Al₂O₃(0.0944g，0.65mmol的KF)(参见：J.Yamawaki，T.Ando和T.Hanafusa，Chemistry Letters，1981，1143.1146)和苄基氯(0.494g，0.0449mL，0.39mmol)加入到无水乙腈(3mL)中并将该混合物在氩气中于25℃搅拌113小时。过滤该反应混合物并将氧化铝用甲醇清洗，将合并的滤液蒸发至干。残留物在硅胶中使用1％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(3.1)(0.0396g，78％)：FABMS：m/z 78 1.3(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)1.40(9H，s，CH₃)，6.70，6.83，7.00，7.10，7.16，7.28，7.59，7.68，7.80和8.35ppm(17H，bs和bm，Ar-H和1m-H)；δc CDCl₃)CH₃：28.4，28.4，28.4；CH₂：30.2，30.5，42.1，50.5，50.5，52.2/52.5，53.5/53.8；CH：42.9，78.4，119.3，119.9，126.3，126.3，126.3，127.4，127.4，127.7，128.5，128.5，129.3，130.6，130.8，132.5，137.4，141.2，146.8；C：80.2，119.9，134.4，134.9，136.7，137.8，141.8，141.8，156.6，156.6，171.4；[α]_D ^20℃0°(c＝0.45，MeOH)。

实施例4

和

将3-溴-8，11-二氯-6，11-二氢[5，6]环七[1，2-b]吡啶(2.72g，7.98mmol)(用制备例40(US5719148；1998.2.17)中所述的醇制备)、上面的制备例8步骤B的标题化合物(2.39g，7.98mmol)和三乙胺(3.33mL，2.395mmol)溶解在无水THF(25mL)和无水二氯甲烷(40mL)中并将该混合物在氩气中于25℃搅拌19小时。将合并的滤液蒸发至干，残留物在硅胶中使用4.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到按照洗提顺序的下列化合物：

第一个化合物是在硅胶中使用1.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液再次进行光谱法分离来得到的化合物(4.1)(1.3544g，19％)：FABMS：m/z 910.2(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)2.18/2.20/2.11/2.12(3H，s，4-CH₃)，4.32/4.34/4.35/4.38(1H，s，CHCON)，5.04(2H，s，CH₂-1m)，6.64(1H，s，1m-H₅)，6.90(1H，dAr-H₄)，7.04-7.64(12H，s和m，Ar-H和1m-H₂)和8.31/8.32，8.33/8.34，8.35/8.36，8.38/8.39ppm(2H，s，H₂)；δc(CDCl₃)CH₂：13.8；CH₂：30.2/30.3，30.5/30.8，45.5，47.1，48.0，48.9，49.7，50.6；CH：59.8/60.0，72.8/73.1，115.9，117.5/117.6，118.5，122.6，26.0/126.1/126.7，129.5/129.6，130.6/130.7/130.9，134.0/134.2/135.3，136.6，141.2/141.4，146.9/147.5；C：120.1/120.2，132.5/132.6，133.1/133.2，135.1/135.3，137.0，137.0/137.6，138.4，138.4，140.1/141.6，155.3/155.8，169.7/169.8。

第二个非对映异构体的混合物(1.8564g，38％)通过手性HPLC在手性Chiralpak^AD柱中，使用梯度洗提液己烷∶异丙醇∶二乙基胺：60∶40∶0.2进行91分钟，50∶50∶0.2进行106分钟以及45∶55∶0.2来分离得到按照洗提顺序的化合物(4.2)，异构体1(异构体2，硅胶)(0.688g，14％)：HRFABMS：m/z 605.1432(MH⁺)，计算值.C₃₀H₃₁N₆OBrCl：605.1431；δ_H(CDCl₃)2.23(3H，s，4-CH₃)，4.34(1H，s，CHCON)，5.02(2H，s，CH₂-1m)，6.62(1H，s，1m-H₅)，6.88(1H，d，Ar-H₄)，7.07(1H，dd，H₉)，7.13(1H，s，H₇)，7.15(1H，d，H₁₀)，7.30(1H，dd，Ar-H₅)，7.43(1H，s，Ar-H₂)，7.48(1H，s1m-H₂)，7.50(1H，d，Ar-H₆)，7.62(1H，s，H₄)，8.37(1H，s，H₂)和9.12ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：13.8；CH₂：30.4，30.5，43.9，50.7，52.1，53.5；CH∶58.5，79.4，115.8，118.2，119.1，123.0，126.3，129.7，130.7，132.4，136.5，141.4，147.0；C：120.1，134.2，134.2，135.3，137.1，138.4，138.8，140.8，155.7，170.0；[α]_D ^20℃-20.3°(c＝0.42，MeOH)和化合物(4.3)，异构体2，(异构体1，硅胶)(0.735g，15％)：HRFABMS：m/z 605.1425(MH⁺)，计算值.C₃₀H₃₁N₆OBrCl：605.1431；δ_H(CDCl₃)2.23(3H，s，4-CH₃)，4.33(1H，s，CHCON)，5.02(2H，s，CH₂-1m)，6.62(1H，s，1m-H₅)，6.88(1H，d，Ar-H₄)，7.07(1H，dd，H₉)，7.16(1H，s，H₇)，7.17(1H，d，H₁₀)，7.29(1H，dd，Ar-H₅)，7.39(1H，s，Ar-H₂)，7.46(1H，s 1m-H₂)，7.48(1H，d，Ar-H₆)，7.56(1H，s，H₄)，8.34(1H，s，H₂)和8.99ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：13.8；CH₂：30.4，30.5，44.1，50.7，52.0，54.1；CH：59.0，79.5，115.8，118.2，119.2，123.0，126.2，129.7，130.6，132.5，136.6，141.4，147.1；C：120.1，134.2，135.4，136.9，137.4，138.3，138.7，141.2，155.5，170.1；[α]_D ^20℃-45.4°(c＝0.42，MeOH)。

第三个化合物是在硅胶中使用3.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液再次进行光谱法分离来得到化合物(4.4)(0.2313g，5％)：FABMS：m/z 605.1(MH⁺)；HRFABMS：m/z 605.1425(MH⁺)，计算值.C₃₀H₃₁N₆OBrCl：m/z 605.1431；δ_H(CDCl₃)2.23/2.24(3H，s，4-CH₃)，5.03/5.06/5.07/5.14(3H，s，CH₂-1m和H₁₁)，6.64/6.67(1H，s，1m-H₅)，6.86/6.93(1H，d，Ar-H₄)，7.07.7.69(8H，s和m，1m-H₂和Ar-H)和8.36/8.43ppm(1H，s，H₂)；δc(CDCl₂)CH₃：13.9；CH₂：30.3，31.4，45.0/45.3，45.6，46.4/46.6，50.7；CH：57.4/59.0，73.7/74.2，115.9，118.5/118.6，119.3/119.4，122.7，126.5，129.6/129.7，130.0/130.2，134.0，136.6/136.7，141.7/142.3，146.8/147.3；C：120.0/120.5，134.2，134.9/135.1，137.4/137.7，137.4/137.7，138.7，138.7/138.9，140.9/141.0，155.0/155.7，169.0/169.3。

实施例5

将化合物(4.2)、异构体1(0.125g，0.206mmol)(制备如上面的实施例4所述)和环己基异氰酸酯(0.02582g，0.0264mL，0.206mmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中并将该溶液在氩气中于25℃搅拌6.5小时。将混合物蒸发至干并在硅胶中使用2.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(5.1)，异构体2(0.1374g，91％)：FABMS：m/z 730.2(MH⁺)；HRFABMS：m/z730.2266(MH⁺)，计算值.C₃₇H₄₂N₇O₂BrCl：m/z 730.2272；δ_H(CDCl₃)2.19(3H，s，4-CH₃)，4.36(1H，s，CHCON)，4.72(1H，s，H₁₁)，4.96(2H，s，CH₂-1m)，6.62(1H，s，1m-H₅)，6.86(1H，d，Ar-H₄)，7.12(1H，dd，Ar-H₅)，7.08.7.17(2H，s和m，Ar-H)，7.20.7.33(4H，s和m，Ar-H)，7.42(1H，s，1m-H₂)，8.33(1H，s，H₂)和8.94ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：13.8；CH₂：25.0，25.0，25.7，30.2，30.5，33.7，33.7，42.2，50.5，50.7，52.5；CH：49.7，55.5，-79.1，115.8，118.5，119.5，122.8，126.4，129.4，130.7，132.5，136.5，141.4，146.8；C：120.0，134.3，～134.9，137.2，137.2，138.8，138.8，141.4，155.5，157.9，169.8；[α]_D ^20℃+32.0°(c＝0.34，MeOH)。

实施例6

将化合物(4.3)、异构体2(异构体1，硅胶)(0.125g，0.206mmol)(制备如上面的实施例4所述)和环己基异氰酸酯(0.02582g，0.0264mL，0.206mmol)溶解在无水二氯甲烷(4mL)中并将该溶液在氩气中于25℃搅拌6.5小时。将混合物蒸发至干并在硅胶中使用2.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(6.1)，异构体1(0.1334g，88％)：FABMS：m/z 730.2(MH⁺)；HRFABMS：m/z 730.2258(MH⁺)，计算值.C₃₇H₄₂N₇O₂BrCl：m/z 730.2272；δ_H(CDCl₃)2.17(3H，s，4-CH₃)，4.30(1H，s，CHCON)，4.68(1H，d，NHCO)，4.83(1H，s，H₁₁)，4.92(2H，s，CH₂-1m)，6.58(1H，s，1m-H₅)，6.83(1H，d，Ar-H₄)，6.87(1H，s，H₇)，7.07.7.30(5H，s和m，Ar-H₂，Ar-H₅，Ar-H₆，H₉和H₁₀)，7.37(1H，s，1m-H₂)，7.56(1H，s，H₄)，8.36(1H，s，H₂)和8.99ppm(1H，s，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：13.8；CH₂：25.0，25.0，25.6，30.2，30.5，33.7，33.7，42.2，50.7，50.8，52.6；CH：49.7，55.4，78.7，115.8，118.6，119.5，122.7，126.1，129.2，130.7，132.6，136.4，141.4，147.1；C：120.2，134.3，134.9，137.0，137.2，138.8，138.8，141.4，155.1，158.0，169.7；[α]_D ^25℃+10.2°(c＝0.26，MeOH)。

实施例7

将化合物(4.3)、异构体2(异构体1，硅胶)(0.2g，0.33mmol)(制备如上面的实施例4所述)和4-氯苯基异氰酸酯(0.253g，0.33mmol)溶解在无水二氯甲烷(7mL)中并将该溶液在氩气中于25℃搅拌46小时。将该混合物蒸发至干并将残留物置于二氯甲烷，用饱和NaHCO₃清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发至干。将残留物在硅胶中使用2％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到一种产物，其通过制备性薄层硅胶色谱板(250μ；20×20cm)使用8％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进一步净化得到产物。后者在硅胶中使用3％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液再次进行光谱法分离来得到化合物(7.1)(0.03g，12％)：HRFABMS：m/z 758.1417(MH⁺)，计算值.C₃₇H₄₂N₇O₂BrCl：m/z758.1413；δ_H(CDCl₃)2.13/2.18(3H，s，4.CH₃)，4.35/4.44(1H，s，CHCON)，4.80(1H，s，H₁₁)，4.93(2H，s，CH₂-1m)，6.38/6.52.6.61/6.88/6.89/7.02/7.08.7.42/7.48(13H，s和m，Ar-H和1m-H)，7.58/7.62(1H，s，H₄)，8.37(1H，s，H₂)和9.06ppm(1H，s，NHCO)；δC：(CDCl₃)CH₃：13.8/13.9；CH₂：30.5/30.7，31.0，39.8/42.2，50.8/50.9，51.1，52.6/52.7；CH：55.5/56.6，78.7/78.8，113.5，114.9，116.0，117.4，118.8，119.8，121.5，121.5，123.3，127.3，128.9，128.9，129.6/129.7，130.9，132.8/132.9，136.3，141.5/141.8，147.5/147.7；C：120.5/120.7，128.3，133.9/134.3，134.5/134.7，136.3，137.1/137.5， 137.1/137.5，138.1/138.2，138.1/138.2，141.2/141.4，154.5/154.8，156.1，169.7/169.9；[α]_D ^20℃-27.8°(c＝0.48，MeOH)。

实施例8

将化合物(4.2)、异构体1(异构体2，硅胶)(0.2g，0.33mmol)(制备如上面的实施例4所述)和4-氯苯基异氰酸酯(0.253g，0.33mmol)溶解在无水二氯甲烷(7mL)中并将该溶液在氩气中于25℃搅拌22小时。将混合物蒸发至干并在硅胶中使用2％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到产物，其通过制备性薄层硅胶色谱板(250μ；20×20cm)使用8％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行进一步净化，收集上面的带。后者通过在Chiralpak^AD柱，使用己烷∶异丙醇∶二乙基胺：85∶15∶0.2作为洗提液进行手性HPLC来得到化合物(8.1)(0.0514g，21％)：FABMS：m/z 758.1(MH⁺)；HRFABMS：m/z 758.1425(MH⁺)，计算值.C₃₇H₄₂N₇O₂BrCl：m/z 758.1413：δ_H(CDCl₃)2.16/2.19(3H，s，4-CH₃)，4.47/4.94(1H，s，CHCON)，4.74(1H，bs，H₁₁)，4.99(2H，s，CH₂-1m)，6.39(1H，s，1m-H₅)，6.56/6.62/7.93/7.09.7.44(12H，s和m，Ar-H和1m-H₂)，7.63(1H，s，H₄)，8.30(1H，bs，NHCO)和8.40ppm(1H，s，H₂)；δc(CDCl₃)CH₃：13.8；CH₂：30.4/30.5，30.6，39.4，50.7，51.1，52.3；CH：55.8/56.6，78.5，113.5，114.8，115.9，117.3，118.9，119.8，121.3，121.3，123.5，126.8/127.1，128.8，128.8，129.7/129.9，130.6/130.9，132.6，136.5，141.6，147.1/147.4；C：120.3，130.0，133.9，134.4/134.8，136.6，136.6，137.5/137.7，138.3，138.3，140.8，153.1/154.9，156.1，169.5；[α]_D ^20℃+40.3°(c＝0.38，MeOH)。

实施例9

将化合物(4.2)、异构体1，(异构体2，硅胶)(89％11S∶11％11R)(0.11g，0.182mmol)(制备如上面的实施例4所述)和4-氰基苯基异氰酸酯(0.0279g，0.182mmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中并将该溶液在氩气中于25℃搅拌6.5小时。将混合物蒸发至干并在硅胶中使用2.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到产物。后者通过在一个Chiralpak^AD柱中，使用己烷∶异丙醇∶二乙基胺：75∶25∶0.2作为洗提液进行手性HPLC来得到化合物(9.1)，异构体2(0.0296g，22％)：FABMS：m/z 749.0(MH⁺)；HRFABMS：m/z 749.1757(MH⁺)，计算值.C₃₈H₃₅N₈O₂BrCl：m/z 749.1755；δ_H(CDCl₃)2.16/2.20(3H，s，4-CH₃)，4.49/4.93(1H，s，CHCONH)，4.71(1H，s，H₁₁)，5.01(2H，s，CH₂-1m)，6.40(1H，s，1m-H₅)，6.55/7.63/6.97/7.08.7.57/7.64/7.74(13H，s和m，Ar-H和1m-H₂)，8.29(1H，bs，NHCO)和8.40ppm(1H，s，H₂)；δc(CDCl₃)CH₃：13.6；CH₂：30.4/30.5，30.7，32.2，39.8，50.8，51.0；CH：55.9/56.5，78.4，113.5/114.8，113.5/114.8，115.9，119.1，119.5，123.8，125.8/126.8，129.8/129.9，130.6/130.9，132.9/133.1，132.9/133.1，132.9/133.1，136.4/136.5，141.6，147.1/147.4；C：105.3，115.9/117.3，119.4，134.8/134.9，134.8/134.9，137.4，137.4，138.8，138.8，140.7，143.8，154.8，155.7，169.4/169.7；[α]_D ^20℃+12.4°(c＝0.4，MeOH)。

实施例10

将化合物(4.3)、异构体2(0.1g，0.165mmol)(异构体2)(制备如上面的实施例4所述)和4-氰基苯基异氰酸酯(0.0238g，0.165mmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中并将该混合物在25℃搅拌20小时。在硅胶中使用2％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离，随后通过制备薄层硅胶色谱板(250μ；20×20cm)使用5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液来得到化合物(10.1)，异构体1(0.004g，3.2％)：ESMS：m/z 749.2(MH⁺)。

实施例11

将化合物(4.4)(0.13g，0.215mmol)(制备如上面的实施例4所述)和三乙胺(0.089mL，0.644mmol)溶解在无水二氯甲烷(4mL)中并加入在无水二氯甲烷(0.5mL)中的环己基氯甲酸酯(0.0349g，0.215mmol)。将该混合物在25℃搅拌69小时。将溶液蒸发至干并在硅胶中使用2％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(11.1)(0.121g，77％)：FABMS：m/z 733.1(MH⁺)

所述的外消旋化合物通过在Chiralpak^AD柱中，使用己烷∶异丙醇∶二乙基胺：85∶15∶0.2作为洗提液进行手性HPLC分离来得到按照洗提顺序的第一个化合物(11.2)，异构体1(0.0215g)：FABMS：m/z 733.1(MH⁺)；HRFABMS：m/z 731.2109(MH⁺)(计算值.C₃₇H₄₁N₆O₃BrCl：m/z731.2112)；δ_H(CDCl₃)2.23(3H，s，4-CH₃)，4.40(1H，dd，CHCO)，5.03(2H，s，CH₂-1m)，6.63(1H，s，1m-H₅)，6.86(1H，d，Ar-H₄)，7.10(1H，d，Ar-H)，7.12(1H，s，Ar-H₆)，7.19(1H，d，Ar-H)，7.29(1H，dd，Ar-H_5’)，7.43(1H，s，Ar-H₂)，7.45(1H，d，Ar-H_6’)，7.68(1H，d，Ar-H₄)，8.42(Ar-H₂)和9.12ppm(1H，s，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：13.9；CH₂：23.6，23.7，25.5，30.6，31.2，31.9，31.9，41.7，41.7，44.8，50.6；CH：58.8，73.5，73.6，115.9，118.1，119.0，122.7，126.8，129.7，130.7，133.0，136.7，141.9，147.3；C：120.5，134.5，134.9，137.2，137.6，138.3，138.5，141.0，154.6，155.3，168.3；[α]_D ^20℃+106.1°(c＝0.6，MeOH)，然后是化合物(11.3)，异构体2(0.0284g)：FABMS：m/z733.2(MH⁺)；HRFABMS：m/z 731.2102(MH⁺)(计算值.C₃₇H₄₁N₆O₃BrCl：m/z731.2112)；δ_H(CDCl₃)2.22(3H，s，4-CH₃)，4.15(1H，dd，CHCO)，5.02(2H，s，CH₂-1m)，6.63(1H，s，1m-H₅)，6.86(1H，d，Ar-H_4’)，7.16(1H，d，Ar-H)，7.21(1H，s，Ar-H₆)，)，7.28(1H，dd，Ar-H_5’)，7.29(1H，d，Ar-H)，7.39(1H，d，Ar-H_6’)，7.41(1H，s，Ar-H₂)，7.49(1H，d，Ar-H₄)，8.38(Ar-H₂)和9.04ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃))CH₃：13.9；CH₂：23.6，23.7，25.5，31.0，31.0，31.9，31.9，41.9，41.9，45.1，50.6；CH：60.4，73.8，74.0，115.9，117.9，118.9，122.8，126.9，129.7，130.3，132.9，136.6，141.7，147.6；C：120.3，134.2，134.7，136.8，137.6，138.5，138.8，141.3，154.6，155.3，169.3；[α]_D ^20℃+109.9°(c＝0.7，MeOH)。

实施例12

将3-溴-8，11-二氯-6，11-二氢[5，6]环七[1，2-b]吡啶(0.2954g，0.866mmol)(从制备例40(US5，719148；1998.2.17)中所述的醇来制备)、上面制备例6步骤B的标题化合物(0.3688g，1.292mmol)和三乙胺(0.2616g，0.3603mL，2.6mmol)溶解在无水THF(3mL)和无水二氯甲烷(20mL)中并将该混合物在氩气下于25℃搅拌89小时。将溶液蒸发至干，残留物置于二氯甲烷中，水洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发至干。将残留物在硅胶中使用3％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到洗提顺序的下列化合物：

第一个化合物是化合物(12.1)(0.0496g，6％)：FABMS：m/z 896.3(MH⁺)；HRFABMS：m/z 898.0887(计算值.C₄₃H₃₈N₇OBr₂Cl₂：m/z898.0861)；δc(CDCl₃)4.32/4.37(2H，s，H₁₁/H_11’)，5.18(2H.s，CH₂-1m)，6.93.7.96(17H，s和m，Ar-H和1m-H)，8.308.37(2H，m，H₂和H_2’)和8.85/9.02ppm(1H，bs，NHCO)。

第二个化合物是化合物(12.2)(0.2459g，48％)：FABMS：m/z 591.2(MH⁺)；HRFABMS：m/z 591.1265(MH⁺)，计算值.C₂₉H₂₉N₆OBrCl：m/z591.1275；δ_H(CDCl₃)4.33(1H，s，H₁₁)，5.07(2H，s，CH₂-1m)，6.85(2H，m，Ar-H)16.89(1H，s，1m-H₅)，7.09，7.12，7.25，7.37，7.40，7.47，7.55(6H，s和m，Ar-H)17.57(1H，s，1m-H₂)，8.31/8.36(1H，s，H₂)和9.22/9.29ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₂：30.4/30.5，30.6/30.7，44.1/44.2，50.9，51.5/51.7，53.5/53.7；CH：58.2/58.5，79.4，118.3/118.4，119.3/119.4/119.6，123.0，126.3/126.4，126.3/126.4，129.8，129.8，130.7/130.8，132.6，137.5，141.5，147.1/147.3；C：120.2，134.3，135.4，137.0/137.2，138.5，141.3，141.3/141.5，155.5/155.7，169.4。

实施例13

将化合物(12.2)(0.217g，0.367mmol)(制备如上面的实施例12所述)、二-叔丁基碳酸氢盐(0.104g，0.477mmol)和氢氧化钠(0.0147g，0.367mmol)溶解在THF(3mL)和水(3mL)中，将该混合物在25℃搅拌143小时。将溶液蒸发至干并将残留物置于二氯甲烷中，水洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发至干得到化合物(13.1)(0.1405g，55％)。后者通过在Chiralpak^AD柱，使用己烷∶异丙醇∶二乙基胺：85∶15∶0.2作为洗提液进行手性HPLC来得到第一个洗提异构体化合物(13.2)，异构体1(0.063g)：FABMS：m/z 691.0(MH⁺)；HRFABMS：m/z 691.1794(MH⁺)，计算值.C₃₄H₃₇N₆O₃BrCl：m/z 691.1799；6_H(CDCl₃)1.43(9H，s，CH₃)，4.31(1H，s，CHCON)，4.69(1H，s H₁₁)，5.09(2H，s，CH₂-1m)，6.83-7.46/7.57/7.64(11H，s和m，Ar-H和1m-H)187.35(1H，s，H₂)和8.54ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：28.4，28.4，28.4；CH₂：30.2，30.4，42.3，51.0，51.1，52.3；CH：55.7，78.6，118.5，119.6，119.6，122.9，126.1，128.4，129.6，130.7，132.5，137.0，141.6，147.0；C：81.2，120.1，134.1，135.0，137.3，137.3，138.8，141.4，155.5，155.5，168.9；[α]_D ^20℃-10.5°(c＝0.38，MeOH)，以及第二个洗提异构体化合物(13.3)，异构体2(0.051g)：FABMS：m/z 691.0(MH⁺)；HRFABMS：m/z 691.1788(MH⁺)，计算值.C₃₄H₃₇N₆O₃BrCl：m/z 691.1799；δ_H(CDCl₃)1.45(9H，s CH₃)，4.33(1H，s，CHCON)，4.68(1H，s，H₁₁)，5.09(2H，s，CH₂-1m)，6.86-7.43(1OH，s和m，Ar-H和1m-H)，7.69(1H，s，H₄)和8.36ppm(1H，s，H₂)；δc(CDCl₃)CH₃：28.4，28.4，28.4；CH₂：30.2，30.4，42.4，50.7，51.0，52.1；CH：55.8，78.4，118.5，119.5，119.5，123.0，126.2，128.5，129.7，130.7，132.3，137.0，141.4，146.8/146.9；C：81.4，120.1，134.2，135.2，136.8，137.5，138.8，141.1，155.4，155.4，168.6；[α]_D ^20℃-27.3°(c＝0.46，MeOH)。

实施例14

和

将8，11-二氯-6，11-二氢[5，6]环七[1，2-b]吡啶(0.8023g，3.04mmol)(从制备例7(US5719148；1998.2.17)中所述的醇来制备)、上面制备例7步骤B的标题化合物(1.3g，3.95mmol)和三乙胺(0.922g，1.27mL，9.11mmol)溶解在无水THF(28mL)和无水二氯甲烷(56mL)中并将该混合物在氩气下于25℃搅拌90小时。将溶液蒸发至干，残留物置于二氯甲烷中，水洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发至干。将残留物在硅胶中使用梯度3％-5％-10％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到按照洗提顺序的下列化合物：

第一个化合物是化合物(14.1)(0.2459g，11％)：ESMS：m/z 740.2(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)4.38/4.43(2H，s，H₁₁/H_11’)，5.14(2H.s，CH₂-1m)，6.89-7.72(17H，s和m，Ar-H和1m-H)，8.29/8.32(2H，m，H₂和H_2’)和8.72/8.97/9.28ppm(1H，bs，NHCO)。

将第二个混合物(0.8594g)在硅胶中使用3％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液再次进行光谱法分离来得到按照洗提顺序化合物(14.2)(0.7078g，45％)：ESMS：m/z 513.1(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)4.37/4.39(1H，s，H₁₁)，5.08/5.30(2H，s，CH₂-1m)16.85(1H，d，Ar-H₄)，6.90(1H，s，1m-H₅)，7.09(1H，s，1m-H₄)，7.09.7.44(8H，s和m，Ar-H)，7.56(1H，s，1m-H₂)，8.28/8.31(1H，m，H₂)和9.09/9.20ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₂：30.5/30.7，30.8，44.0/44.2，50.8，51.8/51.9，53.7/53.9；CH：58.5/59.0，80.1，118.3，119.3，119.4，122.9，122.9/123.3，123.3，126.0/126.1，129.7，130.6/130.7，132.5，139.2/139.3，139.2/139.3，146.1/146.2；C：134.0，135.0/136.0，137.2，137.2/137.5，141.8，141.8，156.7，169.9和下面的化合物。

将从起初光谱法分离的第三个化合物和从上面再光谱分离的第二个化合物合并得到化合物(14.3)(0.1348g，9％)：ESMS：m/z513.1(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)5.05/5.11/5.17/5.20(2H，s，CH₂-1m)，6.80.7.67(12H，s和m，Ar-H和1m-H)和8.30/8.38ppm(1H，m，H₂)；δc(CDCl₃)(多数的/少数的非对映异构体)CH₂：30.8/30.0，31.6/32.0，44.1/43.9，44.3/45.3，45.4/46.3，50.7/50.7；CH：59.0/55.3，74.5/73.6，126.3/126.7，118.7/118.7，119.5/119.5，119.7/119.7，123.2/123.3，123.3/123.3，124.2/122.7，129.9/129.6，130.0/130.1，132.7/133.7，138.7/138.5，139.7/141.6，146.4，145.5；C：133.9/134.1，134.8/134.9/135.0，136.8/137.1，137.1/137.5，141.9/139.6，141.9/139.6，156.3/156.4，169.4/168.3。

实施例15

将化合物(14.2)(0.6231g，1.22mmol)(制备如上面的实施例14中所述)和三乙胺(0.3687g，0.508mL，3.66mmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中。加入在无水二氯甲烷(1mL)中的环己基氯甲酸酯(0.2963g，1.82mmol)并在氩气下于25℃将该反应搅拌23小时。混合物蒸发至干并将残留物置于二氯甲烷中，用饱和NaHCO₃水溶液、水进行清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发至干。将残留物在硅胶中使用2％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到第一个化合物(15.1)，异构体1(0.3445g，44％)：FABMS：m/z639.4(MH⁺)；HRFABMS：实测值：m/z 639.2866(MH⁺)，计算值.C₃₆H₄₀N₆O₃Cl：m/z639.2850；δ_H(CDCl₃)4.35(1H，s，H₁₁)，5.14(2H，s，CH₂-1m)，6.90.7.52(11H，s和m，Ar-H和1m-H₄，1m-H₅)，7.69(1H，s，1m-H₂)和8.32ppm(1H，m，H₂)；δc(CDCl₃)CH₂：23.6，23.6，25.4，30.5，30.6，31.8，31.8，42.3，51.0，51.1，52.4；CH：56.2，74.3，79.3，1184，119.7，119.7，123.0，123.3，123.3，125.9，129.7，130.7，132.6，139.3，139.3，146.1；C：133.9，135.3，135.6，138.9，142.0，142.0，156.6，156.6，168.7；[α]_D ^20℃-12.6°(c＝0.44，MeOH)，然后是化合物(15.2)，异构体2(0.2685g，35％)：ESMS：m/z 639.2(MH⁺)；HRFABMS：实测值：m/z 639.2838(MH⁺)，计算值.C₃₆H₄₀N₆O₃Cl：m/z 639.2850；δ_H(CDCl₃)4.38(1H，s，H₁₁)，5.14(2H，s，CH₂-1m)，6.90.7.52(11H，s和m，Ar-H和1m-H₄，1m-H₅)，7.78(1H，s，1m-H₂)和8.30ppm(1H，m，H₂)；δc(CDCl₃)CH₂：23.6，23.6，25.4，30.4，30.6，31.8，31.8，42.3，50.8，51.2，52.1；CH：56.1，74.5，74.5，118.8，119.8，119.8，123.2，123.2，123.4，126.1，129.7，130.6，132.2，136.6，139.5，145.9；C：128.6，134.0，135.4，135.8，138.8，146.9，156.5，156.5，168.6；[α]_D ^20℃+79.7°(c＝0.46，MeOH)。

实施例16

将来自上面实施例15的化合物(15.1)，异构体1(0.2g，0.313mmol)、KF-Al₂O₃(0.4545g，3.13mmol的KF)(参见：J.Yamawaki，T.Ando和T.Hanafusa，Chemistry Letters，1981，1143-1146)和苄基氯(0.2376g，0.216mL，1.88mmol)加入到无水乙腈(14mL)中，在氩气下于25℃搅拌该混合物113小时。过滤反应混合物，用甲醇清洗氧化铝，将合并的滤液蒸发至干。残留物在硅胶中使用1％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(16.1)，异构体1(0.1248g，55％)：ESMS：m/z 729.2(MH⁺)；HRFABMS：m/z729.3331(MH⁺)，计算值.C₄₃H₄₆N₆O₃Cl：m/z 729.3320；δ_H(CDCl₃)4.22(1H，s，H₁₁)，4.65(2H，s，Ar-CH₂-N)，4.94/4.97(2H，s，1m-CH₂)，6.6.70.7.89(17H，s和m，Ar-H和1m-H)和8.34ppm(1H，m，H₂)；δc(CDCl₃)CH₂：23.4，23.4，26.0，30.6，30.8，31.9，31.9，42.4，50.4，50.8，52.1，53.7；CH：52.9，73.9，79.2，119.2，119.2，123.4，123.4，126.0，127.5，127.5，127.7/127.8，128.4/128.5，128.5，128.8/129.2，129.2，130.5，130.8，134.0，139.4，139.6，146.2；C：133.0，135.2，136.5，141.6，142.3，146.9，156.2，156.8，171.2；[α]_D ^20℃-65.6°(c＝0.43，MeOH)。

实施例17

将来自上面实施例15的化合物(15.2)，异构体2(0.0706g，0.11mmol)、KF-Al₂O₃(0.1605g，1.1mmol的KF)(参见：J.Yamawaki，T.Ando和T.Hanafusa，Chemistry Letters，1981，1143-1146)和苄基氯(0.2496g，0.227mL，1.974mmol)加入到无水乙腈(5mL)中，在氩气下于25℃搅拌该混合物113小时。过滤反应混合物，用甲醇清洗氧化铝，将合并的滤液蒸发至干。残留物在硅胶中使用1.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(17.1)(0.0431g，54％)：ESMS：m/z 729.3(MH⁺)；HRFABMS：m/z729.3331(MH⁺)，计算值.C₄₃H₄₆N₆O₃Cl：m/z729.3320；δ_H(CDCl₃)4.22(1H，s，H₁₁)，4.60(2H，S，Ar-CH₂N)，4.97(2H，s，1m-CH₂)，6.70-7.82(17H，s和m，Ar-H和1m-H)和8.36ppm(1H，m，H₂)；δc(CDCl₃)CH₂：23.6，23.6，25.5，30.3，30.9，31.9，31.9，42.5，50.5，50.7，52.4，53.6；CH：52.8，73.8，79.2，119.2，119.2，123.2，123.2，126.1，127.3，127.3，127.7，128.5，128.5，128.7/129.2，130.5，130.8，132.1，139.2，139.2，146.0；C：132.6，134.0，135.8，136.6，137.1，141.3，141.5，156.8，158.0，171.5；[α]_D ^20℃-26.8°(c＝0.45，MeOH)。

实施例18

将来自上面实施例15的化合物(15.1)，异构体1(0.120g，0.188mmol)、KF-Al₂O₃(0.2727g，1.88mmol的KF)(参见：J.Yamawaki，T.Ando和T.Hanafusa，Chemistry Letters，1981，1143-1146)和3-苯基丙基溴(0.2242g，0.171mL，1.128mmol)加入到无水乙腈(10mL)中，在氩气下于25℃搅拌该混合物96小时。过滤反应混合物，用甲醇清洗氧化铝，将合并的滤液蒸发至干。残留物在硅胶中使用1.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(18.1)(0.0326g，23％)：FABMS：m/z757.5(MH⁺)；HRFABMS：m/z757.3638(MH⁺)，计算值.C₄₅H₅₀N₆O₃Cl：m/z757.3633；δ_H(CDCl₃)4.22(1H，s，H₁₁)，5.02(2H，s，1m-CH₂)，6.85-7.90(17H，s和m，Ar-H和1m-H)和8.33ppm(1H，m，H₂)；δc(CDCl₃)CH₂：23.6，23.6，25.5，29.6，30.8，30.8，31.9，31.9，33.2，42.4，49.9，50.7，52.0，53.5；CH：52.9，73.8，79.1，～119.2，～119.2，123.3，123.4，125.9，126.1，127.0，127.0，128.4，128.4，128.5，128.5，130.4，130.8，130.8，139.3，139.3，146.2；C：133.1，133.9，135.2，135.9，137.5，141.5，142.1，156.2，157.0，～171.2[α]_D ^20℃-76.9°(c＝0.23，MeOH)。

实施例19

将来自上面实施例15的化合物(15.1)，异构体1(0.120g，0.188mmol)、KF-Al₂O₃(0.2727g，1.88mmol的KF)(参见：J.Yamawaki，T.Ando和T.Hanafusa，Chemistry Letters，1981，1143-1146)和正丁基溴(0.1543g，0.121mL，1.128mmol)加入到无水乙腈(10mL)中，在氩气下于25℃搅拌该混合物43小时。过滤反应混合物，用甲醇清洗氧化铝，将合并的滤液蒸发至干。残留物在硅胶中使用2％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到材料，该材料进一步在制备性薄层硅胶色谱板(250μ，20×20cm)中使用5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行进一步净化得到化合物(19.1)(0.0348g，27％)：FABMS：m/z695.3(MH⁺)；HR ABMS：m/z695.3486(MH⁺)，计算值.C₄₀H₄₈N₆O₃Cl：m/z695.3476；δ_H(CDCl₃)4.21(1H，s，H₁₁)，5.03(2H，s，1m-CH₂)，6.85-7.90(17H，s和m，Ar-H和1m-H)和8.32ppm(1H，m，H₂)；δc(CDCl₃)CH₃：13.9；CH₂：20.1，23.6，23.6，25.5，29.7，30.8，30.8，31.9，31.9，42.4，50.2，50.6，50.8，52.0；CH：52.9，73.7，79.2，～119.2，～119.2，123.3，123.3，126.0，126.9，126.9，130.1，130.4，130.7，139.3，139.3，146.2；C：133.0，133.9，134.9，137.0，142.3，146.8，156.2，156.8，～170.8；[α]_D ^20℃-68.0°(c＝0.42，MeOH).

实施例20

和

和

将8，11-二氯-6，11-二氢[5，6]环七[1，2-b]吡啶(0.5517g，2.09mmol)(从制备例7(US5719148；1998.2.17)中所述的醇来制备)、来自上面制备-例8步骤B的标题化合物(0.938g，3.13mmol)和三乙胺(0.873g，0.873mL，6.26mmol)溶解在无水THF(19.3mL)和无水二氯甲烷(38.5mL)中并在氩气下于25℃搅拌该混合物116小时。溶液蒸发至干并将残留物置于二氯甲烷中，水洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发至干。残留物在硅胶中使用2％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到按照洗提顺序的下列化合物：

第一个化合物是化合物(20.1)(0.2613g，11％)：HRFABMS：m/z754.2825(MH⁺)，计算值.C₄₄H₄₂N₇OCl₂：m/z754.2828；δ_H(CDCl₃)4.37(3H，s，4.CH₃)，5.07(2H，s，CH₂-1m)，5.28/5.32(2H，s，H₁₁/H_11’)，6.66/6.90/6.93.7.68(16H，s和m，Ar-H和1m-H)，8.27/8.31(2H，m，H₂/H₂.)和8.77/9.33ppm(1H，bs，NHCO)；δ_H(CDCl₃)CH₃：13.5；CH₂：30.5/30.7，31.1，45.1/46.2，48.9，49.6，50.8；CH：59.9/60.6，80.0/80.1，116.1，117.8/117.9，118.9/119.0，122.6/123.4，123.1，125.8/126.4，129.6，130.7/130.8，132.5/133.3，136.4，139.0，146.0/146.6；C：133.8/134.2，134.8/135.3，135.1，137.0，138.9，138.9，140.9/141.9，156.9/157.2，169.7。

第二个化合物是化合物(20.2)，异构体1(0.1839g，11％)：HRFABMS：m/z527.2319(MH⁺)，计算值.C₃₀H₃₂N₆OCl：m/z527.2326；δ_H(CDCl₃)2.20(3H，s，4-CH₃)，4.35(1H，s，CHCON)，4.98(2H，s，CH₂-1m)，6.58(1H，s，1m-H₅)，6.86(1H，d，Ar-H₄)，7.04-7.12(2H，m，H₉和H₁₀)，7.15(1H，s，H₇)，7.17(1H，dd，H₃)，7.26(1H，dd，Ar-H₅)，7.38(1H，s，1m-H₂)，7.38(1H，d，Ar-H₆)，7.44(1H，s，Ar-H₂)，7.44(1H，d，H₄)，8.27(1H，d，H₂)和8.99ppm(1H，bs，NHCO)；δ_H(CDCl₃)CH₃：13.9；CH₂：30.8，30.8，44.4，50.8，52.1，54.2；CH：59.3，80.3，116.0，118.4，119.4，123.1，123.4，126.0，129.8，130.7，132.6，136.6，139.3，146.4；C：134.1，135.0，136.0，137.5，138.4，138.7，141.8，156.8，17013；[α]_D ^20℃-83.2°(c＝0.43，MeOH)。

第三个化合物是化合物(20.3)，异构体2(0.1726g，10％)：HRFABMS：m/z527.2319(MH⁺)，计算值.C₃₀H₃₂N₆OCl：m/z527.2326；δ_H(CDCl₃)2.22(3H，s，4-CH₃)，4.37(1H，s，CHCON)，4.99(2H，s，CH₂-1m)，7.62(1H，s，1m-H₅)，6.88(1H，d，Ar-H₄)，7.06/7.10-7.20(3H，s和m，H₃，H₉和H₁₀)，7.26-7.33(2H，s和dd，H₇和Ar-H₅)，7.40-7.52(4H，s和m，1m-H₂，Ar-H₂，Ar-H₆，H₄)，8.33(1H，s，H₂)和9.08ppm(1H，bs，NHCO)；δ_H(CDCl₃)CH₃：13.8；CH₂：30.5，30.8，44.1，50.7，52.2，53.5/53.7；CH：58.8，80.1，115.8，118.3，119.2，122.9，123.2，126.1，129.7，130.6，132.5，136.6，139.0，146.1；C：134.0，135.1，135.8，137.5，138.5，138.9，141.2，157.1，170.2；[α]_D ^20℃+9.1°(c＝0.35，MeOH)。

第四个化合物是化合物(20.4)(0.0492g，3％)：HRFABMS：m/z527.2319(MH⁺)，计算值.C₃₀H₃₂N₆₀Cl：527.2326；δ_H(CDCl₃)(多数的/少数的非对映异构体)2.23(3H，s，4-CH₃)，5.03(2H，s，CH₂-1m)，5.08/5.10，5.22(2H，s，H₁₁和CHCON)，6.63/6.67(1H，s，1m-H₅)，6.86/6.93(1H，d，Ar-H₄)，7.08-7.70(9H，s和m，1m-H₂，Ar-H₂，Ar-H₅，Ar-H₆，H₃，H₄，H₇，H₉和H₁₀)和8.32/8.35ppm(1H，d，H₂)；δ_H(CDCl₃)(多数的/少数的非对映异构体)CH₃：13.9；CH₂：30.8/30.2，31.6/31.8，44.6，45.5/45.7，45.9/46.0，50.7；CH：59.1/56.7，74.4/74.1，115.9，118.6，119.4，122.6/122.7，123.1/123.5，126.3/126.4，129.5/129.6，129.9/130.1，133.9/133.0，136.6，139.6/140.9，146.5/145.7；C：133.9/134.6，135.2/134.7，135.2/134.7，137.4，138.8，138.8，141.4/141.9，156.8/156.1，169.4/169.7。

实施例21

将化合物20.2，异构体1(0.165g，0.313mmol)(制备如上面实施例20中所述)和三乙胺(0.131mL，0.939mmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中。加入在无水二氯甲烷(0.5mL)中的环己基氯甲酸酯(0.0509g，0.313mmol)并在氩气下于25℃搅拌该反应22小时。将混合物蒸发至干，残留物置于二氯甲烷中，用饱和NaHCO₃水溶液、水清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发至干。残留物在硅胶中使用1％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(21.1)，异构体1(0.1772g，87％)：ESMS：m/z653.2(MH⁺)；HRFABMS：m/z653.3036(MH⁺)，计算值.C₃₇H₄₂N₆O₃Cl：m/z653.3007；δ_H(CDCl₃)2.16(3H，s，4-CH₃)，4.35(1H，s，CHCON)，4.73(1H，bs，H₁₁)，5.04(2H，s，CH₂-1m)，6.63(1H，s，1m-H₅)，6.92(1H，d，Ar-H₄)，6.94(1H，s，1m-H₂)，7.06-7.53(8H，s和m，Ar-H)，8.32(1H，d，H₂)和8.60ppm(1H，bs，NHCO)；δ_H(CDCl₃)CH₃：13.2；CH₂：23.6，23.6，25.4，30.5，30.6，31.8，31.8，42.3，50.9，51.0，52.5；CH：56.3，74.3，79.4，116.0，118.3，119.6，122.9，123.2，125.9，129.6，130.7，132.6，136.1，139.2，146.2；C：133.9，135.2，135.6，137.8，138.9，139.2，142.0，156.7，156.7，168.7；[α]_D ^20℃-13.9°(c＝0.57，MeOH)。

实施例22

将化合物(20.3)，异构体2(0.151g，0.286mmol)(制备如上面实施例20中所述)和三乙胺(0.12mL，0.858mmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中。加入在无水二氯甲烷(0.5mL)中的环己基氯甲酸酯(0.0466g，0.286mmol)并在氩气下于25℃搅拌该反应22小时。将混合物蒸发至干，残留物置于二氯甲烷，用饱和NaHCO₃水溶液、水清洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发至干。残留物在硅胶中使用1％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(22.1)，异构体2(0.1234g，66％)：ESMS：m/z653.2(MH⁺)；HRFABMS：m/z653.3031(MH⁺)，计算值.C₃₇H₄₂N₆O₃Cl：m/z653.3007；δ_H(CDCl₃)2.18(3H，s，4-CH₃)，4.38(1H，s，CHCON)，4.72(1H，bs，H₁₁)，5.03(2H，s，CH₂-1m)，6.63(1H，s，1m-H₅)，6.92(1H，d，Ar-H₄)，7.09(1H，s，1m-H₂)，7.04-7.43(7H，s和m，Ar-H)，7.54(1H，s，Ar-H₂)和8.27ppm(1H，d，H₂)；δ_H(CDCl₃)CH₃：13.4；CH₂：23.6，23.6，25.4，30.4，30.7，31.8，31.8，42.3，50.7，50.9，52.2；CH：～56.0，74.4，～79.0，116.0，118.5，119.7，123.1，123.3，126.1，129.6，130.6，～132.0，136.2，139.3，146.0；C：134.0，135.2，135.6，138.0，138.8，139.3，～141.3，156.7，156.7，168.5；[α]_D ^20℃+82.5°(c＝0.4，MeOH)。

实施例23

和

将8，11-二氯-6，11-二氢[5，6]环七[1，2-b]吡啶(1.51g，1.43mmol)(从制备例7(US5719148；1998.2.17)中所述的醇来制备)、来自上面制备例9步骤B的标题化合物(0.61g，1.43mmol)和三乙胺(0.599mL，4.3mmol)溶解在无水THF(4.6mL)和无水二氯甲烷(4.6mL)中，在氩气下于25℃搅拌该混合物19小时。在19小时和43小时两次各加入另外的8，11-二氯-6，11-二氢[5，6]-环七[1，2-b]吡啶(1.51g，10.6mmol)和在无水THF(2mL)中的三乙胺(0.2mL，1.43mmol)。总共48小时之后，将该溶液蒸发至干并将残留物置于二氯甲烷中，水洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发至干。残留物在硅胶中使用1％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到洗提顺序的化合物(21.1)，异构体1(0.4125g，44％)，然后是化合物(22.1)，异构体2(0.369g，39％)。

实施例24

将来自上面实施例21的化合物(21.1)，异构体1(0.0947g，0.145mmol)、KF-Al₂O₃(0.2107g，1.45mmol的KF)(参见：J.Yamawaki，T.Ando和T.Hanafusa，Chemistry Letters，1981，1143-1146)和苄基氯(0.1mL，0.87mmol)加入到无水乙腈(6.6mL)中，在氩气下于25℃搅拌该混合物76小时。过滤反应混合物，用甲醇清洗氧化铝，将合并的滤液蒸发至干。残留物在硅胶中使用2％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(24.1)，异构体1(0.0425g，39％)：ESMS：m/z743.1(MH⁺)；HRFABMS：m/z743.3467(MH⁺)，计算值.C₄₄H₄₈N₆O₃Cl：m/z743.3476；δ_H(CDCl₃)2.23(3H，s，4-CH₃)，4.11(1H，s，CHCON)，4.68(1H，s，H₁₁)，4.82(2H，s，CH₂-1m)，6.35-6.47，6.92，7.03-7.54(17H，s和m，Ar-H和1m-H)和8.31ppm(1H，m，H₂)；δc(CDCl₃)CH₃：13.4；CH₂：23.6，23.6，25.5，30.6，30.8，31.9，31.9，42.4，50.4，50.8，52.1，53.7；CH：52.9，73.8/74.5，79.2，115.8，123.3，123.3，126.0，127.2，127.6，127.7，128.3/128.5，129.2，129.2，129.4，129.4，130.4，132.9，135.9，139.3，146.2；C：133.9，135.0，135.9，136.5，137.5，139.4，141.4，142.3，156.7，157.1，171.3；[α]_D ^20℃-54.8°(c＝0.54，MeOH)。

实施例25

将来自上面实施例22的化合物(22.1)，异构体2(0.1058g，0.162mmol)、KF-Al₂O₃(0.2354g，1.62mmol的KF)(参见：J.Yamawaki，T.Ando和T.Hanafusa，Chemistry letters，1981，1143-1146)和苄基氯(0.112mL，0.972mmol)加入到无水乙腈(7.4mL)中，在氩气下于25℃搅拌该混合物116小时。过滤反应混合物，用甲醇清洗氧化铝，将合并的滤液蒸发至干。残留物在硅胶中使用1％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(25.1)，异构体2(0.0282g，23％)：ESMS：m/z743.4(MH⁺)；HRFABMS：m/z743.3467(MH⁺)，计算值.C₄₄H₄₈N₆O₃Cl：m/z743.3476；δ_H(CDCl₃)2.24(3H，s，4-CH₃)，4.20(1H，s，CHCON)，4.62(1H，s，H₁₁)，4.82(2H，s，CH₂-1m)，6.40/6.44(1H，s，1m-H₅)，6.92(1H，d，Ar-H₄)，7.02-7.60(14H，s和m，Ar-H和1m-H₂)和8.36ppm(1H，d，H₂)；δc(CDCl₃)CH₃：13.4；CH₂：23.6，23.6，25.5，30.3，30.9，31.9，31.9，42.5，50.3，50.5，52.4，53.6；CH：52.8，73.8/74.0，79.2，115.6，123.1，123.1，126.0，127.1，127.6，127.6，128.4，129.1，129.1，129.1，130.4，130.7，132.6，136.0，139.1，146.0；C：134.0，135.3，135.8，136.6，137.6，139.1，141.4，141.5，156.7，157.9，171.3；[α]_D ^20℃-24.7°(c＝1.06，MeOH)。

实施例26

将化合物(20.2)，异构体1(0.145g，0.275mmol)(制备如上面实施例20中所述)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中并加入环己基异氰酸酯(0.035mL，0.275mmol)。将该混合物在氩气下于15℃搅拌6.5小时，然后直接在硅胶中使用2.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(26.1)(0.1532g，85％)：HRFABMS：m/z652.3156(MH⁺)，计算值.C₃₇H₄₃N₅O₂C1；m/z652.3167；δ_H(CDCl₃)2.16(3H，s，4-CH₃)，4.34(1H，s，CHCON)，4.77(1H，s，H₁₁)，4.93(2H，s，CH₂-1m)，6.58(1H，s，1m-H₅)，6.83(1H，d，Ar-H₄)，6.86(1H，s，1m-H₂)，7.07(1H，dd，H₁₀)，7.13(1H，dd，H₉)，7.14(1H，s，H₇)，7.14(1H，dd，H₃)，7.19(1H，dd，Ar-H₅)，7.27(1H，d，Ar-H₆)，7.37(1H，s，Ar-H₂)，7.40(1H，d，H₄)，8.29(1H，d，H₂)和8.92ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：13.8；CH₂：25.0，25.0，25.7，30.6，30.7，33.7，33.7，42.2，50.7，50.9，52.8；CH：49.7，55.5，79.4，115.8，118.8，119.8，122.8，123.9，125.9，129.3，130.7，132.7，136.5，139.2，146.2；C：133.9，135.3，136.5，137.0，138.7，141.8，156.5，158.0，169.9；[α]_D ^25℃-18.7°(c＝0.49，MeOH)。

实施例27

将化合物(20.2)，异构体1(0.1g，0.19mmol)(制备如上面实施例20中所述)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中并加入4-氯苯基异氰酸酯(0.0291g，0.19mmol)。将该混合物在氩气下于15℃搅拌43小时，然后直接在硅胶中使用3％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到产物，该产物进一步在制备性薄层硅胶色谱板(250μ，20×20cm)中使用7％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行进一步净化得到化合物(27.1)(0.0198g，14％)：HRFABMS：m/z680.2295(MH⁺)，计算值.C₃₇H₄₃N₅O₂Cl：m/z680.2308；δ_H(CDCl₃)2.16/2.20(3H，s，4-CH₃)，4.42(1H，s，CHCON)14.78(1H，s，H₁₁)，5.94/5.97(2H，s，CH₂-1m)，6.57(1H，d，Ar-H₄)，6.60(1H，s，1m-H₅)，6.93(1H，s，H₇)，6.91，7.05-7.33，7.39(8H，s和m，Ar-H和1m-H₂)，7.44(1H，s，Ar-H₂)，7.47(1H，d，Ar-H₆)，7.74(1H，bs，H₄)，8.34(1H，d，H₂)和9.03ppm(1H，s，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：13.5；CH₂：30.8，30.9，42.0/42.2，50.8，51.1，52.8；CH：55.7，79.5，113.5，114.8，116.0，117.4，119.2，120.0/120.5，121.4，121.4，123.6，123.6，126.2/127.2，128.8，128.8，129.3/129.5，130.7/130.8，133.0，136.4，139.2，146.6；C：128.2，134.2，134.9/135.1，134.9/135.1，137.0，137.6，138.1，141.5，155.9，156.2，169.6；[α]_D ^25℃-6.5°(c＝0.5，MeOH)。

实施例28

将化合物(20.2)，异构体1(0.092g，0.175mmol)(制备如上面实施例20中所述)、1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0435g，0.228mmol)、1-羟基-苯并三唑(0.031g，0.228mmol)、4-甲基吗啉(0.025mL，0.228mmol)和4-氯苯基乙酸(0.039g，0.228mmol)溶解在无水DMF(5mL)并将混合物在25℃于氩气下搅拌18小时。该反应如上面的制备例6步骤A所述进行，产物在硅胶中使用3％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(28.1)(0.0838g，71％)：HRFABMS：m/z679.2345(MH⁺)，计算值.C₃₈H₃₇N₆O₂Cl₂：m/z679.2355；δ_H(CDCl₃)2.12(1H，bs，4-CH₃)，4.31(1H，bs，CHCON)，4.98(2H，bs，CH₂-1m)，5.17(1H，bs，H₁₁)，6.58(1H，bs，1m-H₅)，6.89(2H，bs，1m-H₂和Ar-H₄)，6.89，6.95.7.45(12H，bs和m，Ar-H)，8.30(1H，bs，H₂)和8.93ppm(1H，bs，NHC0)；δc(CDCl₃)CH₃：13.6；CH₂：30.4，30.7，40.1，44.3，50.7，51.1，52.8；CH：53.8，79.2，115.9，118.0，119.5，122.7，123.3，126.0，129.0，129.0，129.4，130.2，130.2，130.6，132.5，136.9，139.4，146.2；C：133.0，134.0，135.3，135.5，137.1，138.9，138.9，142.1，156.4，168.3，171.3；[α]_D ^20℃+4.4°(c＝0.43，MeOH)。

实施例29

将化合物(20.2)，异构体1(0.1g，0.19mmol)(制备如上面实施例20中所述)和三乙胺(0.132mL，0.57mmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中。加入甲磺酰氯(0.0147mL，0.19mmol)并将混合物在25℃于氩气下搅拌19小时。加入另外的甲磺酰氯(0.0147mL，0.19mmol)，将反应持续总共41小时。溶液蒸发至干并将残留物在硅胶中使用3％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(29.1)(0.1007g，88％)：HRFABMS：m/z605.2098(MH⁺)，计算值.C₃₁H₃₄N₆O₃SCl：m/z605.2102；δ_H(CDCl₃)2.00(3H，s，4-CH₃)，2.94(3H，s，CH₃SO₂N)，4.37(1H，s，CHCON)，4.56(1H，s，H₁₁)，5.04(2H，dd，AB系统，CH₂-1m)，6.57(1H，s，1m-H₅)，6.79(1H，s，1m-H₂)，6.79(1H，d，Ar-H₄)，6.98(1H，d，H₁₀)，7.09(1H，dd，H₉)，7.14(1H，d，H₇)，7.12-7.20(2H，dd和dd，h3，Ar-H₂和Ar-H₅)，7.36(1H，dd，Ar-H₅)，7.39(1H，d，Ar-H₆)，7.80(1H，d，H₄)和8.30ppm(1H，d，H₂)；δc(CDCl₃)CH₃：13.2，39.1；CH₂：30.5，30.7，42.5，50.6，50.8，54.2；CH：57.1，79.0，116.1，117.3，119.4，122.6，123.4，126.0，129.5，130.5，132.6，136.2，139.3，146.3；C：133.9，135.2，135.6，137.2，138.1，138.1，142.1，156.2，168.9；[α]_D ^25℃-20.3°(c＝0.41，MeOH)。

实施例30

将化合物(20.3)，异构体2(0.15g，0.285mmol)(制备如上面实施例20中所述)、1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0709g，0.371mmol)、1-羟基-苯并三唑(0.05g，0.371mmol)和4-甲基吗啉(0.814mL，0.741mmol)溶解在无水DMF(1mL)中并将1-(酰胺基-哌啶)-4-乙酸(0.0691g，0.371mmol)加入无水DMF(3mL)中。将混合物在25℃搅拌45小时，该反应然后如上面的制备例6步骤A所述进行。产物在硅胶中使用6％(10％浓度在甲醇中的NH₄0H)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(30.1)(0.1033g，52％)：FABMS：m/z 695.3(MH⁺)；HRFABMS：m/z 695.3234(MH⁺).计算值.C₃₈H₄₄N₈O₃Cl：m/z 695.3225(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)2.16(3H，s，4-CH₃)，4.36(1H，s，CHCON)，4.83(1H，s，H₁₁)，4.97(2H，s，CH₂-1m)，6.59(1H，s，1m-H₅)，6.83(1H，d，Ar-H_4’)，7.04-7.19(5H，s和m，Ar-H)，(7.27(2H，dd，Ar-H₃和Ar-H_5’)，7.37(1H，s，1m-H₂)，7.41(1H，d，Ar-H₄)，8.25(1H，d，Ar-H₂)和8.83ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：13.7；CH₂：30.2，30.8，31.9，32.0，39.7，44.1，44.3，44.5，50.7，50.9，52.6；CH：32.9，53.7，78.7，115.9，118.2，119.5/119.9，123.0，123.4，126.1，129.5，130.8，132.4，136.4，139.3/139.4，146.0；C：134.1，135.6，137.2，137.2，138.7，139.1，141.4，156.7，158.2，168.7，171.6，172.4；[α]_D ^20℃+74.6°(c＝0.50，MeOH)。

实施例31

和

将上面制备例12步骤B的标题化合物(0.2g，0.47mmol)和三乙胺(0.197mL，1.41mmol)溶解在无水THF(1.5mL)和无水二氯甲烷(1.5mL)中。加入8，11-二氯-6，11-二氢[5，6]环七[1，2-b]吡啶(0.2473g，0.94mmol)(从制备例7(US5719148；1998.2.17)中所述的醇来制备)的无水THF(2mL)溶液并将混合物在25℃于氩气下搅拌94小时。在第94小时和再一次在第118小时以及第142小时加入另外的8，11-二氯-6，11-二氢[5，6]环七[1，2-b]吡啶(0.2473g，0.94mmol)和在无水THF(2mL)中的三乙胺(0.13mL，0.94mmol)。总共166小时之后，将溶液蒸发至干并将残留物置于二氯甲烷中，水洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发至干。残留物在硅胶中使用梯度洗提由1％-1.5％-7％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到两个部分。每一个部分在Chiralpak^AD柱中，使用己烷∶异丙醇∶二乙基胺：85∶15∶0.2作为洗提液再次进行分离来得到洗提顺序的第一个化合物(31.1)，异构体1(0.0694g，22％)：HRFABMS：m/z653.3010(MH⁺)，计算值.C₃₇H₄₂N₆O₃Cl；m/z653.3007；δ_H(CDCl₃)2.18(3H，s，2-CH₃)，4.34(1H，s，CHCON)，4.64(1H，bs，H₁₁)，5.04(2H，dd，AB系统，CH₂-1m)，6.60(1H，s，1m-H₅)，6.83(1H，s，1m-H₄)，6.89(1H，s，H₇)，6.89(1H，d，Ar-H₄)，7.18(1H，s，Ar-H₂)，7.11-7.21(3H，m，h3，H₉和H₁₀)，7.32(1H，dd，Ar-H₅)，7.38(1H，d，Ar-H₆)，7.77(1H，d，H₄)，8.31(1H，d，H₂)和9.57ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：12.7；CH₂：23.6，23.6，25.4，30.4，30.7，31.9，31.9，42.3，49.5，50.9，52.8；CH：55.9，74.1，79.3，116.7，119.0，120.1，121.7，123.2，125.9，126.8，129.5，130.5，132.5，139.3，146.1；C：133.9，135.2，135.9，137.1，139.6，142.2，145.5，156.7，156.7，168.7；[α]_D ^20℃-16.7°(c＝0.5，MeOH)，然后是第二个化合物(31.2)，异构体2(0.0639g，21％)：HRFABMS：m/z653.2997(MH⁺)，计算值.C₃₇H₄₂N₆O₃Cl；m/z653.3007；δ_H(CDCl₃)2.28(3H，s，2-CH₃)，4.38(1H，bs，CHCON)，4.67(1H，bs，H₁₁)，5.03(2H，s，CH₂-1m)，6.80-6.90，7.07-7.22，7.25-7.12(10H，s和m，Ar-H和1m-H)，7.43(1H，d，H₄)和8.30ppm(1H，d，H₂)；δc(CDCl₃)CH₃：13.0；CH₂：23.6，23.6，25.4，30.4，30.7，31.8，31.8，42.3，49.7，50.8，52.2；CH：55.9，74.4，79.2，117.7，119.3，119.9，122.3，123.3，126.1，127.3，129.6，130.6，132.3，139.3，146.0；C：134.0，135.4，135.8，137.3，138.9，144.8，144.8，156.7，156.7，168.7；[α]_D ^20℃+77.0°(c＝0.31，MeOH)。

实施例32

和

方法1：

将来自上面制备例11步骤B的标题化合物(0.2g，0.47mmol)和三乙胺(0.197mL，1.41mmol)溶解在无水THF(1.5mL)和无水二氯甲烷(1.5mL)中。加入8，11-二氯-6，11-二氢[5，6]环七[1，2-b]吡啶(0.2473g，0.94mmol)(从制备例7(US5719148；1998.2.17)中所述的醇来制备)的无水THF(2mL)溶液并将混合物在25℃于氩气下搅拌94小时。在第94小时并再一次在第118小时以及第142小时加入另外的8，11-二氯-6，11-二氢[5，6]环七[1，2-b]吡啶(0.2473g，0.94mmol)和在无水THF(2mL)中三乙胺(0.13mL，0.94mmol)。总共166小时之后，将溶液蒸发至干并将残留物置于二氯甲烷中，水洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发至干。残留物在硅胶中使用梯度洗提由1％-1.5％-7％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到两个部分。每一个部分在Chiralpak^AD柱中，使用己烷∶异丙醇∶二乙基胺：85∶15∶0.2作为洗提液再次进行分离来得到洗提顺序的第一个化合物(32.1)，异构体1(0.0759g，25％)：HRFABMS：m/z653.3010(MH⁺)，计算值.C₃₇H₄₂N₆O₃Cl；m/z653.3007；δ_H(CDCl₃)2.10(3H，s，5-CH₃)，4.32(1H，s，CHCON)，4.71(1H，bs，H₁₁)，5.04(2H，dd，AB系统，CH₂-1m)，6.19(1H，s，1m-H₄)，6.84(1H，d，Ar-H₄)，6.95(1H，s，H₇)，7.01(1H，s，1m-H₂)，7.70-7.17(3H，m，H₃，H₉和H₁₀)，7.14(1H，s，Ar-H₂)，7.32(1H，dd，Ar-H₅)，7.39(1H，d，Ar-H₆)，7.63(1H，d，H₄)，8.30(1H，d，H₄)和9.15ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：9.4；CH2：23.6，23.6，25.4，30.5，30.5，31.8，31.8，42.2，48.2，51.1；CH：55.9，74.1，79.4，117.3，119.3，122.0，123.2，125.9，126.8，129.5，130.6，132.6，139.1，139.1，146.1；C：127.7，133.9，135.2，135.6，137.0，139.3，142.0，156.8，156.8，168.9，[α]_D ^20℃-21.6°(c＝0.51，MeOH)，以及第二个是化合物(32.2)，异构体2(0.068g，22％)：HRFABMS：m/z653.3004(MH⁺)，计算值.C₃₇H₄₂N₆O₃C1；m/z653.3007；δ_H(CDCl₃)2.10(3H，s，5-CH₃)，4.38(1H，s，CHCON)，4.68(1H，bs，H₁₁)，5.03(2H，s，CH₂-1m)，6.72(1H，s，1m-H₄)，6.83(1H，d，Ar-H₄)，7.01-7.14(6H，s和m，Ar-H和1m-H₂)，7.30(1H，dd，Ar-H₅)，7.35(1H，d，Ar-H₆)，7.54(1H，d，H₄)和8.25ppm(1H，d，H₂)；δc(CDCl₃)CH₃：9.4；CH2：23.6，23.6，25.4，30.3，30.7，31.8，31.8，42.3，48.8，50.8，52.4；CH：55.9，74.3，79.1，117.5，119.4，122.2，123.3，126.0，127.0，129.6，130.7，132.3，139.2，139.2，146.0；C：127.6，134.0，135.5，135.8，137.1，139.2，141.4，156.8，156.8，168.8；[α]_D ^20℃+74.9°(c＝0.5，MeOH)。

方法2：

8，11-二氯-6，11-二氢[5，6]环七[1，2-b]吡(从US5719148中的制备例7(1998.2.17)所述的醇来制备)、来自上面制备例10步骤B的标题化合物和三乙胺可以基本上如上面实施例20中所述来进行反应得到化合物(32.1)，异构体1和化合物(32.2)，异构体2。后者每一个可以如上面实施例15所述的与环己基氯甲酸酯和三乙胺进行反应转化成各自的标题化合物。

实施例33

和

将化合物(20.4)(0.2042g，0.388mmol)(制备如上面实施例20中所述)和三乙胺(0.1623mL，1.165mmol)溶解在无水二氯甲烷(6.76mL)中。加入在无水二氯甲烷(1.69mL)中的环己基氯甲酸酯(0.0636g，0.388mmol)并将混合物在25℃于氩气下搅拌3小时。该混合物蒸发至干并在硅胶中使用3％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离得到洗提顺序的第一个化合物(33.1)，异构体1(硅胶)(0.0582g，23％)：HRFABMS：m/z653.3030(MH⁺)，计算值.C₃₇H₄₂N₆O₃Cl：m/z653.3007；δ_H(CDCl₃)2.23(3H，s，4-CH₃)，4.68(1H，m，CHCON)，5.03(2H，s，CH₂-1m)，5.22(1H，s，H₁₁)，6.64(1H，s，1m-H₅)，6.84(1H，d，Ar-H₄)，7.09(1H，d，H₁₀)，7.13(2H，s，1m-H₂和H₇)，7.19(1H，d，H₉)，7.24(1H，dd，H₃)，7.29(1H，dd，Ar-H₅)，7.44(1H，s，Ar-H₂)，7.51(1H，d，Ar-H₆)，7.53(1H，d，H₄)，8.37(1H，d，H₂)和9.63/9.73ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：14.0；CH₂：23.7，23.8，25.7，30.9，31.6，32.1，32.1，～41.7，44.8，50.8，50.8；CH：～58.4，73.5，74.1，116.1，118.4，119.1，122.6，123.9，126.7，129.7，130.6，133.0，136.8，140.2，146.3；C：134.7，135.1，135.7，137.7，138.9，138.9，141.6，155.8，155.8，168.3；[α]_D ^20℃+88.4°(c＝0.3，MeOH)，以及然后是化合物(33.2)，异构体2(硅胶)(0.1411g，56％)：HRFABMS：m/z653.3026(MH⁺)，计算值.C₃₇H₄₂N₆O₃Cl：m/z653.3007；δ_H(CDCl₃)2.23(3H，s，4-CH₃)，4.63(1H，m，CHCON)，5.02(2H，s，CH₂-1m)，5.25(1H，s，H₁₁)，6.62(1H，s，1m-H₅)，6.87(1H，d，Ar-H₄)，7.12(1H，dd，H₃)，7.16(1H，d，H₁₀)，7.18(1H，s，1m-H₂)，7.21(1H，d，H₉)，7.23(1H，s，H₇)，7.28(1H，dd，Ar-H₅)，7.34(1H，d，Ar-H₆)，7.42(1H，s，Ar-H₂)，7.44(1H，d，H₄)，8.33(1H，d，H₂)和9.39ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：14.0；CH₂：23.7，23.8，25.6，31.7，32.0，32.0，32.1，41.1，44.7，50.7，50.7；CH：60.3，73.8，74.1，116.0，118.0，119.0，122.8，123.6，126.9，129.8，130.3，133.1，136.8，139.8，146.9；C：134.6，134.9，134.9，137.7，138.7，139.0，141.8，155.4，155.4，169.7；[α]_D ^20℃+121.0°(c＝0.5，MeOH)。

实施例34

和

将制备例16的标题化合物(1.5325g，3.98mmol)和三乙胺(1.66mL，11.93mmol)溶解在无水二氯甲烷(6.5mL)中。加入溶解在无水二氯甲烷(3.4mL)中的8，11-二氯-6，11-二氢[5，6]-环七[1，2.b]吡啶(1.364g，5.17mmol)(从US5719148中的制备例7(1998.2.17)所述的醇来制备)。将混合物在25℃搅拌91小时。加入另外的8，11-二氯-6，11-二氢[5，6]-环七[1，2-b]-吡啶(0.21g，0.795mmol)和在无水二氯甲烷(0.76mL)中的三乙胺(0.553mL，3.98mmol)，并将该反应在25℃持续总共139小时。将反应混合物蒸发至干并将残留物在硅胶中使用1.3％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(34.2)，异构体2，(异构体1，硅胶)(0.5825g.，24％)：FABMS：m/z613.3(MH⁺)；HRFABMS：m/z 615.280(同位素MH⁺)，计算值.C₃₄H₄₀N₆O₃Cl m/z 615.280；δ_H(CDCl₃)1.43(9H，s，CH₃)，4.34(1H，d，CHCON)，5.11(2H，s，CH₂-1m)，5.22(1H，s，H₁₁)，6.86(1H，d，Ar-H_4’)，6.95(1H，s，1m-H₅)，7.07-7-14(2H，d，Ar-H_9，10)，7.17(1H，s，Ar-H₇)，7.20(1H，s，1m-H₄)，7.22(1H，dd，Ar-H₃)，7.29(1H，dd，Ar-H_5’)，7.48(1H，d，Ar-H_6’)，7.50(1H，s，Ar-H_2′)，7.52(1H，d，Ar-H₄)，7.57(1H，s，1m-H₂)，8.38(1H，d，Ar-H₂)和9.59ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：28.4，28.4，28.4；CH₂：30.8，31.4，41.8，44.8，50.8，50.8，58.7；CH：74.1，118.2，119.1，119.5，122.5，123.7，126.6，129.7，129.7，130.5，133.0，140.0，146.3；C：79.9，134.6，135.1，137.3，138.8，141.5，155.0，155.8，168.5；[α]_D ^20℃+77.6°(c＝0.52，MeOH)。该色谱柱进一步洗提得到的是化合物(34.1)，异构体1，(异构体2，硅胶)(0.2461g，10％)：FABMS：m/z613.3(MH⁺)；HRFABMS：m/z615.2850(同位素MH⁺)，计算值.C₃₄H₄₀N₆O₃Clm/z615.280；δ_H(CDCl₃)1.38(9H，s，CH₃)，4.14(1H，d，CHCON)，5.09(2H，s，CH₂-1m)，5.25(1H，s，H₁₁)，6.85(1H，d，Ar-H_4’)，6.92(1H，s，1m-H₅)，7.08(1H，s，1m-H₄)，7.07-7.17(2H，d，Ar-H_9，10)，7.16(1H，s，Ar-H₇)，7.21(1H，s，1m-H₄)，7.21(1H，dd，Ar-H₃)，7.32(1H，d，Ar-H_6’)，7.36(1H，s，Ar-H_2’)，7.43(1H，d，Ar-H₄)，7.55(1H，s，1m-H₂)，8.31(1H，d，Ar-H₂)和9.31ppm(1H，bs，CONH)；δc(CDCl₃)CH₃：28.4，28.4，28.4；CH₂：31.5，32.1，41.4，44.7，50.7，50.7；CH：60.3，74.2，118.0，119.1，119.5，122.7，123.4，126.7，129.7，129.8，130.2，133.0，137.5，139.7，146.7；C：80.3，134.5，134.9，137.3，20°C137.5，138.7，141.7，155.0，155.5，169.7；[α]_D ^20℃+106.0°(c＝0.53，MeOH)。

实施例35

将来自实施例34的化合物(34.2)，异构体2，(异构体1，硅胶)(0.435g，0.709mmol)溶解在甲醇(7.25mL)中并加入10％浓度H₂SO₄-二氧杂环己烷(v/v)(9.7mL)，将该反应在25℃搅拌2.5小时。该反应如制备例4步骤C中所述进行。产物在硅胶中使用3.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(35.1)(0.3227g，85％)：FABMS：m/z513.0(MH⁺)；HRFABMS：m/z513.2173(MH⁺)，计算值.C₂₉H₃₀N₆OClm/z513.2170；δ_H(CDCl₃)4.28(1H，m，CHCON)，5.08(1H，s，H₁₁)，5.17(1H，s，CH₂-1m)16.92(1H，d，Ar-H_4’)，6.96(1H，s，1m-H₅)，7.13(3H，bs，Ar-H_7，9，10)7.18(1H，1m-H₄)，7.30(1H，bs，1H，Ar-H₃)，7.37(1H，bs，Ar-H_5’)，7.56(1H，d，Ar-H_6’)，7.58(1H，s，Ar-H_2’)，7.66(1H，d，Ar-H₄)，7.66(1H，s，1m-H₂)和8.36ppm(1H d，Ar-H₂)；δc(CDCl₃)CH₂：30.1，31.9，45.3，45.3，47.0，50.8；CH：56.6，74.0，118.6，119.5，119.5，122.9，123.9，126.5，129.8，129.9，130.1，132.7，137.5，141.1，145.5；C：134.6，135.1，136.3，137.6，138.9，142.0，155.5，169.3；[α]_D ^20℃+132.5°(c＝0.56，MeOH)。

实施例36

将来自实施例34的化合物(34.1)，异构体1，(异构体2，硅胶)(0.2396g，0.391mmol)溶解在甲醇(3.2mL)中并加入10％浓度H₂SO₄-二氧杂环己烷(v/v)(4.25mL)，将该反应在25℃搅拌2.75小时。该反应如制备例4步骤C中所述进行。产物在硅胶中使用3.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(36.1)(0.1106g，68％)：FABMS：m/z512.9(MH⁺)；HRFABMS：m/z513.2173(MH⁺)，计算值.C₂₉H₃₀N₆₀Cl m/z513.2170；δ_H(CDCl₃)4.11(1H，m，CHCON)，5.10(2H，s，CH₂-1m)，5.21(1H，s，H₁₁)，6.85(1H，d，Ar-H_4’)，6.94(1H，s，1m-H₅)，7.08(1H，s，1m-H₄)，7.08-7.18(3H，m，Ar-H_3，9.10)，7.17(1H，1H，Ar-H₇)，7.29(1H，s，Ar-H_5’)，7.29(1H，dd，Ar-H_5’)，7.39(1H，d，Ar-H_4’)，7.42(1H，d，Ar-H_6’)，7.49(1H，d，Ar-H₄)，7.53(1H，s，Ar-H_2’)，7.56(1H，s，1m-H₂)和8.32ppm(1H，d，Ar-H₂)；δc(CDCl₃)CH₂：30.8，31.6，44.3，45.3，45.7，50.8；CH：58.9，74.5，118.6，119.5，119.5，122.6，123.2，126.3，129.6，129.8，130.0，133.8，139.7，146.4；C：134.0，134.7，135.2，137.1，138.8，141.4，156.5，169.4；[α]_D ^20℃-68.7°(c＝0.46，MeOH)。

实施例37

将化合物(35.1)，异构体1(硅胶)(0.15g，0.292mmol)(制备如上面的实施例35中所述)和三乙胺(0.122mL，0.877mmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中。加入在无水二氯甲烷(0.5mL)中的环己基氯甲酸酯(0.0475g，0.292mmol)并将该反应在氩气下于25℃搅拌18小时。该反应如实施例15中所述的进行并将产物在硅胶中使用2.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(37.1)(0.1471g，79％)：FABMS：m/z639.0(MH⁺)；HRFABMS：m/z639.2839(MH⁺)，计算值.C₃₆H₄0N₆O₃Cl m/z639.2850；δ_H(CDCl₃)4.41(1H，d，CHCON)，5.13(2H，s，CH₂-1m)，5.22(1H，s，H₁₁)，6.86(1H，d，Ar-H_4’)，6.97(1H，s，1m-H₅)，7.08-7.17(2H，d，Ar-H_9.10)，7.15(1H，s，Ar-H₇)，7.19(1H，s，1m-H₄)，7.23(1H，dd，Ar-H₃)，7.30(1H，dd，Ar-H_5’)，7.51(1H，d，Ar-H_6’)，7.51(1H，s，Ar-H_2’)，7.53(1H，d，Ar-H₄)，7.61(1H，s，1m-H₂)，8.37(1H1d，Ar-H₂)和9.71ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₂：23.6，23.7，25.5，30.7，31.5，31.9，31.9，42.0，44.8，50.8，50.8；CH：58.4，73.4，74.0，118.2，119.1，119.5，123.8，123.8，126.6，129.7，130.5，130.5，133.0，137.5，140.1，146.2；C：134.6，135.0，135.6，137.2，138.8，141.5，155.3，155.7，168.3；[α]_D ^25℃+87.0°(c＝0.55，MeOH)。

实施例38

将化合物(36.1)，异构体2(硅胶)(0.068g，0.133mmol)(制备如上面的实施例36中所述)和三乙胺(0.0553mL，0.399mmol)溶解在无水二氯甲烷(2.3mL)中。加入在无水二氯甲烷(0.068mL)中的环己基氯甲酸酯(0.0215g，0.133mmol)并将该反应在氩气下于25℃搅拌41小时。该反应如实施例15中所述的进行并将产物在硅胶中使用2.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(38.1)(0.0617g，73％)：FABMS：m/z639.3(MH⁺)；HRFABMS：m/z639.2839(MH⁺)，计算值.C₃₆H₄0N₆O₃Clm/z639.2850；δ_H(CDCl₃)4.18(1H，dd，CHCON)，5.11(2H，s，CH₂-1m)，5.25(1H，s，H₁₁)，6.87(1H，d，Ar-H_4’)，6.94(1H，s，1m-H₅)，7.08-7.17(2H，d，Ar-H_9，10)，7.18(1H s，Ar-H₇)，7.23(1H，s，1m-H₄)，7.23(1H，dd，Ar-H₃)，7.29(1H，dd，Ar-H_5’)，7.37(1H，d，Ar-H_6’)，7.38(1H，s，Ar-H_2’)，7.43(1H，d，Ar-H₄)，7.57(1H，s，1m-H₂)，8.33(1H，d，Ar-H₂)和9.37ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₂：23.6，23.7，25.5，31.5，31.8，31.8，32.1，41.0，44.6，50.8，50.8；CH：60.2，73.7，74.0，118.0，119.0，119.5，122.8，123.5，126.8，129.7，130.2，130.2，133.0，137.5，139.8，146.7；C：134.5，134.8，137.3，137.3，138.7，141.7，155.4，155.4，169.6；[α]_D ^25℃-97.5°(c＝0.55，MeOH)。

实施例39

将化合物(35.1)，异构体1(硅胶)(0.14g，0.273mmol)(制备如上面的实施例35中所述)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.068g，0.355mmol)、1-羟基苯并三唑(0.0479g，0.355mmol)和4-甲基吗啉(0.039mL，0.355mmol)溶解在无水DMF(3mL)中，并将1-(酰胺基哌啶)-4-乙酸(0.0661g，0.355mmol)加入无水DMF(2mL)中。将该混合物在25℃搅拌41小时。加入另外的1-(酰胺基哌啶)-4-乙酸(0.0102g，0.0546mmol)。该反应持续总共66小时。该反应然后如上面的制备例6步骤A中所述的那样进行。产物在硅胶中使用3.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(39.1)(0.1185g，64％)：FABMS：m/z681.38(MH⁺)；HRFABMS：m/z681.3066(MH⁺)，计算值.C₃₇H₄₂N₈O₃m/z681.3068；δ_H(CDCl₃)4.35(1H，dd，CHCON)，5.14(2H，s，CH₂-1m)，5.30(1H，s，H₁₁)，6.95(1H，d，Ar-H_4′)，6.95(1H，s，1m-H₅)，7.14(1H，s，1m-H₄)，7.18(1H，s，Ar-H₇)，7.15-7.42(4H，m，Ar-H)17.47(1H，s，Ar-H_2′)，7.54(1H，d，Ar-H_6′)，7.68(1H，d，Ar-H₄)，7.71(1H，s，1m-H₂)，8.38(1H，d，Ar-H₂)和9.78/9.94ppm(1H，s，NHCO)；δc(CDCl₃)(主要的旋转异构体)CH₂：30.7，31.7，32.0，38.4，42.0，44.3，44.7，44.8，50.7，50.7；CH：39.0，58.4，118.0，119.0，119.5，123.0，123.9，126.7，129.7，130.7，130.7，132.8，137.3，137.5，138.6，140.2，146.4；C：73.5，134.9，135.4，137.3，141.4，155.2，158.2，168.2，170.9；[α]_D ^25℃+76.1°(c＝0.51，MeOH)。

实施例40

和

将制备例17的标题化合物(0.9228g，2.39mmol)和三乙胺(1mL，7.18mmol)溶解在无水二氯甲烷(4mL)中。加入溶解在无水二氯甲烷(2.32mL)中的8，11-二氯-6，11-二氢[5，6]-环七[1，2-b]吡啶(0.822g，3.11mmol)(从US5719148中的制备例7(1998.2.17)所述的醇来制备)。将混合物在25℃搅拌116小时。加入另外的8，11-二氯-6，11-二氢[5，6]-环七[1，2-b]-吡啶(0.1265g，0.479mmol)和在无水二氯甲烷(0.71mL)中的三乙胺(0.33mL，2.39mmol)并将该反应在25℃持续总共164小时。将反应混合物蒸发至干并将残留物在硅胶中使用1.3.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到第一个化合物(40.1)，异构体1(硅胶)(0.3152g.，21％)：FABMS：m/z613.3(MH⁺)；HRFABMS：m/z613.2695(MH⁺)，计算值.C₃₄H₃₈N₆O₃Clm/z613.2694；δ_H(CDCl₃)1.44(9H，s，CH₃)，4.34(1H，d，CHCON)，5.12(2H，s，CH₂-1m)，5.22(1H，s，H₁₁)，6.86(1H，d，Ar-H_4′)，6.95(1H，s，1m-H₅)，7.07-7.13(2H，d，Ar-H_9，10)，7.17(1H，s，Ar-H₇)，7.20(1H，s，1m-H₄)，7.22(1H，dd，Ar-H₃)，7.31(1H，dd，Ar-H_5′)，7.48(1H，d，Ar-H_6′)，7.50(1H，s，Ar-H_2′)，7.51(1H，d，Ar-H₄)，7.56(1H，s，1m-H₂)，8.37(1H，d，Ar-H₂)和9.57ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：28.5，28.5，28.5；CH2：30.8，31.4，40.3，41.8，44.8，50.8；CH：58.7，74.2，118.1，119.1，119.6，122.5，123.7，126.6，129.7，129.7，130.5，133.0，137.6，140.0，146.3；C：79.9，134.6，135.1，135.5，137.3，138.8，141.5，155.0，155.8，168.5；[α]_D ^20℃-77.0°(c＝0.49，MeOH)。第二条洗提产物是化合物(40.2)，异构体2(硅胶)(0.4363g.，30％)：FABMS：m/z613.3(MH⁺)；HRFABMS：m/z613.2695(MH⁺)，计算值.C₃₄H₃₈N₆O₃C1m/z613.2694；δ_H(CDCl₃)1.40(9H，s，CH₃)，4.14(1H，d，CHCON)，5.09(2H，s，CH₂-1m)，5.27(1H，s，H₁₁)，6.87(1H，d，Ar-H_4′)，6.93(1H，s，1m-H₅)，7.07-7.17(2H，d，Ar-H_9，10)，7.18(1H，s，1m-H₇)，7.22(1H，s，1m-H₄)，7.22(1H，d，Ar-H₃)，7.26(1H，dd，Ar-H_5′)，7.33(1H，d，Ar-H_6′)，7.36(1H，s，Ar-H_2′)，7.44(1H，d，Ar-H₄)，7.55(1H，s，1m-H₂)，8.33(1H，d，Ar-H₂)和9.33ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₃：28.4，28.4，28.4；CH₂：31.5，32.1，40.5，41.4，44.7，50.7；CH：60.3，74.1，118.0，119.1，119.5，122.7，123.4，126.7，129.7，129.8，130.2，133.0，137.5，139.7，146.7；C：80.3，134.5，134.9，134.9，137.3，138.7，141.7，155.0，155.4，169.7；[α]_D ^25℃-98.2°(c＝0.39，MeOH)。

实施例41

将来自实施例40的化合物(40.1)，异构体1(硅胶)(0.2101g，0.343mmol)溶解在甲醇(3.2mL)中并加入10％浓度H₂SO₄-二氧杂环己烷(v/v)(4.25mL)，将该反应在25℃搅拌2.25小时。该反应如制备例4步骤C中所述的那样进行，产物在硅胶中使用3.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(41.1)，异构体1(硅胶)(0.1502g，85％)：FABMS：m/z513.0(MH⁺)；HRFABMS：m/z513.2173(MH⁺)，计算值.C₂₉H₃₀N₆OC1m/z513.2170；δ_H(CDCl₃)4.27(1H，m，CHCON)，5.08(1H，s，H₁₁)，5.17(2H，s，CH₂-1m)，6.94(1H，d，Ar-H_4′)，6.98(1H，s，1m-H₅)，7.10(1H，d，Ar-H₁₀)，7.11(1H，d，Ar-H₉)，7.12(1H，s，Ar-H₇)，7.20(1H，s，1m-H₄)，7.30(1H，dd，Ar-H₃)，7.37(1H，dd，Ar-H_5′)，7.57(1H，d，Ar-H_6′)，7.61(1H，s，Ar-H_2′)，7.64(1H，s，1m-H₂)，7.68(1H，d，Ar-H₄)和8.37ppm(1H，d，Ar-H₂)；δc(CDCl₃)CH₂：30.1，31.9，45.2，45.2，47.0，50.8；CH：56.4，73.9，118.6，119.5，119.5，122.9，123.9，126.5，129.8，129.9，130.1，132.7，137.6，141.2，145.5；C：134.7，135.0，136.4，137.6，138.9，142.0，155.4，169.2；[α]_D ^25℃-183.7°(c＝0.53，MeOH)。

实施例42.

将来自实施例40的化合物(40.2)，异构体2(硅胶)(0.3427g，0.559mmol)溶解在甲醇(5mL)中并加入10％浓度H₂SO₄-二氧杂环己烷(v/v)(6.7mL)，将该反应在25℃搅拌2.25小时。该反应如制备例4步骤C中所述的那样进行，产物在硅胶中使用3.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(42.1)，异构体2(硅胶)(0.2232g，78％)：FABMS：m/z512.9(MH⁺)；HRFABMS：m/z513.2173(MH⁺)，计算值.C₂₉H₃₀N₆OCl m/z513.2170；δ_H(CDCl₃)4.10(1H，m，CHCON)，5.11(2H，s，CH₂-1m)，5.20(1H，s，H₁₁)，6.85(1H，d，Ar-H_4′)，6.95(1H，s，1m-H₅)，7.08(1H，s，1m-H₄)，7.08-7.17(3H，d，Ar-H_3，9，10)，7.16(1H，s，Ar-H₇)，7.28(1H，dd，Ar-H₃)，7.39(1H，d，Ar-H_4′)，7.41(1H，d，Ar-H_6′)，7.48(1H，d，Ar-H₄)，7.52(1H，s，Ar-H_2′)，7.57(1H，s，1m-H₂)和8.30ppm(1H，d，Ar-H₂)；δc(CDCl₃)CH₂：30.8，31.6，44.4，45.4，45.7，50.8；CH：59.0，76.7，118.6，119.5，119.5，122.6，123.2，126.3，129.7，129.7，130.0，133.8，137.6，139.7，146.4；C：134.0，134.7，135.2，137.1，138.8，141.4，156.5，169.5；[α]_D ^25℃+64.2°(c＝0.61，MeOH)。

实施例43

将化合物(41.1)，异构体1(硅胶)(0.09g，0.175mmol)(制备如上面的实施例41中所述)和三乙胺(0.0732mL，0.525mmol)溶解在无水二氯甲烷(3mL)。加入在无水二氯甲烷(0.09mL)中的环己基氯甲酸酯(0.0285g，0.175mmol)并将该反应在氩气下于25℃搅拌45小时。该反应如实施例15中所述的那样进行，产物在硅胶中使用2％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(43.1)，异构体1(异构体1，硅胶)(0.1121g，72％)：FABMS：m/z639.4(MH⁺)；HRFABMS：m/z639.2849(MH⁺)，计算值.C₃₆H₄₀N₆O₃Clm/z639.2850；δ_H(CDCl₃)4.40(1H，d，CHCON)，5.11(2H，s，CH₂-1m)，5.22(1H，s，H₁₁)，6.85(1H，d，Ar-H_4′)，6.94(1H，s 1m-H₅)，7.08-7.12(2H，d，Ar-H_9，10)，7.14(1H，s，Ar-H₇)，7.19(1H，s，1m-H₄)，7.23(1H，dd，Ar-H₃)，7.30(1H，dd，Ar-H_5′)，7.51(1H，d，Ar-H_6′)，7.53(1H，s，Ar-H_2′)，7.56(1H，d，Ar-H₄)，8.38(1H，d，Ar-H₂)和9.68ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₂：23.6，25.5，26.3，30.7，31.5，31.9，31.9，～41.0，44.7，50.7，50.7；CH：～58.3，73.4，74.0，118.2，119.1，119.5，123.8，123.8，126.6，129.7，130.5，130.5，133.0，137.6，140.1，146.2：C：250C134.6，135.0，～135.6，137.3，138.8，～141.5，155.4，155.7，168.3；[α]_D ^25℃-85.8°(C＝0.51，MeOH)。

实施例44

将化合物(42.1)，异构体2(硅胶)(0.1g，0.195mmol)(制备如上面的实施例42中所述)和三乙胺(0.0813mL，0.585mmol)溶解在无水二氯甲烷(3.3mL)中。加入在无水二氯甲烷(0.1mL)中的环己基氯甲酸酯(0.0317g，0.195mmol)并将该反应在氩气下于25℃搅拌45小时。该反应如实施例15中所述的那样进行，产物在硅胶中使用2％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(44.1)，异构体2(异构体2，硅胶)(0.0912g，73％)：FABMS：m/z639.4(MH⁺)；HRFABMS：m/z639.2849(MH⁺)，计算值.C₃₆H₄₀N₆O₃Clm/z639.2850；δ_H(CDCl₃)4.17(1H，dd，CHCON)，5.11(2H，s，CH₂-1m)，5.26(1H，s，H₁₁)，6.88(1H，d，Ar-H_4′)，6.95(1H，s，1m-H₅)，7.09-7.17(2H，d，Ar-H_9，10)，7.18(1H，s，Ar-H₇)，7.23(1H，1m-H₄)，7.23(1H，dd，Ar-H₃)，7.30(1H，dd，Ar-H_5′)，7.37(1H，d，Ar-H_6′)，7.40(1H，s，Ar-H_2′)，7.43(1H，d，Ar-H₄)，7.62(1H，s，1m-H₂)，8.33(1H，d，Ar-H₂)和9.73ppm(1H，bs，NHCO)；δc(CDCl₃)CH₂：23.6，23.6，25.5，31.5，31.8，31.9，32.1，～41.1，44.7，50.8，50.8；CH：60.2，73.7，～74.0，118.0，119.1，119.7，122.8，123.5，126.8，129.5，129.7，130.2，133.0，137.4，139.8，146.7；C：134.5，134.9，137.1，137.1，138.7，141.7，155.3，～155.4，169.6；[α]_D ^25℃+104.8°(C＝0.50，MeOH)。

实施例45

将化合物(41.1)，异构体1(硅胶)(0.0356g，0.069mmol)(制备如上面的实施例41中所述)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0173g，0.09mmol)、1-羟基苯并三唑(0.0122g，0.09mmol)和4-甲基吗啉(0.0099mL，0.09mmol)溶解在无水DMF(1mL)中并将1-(酰胺基哌啶)-4-乙酸(0.0168g，0.09mmol)加入无水DMF(1mL)中。将该混合物在25℃搅拌166小时。该反应然后如制备上面的实施例6步骤A所述的那样进行。产物在硅胶中使用3.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(45.1)，异构体1(异构体1，硅胶)(0.014g，30％)：FABMS：m/z681.2(MH⁺)；HRFABMS：m/z681.3066(MH⁺)，计算值.C₃₇H₄₂N₈O₃m/z 681.3068；δ_H(CDCl₃)4.35(1H，dd，CHCON)，5.14(2H，s，CH₂-1m)，5.30(1H，s，H₁₁)，6.94(1H，d，1m-H₅)，6.97(1H s，Ar-H_4′)，7.11(1H，s，Ar-H₇)，&.15(1H，s，1m-H₄)，7.15-7.42(4H，m，Ar-H)，7.47(1H，s，Ar-H_2′)，7.54(1H，d，Ar-H_6′)，7.68(1H，d，Ar-H₄)，7.69(1H，s，1m-H₂)，8.38(1H，d，Ar-H₂)和9.77/9.93ppm(1H，s，NHCO)；δc(CDCl₃)(主要的旋转异构体)CH₂：30.7，31.7，31.9，38.4，38.4，42.0，44.3，44.8，44.9，50.8，50.8；CH：32.6，39.0，58.6，118.0，119.0，119.6，123.1，123.9，126.8，129.8，130.8，130.8，132.9，137.4，137.5，138.5，140.2，146.5；C：73.5，134.9，135.3，137.4，141.4，155.1，158.2，168.2，170.8；[α]_D ^25℃-58.3°(c＝0.17，MeOH)。

实施例46

将化合物(42.1)，异构体2(硅胶)(0.0912g，0.178mmol)(制备如上面的实施例42中所述)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0443g，0.231mmol)、1-羟基苯并三唑(0.0312g，0.231mmol)和4-甲基吗啉(0.0254mL，0.231mmol)溶解在无水DMF(2mL)中并将1-(酰胺基哌啶)-4-乙酸(0.0431g，0.231mmol)加入无水DMF(2mL)中。将该混合物在25℃搅拌166小时。该反应然后如上面的制备例6步骤A所述的那样进行。产物在硅胶中使用3.5％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到化合物(46.1)，异构体2(异构体2，硅胶)(0.059g，49％)：FABMS：m/z681.3(MH⁺)；HRFABMS：m/z681.3066(MH⁺)，计算值.C₃₇H₄₂N₈O₃m/z 681.3068；δ_H(CDCl₃)4.30(1H，d，CHCON)，5.12(2H，d，CH₂-1m)，5.28/5.30(1H，s，H₁₁)，6.92(1H，s，1m-H₅)，6.94(1H，d，Ar-H_4′)，7.10(1H，s，Ar-H₇)，7.14-7.32(6H，m，Ar-H和1m-H₄)，7.36(1H，s，Ar-H_2′)，7.41(1H，d，Ar-H_6′)，7.60(1H，s，1m-H₂)，8.33(1H，d，Ar-H₂)和9.30ppm(1H，s NHCO)；δc(CDCl₃)(主要的旋转异构体)CH₂：31.2，31.9，32.0，37.3，40.4，44.3，44.5，44.6，50.7，50.7；CH：32.6，38.9，59.7，117.7，118.8，～119.6，123.2，123.7，127.0，129.8，130.4，130.4，132.6，137.5，137.5，138.3，140.2，146.8；C：73.3，134.7，134.8，137.5，141.3，155.0，158.2，169.1，171.0；[α]_D ^25℃+80.0°(c＝0.23，MeOH)。

实施例47

将4-(8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环七[1，2-b]吡啶-11(S)-基)-N-2(R)-哌嗪羧酸(0.402g，0.175mmol)(制备描述在U.S.6362188B1(2002.3.26)的制备例32中)、1-(2-氨基苯基)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙烷(0.2508g，0.263mmol)(制备描述在上面制备例4步骤C)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.2388g，0.263mmol)、1-羟基苯并三唑(0.1684g，0.263mmol)和4-甲基吗啉(0.1252g，0.1361mL，0.263mmol)溶解在无水DMF(3mL)中并将混合物在25℃于氩气下搅拌668小时。该反应然后如上面的制备例6步骤A所述的那样进行。产物在硅胶中使用2％(10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行光谱法分离来得到产物，该产物进一步在制备薄层硅胶色谱板(250μ，20×20cm)中使用4％((10％浓度在甲醇中的NH₄OH)-二氯甲烷作为洗提液进行净化得到化合物(47.1)(0.1026g，19％)：FABMS：m/z667.2(MH⁺)；HRMS：m/z667.3162，计算值.C₃₈H₄₄N₆O₃Cl：667.3163；δ_H(CDCl₃)3.99(2H，m，CH₂-1m)，4.72(1H，bs，H₁₁)，7.05-7.42(11H，s和m，Ar-H和1m-H)和8.32ppm(1H，d，H₂)；δc(CDCl₃)CH₃：13.7；CH₂：23.7，23.7，25.5，30.6，30.9，32.0，32.0，34.0，42.3，51.3，53.6，54.0；CH：51.9，74.7，80.0，115.5，123.4，126.0，126.1，126.7，128.2，130.2，130.2，131.0，136.4，139.3，146.3；C：134.3，134.3，135.3，135.5，141.9，156.9，156.9，169.3；[α]_D ^20℃-30.0°(c＝0.51，MeOH)。

检测：

FPT活性是通过测量[³H]法呢基从[³H]法呢基焦磷酸酯到衍生自H-ras(生物素-CVLS)C端的生物素化的缩氨酸转移来表征。该反应混合物包含：50mM的三羟甲基氨基甲烷缓冲液pH7.7、5mM的MgCl₂、5μM的Zn⁺⁺、5mM的DTT、0.1％的Triton-X、0.05μM的肽、0.03nM的纯化人类法呢基蛋白质转移酶、0.180μM的[³H]法呢基焦磷酸酯，加上所示浓度的三环化合物或总体积100μL的对照媒介物。该反应在一个Vortemp振荡培养箱中于37℃、45RPM下培养60分钟并用150μL的包含0.5％BSA和1.3mg/mL的链锁状球菌抗生物素蛋白SPA珠的0.25M的EDTA来终止反应。放射性是在一个瓦拉赫1450微β液体闪烁计数器中进行测量。抑制百分比是相对于对照媒介物来计算的。

另外的检测可以通过下面与上述基本相同的过程来进行，但是替换的是用可选择的瘤细胞系指示剂代替T24-BAG细胞。该检测可以使用要么是表达活性K-ras基因的DLD-1-BAG人类结肠癌细胞来进行，要么是使用表达活性K-ras基因的SW620-BAG人类结肠癌细胞来进行。使用其它瘤细胞系是本领域公知的，本发明的化合物抗其它类型癌细胞的活性也可以被证明。

软琼脂检测：

锚定不依赖性生长是瘤基因细胞系的一个特征。人类瘤细胞可以悬浮在包含0.3％琼脂糖和所示浓度的法呢基转移酶抑制剂的培养基中。该溶液可以覆盖在包含同样浓度的法呢基转移酶抑制剂的用0.6％琼脂糖凝固的培养基上作为顶层。在该顶层凝固之后，可以在37℃和5％CO₂下培养该板10-16天来让菌落生长。培养后，该菌落可以通过使用MTT(3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑溴，噻唑蓝)(1mg/mL在PBS中)的溶液覆盖琼脂而褪色。菌落可以被计算并且可以测量IC_50′s。

化合物(1.3)、(1.4)、(2.1)、(3.1)、(4.1)、(4.2)、(4.3)、(4.4)、(5.1)、(6.1)、(7.1)、(8.1)、(9.1)、(10.1)、(11.2)、(11.3)、(12.1)、(12.2)、(13.2)、(13.3)、(14.2)、(14.3)、(15.1)、(15.2)、(16.1)、(17.1)、(18.1)、(19.1)、(20.1)、(20.2)、(20.3)、(20.4)、(21.1)、(22.1)、(24.1)、(25.1)、(26.1)、(27.1)、(28.1)、(29.1)、(30.1)、(31.1)、(31.2)、(32.1)、(32.2)、(33.1)、(33.2)、(34.1)、(34.2)、(35.1)、(36.1)、(37.1)、(38.1)、(39.1)、(40.1)、(40.2)、(41.1)、(42.1)、(43.1)、(44.1)、(45.1)、(46.1)和(47.1)具有一个在大约＜0.05nM到大约＞200nM(例如大约＜0.05nm到大约180nM)范围内的FPT IC₅₀。

化合物(1.3)、(1.4)、(4.2)、(4.3)、(5.1)、(6.1)、(12.1)、(12.2)、(13.2)、(13.3)、(14.2)、(14.3)、(15.1)、(15.2)、(16.1)、(21.1)、(22.1)、(26.1)、(27.1)、(28.1)、(29.1)、(30.1)、(31.1)、(31.2)、(32.1)、(32.2)、(45.1)和(47.1)具有一个在大约＜0.05nM到大约8.9nM范围内的FPT IC₅₀。

化合物(1.3)、(1.4)、(5.1)、(6.1)、(15.1)、(15.2)、(21.1)、(22.1)、(26.1)、(28.1)、(29.1)、(30.1)、(31.1)和(32.1)具有一个在大约＜0.05nM到大约2.7nM范围内的FPT IC₅₀。

化合物(1.3)、(1.4)、(15.1)、(15.2)、(21.1)、(22.1)、(26.1)、(28.1)、(29.1)、(30.1)、(31.1)和(32.1)具有一个在大约＜0.05nM到大约1.2nM范围内的FPT IC₅₀。

化合物(31.1)具有大约0.31nM的FPT IC₅₀。

化合物(1.3)、(1.4)、(4.1)、(4.2)、(4.3)、(5.1)、(6.1)、(12.1)、(12.2)、(13.2)、(13.3)、(14.1)、(14.2)、(14.3)、(15.1)、(15.2)、(16.1)、(17.1)、(19.1)、(20.1)、(20.2)、(20.3)、(21.1)、(22.1)、(24.1)、(25.1)、(28.1)、(30.1)、(31.1)、(31.2)、(32.1)、(32.2)、(34.1)、(37.1)、(38.1)、(39.1)、(40.1)、(40.2)、(43.1)、(44.1)、(45.1)和(46.1)的软琼脂IC₅₀在大约＜0.3nm到大约＞500nM的范围内。

化合物(1.3)、(1.4)、(4.2)、(4.3)、(5.1)、(6.1)、(13.2)、(14.1)、(14.2)、(14.3)、(15.1)、(15.2)、(16.1)、(21.1)、(22.1)、(28.1)、(30.1)、(31.1)、(31.2)、(32.1)、(32.2)、(40.1)、(40.2)和(45.1)的软琼脂IC₅₀在大约＜0.3nM到大约＞50nM的范围内。

化合物(1.3)、(1.4)、(5.1)、(6.1)、(15.1)、(21.1)、(22.1)、(28.1)、(30.1)、(31.1)、(31.2)、(32.1)、(32.2)、(40.1)、(40.2)和(45.1)的软琼脂IC₅₀在大约＜0.3nM到大约≤5.0nM的范围内。

化合物(15.1)、(28.1)、(30.1)、(31.1)和(32.1)的软琼脂IC₅₀在大约大约＜0.3nM到大约1.0nM的范围内。

化合物(31.1)具有软琼脂IC₅₀在大约＜0.5nM。

用于从本发明所述的化合物来制备药物组合物的惰性的药学上可接受的载体可以是固体或者液体。固体形制剂包括粉末、药片、可分散的颗粒、胶囊、胶囊和栓剂。所述的粉末和药片可以包含大约5％到大约95％的活性成分。合适的固体载体是本领域所公知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。药片、粉末、胶囊和胶囊可以作为适于口服使用的固体剂形而使用。药学上可接受载体的例子和用于不同组合物制造的方法可以在A.Gennaro(ed.)，Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中找到，其在此引入作为参考。

液体形制剂包括溶液、悬浮液和乳液。作为一个例子的是用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液或用于口服溶液、悬浮液和乳液的附加的甜味剂和遮光剂。液体形制剂还可以包括用于鼻内使用的溶液。

适于吸入的气雾制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，其可以与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体(例如氮气)组合使用。

还包括的是固体形制剂，该固体制剂目的是在即将使用之前转化为用于口服或肠胃外使用的液体形制剂。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。

本发明化合物也可以是用于透皮使用的。透皮使用的组合物可以采取霜状、洗液、气雾剂和/或乳剂的形式，并可以包括基体或储罐类型的透皮贴剂，这是本领域用于此目的常规的手段。

优选的，药物制剂是单位剂形的。在这样的形式中，制剂是被分为合适的包含适量的活性组分的有大小的单位剂形，例如，达到期望目的的一种有效量。

制剂的单位剂量中的活性化合物的量可以根据具体应用，从大约0.01mg到大约1000mg，优选从大约0.01mg到大约750mg，更优选从大约0.01mg到大约500mg，最优选从大约0.01mg到大约250mg进行变化或调整。

实际用量可以根据患者的需要和所治疗病情的严重性进行变化。用于具体情况的合适剂量的确定落入本领域熟练技术人员的能力范围内。为了方便，总日剂量可以依需要分开并在这一天内以所分的部分使用。

本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的使用量和使用频率将根据主治临床医生考虑这些因素诸如年龄、病情和患者的体型以及所治疗的症状的严重性所作的判断进行调整。用于口服使用的典型推荐日剂量是从大约0.04mg/天到大约4000mg/天，以二到四个分开的剂量使用。

尽管本发明已经描述了上面所阐明的某些实施方案，但是它们的许多选择，修改和变化对本领域普通熟练技术人员来说将是显而易见的，因此全部这样的选择，修改和变化落入本发明的主旨和范围之内。

Claims

1.一种式1.0的化合物和其药学上可接受的盐：

其中：

所述的部分

键接到环IV的2-或3-位置上(其中的R⁵、R⁶和/或R⁷取代基键接到环IV其余的2-、3-、5-和6-位置上)；

每个a、b、c和d是一个CR¹部分，其中用于每个CR¹部分的每个R¹是独立选择的；或者

a、b、c和d中的一个表示N或N⁺O^-，而其余的基团是CR¹部分，其中用于每个CR¹部分的每个R¹是独立选择的；

每个R¹独立地选自H、卤素、-CF₃、-OR²⁰、-COR²⁰、-SR²⁰、-S(O)_tR²¹(其中t是0、1或2)、-N(R²⁰)(R²¹)、-NO₂、-OC(O)R²⁰、-CO₂R²⁰、-OCO₂R²¹、-CN、-NR²⁰COOR²¹、-SR²⁰C(O)OR²¹、-SR²¹N(R⁷⁵)₂(条件是-SR²¹N(R⁷⁵)₂中的R²¹不是-CH₂-)、炔基、链烯基和烷基，其中所述的烷基或链烯基基团用一个或多个选自卤素、-OR²⁰或者-CO₂R²⁰的取代基任选地进行取代，并且其中每个R⁷⁵独立选自H或者-C(O)OR²¹；

R³和R⁴每个独立地选自所述的R¹取代基，或者R³和R⁴一起表示连接到苯环上的饱和或不饱和的C₅-C₇稠环；

R⁵、R⁶和R⁷每个独立地选自H、-CF₃、-COR²⁰、烷基和芳基，所述的烷基或芳基用一个或多个选自-OR²⁰、-SR²⁰、-S(O)_tR²¹、-NR²⁰COOR²¹、-N(R²⁰)(R²¹)、-NO₂、-COR²⁰、-OCOR²⁰、-OCO₂R²¹和-CO₂R²⁰的取代基任选地进行取代，条件是用在基团-OR²⁰、-SR²⁰和-N(R²⁰)(R²¹)中时，R²⁰和R²¹不是H；或者

R⁵和R⁶中的一个是＝O，另一个是H；

t是0、1或2；

每个虚线表示一个任选的化学键；

X表示N、CH或C，并且当X是C时，连接到碳原子11上的任选的化学键是存在的，当X是CH或N时，连接到碳原子11上的任选的化学键是不存在的；

当碳原子5和6之间任选的化学键存在时，那么从碳原子5到A的任选的化学键不存在，并且从碳原子6到B的任选的化学键不存在，并且A和B每个独立地选自-R²⁰、卤素、-OR²¹、-OCO₂R²¹和-OC(O)R²⁰；

当碳原子5和6之间任选的化学键不存在时，那么从碳原子5到A的任选的化学键存在，并且从碳原子6到B的任选的化学键存在，且A和B每个独立地选自：＝O、＝NOR²⁰、-O-(CH₂)_P-O-、成对的H和H、成对的-OR²¹和-OR²¹、成对的H和卤素、成对的卤素和卤素、成对的烷基和H、成对的烷基和烷基、成对的-H和-OC(O)R²⁰、成对的H和-OR²⁰、以及成对的芳基和H；

p是2、3或4；

当X是C或CH时，R⁸选自：H、-C(O)-Y-R¹²和-SO₂R¹³；

当X是N时，R⁸选自：H、-C(O)-Y-R¹²-SO₂R¹³以及三环核体系

其中a’的定义同环I中的a，b’的定义同环I中的b，c’的定义同环I中的c，d’的定义同环I中的d，A’的定义同环II中的A，B’的定义同环II中的B，R³’的定义同环III中的R³，R⁴’的定义同环III中的R⁴；

每个R⁹独立地选自卤素、烷基、被取代的烷基、三氟烷基、羟基、烷氧基、氨基或酰氨基；

R¹¹选自：H、烷基和芳烷基；

Y选自：

和

R¹²选自：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基、被取代的烷基、被取代的芳基、被取代的芳烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的杂芳基和被取代的杂芳烷基；

R¹⁴和R¹⁵每一个独立的选自：H和低级烷基；

R¹⁶选自：

和

R¹⁷选自：烷基和被取代的烷基；

R²⁰表示H、烷基、芳基或芳烷基；

R²¹表示H、烷基、芳基或芳烷基；

m是0到4；和

n＝1、2、3或4。

2.权利要求1的化合物和其药学上可接受的盐，该化合物选自：

和

其中X是N。

3.权利要求2的化合物，其中X是CH。

4.权利要求1的化合物，该化合物选自：

和

和其药学上可接受的盐。

5.权利要求1的化合物，该化合物选自：

和

和其药学上可接受的盐。

6.权利要求1的化合物，该化合物选自：

和

和其药学上可接受的盐。

7.权利要求1的化合物，该化合物选自：

和

和其药学上可接受的盐。

8.权利要求1的化合物，该化合物选自：

和

和其药学上可接受的盐。

9.权利要求1的化合物，其中R¹选自H和卤素。

10.权利要求1的化合物，其中R¹选自H和Br。

11.权利要求1的化合物，其中a是N；b、c和d是CR¹。

12.权利要求1的化合物，其中a是N；b、c和d是CR¹，其中每个R¹独立的选自：H和卤素。

13.权利要求1的化合物，其中a是N；b、c、和d是CR¹，其中R¹是H。

14.权利要求1的化合物，其中a是N；c是CR¹，其中R¹是卤素；其余的b和d基团是CR¹，其中R¹是H。

15.权利要求1的化合物，其中a是N；c是CR¹，其中R¹是Br；其余的b和d基团是CR¹，其中R¹是H。

16.权利要求1的化合物，其中C-5和C-6之间任选的化学键不存在，并且从C-5到A的任选的化学键以及从C-6到B的任选的化学键是存在的。

17.权利要求1的化合物，其中C-5和C-6之间的任选的化学键不存在，并且从C-5到A的任选的化学键以及从C-6到B的任选的化学键是存在的，且A表示H₂，B表示H₂。

18.权利要求1的化合物，其中R³和R⁴独立的选自：H和卤素。

19.权利要求1的化合物，其中R³和R⁴独立的选自：H和卤素，其中R³和R⁴中至少一个是卤素。

20.权利要求1的化合物，其中R³和R⁴独立的选自：H、Br和Cl。

21.权利要求1的化合物，其中R³和R⁴独立的选自：H、Br和Cl，其中R³和R⁴中至少一个不是H。

22.权利要求1的化合物，其中R⁵、R⁶和R⁷每一个是H。

23.权利要求1的化合物，其中Y选自：-CH₂、-O-和-NH-。

24.权利要求1的化合物，其中R¹³是烷基。

25.权利要求1的化合物，其中R¹³是甲基。

26.权利要求1的化合物，其中R⁸选自：

和

27.权利要求1的化合物，其中R⁸选自：

和

28.权利要求1的化合物，其中m是0。

29.权利要求1的化合物，其中R¹¹选自：H、苄基、3-苯基丙基和正丁基。

30.权利要求1的化合物，其中n＝1或2。

31.权利要求1的化合物，其中R¹⁶是

32.权利要求1的化合物，其中R¹⁷选自：H和甲基。

33.权利要求1的化合物，其中R¹²选自：烷基、被取代的芳基、环烷基和被取代的杂环烷基。

34.权利要求1的化合物，其中R¹²选自：C₁到C₆烷基、环己基、用-C(O)NH₂在氮原子上取代的哌啶基、卤代苯基和氰苯基。

35.权利要求1的化合物，其中：

(1)a是N；b、c和d是CR¹，

(2)C-5和C-6之间任选的化学键不存在，从C-5到A的任选的化学键以及从C-6到B的任选的化学键是存在的，

(3)R³和R⁴独立地选自：H和卤素，

(4)R⁵、R⁶和R⁷每一个是H，

(5)Y选自：-CH₂、-O-和-NH-，

(6)R¹³是烷基，

(7)R¹²选自：(i)烷基，(ii)被取代的芳基，(iii)环烷基和(iv)被取代的杂环烷基，

(8)R⁹是H，

(9)R¹¹选自：H、苄基、3-苯基丙基和正丁基，

(10)n是1或2，

(11)R¹⁶是

或

和

(12)R¹⁷是甲基。

36.权利要求35的化合物，其中X是N。

37.权利要求36的化合物，其中：

(1)a是N；b、c和d是CR¹，其中每一个R¹独立地选自：H或Br，

(2)R³和R⁴独立的选自：H、Br和Cl，

(3)R¹³是甲基，和

(4)R¹²选自：叔丁基、氯苯基、氰基苯基、环己基和用-C(O)NH₂在氮原子上取代的哌啶基。

38.权利要求1的化合物，其中：

(1)(i)a是N；b、c和d是CR¹，其中R¹是H，或(ii)a是N；b、c和d中的一个是CR¹，其中R¹是卤素；其余的b、c和d基团是CR¹，其中R¹是H，

(2)C-5和C-6之间任选的化学键是不存在的，从C-5到A的任选的化学键以及从C-6到B的任选的化学键是存在的，并且A表示H2，B表示H₂，

(3)R³和R⁴独立地选自：H、Br和Cl，其中R³和R⁴中至少一个不是H，

(4)X是N，

(5)R⁵、R⁶和R⁷每个是H，

(6)Y选自：-CH₂、-O-和-NH-，

(7)R¹³是烷基，

(8)R¹²选自：(i)烷基，(ii)被取代的芳基，(iii)环烷基和(iv)被取代的杂环烷基，

(9)R⁹是H，

(10)R¹¹选自：H、苄基、3-苯基丙基和正丁基，

(11)n＝1或2；

(12)R¹⁶是

或

和

(13)R¹⁷是甲基。

39.权利要求38的化合物，其中：

(1)(i)a是N；b、c和d是CR¹，其中R¹是H，或(ii)a是N；b、c和d中的一个是CR¹，其中R¹是Br；其余的b、c和d基团是CR¹，其中R¹是H，

(2)R¹³是甲基，和

(3)R¹²选自：叔丁基、氯苯基、氰基苯基、环己基和用-C(O)NH₂在氮原子上取代的哌啶基。

40.权利要求1、37或39中任何一项的化合物，其中R¹²选自：

和

41.权利要求36或38中任何一项的化合物，其中R⁸选自：

和

42.权利要求36或38中任何一项的化合物，其中R⁸选自：

和

43.权利要求36的化合物，其中所述的

部分选自：

和

或者

其中所述的

部分选自：

和

44.权利要求36的化合物，其中所述的

部分选自：

和

；或者其中所述的

部分选自：

和

45.权利要求36的化合物，其中

部分选自：

和

46.权利要求36的化合物，其中

(1)其中R⁸选自：

和

并且所述的

部分选自：

和

；或者

(2)其中R⁸选自

和

并且所述的

部分选自：

和

47.权利要求36的化合物，其中

(1)其中R⁸选自：

和

并且所述的

部分选自：

和

或者

(2)其中R⁸选自

和

并且所述的

部分选自：

和

48.权利要求36的化合物，其中所述的

部分选自：

和

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物。

49.权利要求36的化合物，其中所述的

部分选自：

和

并且式1.0的化合物是式5.0的化合物。

50.权利要求36的化合物，其中

(1)所述的

部分是

并且式1.0的化合物是式4.0A的化合物；或者

(2)所述的

部分是

并且式1.0的化合物是式5.0A的化合物；或者

(3)所述的

部分是

并且式1.0的化合物是式7.0A的化合物；或者

(4)所述的

部分是

并且式1.0的化合物是式7.0A的化合物；或者

(5)所述的

部分是

并且式1.0的化合物是式7.0B的化合物；或者

(6)所述的

部分是

并且式1.0的化合物是式7.0B的化合物；或者

(7)所述的

部分是

并且式1.0的化合物是选自式8.0B、8.0D、8.0F和8.0H的化合物；或者

(8)所述的

部分是

并且式1.0的化合物是选自式8.0A、8.0C、8.0E和8.0G的化合物；或者

(9)所述的

部分是

(10)所述的

部分是

并且式1.0的化合物是选自式4.0A和5.0A的化合物；或者

(11)所述的

部分是

并且式1.0的化合物是选自式7.0A和7.0B的化合物；或者

(12)所述的

部分是

并且式1.0的化合物是式7.0的化合物；或者

(13)所述的

部分是

并且式1.0的化合物是式7.0C的化合物。

51.权利要求36的化合物，其中R⁸选自

和

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物。

52.权利要求36的化合物，其中R⁸选自

和

并且所述的部分

选自

和

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物。

53.权利要求36的化合物，其中

(1)其中R⁸选自：

和

并且所述的

部分选自：

和

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物；或者

(2)其中R⁸选自

和

并且所述的

部分选自：

和

并且式1.0的化合物是式4.0的化合物。

54.权利要求36的化合物，

(1)其中R⁸选自：

和

并且式1.0的化合物是式5.0的化合物；或者

(2)其中R⁸选自

和

并且式1.0的化合物是式5.0的化合物。

55.权利要求36的化合物，其中R⁸选自

和

并且所述的部分

选自

和

并且式1.0的化合物是式5.0的化合物。

56.权利要求55的化合物，其中R⁸选自：

和

并且所述的部分

选自：

和

并且式1.0化合物是式5.0化合物。

57.权利要求36的化合物，其中R⁸是

并且所述的部分

是

并且式1.0化合物选自式4.0A和5.0A的化合物。

58.权利要求36的化合物：

(1)其中R⁸选自：

和

并且所述的部分

选自：

和

并且式1.0化合物选自式7.0A和7.0B的化合物；或

(2)其中R⁸选自：

和

并且所述的部分

是：

并且式1.0化合物选自式8.0B、8.0D、8.0F和8.0H的化合物；或

(3)其中R⁸选自：

和

并且所述的部分

选自：

和

并且式1.0化合物选自8.0A、8.0C、8.0E和8.0G的化合物；或

(4)其中R⁸选自：

和

并且所述的部分

是：

并且式1.0化合物是式7.0的化合物；或

(5)其中R⁸选自：

和

并且所述的部分

是：

并且式1.0化合物是式7.0的化合物。

59.权利要求1的化合物，该化合物选自：

式9.0 式9.0A

式10.0 式10.0A

式11.0 式11.0A

其中：

R⁸选自：

和

R¹¹选自：H和苄基，和

R¹⁷是甲基，其中所述的甲基键接到咪唑基环的C-4位置上。

60.权利要求59的化合物：

(1)其中R⁸选自：

和

或

(2)其中R⁸选自：

和；

或

(3)其中R⁸选自：

和

61.权利要求1的化合物，该化合物具有式：

式11.0A

其中：

R⁸选自：

和

和

R¹¹是H。

62.权利要求61的化合物：

(1)其中R⁸选自：

和

或

(2)其中R⁸选自：

和

；或

(3)其中R⁸选自：

和

或

(4)其中R⁸选自：

H 和

63.权利要求1的化合物，该化合物具有式：

式12.0 式12.0A

其中：

R⁸选自：

和

R¹¹选自：H和苄基；和

R¹⁷是甲基，其中所述的甲基键接到咪唑基环的C-4位置上。

64.权利要求63的化合物：

(1)其中R⁸选自：

和

或

(2)其中R⁸选自：

和

；或

(3)其中R⁸选自：

和

65.权利要求63的化合物，其中R¹¹是H，R⁸选自：

H和

66.权利要求1的化合物，该化合物具有式：

式13.0 式13.0A

其中：

R⁸选自：

和

R¹¹选自：H、苄基、正丁基和3-苯基丙基；和

R¹⁷选自甲基，其中所述的甲基键接到咪唑基环的C-2、C-4或C-5上。

67.权利要求66的化合物，其中R⁸选自：

和

68.权利要求1的化合物，该化合物具有：

式14.0 式14.0A

其中：

R⁸选自：

和

R¹¹选自：H、苄基、正丁基和3-苯基丙基；和

69.权利要求68的化合物，其中R⁸选自：

和

70.权利要求68的化合物，其中R¹¹选自：H和苄基。

71.权利要求70的化合物，其中R⁸选自：

和

72.权利要求1的化合物，该化合物选自：

式15.0 式15.0A

和

式16.0

其中：

R⁸选自：

和

R¹¹是H；和

R¹⁷是甲基，其中所述的甲基键接到咪唑基的C-4上。

73.权利要求72的化合物，其中所述的化合物选自式15.0和16.0的化合物，且其中R⁸选自：

H和

74.权利要求72的化合物，其中所述的化合物选自式15.0和15.0A的化合物，且其中R⁸是：

75.权利要求72的化合物，其中所述的化合物选自式15.0和15.0A的化合物，其中R⁸选自：

和

76.权利要求1的化合物，该化合物具有式：

式18.0 式18.0A

其中：

R⁸选自：

和

R¹¹是H；和

R¹⁷是甲基，其中所述的甲基键接到咪唑基的C-4上。

77.权利要求的76化合物，其中R⁸选自：

和

78.权利要求1的化合物，该化合物具有式：

式19.0 式19.0A

其中：

R⁸选自：

和

R¹¹是H；和

R¹⁷是甲基，其中所述的甲基键接到咪唑基的C-4上。

79.权利要求78的化合物，其中R⁸选自：

和

80.权利要求78的化合物，其中R⁸是：

81.权利要求78、79或80任何一项中的化合物，其中所述的化合物是式19.0A的化合物。

82.权利要求1的化合物，该化合物具有式：

式20.0 式20.0A

其中：

R⁸选自：

和

R¹¹是H；和

R¹⁷是甲基，其中所述的甲基键接到咪唑基的C-4上(即R¹⁷是4-甲基)。

83.权利要求82的化合物，其中R⁸选自：

和

84.权利要求82或83任何一项的化合物，其中所述的化合物是式20.A化合物。

85.本发明另外一个实施方案涉及的下式的化合物：

式21.0

其中：

R⁸选自：

和

R¹¹是H；和

R¹⁷是甲基，其中所述的甲基键接到咪唑基的C-4上。

86.权利要求85的化合物，其中R⁸是：

87.权利要求1的化合物，该化合物选自化合物：(1.3)、(1.4)、(2.1)、(3.1)、(4.1)、(4.2)、(4.3)、(4.4)、(5.1)、(6.1)、(7.1)、(8.1)、(9.1)、(10.1)、(11.2)、(11.3)、(12.1)、(12.2)、(13.2)、(13.3)、(14.1)、(14.2)、(14.3)、(15.1)、(15.2)、(16.1)、(17.1)、(18.1)、(19.1)、(20.1)、(20.2)、(20.3)、(20.4)、(21.1)、(22.1)、(24.1)、(25.1)、(26.1)、(27.1)、(28.1)、(29.1)、(30.1)、(31.1)、(31.2)、(32.1)、(32.2)、(33.1)、(33.2)、(34.1)、(34.2)、(35.1)、(36.1)、(37.1)、(38.1)、(39.1)、(40.1)、(40.2)、(41.1)、(42.1)、(43.1)、(44.1)、(45.1)、(46.1)和(47.1)。

88.权利要求1的化合物，该化合物选自化合物：(1.3)、(1.4)、(15.1)、(15.2)、(21.1)、(22.1)、(26.1)、(28.1)、(29.1)、(30.1)、(31.1)和(32.1)。

89.一种药物组合物，其包含有效量的至少一种权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。

90.权利要求1的化合物在药物制造中的用途，所述的药物用于：

(1)治疗细胞的异常生长；或

(2)治疗癌症；或

(3)治疗表达活性ras致癌基因的瘤；或

(4)治疗癌症，其中作为除了Ras基因外的基因中瘤原性突变的结果，Ras蛋白质是有活性的。

91.权利要求1的化合物在用于治疗癌症的药物制造中的用途，其中所述的癌选自：胰腺癌、肺癌、骨髓白血病、甲状腺小囊瘤、骨髓增生异常综合症、头和颈癌、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、脑癌、皮肤癌、结肠癌、非霍奇金淋巴瘤和多样骨髓瘤。

92.权利要求1的化合物在用于抑制ras法呢基蛋白质转移酶的药物制造中的用途。

93.权利要求1的化合物在药物制造中的用途，所述的药物用于：

(1)治疗癌，其中所述的药物和至少一种化学治疗剂和/或放射线同时或者顺序使用；或

(2)用来治疗癌，其中所述的药物和至少一种信号转导抑制剂同时或者顺序使用。

94.权利要求93的用途，其中所述的信号转导抑制剂选自：Gleevec、易瑞沙、OSl.774、Imclone C225、Abgenix ABX.EGF和赫赛汀。

95.权利要求1的化合物在药物制造中的用途，所述的药物用于：

(A)治疗癌，其中所述的药物和至少一种抗肿瘤剂一起使用，所述的抗肿瘤剂选自：(1)紫杉烷；(2)铂配位体化合物；(3)为抗体的EGF抑制剂；(4)小分子的EGF抑制剂；(5)为抗体的VEGF抑制剂；(6)小分子的VEGF激酶抑制剂；(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；(8)抗瘤核苷衍生物；(9)埃博霉素；(10)拓扑异构体酶抑制剂；(11)长春花生物碱；(12)为αVβ3整合素抑制剂的抗体；和(13)αVβ3整合素小分子抑制剂；(14)叶酸盐拮抗剂；(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂；(16)蒽环；(17)生物剂；(18)酞胺哌啶酮(或相关的二酰亚胺)；和(19)Gleevec；或

(B)用来治疗癌，其中所述的药物和至少两种不同的抗肿瘤剂一起使用，所述的抗肿瘤剂选自：(1)紫杉烷；(2)铂配位体化合物；(3)为抗体的EGF抑制剂；(4)小分子的EGF抑制剂；(5)为抗体的VEGF抑制剂；(6)小分子的VEGF激酶抑制剂；(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；(8)抗瘤核苷衍生物；(9)埃博霉素；(10)拓扑异构体酶抑制剂；(11)长春花生物碱；(12)为αVβ3整合素抑制剂的抗体；和(13)αVβ3整合素小分子抑制剂(14)叶酸盐拮抗剂；(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂；(16)蒽环；(17)生物剂；(18)酞胺哌啶酮(或相关的二酰亚胺)；和(19)Gleevec。

96.权利要求95的用途：

(1)其中所使用的两种抗肿瘤剂中，其中一种抗肿瘤剂是紫杉烷，另外一种抗肿瘤剂是铂配位体化合物；或

(2)其中所使用的两种抗肿瘤剂中，其中一种抗肿瘤剂是紫杉烷，另外一种抗肿瘤剂是为抗体的EGF抑制剂；或

(3)其中所使用的两种抗肿瘤剂中，其中一种抗肿瘤剂是抗核苷衍生物，另外一种抗肿瘤剂是铂配位体化合物。

97.权利要求96的用途，其中所使用的两种抗肿瘤剂中，其中一种抗肿瘤剂是紫杉烷，另外一种抗肿瘤剂是铂配位体化合物，并且

(1)所述的紫杉烷是太平洋紫杉醇，所述的铂配位体化合物是卡铂；或

(2)所述的紫杉烷是太平洋紫杉醇，所述的铂配位体化合物是顺铂；或

(3)所述的紫杉烷是多烯紫杉醇，所述的铂配位体化合物是顺铂；或

(4)所述的紫杉烷是多烯紫杉醇，所述的铂配位体化合物是卡铂。

98.权利要求1的化合物在治疗癌症的药物制造中的用途，其中所述的药物和抗肿瘤剂一起使用，所述的抗肿瘤剂选自：(1)为抗体的EGF抑制剂，(2)小分子的EGF抑制剂，(3)为抗体的VEGF抑制剂和(4)小分子的VEGF激酶抑制剂。

99.权利要求98的方法，其中所述的抗肿瘤剂选自：赫赛汀、西妥昔单抗、特罗凯、易瑞沙、贝伐单抗、IMC.1C11、SU5416或SU6688。

100.权利要求93的用途：

(1)其中所治疗的癌是头和颈部的鳞状上皮细胞癌，所述的药物和一种或多种选自紫杉烷和铂配位体化合物的抗肿瘤剂一起使用；或

(2)其中所治疗的癌是头和颈部的鳞状上皮细胞癌，所述的药物和至少两种不同的选自紫杉烷、铂配位体化合物以及抗瘤核苷衍生物的抗肿瘤剂一起使用；或

(3)其中所治疗的癌是CML，所述的药物和Gleevec以及干扰素一起使用；或

(4)其中所治疗的癌是CML，所述的药物和Gleevec以及PEG化的干扰素一起使用；或

(5)其中所治疗的癌是AML，所述的药物和抗瘤核苷衍生物一起使用；或

(6)其中所治疗的癌是AML，所述的药物与抗瘤核苷衍生物以及蒽环一起使用；或

(7)其中所治疗的癌是非霍奇金淋巴瘤，所述的药物和利妥昔单抗一起使用；或

(8)其中所治疗的癌是非霍奇金淋巴瘤，所述的药物和利妥昔单抗和抗瘤核苷衍生物一起使用；或

(9)其中所治疗的癌是非霍奇金淋巴瘤，所述的药物和Genasense一起使用；或

(10)其中所治疗的癌是多发性骨髓瘤，所述的药物和蛋白体抑制剂一起使用；或

(11)其中所治疗的癌是多发性骨髓瘤，所述的药物和酞胺哌啶酮或相关的二酰亚胺一起使用；或

(12)其中所治疗的癌是多发性骨髓瘤，所述的药物和酞胺哌啶酮一起使用。

101.至少一种权利要求1的化合物在治疗乳腺癌的药物制造中的用途，所述的药物和至少一种选自芳香酶抑制剂、抗雌激素药和LHRH类似物的抗激素剂；以及任选的至少一种化学治疗剂一起使用。

102.权利要求101的用途，其中所述的药物和至少一种选自芳香酶抑制剂、抗雌激素药以及LHRH类似物的抗激素剂一起使用。

103.权利要求101的用途：

(1)其中所述的药物和至少一种芳香酶抑制剂一起使用；或

(2)其中所述的药物和至少一种抗雌激素药一起使用；或

(3)其中所述的药物和至少一种芳香酶抑制剂以及至少一种抗雌激素药一起使用；或

(4)其中所述的药物和至少一种芳香酶抑制剂以及至少一种化学治疗剂一起使用；或

(5)其中所述的药物和至少一种抗雌激素药以及至少一种化学治疗剂一起使用；或

(6)其中所述的药物和至少一种芳香酶抑制剂、至少一种抗雌激素药以及至少一种化学治疗剂一起使用。

104.权利要求101的用途，其中所述的：

(1)芳香酶抑制剂选自：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美斯坦；

(2)抗雌激素选自：它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene；

(3)LHRH类似物选自：戈舍瑞林和Leuproelin；以及

(4)化学治疗剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。

105.权利要求101的用途：

(1)其中所述的药物和阿那曲唑一起使用；或

(2)其中所述的药物和来曲唑一起使用；或

(3)其中所述的药物和依西美坦一起使用；或

(4)其中所述的药物和法倔唑一起使用；或

(5)其中所述的药物和福美斯坦一起使用；或

(6)其中所述的药物和它莫西芬一起使用；

(7)其中所述的药物和氟维司群一起使用；

(8)其中所述的药物和雷洛昔芬一起使用；或

(9)其中所述的药物和Acolbifene一起使用；或

(10)其中所述的药物和戈舍瑞林一起使用；或

(11)其中所述的药物和Leuprolein一起使用；或

(12)其中所述的药物和阿那曲唑以及选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药一起使用；或

(13)其中所述的药物和来曲唑以及选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药一起使用；或

(14)其中所述的药物和依西美坦以及选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药一起使用；或

(15)其中所述的药物和法倔唑以及选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药一起使用；或

(16)其中所述的药物和福美斯坦以及选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药一起使用；

(17)其中所述的药物和阿那曲唑以及它莫西芬一起使用；或

(18)其中所述的药物和来曲唑以及它莫西芬一起使用；或

(19)其中所述的药物和依西美坦以及它莫西芬一起使用；或

(20)其中所述的药物和法倔唑以及它莫西芬一起使用；或

(21)其中所述的药物和福美斯坦以及它莫西芬一起使用；或

(22)其中所述的药物和阿那曲唑以及氟维司群一起使用；或

(23)其中所述的药物和来曲唑以及氟维司群一起使用；

(24)其中所述的药物和依西美坦以及氟维司群一起使用；或

(25)其中所述的药物和法倔唑以及氟维司群一起使用；或

(26)其中所述的药物和福美斯坦以及氟维司群一起使用；或

(27)其中所述的药物和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化学治疗剂一起使用。

106.权利要求101的用途：

(1)其中所述的药物和至少一种芳香酶抑制剂以及至少一种LHRH类似物一起使用；或

(2)其中所述的药物和至少一种抗雌激素药以及至少一种LHRH类似物一起使用；或

(3)其中所述的药物和(1)至少一种选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美斯坦的芳香酶抑制剂，以及(2)至少一种选自戈舍瑞林和柳培林的LHRH类似物一起使用；或

(4)其中所述的药物和(1)至少一种选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药，以及(2)至少一种选自戈舍瑞林和柳培林的LHRH类似物一起使用。

107.一种药物组合物：

(1)其包含权利要求1所述的化合物、至少一种抗激素剂和药学上可接受的载体；或

(2)其包含权利要求1所述的化合物、至少一种抗激素剂、至少一种化学治疗剂和药学上可接受的载体；或

(3)其包含权利要求1所述的化合物、至少一种化学治疗剂和药学上可接受的载体。

108.处于分离和净化形式的权利要求1的化合物。