CN101119989B - 色满衍生物及其在治疗cns疾病中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式I化合物或其可药用盐，其中m、p、q、Ar、R¹、R²、R³和R⁴如本文所定义。本发明还提供了式I化合物的制备方法、包含式I化合物的组合物和使用式I化合物的方法。

Description

色满衍生物及其在治疗CNS疾病中的用途

本发明涉及以下式I的取代的色满化合物或其可药用盐、其相关的组合物、其在制备作为治疗剂的药物中的用途及其制备方法：

其中：

m是0至3；

p是1至3；

q是0、1或2；

Ar是任选取代的芳基或任选取代的5-或6-元杂芳基；

各R¹独立地是卤素、C_1-12-烷基、C_1-12-卤代烷基、C_1-12-杂烷基、氰基、-S(O)_t-R^a、-C(＝O)-NR^bR^c、-SO₂-NR^bR^c、-N(R^d)-C(＝O)-R^e、-C(＝O)N(R^d)-或-C(＝O)-R^e，其中t是0至2；R^a、R^b、R^c、R^d和R^e彼此独立地是氢、C_1-12-烷基、C_1-12-烷氧基或羟基；

R²是

X是-O-或-NR⁹-；

n是2或3；

R³、R⁴、R⁵和R⁶彼此独立地是氢或C_1-12-烷基；

R⁷和R⁸彼此独立地是氢或C_1-12-烷基，或R⁷和R⁸与它们所连接的氮一起可形成4-至6-元环，所述的环任选地包含另外的选自O、N和S的杂原子，或R⁷和R⁸之一与R⁵和R⁶之一以及它们所连接的原子一起形成4-至6-元环，所述的环任选地包含另外的选自O、N和S的杂原子；并且

R⁹是氢或C_1-12-烷基，或当R⁷是氢或甲基时，R⁹与R⁸和它们所连接的原子一起可形成6-元环。

本发明化合物对5-HT受体、包括5-HT₆和5-HT_2A受体或两者具有选择性性亲和性并因此预计可用于治疗某些CNS疾病如帕金森病、亨廷顿氏病、焦虑、抑郁、躁郁症、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖、惊恐发作、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、滥用药物如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂

类引起的戒断综合征、精神分裂症，以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症如脑积水。还预计所述化合物可用于治疗某些GI(胃肠)疾病如功能性肠疾病和肠易激综合征。

5-羟色胺(5-HT)是脑中主要的调节性神经递质，其作用通过称为5-HT₁、5-HT₂、5-HT₃、5-HT₄、5-HT₅、5-HT₆和5-HT₇的多种受体家族介导。基于脑中5-HT₆受体mRNA的高水平，据称5-HT₆受体可能在中枢神经系统病症的病理学和治疗中起作用。具体而言，已确定5-HT₂选择性配体和5-HT₆选择性配体可能用于治疗某些CNS病症，如帕金森病、亨廷顿氏病、焦虑症、抑郁症、躁郁症、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖、惊恐发作、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、滥用药物如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂

类引起的戒断综合征、精神分裂症，以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症如脑积水。还预计所述化合物可用于治疗某些胃肠(GI)病症如功能性肠病。参见例如B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120页、D.R.Sibley等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327、A.J.Sleight等，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等，Serotonin ID ResearchAlert，1997，2(3)，115-8。

尽管已经公开了一些5-HT₆和5-HT_2A调节剂，但仍然需要用于调节5-HT₆受体、5-HT_2A受体或两者的化合物。

本发明提供了取代的喹啉酮化合物、其相关的组合物、其在制备作为治疗剂的药物中的用途及其制备方法。在具体的实施方案中，本发明提供了哌嗪基-取代的喹啉酮化合物和相关的药物组合物及其在制备用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病和胃肠道疾病的药物中的用途。

在本文中将本说明书中引用的所有出版物全文引入作为参考。

除非另外说明，本申请、包括说明书和权利要求中使用的下列术语具有下文给出的定义。必须注意的是，在说明书以及所附的权利要求中，单数形式也包括复数状态，除非在上下文中另外进行了清楚地说明。

“激动剂”是指增强另一种化合物或受体位点活性的化合物。

“烷基”意指仅由碳和氢原子组成、含1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃部分。“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基(即“C₁-C₆烷基”)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基以及下文用本发明化合物的实例进行解释的那些基团。

“亚烷基”意指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基以及下文用本发明化合物的实例进行解释的那些基团。

“亚链烯基”意指2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基，例如亚乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亚乙烯基、亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基以及下文用本发明化合物的实例进行解释的那些基团。

“烷氧基”意指基团-OR，其中R为本文所定义的烷基。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基以及下文用本发明化合物的实例进行解释的那些基团。

各R独立地是氢或本文所定义的烷基。

“氨基烷基”是指基团-R-R′，其中R′是氨基，R是本文所定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或两次，以分别得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基以及下文用本发明化合物的实例进行解释的那些基团。

“拮抗剂”是指可减弱或阻止另一种化合物或受体位点的作用的化合物。

“芳基”是指由单-、双-或三环芳香环构成的单价环芳烃部分。芳基可以如文中所定义的那样任选地被取代。芳基部分的例子包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基以及下文用本发明化合物的实例进行解释的那些基团，包括其部分氢化的衍生物。

“亚芳基”意指二价芳基，其中芳基如本文所定义。“亚芳基”包括例如邻-、间-和对-亚苯基(分别是1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基)，它们可以如本文所定义的那样任选地被取代。

可互换使用的“芳基烷基”和“芳烷基”是指基团-R-R′，其中R为亚烷基并且R′为本文所定义的芳基；苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基以及下文用本发明化合物的实例进行解释的那些基团是芳基烷基的实例。

“环烷基”意指由单-或双环组成的饱和碳环部分。环烷基可任选地被一个或多个取代基取代，除非另外说明，否则其中的各取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和衍生物诸如环己烯基、环戊烯基，以及下文用本发明化合物的实例进行解释的那些基团。

“环烷基烷基”是指式-R-R′的部分，其中R为亚烷基并且R′为本文所定义的环烷基。

“杂烷基”是指本文定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子被取代基取代，所述取代基独立地选自-OR^a、-NR^bR^c和-S(O)_nR^d(其中n是0-2的整数)，应当理解，杂烷基的连接点是碳原子，其中R^a为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；R^b和R^c各自独立地为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当n为0时，R^d为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当n为1或2时，R^d为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基以及下文用本发明化合物的实例进行解释的那些基团。

“杂芳基”是指含有至少一个芳环的5-12个环原子的单环或二环单价基团，其中所述芳环含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子为C，应当理解，杂芳基的连接点在芳环上。杂芳基环可以如文中所述的那样任选地被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂

基、二氮杂

基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。上述的杂芳基部分可以是部分饱和的。因此，“杂芳基”包括“咪唑啉基”、“四氢嘧啶基”以及下文用本发明化合物的实例进行解释的那些基团。

“亚杂芳基”意指二价杂芳基，其中杂芳基如本文所定义。“亚杂芳基”可以如文中所述的那样任选地被取代。“亚杂芳基”包括例如亚吲哚基、亚嘧啶基以及下文用本发明化合物的实例进行解释的那些基团。

可互换使用的术语“卤代”和“卤素”是指取代基氟、氯、溴或碘。

“卤代烷基”是指本文定义的烷基，其中一个或多个氢被相同或不同的卤素替代。卤代烷基的实例包括-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CH₂CCl₃、全氟烷基(例如-CF₃)以及下文用本发明化合物的实例进行解释的那些基团。

“杂环氨基”是指其中至少一个环原子为N、NH或N-烷基并且其余的环原子形成亚烷基的饱和环。

“杂环基”是指由1-3个环组成的单价饱和部分，环中含有一个、两个、三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以如文中所述的那样任选地被取代。杂环基部分的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂

基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基以及下文用本发明化合物的实例进行解释的那些基团，包括其部分不饱和衍生物。

当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”结合使用时，“任选取代的”是指任选地被1-4个取代基，优选一个或两个取代基独立地取代的芳基、苯基、杂芳基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)_n-COOR(其中n是0到5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，并且R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)_n-CONR^aR^b(其中n是0到5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基并且R^a和R^b各自独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。

“离去基团”意指具有合成有机化学中通常与之相关的含义的基团，即在取代反应条件下可被置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷-或亚芳基磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、甲硫基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基，以及噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基、任选地被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基以及下文用本发明化合物的实例进行解释的那些基团。

“调节剂”是指与靶相互作用的分子。该相互作用包括但不限于本文定义的激动剂、拮抗剂等。

“任选的”或“任选地”意指之后所描述的事件或情形可以但不是必须发生，并且该描述包括其中所述的事件或情形发生的情况和其中所述的事件或情形不发生的情况。

“疾病状态”意指任何疾病、病症、症状或适应症。

“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在与之相关的所述反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶以及下文用本发明化合物的实例进行解释的那些溶剂。除非作出相反的说明，否则本发明的反应中所用的溶剂均为惰性溶剂。

“可药用的”意指可用于制备通常安全、无毒并且不具有生物学上或其它方面不希望的性质的药物组合物，并且其含义包括对于兽用以及人用药物而言是可接受的。

化合物的“可药用盐”是指本文所定义的可药用的且具有所期望的母体化合物的药理学活性的盐。这些盐包括：与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸以及下文用本发明化合物的实例进行解释的那些有机酸；或者当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子、或者被铝离子替代时；或者与有机或无机碱配位时所形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇以及下文用本发明化合物的实例进行解释的那些无机酸。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。

优选的可药用盐为由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。

应当理解：所有对可药用盐的提及均包括相同酸加成盐的本文所定义的溶剂加合形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。

本文中可互换使用的术语“前体药物”和“前药”是指，当所述前体药物给予哺乳动物个体时，可在体内释放式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前体药物通过以可在体内裂解以便释放母体化合物的修饰方式修饰式I化合物的一个或多个功能基来制备。前体药物包括其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与可在体内裂解分别再产生游离羟基、氨基或巯基的任何基团结合的式I化合物。前体药物的实例包括但不限于式I化合物中羟基功能基的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)；氨基功能基的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-Mannich碱、Schiff碱和烯胺酮；式I化合物中的酮和醛功能基的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯等，参见Bundegaard，H.“药物前体的设计”，p 1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)等。

“保护基”意指可在多官能团化合物中选择性阻断一个反应位点从而使化学反应可以选择性地在另一个未受保护的反应位点进行的基团，其具有合成化学中通常与之相关的含义。本发明的一些方法依靠保护基阻断反应物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基”和“氮保护基”在本文可互换使用，是指那些旨在在合成方法中保护氮原子不发生不期望的反应的有机基团。举例性的氮保护基包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苯甲氧甲酰基，CBZ)、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于离去并且能够经受住随后的反应的基团。

“溶剂化物”意指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加合形式。一些化合物倾向于在结晶固体形态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂为水，则形成的溶剂化物为水合物，当溶剂为醇时，形成的溶剂化物为醇合物。水合物是通过一个或多个水分子与一种水在其中可保持其分子态如H₂O的物质组合而形成的，所述组合能够形成一种或多种水合物。

“个体”指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指哺乳动物纲的任一成员，包括但不仅限于人类、非人类灵长类例如黑猩猩属和其它猿类和猴种；耕畜例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不仅限于鸟类等。“个体”不指特别的年龄或性别。

“治疗有效量”表示化合物在施用于受治疗者来治疗疾病状态时、足以实现对这类疾病状态的治疗的量。“治疗有效量”将因化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、受治疗者的年龄与相对健康状况、给药的途径与方式、主治医师或兽医的判断和其它因素而异。

术语“上文定义的那些”和“本文定义的那些”当涉及可变形式时作为参考包括该可变形式的广义定义以及优选、更优选和最优选的定义(如果有的话)。

疾病状态的“治疗”包括：

(i)预防疾病状态，即，使疾病状态的临床症状不在可能暴露于或倾向于罹患该疾病状态但尚未经历或表现出该疾病状态的症状的个体中发展。

(ii)抑制疾病状态，即，阻碍疾病状态或其临床症状的发展，或

(iii)减轻疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时或永久性消退。

当提及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种试剂以产生所示的和/或所期望的产物。应当理解：产生所示的和/或所期望的产物的反应并不必然由最初加入的两种试剂的组合直接产生，即，可以存在一种或多种在最终导致所示的和/或所期望的产物形成的混合物中生成的中间体。

一般而言，本申请中所用的命名法基于AUTONOM^TM 4.0版，一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。

本文中所示化学结构式使用

2.2版绘制。在本文的化学结构中，碳、氧或氮原子上的任何空化合价应被理解为表示存在氢。

可以理解，本发明的范围不仅涵盖可能存在的各种异构体，而且涵盖可能形成的各种异构体混合物。此外，本发明的范围还涵盖式I化合物的溶剂化物和盐：

或其可药用盐，

其中：

m是0至3；

p是1至3；

q是0、1或2；

Ar是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

各R¹独立地是卤素、C_1-12-烷基、C_1-12-卤代烷基、C_1-12-杂烷基、氰基，-S(O)_t-R^a、-C(＝O)-NR^bR^c、-SO₂-NR^bR^c、-N(R^d)-C(＝O)-R^e、-C(＝O)N(R^d)-或-C(＝O)-R^e，其中t是0至2，R^a、R^b、R^c、R^d和R^e彼此独立地是氢、C_1-12-烷基、C_1-12-烷氧基或羟基；

X是-O-或-NR⁹-；

n是2或3；

R³、R⁴、R⁵和R⁶彼此独立地是氢或C_1-12-烷基；

R⁷和R⁸彼此独立地是氢或C_1-12-烷基，或R⁷和R⁸与它们所连接的氮一起可形成4-至6-元环，所述的环任选地包含另外的选自O、N和S的杂原子，或R⁷和R⁸之一和R⁵和R⁶之一以及它们所连接的原子一起形成4-至6-元环，所述的环任选地包含另外的选自O、N和S的杂原子；并且

R⁹是氢或C_1-12-烷基，或当R⁷是氢或甲基时，R⁹与R⁸和它们所连接的原子一起形成6-元环。

在式I的某些实施方案中，p是2。在许多该实施方案中，q是2。

在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯基。

在式I的实施方案中，优选m是0或1。

在式I的一些实施方案中，X是-NR⁹-。

在某些实施方案中，R³和R⁴都是氢。在另一个所述的实施方案中，R³和R⁴都是烷基、优选甲基。

在式I的某些实施方案中，n是2。

在式I的某些实施方案中，n是3。

在式I的某些实施方案中，R⁵和R⁶都是氢。在另一个实施方案中，R⁷和R⁸是氢，另一个是C_1-12-烷基、优选甲基。在另一个实施方案中，R⁷和R⁸都是C_1-12-烷基、优选甲基。

在式I的某些实施方案中，R⁷和R⁸与它们所连接的氮一起形成6-元环。

在式I的某些实施方案中，R⁹是氢。

在式I的某些实施方案中，R⁷是氢或甲基并且R⁸和R⁹与它们所连接的原子一起形成6-元环。

在本发明的一些实施方案中，主题化合物是式II化合物：

其中m、q、Ar、R¹、R²、R³和R⁴如本文所定义。

在式II的某些实施方案中，q是2。

在式II的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯基。

在式I的实施方案中，优选m是0或1。

在式II的一些实施方案中，X是-NR⁹。

在式II的某些实施方案中，R³和R⁴都是氢。在另一个所述的实施方案中，R³和R⁴都是C_1-12-烷基、优选甲基。

在式II的某些实施方案中，n是2。

在式II的某些实施方案中，n是3。

在式II的某些实施方案中，R⁵和R⁶都是氢。在另一个实施方案中，R⁷和R⁸是氢，另一个是C_1-12-烷基、优选甲基。在另一个实施方案中，R⁷和R⁸都是C_1-12-烷基、优选甲基。

在式I的某些实施方案中，R⁷和R⁸与它们所连接的氮一起形成6-元环。

在式II的某些实施方案中，R⁹是氢。

在式II的某些实施方案中，R⁷是氢或甲基并且R⁸和R⁹与它们所连接的原子一起形成6-元环。

在本发明的某些实施方案中，主题化合物是更具体的式III化合物：

其中：

s是0至4；

各R¹⁰独立地是卤素、C_1-12-烷基、C_1-12-卤代烷基、C_1-12-杂烷基、氰基、-S(O)_t-R^a、-C(＝O)-NR^bR^c、-SO₂-NR^bR^c、-N(R^d)-C(＝O)-R^e、-C(＝O)N(R^d)-或-C(＝O)-R^e，其中t是0至2，R^a、R^b、R^c、R^d和R^e彼此独立地是氢、C_1-12-烷基、C_1-12-烷氧基或羟基；并且

X、R⁷和R⁸如本文所定义。

优选s是0至2，R¹⁰是卤素、C_1-12-烷基、C_1-12-烷氧基或C_1-12-卤代烷基。更优选s是0或1，R¹⁰是氟或氯。

在式III的一些实施方案中，X是-NR⁹。

在式III的某些实施方案中，n是2。

在式III的某些实施方案中，n是3。

在式III的某些实施方案中，R⁵和R⁶都是氢。在另一个实施方案中，R⁷和R⁸是氢，另一个是C_1-12-烷基、优选甲基。在另一个实施方案中，R⁷和R⁸都是C_1-12-烷基、优选甲基。

在式III的某些实施方案中，R⁷和R⁸与它们所连接的氮一起形成6-元环。

在式III的某些实施方案中，R⁹是氢。

在式III的某些实施方案中，R⁷是氢或甲基并且R⁸和R⁹与它们所连接的原子一起形成6-元环。

在本发明的某些实施方案中，主题化合物是更具体的式IV化合物：

其中：

s是0至4；

各R¹⁰独立地是卤素、C_1-12-烷基、C_1-12-卤代烷基、C_1-12-杂烷基、氰基、-S(O)_t-R^a、-C(＝O)-NR^bR^c、-SO₂-NR^bR^c、-N(R^d)-C(＝O)-R^e、-C(＝O)N(R^d)-或-C(＝O)-R^e，其中t是0至2，R^a、R^b、R^c、R^d和R^e彼此独立地是氢、C_1-12-烷基、C_1-12-烷氧基或羟基；并且

R⁷是氢或甲基。

优选s是0至2，R¹⁰是卤素、C_1-12-烷基、C_1-12-烷氧基或C_1-12-卤代烷基。更优选s是0或1，R¹⁰是氟或氯。

在本文中的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R^a、R^b、R^c、R^d和R^e是烷基或含有烷基的部分的情况下，所述的C_1-12-烷基优选是低级烷基，即C_1-6-烷基，更优选C_1-4-烷基。

本发明的代表性化合物如下表1所示。

表1

本发明的另一方面提供了一种组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物和可药用载体。

本发明的另一方面提供了本发明化合物在制备用于治疗个体的中枢神经系统(CNS)疾病状态的药物中的用途。所述的疾病状态包括精神病、精神分裂症、躁郁症、神经病学障碍、记忆障碍、注意缺陷障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏病。

本发明的另一方面提供了本发明化合物在制备用于治疗个体的胃肠道疾病的药物中的用途，包括对个体给予治疗有效量的式(I)化合物。

本发明的另一方面提供了制备式(I)化合物的方法。

如上所述，本发明还提供了上述化合物的制备方法、使用方法和包含上述化合物的药物组合物。一种所述的方法是用于制备式e化合物的方法；

其中m、p、q、Ar、X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如本文所定义，

该方法包括：

将式c化合物：

与式d烷基化剂反应

生成式e化合物。

本发明的化合物还可通过下文举例性合成反应方案中显示和描述的各种方法来制备。

制备这些化合物使用的原料和试剂通常可商购，例如从Aldrich化学品公司购得，或通过下列文献中描述的本领域技术人员已知的方法来制备，如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons：纽约，1991，1-15卷；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier科学出版社，1989，1-5卷和增补卷；和Organic Reactions，Wiley&Sons：纽约，2004，1-56卷。下列合成反应方案仅仅是一些可以合成本发明化合物的方法的举例说明，在阅读了本申请中公开的内容后，本领域技术人员可以对这些合成反应方案进行和提出各种修饰。

如果需要，可以使用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等来分离和纯化合成反应方案中的原料和中间体。这些物质可以使用常规方法来确定，包括物理常数和波谱数据。

除非另有说明，本文中所描述的反应优选在惰性气氛中、大气压力下、在约-78℃到约150℃，更优选约0℃到约125℃，并且最优选和方便地在室温(或环境温度)，例如约20℃下进行。

下文流程A举例说明了一种可用于制备本发明化合物的合成方法，其中X、Ar、m、p、q、R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶如本文所定义。许多合成茚满和四氢萘的路线是已知的并且可用于主题化合物的制备，流程A的方法仅仅是解释性的。流程A的方法的具体实例如以下实验部分所述。

流程A

在流程A的步骤1中，将酮化合物a还原以得到醇化合物b。本发明的酮化合物可包括例如芳基磺酰基二氢苯并呋喃酮(其中q是2并且p是1)和芳基磺酰基色满酮(其中q是2且p是2)或类似的酮。相应的芳硫基(q＝0)和芳基亚磺酰基(q＝1)酮化合物可用于该步骤。酮化合物a可通过本领域已知的各种技术制得，制备该化合物的具体实例如以下本说明书的实验部分所述。步骤1的还原反应通过用硼氢化钠在温和质子溶剂条件处理酮化合物a来实现。

在步骤2中，将醇化合物b进行氯化反应以得到腈氯代化合物c。该反应用亚硫酰氯在非质子溶剂条件下来实现。

烷基化反应在步骤3中通过将化合物d与氯代化合物c反应来进行以得到化合物e，它是本发明的式I化合物。在化合物d中，X是-O-或-NR⁹-，其中R⁹如以上所定义。在R⁷和R⁸之一或两个均是氢的情况下，在该步骤中可使用适当的保护和脱保护策略。

可以对流程A的方法进行许多改变并且对于本领域技术人员来说是显而易见的。在某些其中的X是O的实施方案中，可通过用适当的氨基烷基卤处理化合物b或用杂烷基卤处理随后进行修饰以引入胺官能团进行O-烷基化反应来代替步骤2和3。在某些情况下，将酮a直接用仲胺在还原条件下处理以直接得到化合物e。

制备式I化合物的具体细节见下文的实施例部分的描述。

本发明化合物对5-HT受体、包括5-HT₆和5-HT_2A受体或两者具有选择性性亲和性并因此预计可用于治疗某些中枢神经系统(CNS)疾病如帕金森病、亨廷顿氏病、焦虑、抑郁、躁郁症、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖、惊恐发作、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、滥用药物如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂

类引起的戒断综合征、精神分裂症，以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症如脑积水。还预计所述化合物可用于治疗某些GI(胃肠)疾病如功能性肠疾病和肠易激综合征。

通过本领域认可的方法来确定本发明化合物的药理作用。用于在放射性配体结合、FLIPR和功能分析中测定供试化合物对5-HT₆受体和5-HT_2A受体的亲和性的体外技术如下所述。

本发明包括药物组合物，它含有至少一种本发明的化合物，或各个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种可药用载体，和任选的其它治疗和/或预防成分。

一般来说，本发明化合物将以治疗有效量通过给予类似用途活性剂所公认的方式来给药。合适的剂量范围通常为每日1-500mg，优选每日1-100mg，并且最优选每日1-30mg，这取决于各种因素如被治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状态、所使用化合物的作用强度、给药的途径和形式、给药所针对的适应症和主治医生的偏爱和经验。无需过多试验且根据个人知识和本申请的公开内容，治疗所述疾病领域的普通技术人员能够确定用于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。

一般而言，本发明化合物以药物制剂的形式给药，所述药物制剂包括适于口服(包括含服和舌下)、直肠、鼻腔、局部、肺部、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的形式或适于吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式通常为口服，使用方便的日剂量方案，并可根据疾病的程度来调节。

可以将本发明的一种或多种化合物以及一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂制成药物组合物形式和单位剂型。药物组合物和单位剂型可含有常规配比的常规成分、含或不含另外的活性化合物或成分、并且单位剂型可含有任何合适的有效量活性成分，其量相当于每日使用的剂量范围。药物组合物可以作为下列剂型来使用：用于口服使用的固体形式如片剂或填充胶囊、半固体、粉末、缓释制剂或液体形式如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊；或用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或用于非胃肠道使用的无菌注射液形式。因此，每片含有约一(1)毫克或更广范围的、约0.01到约一百(100)毫克活性成分的制剂是合适的代表性的单位剂型。

本发明化合物可以被配制为各种口服给药剂型。药物组合物和剂型可含有作为活性成分的一种或多种本发明的化合物或其可药用盐。可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。在散剂中，载体通常为与细分散的活性成分混合的细分散固体。片剂中，活性成分通常以合适的配比与具有所需粘合能力的载体混合并压制成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有约百分之一(1)到约七十(70)的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括由活性化合物与作为载体的包囊材料形成的制剂，由此得到其中含或不含载体的活性成分被与其结合的载体所包裹的胶囊。类似地，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适于口服施用的固体形式。

适于口服施用的其它形式包括液体形式的制剂，其包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水混悬液或用于在临用前转变成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可在溶液、例如丙二醇水溶液中制备，或者可含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液剂可通过将活性成分溶于水并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水混悬液可通过将细分散的活性成分用粘性物质如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它公知的助悬剂分散在水中来制备。液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除活性成分外还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

本发明的化合物可被配制用于胃肠外施用(例如通过注射、例如推注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预填充的注射器、小容量输液中或存在于添加了防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用的形式如在油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂物质如防腐剂、湿润剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分也可以是通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得的粉末形式，在使用前用合适的载体，例如无菌、无热原的水配制。

本发明化合物可被制成软膏、乳膏或洗剂，或透皮贴剂用于表皮局部给药。软膏剂和乳膏剂可以例如用水性或油性基质并添加适宜的增稠剂和/或胶凝剂进行配制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于口腔局部给药的制剂包括含有位于矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性成分的锭剂；含有位于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的锭剂；以及含有位于适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。

本发明化合物可被配制为栓剂进行给药。可首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均匀混合物倒入合适的有形模具中，使其冷却并固化。

本发明的化合物可被配制为阴道给药用的。除活性成分外还含有本领域公知载体的阴道栓、止血垫、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。

本发明的化合物可被配制用于经鼻给药。可将溶液剂或混悬剂通过常规方法、例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量形式。对于滴管或吸管的多剂量形式，这可以通过患者施用适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。对于喷雾器，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。

本发明的化合物可被配制用于气雾剂给药，特别是施用于呼吸道并且包括鼻内给药。化合物通常具有小的粒度，例如5微米或更小数量级的粒度。所述的粒度可通过本领域公知的方法、例如通过微粉化获得。活性成分以含有适宜抛射剂如含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它适宜气体的加压包装提供。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干燥粉末形式、例如在适宜粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式例如以例如明胶胶囊剂或药筒或泡罩包装形式存在，可通过吸入器由其中施用粉末。

需要时，制剂可以用适于缓释或控释活性成分的肠溶包衣进行制备。例如，本发明的化合物可被配制成透皮或皮下药物递送装置。当必须缓释化合物和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着在皮肤粘着性固体载体上。所关注的化合物也可以与渗透促进剂、例如月桂氮

酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合。可通过手术或注射将缓释递送系统皮下植入皮下层。皮下植入物将化合物包囊在脂溶性膜、例如硅橡胶或生物可降解的聚合物、例如聚乳酸中。

药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分为含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂、含有离散量制剂的包装，如包装的片剂、胶囊剂和在小瓶中的粉末或安瓿剂。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式中的适宜数量的这些单位剂量形式中的任何一种。

其它适宜的药用载体和它们的制剂在Remington：The Science andPractice fo Pharmacy 1995，E.W.Martin编，Mack Publishing Company，19版，Easton，Pennsylvania中有描述。含有本发明化合物的代表性药物制剂如下文实施例中所述。

实施例

给出以下制备例和实施例的目的是使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是其举例性和代表性的说明。

制备例1

7-苯磺酰基-色满-4-酮

在该制备例中所述的合成方法按照以下流程D所示的方法进行。

流程D

步骤1

3-(3-氟-苯氧基)-丙酸

将3-氟苯酚(8.9g，79.5mmol)和3-溴丙酸(12.24g，80.0mmol)置于烧瓶中。将NaOH(6.7g，167mmol)的20mL水溶液缓慢加入到该烧瓶中。将反应混合物加热回流2小时，然后冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用MgSO₄干燥，减压蒸发溶剂得到4.57g(25mmol，31.4％)3-(3-氟-苯氧基)-丙酸。MS：185(M+H)⁺。

步骤2

7-氟-色满-4-酮

将3-(3-氟-苯氧基)-丙酸(3.37g，18.3mmol)溶于25mL三氟乙酸和9mL甲磺酸的混合物。将反应混合物加热至90℃并在90℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用MgSO₄干燥并减压蒸发溶剂。将残余物通过硅胶洗脱(15％EtOAc的己烷溶液)，减压除去溶剂得到1.24g(7.5mmol，41％)7-氟-色满-4-酮(MS：167(M+H)⁺。

步骤3

7-苯硫基-色满-4-酮

将7-氟-色满-4-酮(1.87g，11.27mmol)和K₂CO₃(9.28g，67.12mmol)加入到20mL二甲基甲酰胺(DMF)中。加入苯硫酚(1.37mL，13.52mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用MgSO₄干燥，减压蒸发溶剂得到油状物，将该油状物通过硅胶用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱。减压除去溶剂得到2.21g(8.62mmol，77％)7-苯硫基-色满-4-酮。MS：257(M+H)⁺。

步骤4

7-苯磺酰基-色满-4-酮

将7-苯硫基-色满-4-酮(2.21g，8.62mmol)的20mL MeOH和2mL水溶液在室温下搅拌。加入OXONE^TM(过一硫酸钾，6.35g，10.35mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用MgSO₄干燥并减压蒸发溶剂。将形成的残余物通过硅胶用35％EtOAc的己烷溶液洗脱。减压除去溶剂得到1.56g(5.41mmol，63％)7-苯磺酰基-色满-4-酮。MS：289(M+H)⁺。

利用相同的方法但在步骤3中用3-氟苯硫酚代替苯硫酚制得7-(3-氟-苯磺酰基)-色满-4-酮。

制备例2

7-苯磺酰基-2，2-二甲基-色满-4-酮

在该制备例中所述的合成方法按照流程E所示的方法进行。

流程E

步骤1

7-氟-2，2-二甲基-色满-4-酮

将1-(4-氟-2-羟基-苯基)-乙酮(5.0g，32.44mmol)、丙酮(11.92mL，162.2mmol)和吡咯烷(2.7mL，32.44mmol)溶于20mL苯，将反应混合物回流4小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和1N HCl之间进行分配。将有机层用MgSO₄干燥并减压蒸发溶剂。将形成的残余物进行色谱(15％乙酸乙酯的己烷溶液，通过硅胶洗脱)，除去溶剂得到3.33g(17.16mg，53％)7-氟-2，2-二甲基-色满-4-酮，为油状物。MS：195(M+H)⁺。

步骤2

7-苯硫基-2，2-二甲基-色满-4-酮

采用制备例1的步骤3的方法，得到1.49g 7-苯硫基-2，2-二甲基-色满-4-酮。MS：285(M+H)⁺。

步骤3

7-苯磺酰基-2，2-二甲基-色满-4-酮

采用制备例1的步骤4的方法，得到1.10g 7-苯磺酰基-2，2-二甲基-色满-4-酮。MS：317(M+H)⁺。

利用制备例2的方法，但在步骤3中用3-氟苯硫酚代替苯硫酚制得7-(3-氟-苯磺酰基)-2，2-二甲基-色满-4-酮。

实施例1

1-(7-苯磺酰基-色满-4-基)-哌嗪

该实施例中所述的合成方法按照流程D所示的方法进行。

流程D

步骤1

7-苯磺酰基-色满-4-醇

将7-苯磺酰基-色满-4-酮(500mg，1.73mmol)溶于15mL MeOH并加入硼氢化钠(72mg，1.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在水和乙酸乙酯之间进行分配。将合并的有机层用MgSO₄干燥并减压除去溶剂得到483mg粗品7-苯磺酰基-色满-4-醇。MS：291(M+H)⁺。

步骤2

7-苯磺酰基-4-氯-色满

将7-苯磺酰基-色满-4-醇(483mg，1.66mmol)溶于10mL甲苯并加入182μL(02.49mmol)亚硫酰氯。将反应液回流2小时，然后冷却至室温。减压除去溶剂得到7-苯磺酰基-4-氯-色满(512mg)，为粗品油。MS：308(M+H)⁺。

步骤3

4-(7-苯磺酰基-色满-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将7-苯磺酰基-4-氯-色满(512mg，1.65mmol)、Boc-哌嗪(哌嗪-1-甲酸叔丁酯，371mg，1.92mmol)、碘化钠(50mg)和碳酸钾(275mg)加入到5mLDMF中并将反应混合物在70℃下加热过夜。将反应混合物冷却并在乙酸乙酯和水之间进行分配，将合并的有机层用MgSO₄干燥。减压除去溶剂，将残余物进行色谱(硅胶，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)得到400mg4-(7-苯磺酰基-色满-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

步骤4

1-(7-苯磺酰基-色满-4-基)-哌嗪

将[4-(7-苯磺酰基-色满-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg)溶于5mL2N HCl/EtOH。将反应混合物回流1小时，冷却至室温并加入Et₂O。将1-(7-苯磺酰基-色满-4-基)-哌嗪盐酸盐(152mg)通过过滤收集。Mp：243.0-249.0℃。MS：357(M+H)⁺。

通过实施例1的方法利用7-苯磺酰基-二甲基-色满-4-酮或7-苯磺酰基-2，2-二甲基-色满-4-酮和适当的胺制得的其它化合物如表1所示。

实施例2

(7-苯磺酰基-色满-4-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺

该实施例中所述的合成方法按照流程E所示的方法进行。

流程E

将7-苯磺酰基-色满-4-酮(100mg，0.347mmol)和2-哌啶-1-基-乙基胺(45mg，0.347mg)溶于5mL二氯甲烷并将反应混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温并加入110mg(0.52mmol)NaBH(OAc)₃。将反应混合物回流1小时，冷却至室温并在水和乙酸乙酯之间进行分配。将合并的有机层用MgSO₄干燥，减压除去溶剂得到60mg(7-苯磺酰基-色满-4-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺。MS：402(M+H)⁺。将该粗产物溶于2mL 2N HCl/EtOH并通过加入Et₂O重结晶得到40mg(7-苯磺酰基-色满-4-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺盐酸盐。Mp：151.4-153.2℃。

利用7-苯磺酰基-二甲基-色满-4-酮或7-苯磺酰基-2，2-二甲基-色满-4-酮和适当的胺制得的其它化合物如表1所示。

实施例3

制剂

如下表所述配制通过各种途径给药的药物制剂。表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I化合物。

口服给药的组合物

成分	％wt./wt.
		活性成分	20.0％
乳糖	79.5％
		硬脂酸镁	0.5％

将各成分混合并分装到各含有约100mg的胶囊中；一粒胶囊接近一个总的日剂量。

口服给药的组合物

成分	％wt./wt.
		活性成分	20.0％
硬脂酸镁	0.5％
		交联羧甲基纤维素钠	2.0％

成分	％wt./wt.
		乳糖	76.5％
PVP(聚乙烯吡咯烷酮)	1.0％

合并各成分并利用溶剂如甲醇制粒。然后，将所述配方干燥并用适宜的压片机制备片剂(含有约20mg活性化合物)。

口服给药的组合物

成分	量
		活性化合物	1.0g
富马酸	0.5g
		氯化钠	2.0g
羟苯甲酸甲酯	0.15g
		羟苯甲酸丙酯	0.05g
砂糖	25.5g
		山梨糖醇(70％溶液)	12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.)	1.0g
		矫味剂	0.035ml
着色剂	0.5mg
		蒸馏水	适量至100ml

将各成分混合制备口服给药的混悬液。

胃肠外制剂

成分	％wt./wt.
		活性成分	0.25g
氯化钠	适量至等渗
		注射用水	100ml

将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠使溶液等渗。该溶液用剩余的注射用水加至足量，通过0.2微米薄膜滤器过滤并在无菌条件下包装。

栓剂制剂

成分	％wt./wt.
		活性成分	1.0％
聚乙二醇1000	74.5％
		聚乙二醇4000	24.5％

将各成分在蒸汽浴中一起融化并混合，然后倾入总容量为2.5g的模具中。

局部用制剂

成分	g
		活性化合物	0.2-2
司盘60	2
		吐温60	2
矿物油	5
		凡士林	10
羟苯甲酸甲酯	0.15
		羟苯甲酸丙酯	0.05
BHA(丁化羟基苯甲醚)	0.01
		水	适量至100

合并除水外的所有成分并在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下加入足够量约60℃的水以便乳化各成分，再加入适量水至约100g。

鼻腔喷雾剂制剂

制备一些含有约0.025-0.5％活性化合物的水悬浮液作为鼻腔喷雾剂。制剂可任选地含有非活性成分如，例如，微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可加入盐酸来调节pH。鼻腔喷雾剂可通过鼻腔喷雾计量泵释放，通常每次释放约50-100微升制剂。给药时间通常为每4-12小时喷雾2-4次。

实施例4

放射性配体结合研究

该实施例阐述了式I化合物的体外放射性配体结合研究。

本发明化合物的体外结合活性如下测定。通过竞争结合来自稳定表达重组人5-HT₆受体的HEK293细胞的细胞膜中的[³H]LSD一式两份地进行5-HT₆配体亲和性测定。通过竞争结合来自稳定表达重组人5-HT_2A受体的CHO-K1细胞的细胞膜中的[³H]酮色林(3-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶醇)乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)一式两份地进行5-HT_2A配体亲和性测定。所述的细胞膜从HEK 293细胞系按照Monsma等人，Molecular Pharmacology，43卷，320-327页(1993)所述的方法以及从CHO-K1细胞系按照Bonhaus等人，Br J Pharmacol.Jun；115(4)：622-8(1995)所述的方法来制备。

对于对5-HT₆受体亲和性的评估，所有测定均以250微升反应体积、于37℃下、在pH 7.4的含有50mM Tris-HCl、10mM MgSO₄、0.5mMEDTA、1mM抗坏血酸的测定缓冲液中进行。对于对5-HT_2A受体亲和性的评估，所有测定均以250微升反应体积、于32℃下、在pH 7.4的含有50mM Tris-HCl、5mM抗坏血酸、4mM CaCl₂的测定缓冲液中进行。

将含有[³H]LSD或[³H]酮色林(5nM)、竞争性配体和膜的测定试管在振摇的水浴中于37℃下保温75分钟(对于5-HT₆)或者在32℃下保温60分钟(对于5-HT_2A)，使用Packard 96孔细胞收集器过滤至Packard GF-B板(用0.3％PEI预先浸泡)上并在冰冷的50mM Tris-HCl中洗涤3次。使用Packard TopCount以每分钟的放射性计数测定结合的[³H]LSD或[³H]酮色林。

通过将浓度-结合数据拟合为一个4-参数对数方程定量[³H]LSD或[³H]酮色林从结合位点的置换：

其中Hill为Hill斜率，[配体]为竞争性放射性配体的浓度，IC₅₀为产生放射性配体半数最大特异性结合的放射性配体浓度。特异性结合窗为B_max和基础参数之差。

利用该实施例的方法，对式I化合物进行试验，结果发现它们是选择性5-HT₆拮抗剂、选择性5-HT_2A拮抗剂或两者。例如，化合物1-(7-苯磺酰基-色满-4-基)-哌嗪对于5-HT₆受体表现出的pKi约为9.38，对于5-HT_2A受体表现出的pKi约为7.33。

实施例5

认知增强

本发明化合物的认知增强性质可以在动物认知模型：物体辨识任务模型中证实。使用4月龄的雄性Wistar大鼠(Charles River，荷兰)。每天制备化合物，将其溶解在生理盐水中并以三个剂量进行试验。总是在T1前60分钟进行i.p.施用(注射体积1ml/kg)。注射化合物后30分钟注射氢溴酸东莨菪碱。两个相等的试验组均由24只大鼠组成并由两名实验人员进行试验。随机确定各剂量的试验顺序。使用双盲方案进行实验。所有大鼠均用每个剂量条件处理一次。如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，用于大鼠记忆的神经生物学研究的新的一次性试验.1：行为数据.Behav.Brain Res.31，47-59中所述进行物体辨识试验。

Claims (18)

1.式III化合物或其可药用盐：

其中：

s是0或1；

各R¹⁰独立地是卤素；

X是-NR⁹-；

n是2或3；

R⁷和R⁸彼此独立地是氢或C_1-12-烷基，或R⁷和R⁸与它们所连接的氮一起可形成6-元环；并且

R⁹是氢，或当R⁷是氢或甲基时，R⁹与R⁸和它们所连接的原子一起可形成6-元环。

2.权利要求1所述的化合物，其中n是2。

3.权利要求2所述的化合物，其中R⁷和R⁸是氢。

4.权利要求2所述的化合物，其中R⁷和R⁸之一是氢，另一个是C_1-12-烷基。

5.权利要求2所述的化合物，其中R⁷和R⁸是C_1-12-烷基。

6.权利要求2所述的化合物，其中R⁷和R⁸与它们所连接的氮一起形成6-元环。

7.权利要求2所述的化合物，其中R⁹是氢。

8.权利要求2所述的化合物，其中R⁷是氢或甲基并且R⁸和R⁹与它们所连接的原子一起形成6-元环。

9.权利要求1所述的化合物，其中n是3。

10.权利要求9所述的化合物，其中R⁷和R⁸是氢。

11.权利要求9所述的化合物，其中R⁷和R⁸之一是氢，另一个是C_1-12-烷基。

12.权利要求9所述的化合物，其中R⁷和R⁸是C_1-12-烷基。

13.权利要求9所述的化合物，其中R⁷和R⁸与它们所连接的氮一起形成6-元环。

14.权利要求9所述的化合物，其中R⁹是氢。

15.权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式IV化合物：

其中：

s是0或1；

各R¹⁰独立地是卤素；并且

R⁷是氢或甲基。

16.药物组合物，其含有与可药用载体相混合的有效量的权利要求1所述的化合物。

17.权利要求1至15中的任何一项所述的化合物在制备用于治疗中枢神经系统疾病状态的药物中的用途，所述的疾病状态选自精神病、精神分裂症、躁郁症、神经病学疾病、记忆力障碍、注意力缺陷症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病、食物摄取障碍和亨廷顿氏病。

18.权利要求1至15中的任何一项所述的化合物在制备用于治疗胃肠道疾病的药物中的用途。