CN101108828A - 手性塞克硝唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种手性塞克硝唑的合成方法，方法步骤如下：(1)用2－甲基－4(5)－硝基咪唑与乙酸氯甲酯反应；(2)由R(－)－1，2－丙二醇与氯化亚砜在低温下反应得R(－)－环丙亚硫酸酯，再经氧化后得R(－)－环丙硫酸酯；(3)将1－乙酰氧甲基－2－甲基－4－硝基咪唑和R(－)－环丙硫酸酯在有机溶剂中回流反应3～7小时，最后在酸性条件下水解2～6小时得到R(－)－塞克硝唑。其优点是：1.首次采用手性环丙硫酸酯作为烃基化试剂，合成了手性塞克硝唑；2.对咪唑环中3－N原子采取了保护措施，减少了副产物的生成、提高了产率和产物的纯度；3.反应条件温和，适合工业法大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种R(-)-塞克硝唑和S(-)-塞克硝唑的合成方法。
背景技术
塞克硝唑(secnidazole，1)，化学名1-(2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑[1]，是甲硝唑、替硝唑的同系物，为一新型的抗厌氧菌和抗滴虫药物。最早由Charles C等人于1965年制备，并且在法国申请了该化合物及其制备的专利。塞克硝唑首先由法国公司Rhone-Poulene Roror开发，于1980年申请并获准在瑞士上市，用于治疗厌氧菌的感染，现已在多个国家上市。在塞克硝唑的分子中存在一个手性碳原子，目前临床上应用的塞克硝唑都是它的外消旋体。药物的构型直接关系到药物的药理作用、临床效果和毒副作用。为此，人们对手性塞克硝唑的制备进行了研究。如2003年上海有机所林国强院士等人成功地用一种酶拆分的方法得到了塞克硝唑的单一对映体。
鉴于手性药物越来越受到人们的重视，把外消旋体开发为手性已成为研制新药的重要方面之一，所以，开展光学活性塞克硝唑的合成方法的研究具有较大的理论价值和实际应用意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性塞克硝唑的合成方法，实现光学活性塞克硝唑的合成。
本发明是这样来实现的，其方法步聚为：(1)用2-甲基-4(5)-硝基咪唑与乙酸氯甲酯反应，得到3N被保护的中间体1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑；(2)由R(-)-1.2-丙二醇与氯化亚砜在低温下反应得R(-)-环丙亚硫酸酯，再经氧化后得R(-)-环丙硫酸酯；(3)将1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和R(-)-环丙硫酸酯在有机溶剂中回流反应3～7小时，最后在酸性条件下水解2～6小时得到R(-)-塞克硝唑(1a)。同样方法合成S(-)-塞克硝唑(1b)。
本发明的优点是：1、首次采用手性环丙硫酸酯作为烃基化试剂，合成了手性塞克硝唑；2、对咪唑环中3-N原子采取了保护措施，减少了副产物的生成、提高了产率和产物的纯度；3、反应条件温和，适合工业法大生产。
具体实施方式
本发明按照如下方法步骤实现：
(1)用2-甲基-4(5)-硝基咪唑与乙酸氯甲酯反应，得到3N被保护的中间体1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑；(2)由R(-)-1.2-丙二醇与氯化亚砜在低温下反应得R(-)-环丙亚硫酸酯，再经氧化后得R(-)-环丙硫酸酯；(3)将1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和R(-)-环丙硫酸酯在有机溶剂中回流反应3～7小时，最后在酸性条件下水解2～6小时得到R(-)-塞克硝唑(1a)。同样方法合成S(-)-塞克硝唑(1b)。
实验方法：
(1)乙酸氯甲酯的合成：
在三颈瓶中加入多聚甲醛(42.0g，1.4mol)和无水氯化锌(3.0g)，滴加乙酰氯(152.0g，1.4mol)，控制反应温度50℃～56℃。滴完后，加热，保持反应液的温度为50℃～56℃，反应6h。停止反应冷却至室温，将反应液用H2O(100mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，分馏，收集115℃～116℃馏分，产物为无色透明液体(112.4g，74％)。
(2)1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(3)：
将2-甲基-5-硝基咪唑(2.0g，16.0mmol)，研细的无水碳酸钾(3.2g，23.0mmol)，TBAB(0.1g，0.3mmol)，丙酮(30mL)加入到三颈瓶中，将2(4.3g，55.0mmol)与丙酮(20mL)混合均匀后，在常温、搅拌条件下缓慢滴加到反应瓶中。滴加完毕后，加热保持反应液温度为30～70℃，反应10～50h。冷却后，滤去白色碳酸钾粉末，得清亮的淡黄色溶液，蒸去溶剂，得黄色粘稠物。用乙醚作溶剂重结晶，得到白色固体(产率60～85％)。
(3)R(-)-环丙亚硫酸酯(4a)的合成：
于冰盐浴、搅拌条件下将二氯亚砜(40.0g，0.3mol)和二氯甲烷(40mL)滴加至R(-)-1，2-丙二醇(20.0g，0.3mol)和二氯甲烷(72mL)混合液中。控制滴加速度以保持反应液温度0℃以下。滴加完毕后在冰盐浴条件下继续反应30min后，撤去冰盐浴，加热使反应液回流40min左右(尽量赶出反应过程中产生的HCl)。待冷却至室温后，分别用150mL H2O、150mL饱和NaHCO3水溶液、150mLH2O洗涤反应液。用无水MgSO4干燥。过滤，旋去溶剂，减压蒸馏，收集40℃(5mm Hg)馏分，产物为无色透明液体(25.3g，80.0％)。
(4)R(-)-环丙硫酸酯(5a)的合成：
将RuCl3·3H2O(130.0mg，0.5mmol)在搅拌下加入到4a(12.2g，0.1mol)和CCl4(100 mL)、CH3CN(100 mLl)的混合液中，在10～40℃的温度下，滴加NaIO4(42.8g，0.2mol)和150mL水的溶液，滴完后，再反应0.5～2h。用400mL乙醚萃取，有机层分别用400mL水、400mL饱和NaHCO3水溶液、400mL饱和NaCl水溶液依次洗涤，无水MgSO4干燥，过滤后，常压蒸去有机溶剂，再减压蒸馏，收集50℃(1mm Hg)馏分，产物为无色液体(产率70～85％)。
(5)S(+)-环丙亚硫酸酯(4b)的合成：
于冰盐浴、搅拌条件下将二氯亚砜(40.0g，0.3mol)和二氯甲烷(40mL)滴加至S(-)-1，2-丙二醇(20.0g，0.3mol)和二氯甲烷(72mL)混合液中。控制滴加速度以保持反应液温度0℃以下。滴加完毕后在冰盐浴条件下继续反应30min后，撤去冰盐浴，加热使反应液回流40min左右(尽量赶出反应过程中产生的HCl)。待冷却至室温后，分别用150mL H2O、150mL饱和NaHCO3水溶液、150mLH2O洗涤反应液。用无水MgSO4干燥。过滤，旋去溶剂，减压蒸馏，收集40℃(5mm Hg)馏分，产物为无色透明液体(13.0g，82.0％)。
(6)S(+)-环丙硫酸酯(5b)的合成：
将RuCl3·3H2O(130.0mg，0.5mmol)在搅拌下加入到4b(12.2g，0.1mol)和CCl4(100mL)、CH3CN(100mLl)的混合液中，在10～40℃的温度下，滴加NaIO4(42.8g，0.2mol)和150mL水的溶液，滴完后，再反应0.5～2h。用400mL乙醚萃取，有机层分别用400mL水、400mL饱和NaHCO3水溶液、400mL饱和NaCl水溶液依次洗涤，无水MgSO4干燥，过滤后，常压蒸去有机溶剂，再减压蒸馏，收集50℃(1mm Hg)馏分，产物为无色液体(产率70～86％)。
(7)R-(-)-塞克硝唑(1a)的合成：
将3(8.0g，40.0mmol)溶解于甲苯(20mL)中，搅拌，加热至110℃时(甲苯回流)，开始滴加5a(6.6g，48.0mmol)和甲苯(10mL)混合液，加完后，回流条件下继续反应2～8h。冷却后，加入100mL水和一定量的缓冲液，保持温度为10～40℃的状态下，水解2～5h。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水溶液中的2-甲基-5-硝基咪唑，然后将水解液用氨水调节pH值为7～10，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并酯层，无水MgSO4干燥，过滤后，常压蒸去有机溶剂，得到粗产物，用有机溶剂重结晶，得到白色晶体(产率30～45％)
(8)S-(+)-塞克硝唑(1b)的合成：
将3(8.0g，40.0mmol)溶解于甲苯(20mL)中，搅拌，加热至110℃时(甲苯回流)，开始滴加5b(6.6g，48.0mmol)和甲苯(10mL)混合液，加完后，回流条件下继续反应2～8h。冷却后，加入100mL水和一定量的缓冲液，保持温度为10～40℃的状态下，水解2～5h。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水溶液中的2-甲基-5-硝基咪唑，然后将水解液用氨水调节pH值为7～10，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并酯层，无水MgSO4干燥，过滤后，常压蒸去有机溶剂，得到粗产物，用有机溶剂重结晶，得到白色晶体(产率30～45％).
Claims (1)
1.一种手性塞克硝唑的合成方法，其特征是方法步骤如下：(1)用2-甲基-4(5)-硝基咪唑与乙酸氯甲酯反应，得到3N被保护的中间体1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑；(2)由R(-)-1.2-丙二醇与氯化亚砜在低温下反应得R(-)-环丙亚硫酸酯，再经氧化后得R(-)-环丙硫酸酯；(3)将1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑和R(-)-环丙硫酸酯在有机溶剂中回流反应3～7小时，最后在酸性条件下水解2～6小时得到R(-)-塞克硝唑。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080123 |