CN101084215B - 作为glyt1抑制剂的哌啶和氮杂环丁烷衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了作为GlyT1抑制剂用于治疗精神分裂症的式(I)化合物，其中两个p为1或2，R¹通常为杂芳基或环烷基，R²为C_3-6环烷基或苯基并且R³为杂芳基，及其可药用盐，含有相同化合物的药物组合物及其制备方法。

Description

作为GLYT1抑制剂的哌啶和氮杂环丁烷衍生物

本发明涉及作为GlyT1抑制剂的杂环磺酰基氮杂环丁烷和哌啶，特别是在治疗精神分裂症中的用途。

发明背景

精神分裂症是以阴性症状(感情迟钝、回避、快感缺失)和阳性症状(偏执、幻觉、妄想)以及显著的认知缺乏的组合为特征的虚弱性精神疾病。虽然精神分裂症的病因学现在还是未知的，但是该疾病似乎是由生物学因素、环境因素和遗传因素的复杂相互作用产生的。在40多年前，人们发现苯环利定(PCP)诱导人产生精神病状态，该状态非常类似于在精神分裂症患者中观察到的状态。对于PCP的主要作用方式是亲离子性谷氨酸受体的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)亚型的非竞争性拮抗剂的作用的发现刺激了一系列的研究，其使得精神分裂症的NMDA受体机能减退模型得到发展(Jentsch JD和Roth RH，1999Neuropsychopharmacology，20：201)。

哺乳动物中枢神经系统的快速谷氨酸能(glutamatergic)传递主要通过作用于亲离子性谷氨酸受体(iGluRs)的兴奋性氨基酸谷氨酸介导。iGluRs包括三个主要的子集合，包括α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)，红藻氨酸盐和NMDA受体亚型(HollmannM和Heinemann S，1994，Annu.Rev.Neurosci.17：31)。这三个子集合为多聚体型配体-门控阳离子通道，其响应谷氨酸结合而开放，从而诱导突触电流后的去极化兴奋。分子克隆显示，NMDA受体家族包括两个主要的亚单位，NR1和NR2。另外，最近已经描述了开发性地命名为NR3的新的抑制亚单位。在每组亚单位中存在高度的分子多样性。迄今为止，只有一种NR1亚单位基因已被克隆；然而，NR1基因的可变剪接可以产生八种不同的亚单位。相比之下，已经克隆了NR2亚单位的4个基因(NR2A、NR2B、NR2C和NR2D)，其中一些表现出可变剪接(Hollmann M和Heinemann S，1994，Annu.Rev.Neurosci.17：31)。这些多样性的亚单位形成杂聚体型(heteromeric)谷氨酸-门控离子通道。虽然天然存在的受体的精确的亚单位化学计量仍是未知的，但是NR1和NR2亚单位都是哺乳动物表达系统中表达功能活性的受体-通道复合物所需要的。NMDA受体的活化需要谷氨酸和甘氨酸的结合(Johnson JW和Ascher P，1987，Nature 325：529)。有趣的是，通过定位诱变研究测定，用于这两种共激动剂(co-agonists)的结合部位存在于单独的亚单位上(Laube B、Hirai H、Sturgess M、Betz H和Kuhse J，1997，Neuron 18：493)。在NR2A和NR2B亚单位上，谷氨酸的结合袋(binding pocket)通过受体的N-末端和细胞外环的相互作用形成。类似的实验将甘氨酸结合部位置于NR1亚单位的同源区域中(Kuryatov A、Laube B、Betz H和Kuhse J，1994，Neuron 12：1291)。取决于实际的亚单位组成，谷氨酸和甘氨酸以较高的纳摩尔浓度到较低的微摩尔浓度范围的EC50值活化NMDA受体。另外，NMDA受体的孔不能渗透镁。在正常的休止状态下，细胞外的镁可以结合于孔内的位点并且产生通道的镁阻滞。这种镁阻滞赋予通道以强的电压依赖性，其允许NMDA受体充当符合检测器，该检测器要求谷氨酸、甘氨酸的结合，和在传导电流之前突触后去极化的发生。特别感兴趣的发现是拟精神病药MK-801、PCP和氯胺酮都通过结合于与镁结合位点重叠的部位充当NMDA受体-通道开放通道阻滞剂。显而易见，NMDA受体亚单位和调节位点的丰富的多样性提供了生理学和药理学不同的杂聚体型受体的复杂分类，使得NMDA受体成为设计新的治疗化合物的理想靶标。

NMDA受体在许多神经生理学现象起到关键作用，包括但不限于突触可塑性、认知、注意和记忆(Bliss T和Collingridge W，1993，Nature361：31；Morris RGM等人，1986，Nature 319：774)。拟精神病药构成一大类药物，包括精神性运动兴奋剂(可卡因，苯丙胺)、致幻剂(LSD)和NMDA受体拮抗剂(PCP、氯胺酮)。这其中，只有NMDA受体拮抗剂似乎引起精神分裂症的阳性、阴性和认知症状的强诱导。在人类对象中氯胺酮-诱导的精神病的对照研究以及对滥用作为娱乐药的PCP的患者的症状观察已经产生了在NMDA受体拮抗剂诱导的精神病和精神分裂症之间相似性的令人信服的列举(Jentsch JD和Roth RH，1999Neuropsychopharmacology，20：201)。NMDA-受体拮抗剂忠实地模仿精神分裂症症状，以至于难以在临床中对二者进行区分。另外，NMDA受体拮抗剂可以使精神分裂症的症状恶化，并且可以引起稳定患者中的症状的再发作。最后，NMDA受体共激动剂如甘氨酸、D-环丝氨酸和D-丝氨酸在精神分裂症患者中产生益处的发现暗示了在这些病症中NMDA受体功能减退，并且表明提高NMDA受体活化可提供治疗学益处(Leiderman E等人，1996，Biol.Psychiatry 39：213，Javitt DC等人，1994，Am.J.Psychiatry 151：1234，Heresco-Levy U，2000，Int.J.Neuropsychopharmacol.3：243，Tsai G等人，1998，Biol.Psychiatry44：1081)。在动物模型中的大量研究支持了精神分裂症的NMDA功能减退假说。最近只表达NMDA NR1亚单位正常水平的5％的突变小鼠的产生表明了这种功能性NMDA受体的减少诱导非常类似于在精神分裂症的其它动物模型中观察到的状态(Mohn AR等人，1999，Cell98：427)。除精神分裂症外，谷氨酸能通道的机能障碍已经牵涉了人中枢神经系统(CNS)的许多疾病状态，包括但不限于认知缺乏、痴呆、帕金森病、阿尔茨海默病和双相性精神障碍。

NMDA受体功能的调节可以通过改变共激动剂甘氨酸的可获得性进行。这种方法具有维持NMDA受体的活性依赖性活化的决定性优点，因为甘氨酸突触浓度的增加不会在没有谷氨酸的存在下产生NMDA受体的活化。因为突触谷氨酸水平紧密地通过高亲合性转运机制得以维持，增加的甘氨酸位点活化只会提高经活化的突触的NMDA组分。其中高剂量甘氨酸口服给药作为标准的精神安定剂疗法的附加方法的临床试验显示精神分裂症患者的症状得到改善(Javitt等人，Int.J.Neuropsychopharmacol.(2001)4：385-391)。无需给予外源性甘氨酸而增加突触甘氨酸水平的一种方法是抑制其从突触的消除。这种方法可用于治疗精神分裂症的证据来自其中对抗精神病药反应差的精神分裂症患者给予肌氨酸的双盲安慰剂对照研究。观察到对阳性、阴性和认知症状的有益作用，表明抑制甘氨酸再摄取是治疗精神分裂症的合理方法。

已经识别了两种特异性甘氨酸转运蛋白GlyT1和GlyT2，并且表明属于包括牛磺酸、γ-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺和孤儿转运蛋白的神经递质转运蛋白的Na⁺/Cl^-依赖性家族(Smith KE等人，1992，Neuron 8：927；Borowsky B等人，1993，Neuron 10：851；Liu QR等人，1993，J.Biol.Chem.268：22802；Kim KM等人，1994，MoI.Pharmacol.45：608；Morrow JA等人，1998，FEBS Lett.439：334；NelsonN，1998，J.Neurochem.71：1785)。已经从不同的物种中分离出GlyT1和GlyT2，并且其在氨基酸水平只表现出50％的同一性。它们还在哺乳动物中枢神经系统中具有不同的表达模式，GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，GlyT1存在于这些区域中以及前脑区域如皮层、海马、隔膜和丘脑(Smith KE等人，1992，Neuron 8：927；Borowsky B等人，1993，Neuron 10：851；Liu QR等人，1993，J.Biol.Chem.268：22802)。在细胞水平，已经报道GlyT2由大鼠脊髓中的甘氨酸能神经末梢表达，而GlyT1似乎优先由胶质细胞表达(Zafra F等人，1995，J.Neurosci.15：3952)。这些表达研究得出结论，即，GlyT2主要负责甘氨酸能突触的甘氨酸摄取，而GlyT1牵涉监控表达NMDA受体的突触附近的甘氨酸浓度。最近在大鼠中的功能研究表明，在大鼠中用强效抑制剂(N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)丙基])肌氨酸(NFPS)阻断GlyT1，增强了NMDA受体活性和NMDA受体依赖性长程增强效应(Bergeron R等人，1998，PNAS USA 95：15730；Kinney G等人，2003，J.Neurosci.23：7586)。此外，已经报道NFPS在小鼠中增强作为已知在精神分裂症患者中缺乏的感觉门控的度量的前脉冲抑制(Kinney G等人，2003，J.Neurosci.23：7586)。GlyT1在前脑区域的这些生理学作用以及显示GlyT1抑制剂肌氨酸在改善精神分裂症患者的症状方面的有益作用的临床报告(Tsai和Coyle WO99/52519)表明，选择性GlyT1摄取抑制剂代表了一类新的抗精神病药。

WO-A-05094514(Merck & Co.，Inc.和Merck Sharp & DohmeLtd.)公开作为GlyT1抑制剂的哌啶衍生物。然而，没有公开在R³处是杂环的化合物实例。

WO-A-05110983(Merck & Co.，Inc.和Merck Sharp & DohmeLtd.)公开作为GlyT1抑制剂的氮杂环丁烷衍生物。然而，没有公开其中R³为杂环的化合物。

发明摘要

本发明涉及抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1并且可用于治疗与谷氨酸能神经传递机能障碍有关的神经疾病和精神疾病和其中涉及甘氨酸转运蛋白GlyT1的疾病的化合物。

发明详述

本发明涉及式I的化合物：

其中：

两个p为1或2；

R¹为-(CH₂)_n-R^1a，其中n独立地是0-6，且R^1a选自：

(1)(a)C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤原子或羟基取代，

(b)苯基，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，或

(c)杂环，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(2)C_3-6环烷基，其是未取代的或被C_1-6烷基、1-6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(3)哌啶基，其是未取代的或被C_1-6烷基、1-6个卤素、羟基、-O-C_1-6烷基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(4)吡喃基，其是未取代的或被C_1-6烷基、1-6个卤素、羟基、-O-C_1-6烷基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(5)-O-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(6)-CO₂R⁹，

其中R⁹独立地选自：

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个氟取代，

(c)苄基，和

(d)苯基，

(7)-NR¹⁰R¹¹，

其中R¹⁰和R¹¹独立地选自：

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，其是未取代的或被羟基、1-6个氟或-NR¹²R¹³取代，其中R¹²和R¹³独立地选自氢和-C_1-6烷基，

(c)-C_3-6环烷基，其是未取代的或被羟基、1-6个氟或-NR¹²R¹³取代，

(d)苄基，

(e)苯基，和

(8)-CONR¹⁰R¹¹；

R²选自：

(1)苯基，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(2)杂环，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(3)C_1-8烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基、-NR¹⁰R¹¹、苯基或杂环取代，其中苯基或杂环被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(4)C_3-6环烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，和

(5)-C_1-6烷基-(C_3-6环烷基)，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代；

R^2a、R^2b和R^2c独立地选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，其是未取代的或被以下基团取代：

(a)1-6个卤素，

(b)苯基，

(c)C_3-6环烷基，或

(d)-NR¹⁰R¹¹，

(4)-O-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤素取代，

(5)羟基，

(6)-SCF₃，

(7)-SCHF₂，

(8)-SCH₃，

(9)-CO₂R⁹，

(10)-CN，

(11)-SO₂R⁹，

(12)-SO₂-NR¹⁰R¹¹，

(13)-NR¹⁰R¹¹，

(14)-CONR¹⁰R¹¹，和

(15)-NO₂；

R³为杂环，其被R^2a、R^2b和R^2c取代；

R⁴和R⁵独立地选自：

(1)氢，和

(2)C_1-6烷基，其是未取代的或被卤素或羟基取代，

或R⁴和R⁵组合形成C_3-6环烷基环；

A选自：

(1)-O-，和

(2)-NR¹⁰-；

m为0或1，从而当m为0时R²直接与羰基连接；

及其可药用盐和其各个对映体和非对映体。

R¹优选C_3-6环烷基或杂环，其中杂环为包含1、2、3或4个选自O、N或S的杂原子，最多一个杂原子为O或S的5元不饱和环，或包含1、2或3个氮原子的6元不饱和环，R¹任选被卤素或羟基取代。特别地，R¹为C_3-6环烷基或含氮杂环，如吡啶。因此R¹可以是环丙基或吡啶如吡啶-3-基或3-氟吡啶-2-基。

n优选0或1。

R²优选苯基或C_3-6环烷基，其任选被羟基、卤素、C_1-6烷基如甲基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或氨基取代。R²特别是苯基或环己基，其任选被卤素如氯或氟取代。R²的实施方案为环己基、2，4-二氯苯基、2-氯-6-氟苯基、5-氟-2，4-二氯苯基和6-氯-2，5-二氟苯基。

R³通常为5元不饱和环，其含有1、2、3或4个选自O、N或S的杂原子，最多一个杂原子为O或S，或6元不饱和环，其含有1、2或3个氮原子，任选被卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_{1 -6}烷氧基、硝基或氨基取代。R³优选是5元环。R³优选是未取代的或被C_1-4烷基如甲基或乙基、或卤素如氯取代。R³可以是取代的或未取代的三唑、吡唑、吲唑、吡啶或噻吩。R³的具体实施方案为1-甲基吡唑-4-基、1-甲基吲唑-4-基、1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-1，3，4-三唑-2-基、吡啶-3-基、1-甲基-1，2，3-三唑-3-基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基、噻吩-2-基、1，2-二甲基吲唑-5-基、2-甲基噻吩-5-基、2-氯噻吩-5-基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基、2-甲基-1，2，3-三唑-4-基、1-乙基-1，2，3-三唑-4-基和2-乙基-1，2，3-三唑-4-基。

R⁴和R⁵通常为氢。

m通常为0。

在一个实施方案中，本发明涉及式I′化合物：

其中：

R¹为-(CH₂)_n-R^1a，其中n独立地为0-6，且R^1a选自：

(1)C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基、被R^2a、R^2b和R^2c取代的苯基、或被R^2a、R^2b和R^2c取代的杂环取代，

(2)C_3-6环烷基，其是未取代的或被C_1-6烷基、1-6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(3)哌啶基，其是未取代的或被C_1-6烷基、1-6个卤素、羟基、-O-C_1-6烷基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(4)吡喃基，其是未取代的或被C_1-6烷基、1-6个卤素、羟基、-O-C_1-6烷基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(5)-O-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(6)-CO₂R⁹，

其中R⁹独立地选自：

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个氟取代，

(c)苄基，和

(d)苯基，

(7)-NR¹⁰R¹¹，

其中R¹⁰和R¹¹独立地选自：

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，其是未取代的或被羟基、1-6个氟或-NR¹²R¹³取代，其中R¹²和R¹³独立地选自氢和-C_1-6烷基，

(c)-C_3-6环烷基，其是未取代的或被羟基、1-6个氟或-NR¹²R¹³取代，

(d)苄基，

(e)苯基，和

(8)-CONR¹⁰R¹¹；

R²选自：

(1)苯基，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(2)杂环，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(3)C_1-8烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基、-NR¹⁰R¹¹、苯基或杂环取代，其中苯基或杂环被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(4)C_3-6环烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，和

(5)-C_1-6烷基-(C_3-6环烷基)，其是未取代的或被1-6个卤素，羟基或-NR¹⁰R¹¹取代；

R^2a、R^2b和R^2c独立地选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，其是未取代的或被以下基团取代：

(a)1-6个卤素，

(b)苯基，

(c)C_3-6环烷基，或

(d)-NR¹⁰R¹¹，

(4)-O-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤素取代，

(5)羟基，

(6)-SCF₃，

(7)-SCHF₂，

(8)-SCH₃，

(9)-CO₂R⁹，

(10)-CN，

(11)-SO₂R⁹，

(12)-SO₂-NR¹⁰R¹¹，

(13)-NR¹⁰R¹¹，

(14)-CONR¹⁰R¹¹，和

(15)-NO₂；

R³为杂环，其被R^2a、R^2b和R^2c取代；

R⁴和R⁵独立地选自：

(1)氢，和

(2)C_1-6烷基，其是未取代的或被卤素或羟基取代，

或R⁴和R⁵组合形成C_3-6环烷基环；

A选自：

(1)-O-，和

(2)-NR¹⁰-；

m为0或1，从而当m为0时R²直接与羰基连接；

及其可药用盐和其各个对映体和非对映体。

在一个实施方案中，本发明包含式I′化合物，其中R¹选自CH₂R^1a，其中R^1a为C_3-6环烷基，所述C_3-6环烷基是未取代的或被C_{1 -6}烷基、1-6个卤素、羟基或NR¹⁰R¹¹或被R^2a、R^2b和R^2c取代的杂环取代，或R¹为被R^2a、R^2b和R^2c取代的杂环，或其可药用盐或其各个异构体或非对映体。

另外，在所述实施方案中，本发明包括其中R¹选自CH₂R^1a的化合物，其中R^1a为C_3-6环烷基如环丙基，或杂环，适当的不饱和杂环如吡啶。

另外，在所述实施方案中，本发明包括其中R¹为杂环的化合物。

适当的所述杂环为不饱和杂环如吡啶。该杂环适当被前文所定义的R^2a、R^2b和R^2c取代。适当地，R^2a、R^2b和R^2c中至少两个为氢并且第三个为氢、甲基或氟。

本发明的一个实施方案包括式I′a化合物：

其中：

R^2d选自：

(1)氢，

(2)C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤原子、羟基或苯基取代，

(3)羟基，

(4)-O-C_1-6烷基，

(5)卤素，特别是氟

(6)-NR¹⁰R¹¹；

并且R²、R³、R⁴、R⁵、R¹⁰、R¹¹、A和m如本文中所定义；

或其可药用盐或其各个对映体或非对映体。

本发明的一个实施方案包括式I′a′化合物：

其中：

R^1b选自：

(1)氢，

(2)C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或苯基取代，

(3)羟基，

(4)-O-C_1-6烷基，

(5)卤素，特别是氟，和

(6)-NR¹⁰R¹¹；

并且R²、R³、R⁴、R⁵、R¹⁰、R¹¹、A和m如本文中所定义；

或其可药用盐或其各个对映体或非对映体。

在式I′a和I′a′中，R^1a和R^2d优选是氢或氟。

本发明的一个实施方案包括式I′a″化合物：

其中R²、R³、R⁴、R⁵、A和m如本文所定义；或其可药用盐或其各个对映体或非对映体。

本发明的一个实施方案包括式Ib化合物：

其中R⁴为C_1-6烷基，并且R¹、R²、R³、p、A和m如本文中所定义；或其可药用盐或其各个对映体或非对映体。

本发明的一个实施方案包括其中R⁴为C_1-3烷基且R⁵为氢或C_1-3烷基的化合物。

在所述实施方案中，本发明包括其中R⁴为(S)构型的C_1-3烷基并且R⁵为氢的化合物。

还在所述实施方案中，本发明包括其中R⁴为甲基并且R⁵为氢的化合物。

还在所述实施方案中，本发明包括其中R⁴为甲基并且R⁵为甲基的化合物。

还在所述实施方案中，本发明包括其中R⁴为氢并且R⁵为氢的化合物。

本发明的一个实施方案包括其中m为0的化合物。

在所述实施方案中，本发明包括式Ic的化合物：

其中p、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本文中所定义；

或其可药用盐或其各个对映体或非对映体。

另外，在所述实施方案中，本发明包括其中R²选自以下基团的化合物：

(1)苯基，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(2)噻吩基，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(3)C_1-8烷基，其是未取代的或被1-6个卤素，苯基或-NR¹⁰R¹¹取代，其中苯基被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(4)C_3-6环烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，和

R^2a、R^2b和R^2c独立地选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，

(4)-O-C_1-6烷基，

(5)-CF₃，

(6)-OCF₃，

(7)-OCHF₂，

(8)-SCF₃，

(9)-SCHF₂，和

(10)-NH₂。

另外，还在所述实施方案中，本发明包括其中R²为苯基或噻吩基并且R^2a、R^2b和R^2c独立地选自下述基团的化合物：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，

(4)-O-C_1-6烷基，

(5)-CF₃，

(6)-OCF₃，

(7)-OCHF₂，

(8)-SCF₃，

(9)-SCHF₂，和

(10)-NH₂。

另外，还在所述实施方案中，本发明包括其中R²为苯基并且R^2a、R^2b和R^2c独立地选自下述基团的化合物：

(1)氢，

(2)氟，

(3)氯，

(4)溴，

(5)-OCH₃，

(6)-CF₃，和

(7)-NH₂。

另外，还在所述实施方案中，本发明涉及化合物其中R²为苯基并且R^2a、R^2b和R^2c独立地选自下述基团的化合物：

(1)氢，

(2)氟，

(3)氯，和

(4)溴。

在所述实施方案中，本发明包括式Id化合物：

其中p、R¹、R^2a、R^2b、R²、R³、R⁴和R⁵如本文所定义；

及其可药用盐和其各个对映体和非对映体。

在所述实施方案中，本发明包括式Id′化合物：

其中p、R¹、R^2a、R^2b、R^2c和R³如本文所定义；

及其可药用盐和其各个对映体和非对映体。

还在所述实施方案中，本发明包括式Id″化合物：

其中p、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R³和R⁴如本文所定义；

及其可药用盐和其各个对映体和非对映体。

适当地，R³为被R^2a、R^2b和R^2c所取代的含有1、2或3个氮原子的不饱和杂环，其中R^2a、R^2b和R^2c优选选自氢、氟和C_1-6烷基，最优选氢或甲基。

最适当地，R³为含有1、2或3个氮原子的5元不饱和杂环，其通过一个杂环的碳原子与磺酰基相连。

优选R³为下述基团

其中X、Y和Z中至少一个为氮且其它基团中一个为氮，第三个位置为碳；并且R^3a为氢或C_1-6烷基，优选甲基或R³为吡啶。

最优选R³为下述基团：

且R^3a为氢或甲基。

一组优选的式I′化合物是下式I′e：

其中R^1c为CH₂R^1b或被R^2a、R^2b或R^2c取代的杂环基团，且R^1b、R²、R^2a、R^2b、R^2c、R³、R⁴、R⁵、A和m如前文所定义；及其可药用盐和其各个对映体和非对映体。

一组式(I′e)化合物是那些式I′f化合物：

其中R^1b、R²、R³、R⁴、R⁵、A和m如前文所定义；及其可药用盐和其各个对映体和非对映体。

优选R^1b为环丙基或不饱和杂环如吡啶。

另一组式(I′e)化合物是那些式I′g化合物：

其中杂环、R²、R⁴、R⁴、R⁵、A和m如前文所定义，及其可药用盐和其各个对映体和非对映体。

优选该杂环为被R^2a、R^2b和R^2c取代的不饱和杂环。

适当地，该杂环包括至少一个氮原子并且R^2a、R^2b和R^2c中至少两个为氢，且第三个为氢、甲基或氟。优选该杂环为吡啶。

在另一个实施方案中，式I″化合物：

其中：

R¹为-(CH₂)_n-R^1a，其中n独立地为0-6，且R^1a选自：

(1)C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基、被R^2a、R^2b和R^2c取代的苯基、或被R^2a、R^2b和R^2c取代的杂环取代，

(2)C_3-6环烷基，其是未取代的或被C_1-6烷基、1-6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(3)哌啶基，其是未取代的或被C_1-6烷基、1-6个卤素、羟基、-O-C_1-6烷基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(4)吡喃基，其是未取代的或被C_1-6烷基、1-6个卤素、羟基、-O-C_1-6烷基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(5)-O-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(6)-CO₂R⁹，

其中R⁹独立地选自：

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个氟取代，

(c)苄基，和

(d)苯基，

(7)-NR¹⁰R¹¹，

其中R¹⁰和R¹¹独立地选自：

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，其是未取代的或被羟基、1-6个氟或-NR¹²R¹³取代，其中R¹²和R¹³独立地选自氢和-C_1-6烷基，

(c)-C_3-6环烷基，其是未取代的或被羟基、1-6个氟或-NR¹²R¹³取代，

(d)苄基，

(e)苯基，和

(8)-CONR¹⁰R¹¹；

R²选自：

(1)苯基，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(2)杂环，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(3)C_1-8烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基、-NR¹⁰R¹¹、苯基或杂环取代，其中苯基或杂环被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(4)C_3-6环烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，和

(5)-C_1-6烷基-(C_3-6环烷基)，其是未取代的或被1-6个卤素，羟基或-NR¹⁰R¹¹取代；

R^2a、R^2b和R^2c独立地选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，其是未取代的或被以下基团取代：

(a)1-6个卤素，

(b)苯基，

(c)C_3-6环烷基，或

(d)-NR¹⁰R¹¹，

(4)-O-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤素取代，

(5)羟基，

(6)-SCF₃，

(7)-SCHF₂，

(8)-SCH₃，

(9)-CO₂R⁹，

(10)-CN，

(11)-SO₂R⁹，

(12)-SO₂-NR¹⁰R¹¹，

(13)-NR¹⁰R¹¹，

(14)-CONR¹⁰R¹¹，和

(15)-NO₂；

R³选自：

(1)C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基、-NR¹⁰R¹¹或被R^2a、R^2b和R^2c取代的杂环取代，

(2)C_3-6环烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(3)-C_1-6烷基-(C_3-6环烷基)，其是未取代的或被1-6个卤素，羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，和

(4)-NR¹⁰R¹¹，和

(5)杂环，其被R^2a、R^2b和R^2c取代；

R⁴和R⁵独立地选自：

(1)氢，和

(2)C_1-6烷基，其是未取代的或被卤素或羟基取代，

或R⁴和R⁵组合形成C_3-6环烷基环；

A选自：

(1)-O-，和

(2)-NR¹⁰-；

m为0或1，从而当m为0时R²直接与羰基连接；

及其可药用盐和其各个对映体和非对映体。

在一个实施方案中，本发明包含式I″化合物，其中R¹选自(CH₂)_nR^1a，其中R^1a为C_3-6环烷基，所述C_3-6环烷基是未取代的或被R^2a、R^2b和R^2c取代。适当地n为1且R^1a为未取代的C_3-6环烷基，优选环丙基。

另外，在所述实施方案中，本发明包括式I″化合物，其中R¹为被R^2a、R^2b和R^2c取代的杂环。所述杂环优选不饱和杂环部分，例如含氮不饱和杂环如吡啶基，且R^2a和R^2b为氢并且R^2c为氢或氟，或饱和杂环部分，例如含氮饱和杂环如哌啶基，任选被C_1-6烷基取代。

本发明的一个实施方案包括式I″a化合物：

其中：

R选自：

(1)氢，和

(2)C_1-6烷基；优选甲基。

R^1b选自：

(1)氢，

(2)C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或苯基取代，

(3)羟基，

(4)-O-C_1-6烷基，

(5)卤素，和

(6)-NR¹⁰R¹¹；

并且R²、R³、R⁴、R⁵、A和m如本文所定义；

或其可药用盐或其各个对映体或非对映体。

R^1b优选氢。

本发明的一个实施方案包括式I″a′化合物：

其中：

R^1b为卤素，优选氟；

并且R²、R³、R⁴、R⁵、A和m如本文所定义；

或其可药用盐或其各个对映体或非对映体。

R^1b优选氢或氟。

本发明的一个实施方案包括式I″a″化合物：

其中R^1c为C_3-6环烷基，其是未取代的或被R^2a、R^2b和R^2c取代并且R²、R^2a、R^2b、R^2c、R³、R⁴、R⁵、A和m如本文所定义或其可药用盐或其各个对映体或非对映体。适当地，n为1并且R^1c为未取代的C_3-6环烷基，优选环丙基。

一组优选的式(I)化合物是式I″e化合物：

其中R^1c及R^2a、R^2b和R^2c如前文所定义，且R^3a为任选被卤素或C_1-6烷基或C_1-6卤烷基基团取代的不饱和杂环。

优选R^1c的含义如前文所定义。

R^2a、R^2b、R^2c优选是氢或卤素，适当地是氯或氟。优选R^2a、R^2b、R^2c中只有一个为氢。

R^3a优选为含有一个或多个氮原子的6元杂环如吡啶，或含有一个硫原子或1-3个氮原子并且优选2-3个氮原子的5元杂环，其中杂环任选被一个或两个卤原子或C_1-6烷基或C_1-6卤烷基基团，如甲基或乙基取代。

杂环优选通过环碳原子与磺酰基相连。

优选的杂环包括噻吩基、三唑基、吡唑基和咪唑基。

杂环上的取代基可以与环碳原子和或环氮原子(在含氮杂环情况下)相连。

本发明的具体的实施方案包括选自本文实施例中的主题化合物和其可药用盐和其各个对映体和非对映体的化合物。

本发明的化合物可包含一个或多个手性中心，因此可作为外消旋物和外消旋混合物、单独的对映体、非对映体混合物和各个非对映体存在。根据分子上不同取代基的性质，可存在另外的不对称中心。每个这种不对称中心独立地产生两个光学异构体并且所有可能的光学异构体和非对映体(其为混合物形式和作为纯的或部分纯的化合物形式)都包括在本发明的范围内。本发明旨在包括这些化合物的所有的所述同分异构形式。式I表示没有优选的立体化学的化合物类别的结构。

这些非对映体的独立合成或它们的色谱分离可如本领域已知的通过对本文中公开方法进行适当的改进而实现。它们的绝对立体化学可通过结晶产物或结晶中间体的x-射线晶体学进行测定，所述产物或中间体如果必要可使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂进行衍生化。

如果期望，可将化合物的外消旋混合物分开以便分离各个对映体。分离可以通过本领域中公知的方法进行，如将化合物的外消旋混合物与对映纯的化合物偶联以形成非对映体混合物、随后通过标准方法如分步结晶或色谱法分离各个非对映体。偶联反应通常为使用对映纯的酸或碱形成盐。然后可通过将添加的手性残基裂解掉而使非对映体衍生物转化为纯的对映体。化合物的外消旋混合物也可通过利用手性固定相的色谱法直接分离，其为本领域公知的方法。

或者，可通过使用光学纯的起始原料或具有已知构型的试剂通过本领域公知的方法进行立体选择合成得到化合物的任何对映体。

如本领域技术人员理解的，本文中使用的卤或卤素意在包括氟、氯、溴和碘。同样地，如C_1-6烷基中的C_1-6定义为是指具有直链或支链构型的具有1、2、3、4、5或6个碳的基团，因此C_1-8烷基具体包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基。被指定为独立地被取代基取代的基团可独立地被多个这种取代基取代。如本文中使用的，术语“杂环”包括不饱和杂环部分和饱和杂环部分，其中不饱和杂环部分(即“杂芳基”)包括苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、1，2-二氮杂萘基、呋喃基、异氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基(naphthpyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基，及其N-氧化物，并且其中饱和杂环部分包括氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己基、六氢氮杂卓基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、硫代吗啉基和四氢噻吩基，及其N-氧化物。

术语“可药用盐”是指从可药用的无毒的碱或酸(包括无机碱或有机碱、无机酸或有机酸)制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等的盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。固体形式的盐可以超过一种晶体结构形式存在，并且可为水合物的形式。衍生自可药用的、有机的、无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代胺的取代胺、环胺、和碱性离子交换树脂的盐，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。当本发明的化合物为碱性时，可从包括无机酸和有机酸的可药用的无毒酸制备盐。这种酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。应该理解，如本文中使用的，涉及本发明的化合物时也旨在包括可药用盐。

使用实施例和本文中公开的化合物对本发明进行示例性的说明。本发明中的具体化合物包括选自以下实施例中公开的化合物及其可药用盐和其各个非对映体的化合物。

主题化合物可用于在需要抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的患者如哺乳动物中抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的方法中，该方法包括给予有效量的所述化合物。本发明涉及本文中公开的化合物作为甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的抑制剂的用途。除了灵长类动物特别是人之外，可以根据本发明的方法治疗多种其它哺乳动物。

本发明进一步涉及生产用于在人和动物中抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的药物的方法，该方法包括将本发明的化合物与可药用载体或稀释剂结合。

用本发明的方法治疗的主体通常为需要抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的哺乳动物，优选为人，为雄性或雌性。术语“治疗有效量”是指引起组织、系统、动物或人的，为研究员、兽医、医生或其它临床医生所寻求的生物应答或医学应答的主题化合物的量。应该认识到，本领域技术人员可以通过用有效量的本发明的化合物治疗患有神经疾病和精神疾病的患者或预防性治疗患有这种病症的患者而影响神经疾病和精神疾病。如本文中使用的，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指其中可能延缓、中断、阻止、控制、或停止本文中所述的神经疾病和精神疾病的进展的所有方法，但是不必表明完全消除所有的病症，以及预防性治疗以延迟所述状况的进展或降低其风险，特别是在具有易于患有这种疾病或疾病倾向的患者中。

如本文中使用的，术语“组合物”意在包括含具体量的具体组分的产品，以及通过将具体量的具体组分合并直接或间接地得到的任何产品。该术语在涉及药物组合物时意在包括含活性成分和构成载体的惰性成分的产品；以及通过任何两种或多种成分的组分、复合或集合，或通过一种或多种成分的离解，或通过一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接地得到的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过将本发明的化合物与可药用载体混合制得的任何组合物。“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它组分相容并且对其接受者无害。

术语“给予”和或“给予”化合物应该理解为是指对需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明的化合物的前药。

本发明的化合物抑制甘氨酸转运蛋白活性特别是GlyT1活性的应用可通过本领域中已知的方法证明。将内源性表达GlyT1的人胎盘绒膜癌细胞(JAR细胞(ATCC No.HTB-144))在96孔Cytostar闪烁微量培养板(Amersham Biosciences)中在青霉素(100微克/毫升)和链霉素(100微克/毫升)的存在下在包含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基中培养。细胞在5％CO₂的湿润气氛中在37℃下生长40-48小时，然后用于试验。从Cytostar板除去培养基，将JAR细胞在有或没有本发明化合物的存在下与30微升的TB1A缓冲液(120mM NaCl、2mM KCl、1mM CaCl₂、1mM MgCl₂、10mM HEPES、5mM L-丙氨酸、用Tris碱调节到pH为7.5)培养1分钟。然后将30微升用TB1A稀释的[¹⁴C]-甘氨酸加入到每个孔中到最终浓度为10微摩尔。在室温下培养3小时之后，将Cytostar闪烁微量培养板密封并在Top Count闪烁计数器(Packard)上计数。在10mM未标记的甘氨酸的存在下测定[¹⁴C]-甘氨酸的非特异性摄取。根据同样的规程进行[¹⁴C]牛磺酸摄取实验，不同之处在于用10mM未标记的牛磺酸测定非特异性摄取。为了测定效力，向细胞中加入一定浓度范围的本发明的化合物，随后加入固定浓度的[¹⁴C]-甘氨酸。通过非线性曲线拟合从试验数据测定抑制半数[¹⁴C]-甘氨酸的特异性摄取的本发明化合物的浓度(IC₅₀值)。

具体地，以下实施例的化合物在上述试验中具有抑制[¹⁴C]-甘氨酸特异性摄取的活性，通常具有的IC₅₀值小于约10微摩尔。本发明中优选的化合物在上述试验中具有抑制[¹⁴C]-甘氨酸的特异性摄取的活性，具有的IC₅₀值小于约1微摩尔。与对[¹⁴C]牛磺酸的摄取(通过JAR细胞中的牛磺酸转运蛋白TauT)相比较，这些化合物对[¹⁴C]-甘氨酸的摄取(由JAR细胞中的GlyT1摄取)是有选择性的。这种结果表明化合物用作GlyT1转运蛋白活性的抑制剂的固有活性。

NMDA受体对于多种CNS过程是重要的，并且在人或其它物种的多种疾病状态中起作用。GlyT1转运蛋白的作用影响了NMDA受体周围甘氨酸的局部浓度。选择性GlyT1抑制剂延缓甘氨酸从突触的清除，引起突触甘氨酸水平升高。这又增加了对NMDA受体上的甘氨酸结合位点的占领，这增加了NMDA受体在突触前末端释放谷氨酸之后的活化。因为NMDA受体发挥有效作用需要一定量的甘氨酸，对局部浓度的任何改变都可以影响NMDA-介导的神经传递。NMDA-介导的神经传递的改变己经牵涉某些神经精神疾病，如痴呆、抑郁症和精神病如精神分裂症和学习和记忆障碍，如注意力缺乏病和孤独症。

本发明的化合物可用于治疗多种与谷氨酸能神经传递机能障碍有关的神经疾病和精神疾病，其包括一种或多种以下的症状或疾病：精神分裂症或精神病，包括精神分裂症(偏执型、错乱型、紧张型或未分化型)、精神分裂症样疾病、情感分裂性疾病、妄想性疾病、短时精神障碍、分享性精神障碍、由于一般医学病症导致的精神病和物质诱导的或药物(苯环利定、氯胺酮和其它分离麻醉剂、苯丙胺和其它精神兴奋药和可卡因)诱导的精神病性精神障碍(psychosispsychoticdisorder)、与情感障碍有关的精神病、短时反应性精神病、情感分裂性精神病、“精神分裂症谱(schizophrenia-spectrum)”疾病如精神分裂样或分裂型人格障碍、或与精神病有关的疾病(如重性抑郁、躁狂抑郁(双相)病症、阿尔茨海默氏病和外伤后应激综合征)，包括精神分裂症和其它精神病的阳性和阴性症状；认知障碍，包括痴呆(与阿尔茨海默氏病、缺血、多梗塞性痴呆、外伤、血管问题或中风、HIV病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克雅病、产期缺氧、其它一般医学病症或物质滥用有关的)；谵妄、遗忘症或年龄相关性认知下降；焦虑症，包括急性应激障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑症、强迫症、恐慌发作、惊恐性障碍、外伤后应激障碍、分离焦虑症、社交恐怖症、特异恐怖症、物质诱导的焦虑症和由于一般医学病症引起的焦虑症；物质相关病症和上瘾行为(包括物质诱导的谵妄、持续性痴呆、持续性遗忘症、精神病或焦虑症；包括酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、烟碱、鸦片样物质、苯环利定、镇静剂、安眠药或抗焦虑药的物质的耐受、依赖性或戒断)；肥胖症、神经性贪食和强迫进食症；双相性精神障碍、情绪障碍包括抑郁性疾病；抑郁症，包括单相抑郁症、季节性抑郁症和分娩后抑郁症、经前期综合征(PMS)和经前烦躁不安症(PDD)、由于一般医学病症引起的情绪障碍和物质诱导的情绪障碍；学习障碍、广泛性发育障碍(pervasive develop mental disorder)包括孤独症、注意力障碍包括注意缺乏多动症(ADHD)和行为障碍；NMDA受体相关病症如孤独症、抑郁症、良性遗忘、童年学习障碍和闭合性脑损伤；运动障碍，包括运动不能和运动不能-僵硬综合征(包括帕金森氏病、药物诱发的帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、进行性核上性麻痹、多系统萎缩症、皮质基底节变性、帕金森氏综合征-ALS痴呆复合体和基底神经节钙化)、药物诱导的帕金森氏综合征(如神经安定药诱导的帕金森氏综合征、神经阻滞剂恶性综合征、神经安定药诱导的急性肌张力障碍、神经安定药诱导的急性静坐不能、神经安定药诱导的迟发性运动障碍、药物诱导的姿势性震颤)、妥瑞氏综合征(Gilles de la Tourette′s syndrome)、癫痫症、肌肉痉挛和与肌肉痉挛状态或虚弱有关的病症包括震颤；运动障碍[包括震颤(例如静止震颤、姿势性震颤和意向震颤)、舞蹈病(如西德纳姆舞蹈病、亨廷顿舞蹈病、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞增多症、症状性舞蹈病、药物诱导的舞蹈病和偏侧颤搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)、抽搐(包括简单性抽搐、复杂型抽搐和症状性抽搐)和肌张力障碍(包括全身性肌张力障碍如先天性肌张力障碍(iodiopathic dystonia)、药物诱导的肌张力障碍、症状性肌张力障碍和阵发性肌张力障碍、和局灶性肌张力障碍如睑痉挛、口颔部肌张力异常(oromandibular dystonia)、痉挛性言语障碍、痉挛性斜颈、轴性肌张力障碍、张力障碍指痉挛和偏瘫性肌张力障碍)]；尿失禁；神经元损伤，包括眼睛损伤、视网膜病或眼睛的黄斑变性、耳鸣、听力损伤和丧失和脑水肿；呕吐；和睡眠障碍，包括失眠和发作性睡病。

在上述病症中，精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁症包括单相抑郁症、季节性抑郁症和分娩后抑郁症、经前期综合征(PMS)和经前烦躁不安症(PDD)、学习障碍、广泛性发育障碍包括孤独症、注意力障碍包括注意缺乏多动症、孤独症、抽搐病症包括妥瑞氏病症、焦虑症包括恐怖症和外伤后应激障碍、与痴呆有关的认知障碍、AIDS痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、痉挛状态、肌阵挛、肌肉痉挛、耳鸣和听力损伤和丧失的治疗具有特别的重要性。

在具体的实施方案中，本发明提供治疗认知障碍的方法，其包括：对有需要的患者给予有效量的本发明的化合物。具体的认知障碍为痴呆、谵妄、遗忘症和年龄相关性认知下降。目前，Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders的第四版的正文修订(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)提供的诊断工具包括的认知障碍包括痴呆、谵妄、遗忘症和年龄相关性认知下降。如本文中使用的，术语“认知障碍”包括对如DSM-IV-TR中所述的那些精神病症的治疗。本领域技术人员应该认识到，精神病症有替代的命名法、疾病分类法和分类系统，并且这些系统随着医疗和科学的进展而发展。因此，术语“认知障碍”意在包括其它诊断来源中所述的类似病症。

在另外的具体实施方案中，本发明提供治疗焦虑症的方法，其包括：对有需要的患者给予有效量的本发明的化合物。具体的焦虑症为广泛性焦虑症、强迫症和恐慌发作。目前，Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders的第四版的正文修订(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)提供的诊断工具包括的焦虑症为广泛性焦虑症、强迫症和恐慌发作。如本文中使用的，术语“焦虑症”包括对如DSM-IV-TR中所述的那些精神病症的治疗。本领域技术人员应该认识到，精神病症有替代的命名法、疾病分类法和分类系统，并且这些系统随着医疗和科学的进展而发展。因此，术语“焦虑症”意在包括其它诊断来源中所述的类似病症。

在另外的具体实施方案中，本发明提供治疗精神分裂症或精神病的方法，其包括：对有需要的患者给予有效量的本发明的化合物。具体的精神分裂症或精神病病理学为偏执型、错乱型、紧张型或未分化型精神分裂症和物质诱导的精神疾病。目前，Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders的第四版的正文修订(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)提供的诊断工具包括偏执型、错乱型、紧张型或未分化型精神分裂症和物质诱导的精神疾病。如本文中使用的，术语“精神分裂症或精神病”包括对如DSM-IV-TR中所述的那些精神疾病的治疗。本领域技术人员应该认识到，精神病症有替代的命名法、疾病分类法和分类系统，并且这些系统随着医疗和科学的进展而发展。因此，术语“精神分裂症或精神病”意在包括其它诊断来源中所述的类似病症。

在另外的具体实施方案中，本发明提供治疗物质相关性疾病和上瘾行为的方法，其包括：对有需要的患者给予有效量的本发明的化合物。具体的物质相关性疾病和上瘾行为是由物质滥用诱导的持续性痴呆、持续性遗忘症、精神疾病或焦虑症；和物质滥用的耐受、依赖性或戒断。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders的第四版的正文修订(DSM-IV-TR)(2000，American PsychiatricAssociation，Washington DC)提供的诊断工具包括物质滥用诱导的持续性痴呆、持续性遗忘症、精神疾病或焦虑症；和物质滥用的耐受、依赖性或戒断。如本文中使用的，术语“物质相关性疾病和上瘾行为”包括对如DSM-IV-TR中所述的那些精神病症的治疗。本领域技术人员应该认识到，精神病症有替代的命名法、疾病分类法和分类系统，并且这些系统随着医疗和科学的进展而发展。因此，术语“物质相关性疾病和上瘾行为”意在包括其它诊断来源中所述的类似病症。

在另外的具体实施方案中，本发明提供治疗疼痛的方法，其包括：对有需要的患者给予有效量的本发明的化合物。具体的疼痛体现为骨和关节疼痛(骨关节炎)、反复性运动痛、牙痛、癌痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、围手术期痛(普通外科学、妇科学)、慢性疼痛和神经性疼痛。

在另外的具体实施方案中，本发明提供治疗肥胖症或与过度摄入食物相关的进食障碍和与此相关的并发症的方法，其包括：对有需要的患者给予有效量的本发明的化合物。目前，肥胖症被包括在International Classification of Diseases and Related Health Problems的第十版(ICD-10)(1992 World Health Organization)中作为一般的医学病症。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders的第四版的正文修订(DSM-IV-TR)(2000，American PsychiatricAssociation，Washington DC)提供的诊断工具包括在影响医学病症的心理因素的存在下的肥胖症。如本文中使用的，术语“肥胖症或与过度摄入食物相关的进食障碍”包括在ICD-10和DSM-IV-TR中所述的那些医学病症和疾病的治疗。本领域技术人员应该认识到，一般的医学病症有替代的命名法、疾病分类法和分类系统，并且这些系统随着医疗和科学的进展而发展。因此，术语“肥胖症或与过度摄入食物相关的进食障碍”意在包括在其它诊断来源中所述的类似状况和病症。

所述主题化合物进一步用于预防、治疗、控制、改善本文中所述的疾病、病症和症状或减少其风险的方法。

所述主题化合物进一步与其它试剂(包括甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的抑制剂)组合，用于预防、治疗、控制、改善上述疾病、病症和症状或减少其风险的方法。

本发明的化合物可与一种或多种药物组合，用于治疗、预防、控制、改善本发明的化合物或其它药物可应用的疾病或症状或减少其风险，其中药物在一起的组合比任一种单独的药物更安全或更有效。所述的其它药物可通过其通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或连续地给药。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选在单元剂型中包含所述的其它药物和本发明的化合物的药物组合物。然而，联合治疗也可包括其中将本发明的化合物和一种或多种其它药物在不同的重叠时间给药方案进行给药的治疗。还考虑了当用于与一种或多种其他活性成分组合使用时，本发明的化合物和其它活性成分可以比各自单独使用时的剂量更低的剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括那些除了本发明的化合物之外还包含一种或多种其它活性成分的药物组合物。

上述组合不仅包括本发明的化合物与一种其它活性化合物的组合，而且包括与两种或多种其它活性化合物的组合。同样地，本发明的化合物可用于与用于预防、治疗、控制、改善本发明的化合物可使用的疾病或症状或减少其风险的其他药物组合。所述的其它药物可通过其通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或连续地给药。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除了本发明化合物之外还包含所述的其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括那些除了本发明化合物之外还包含一种或多种其它活性成分的药物组合物。

本发明的化合物与第二活性成分的重量比可以改变，并且根据各个成分的有效剂量改变。通常，使用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与另一种试剂组合时，本发明的化合物与其它试剂的重量比通常为约1000∶1～约1∶1000，优选为约200∶1～约1∶200。本发明的化合物与其它活性成分的组合通常也在上述范围内，但是在所有情况下，应该使用各个活性成分的有效剂量。

在这种组合中，本发明的化合物和其它活性试剂可分别地或联合地给药。另外，一种成分的给予可在其它试剂给予之前、同时或之后进行。

因此，所述主题化合物可单独使用、或与已知有益于所述个体适应症的其它试剂组合使用、或与增加本发明化合物的效力、安全性、方便性或减少不需要的副作用或毒性的影响受体或酶的其它药物组合使用。主题化合物可与其它试剂在伴随治疗中或在固定组合中共同给药。

在一个实施方案中，主题化合物可与抗阿尔茨海默氏病的药物、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAID(包括布洛芬)、维生素E和抗淀粉样蛋白抗体(anti-amyloidantibodies)组合使用。

在另一个实施方案中，主题化合物可与镇静剂、安眠药、抗焦虑药、抗精神病药、抗焦虑剂、环吡咯酮类(cyclopyrrolones)、咪唑并吡啶类、吡唑并嘧啶类、弱安定剂、褪黑素激动剂和拮抗物、褪黑素能药物(melatonergic agents)、苯二氮杂卓类、巴比妥类、5HT-2拮抗物等药物组合使用，例如：阿地唑仑、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑仑、氨磺必利、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、阿立哌唑、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑仑、安非布他酮、丁螺环酮(busprione)、仲丁巴比妥、布他比妥、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜碱、水合氯醛、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌氮卓唑酮、氯氮卓、利眠宁、氯乙双酯、氯丙嗪、氯氮平、环丙西泮、地昔帕明、环庚吡奎醇、地西泮、氯醛比林、双丙戊酸钠、苯海拉明、多塞平、艾司唑仑、乙氯维诺、依托咪酯、非诺班、氟硝西泮、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、格鲁米特、哈拉西泮、氟哌啶醇、羟嗪、丙米嗪、锂、劳拉西泮、氯甲西泮、马普替林、甲氯喹酮、褪黑素、甲苯比妥、甲丙氨酯、甲喹酮、咪达氟、咪达唑仑、奈法唑酮、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、奥氮平、奥沙西泮、副醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、奋乃静、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、异丙嗪、丙泊酚、普罗替林、夸西泮、喹硫平、瑞氯西泮、利培酮、咯来米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普罗酮、替马西泮、硫利达嗪、替沃噻吨、曲卡唑酯、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮、三唑仑、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、曲米帕明、乌达西泮、文拉法辛、扎来普隆、齐拉西酮、唑拉西泮、唑吡坦，及其盐、及其组合等，或者主题化合物的给药可与物理方法如光疗法或电刺激法组合。

在另一个实施方案中，主题化合物可与以下药物组合使用：左旋多巴(有或没有选择性脑外脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼)；抗胆碱能药如比哌立登(任选为其盐酸盐或乳酸盐形式)和盐酸苯海索(安坦)；COMT抑制剂如恩他卡朋；MOA-B抑制剂；抗氧化剂；A2a腺苷受体拮抗剂；胆碱能激动剂；NMDA受体拮抗剂；5-羟色胺受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂如阿仑替莫、溴隐亭、非诺多泮、麦角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索。应该理解，多巴胺激动剂可为可药用盐的形式，如氢溴酸阿仑替莫、甲磺酸溴隐亭、甲磺酸非诺多泮、盐酸那高利特和甲磺酸培高利特。麦角乙脲和普拉克索通常以非盐形式使用。

在另一个实施方案中，主题化合物可用于与神经安定药的吩噻嗪、噻吨、杂环二苯并氮杂卓、丁酰苯、二苯基丁基哌啶和吲哚酮类的化合物组合。吩噻嗪类的适当的例子包括氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪。噻吨类的适当的例子包括氯普噻吨和替沃噻吨。二苯并氮杂卓类的例子为氯氮平。丁酰苯类的例子为氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶类的例子为匹莫齐特。吲哚酮类的例子为molindolone。其它神经安定药包括洛沙平、舒必利和利培酮。应该理解，在与主题化合物组合使用时，神经安定药可为可药用盐形式，如盐酸氯丙嗪、苯磺酸美索达嗪、盐酸硫利达嗪、马来酸醋奋乃静、盐酸氟奋乃静、庚酸氟奋乃静、癸酸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪、盐酸替沃噻吨、癸酸氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平和盐酸吗茚酮。奋乃静、氯普噻吨、氯氮平、氟哌啶醇、匹莫齐特和利培酮通常以非盐形式使用。因此，主题化合物可用于与醋奋乃静、阿仑替莫、阿立哌唑、氨磺必利、安坦、溴隐亭、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、地西泮、非诺多泮、氟奋乃静、氟哌啶醇、左旋多巴、左旋多巴+苄丝肼、左旋多巴+卡比多巴、麦角乙脲、洛沙平、美索达嗪、molindolone、那高利特、奥氮平、培高立特、奋乃静、匹莫齐特、普拉克索、喹硫平、利培酮、舒必利、丁苯那嗪、苯海索、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪或齐拉西酮组合。

在另一个实施方案中，主题化合物可与抗抑郁剂或抗焦虑药组合使用，包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(包括叔胺三环类和仲胺三环类)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMAs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂、非典型性抗抑郁剂、苯二氮杂桌类、5-HT_1A激动剂或拮抗剂，特别是5-HT_1A部分激动剂，和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。具体的药物包括：阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪和曲米帕明；阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林和普罗替林；氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺；文法拉辛；度洛西汀；阿瑞匹坦(aprepitant)；安非布他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙秦；阿普唑仑、利眠宁、氯硝西泮、二钾氯氮卓(chlorazepate)、地西泮、哈拉洗泮、劳拉洗泮、奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆，及其可药用盐。

本发明的化合物可通过口服给药、非肠道给药(如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、通过吸入喷雾、经鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，并且可以单独或一起配制于包含适合于各个给药途径的常规的、无毒的、可药用的载体、助剂和赋形剂的适当的剂量单元制剂中。除了治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴子等之外，本发明的化合物可有效用于人类。

如本文中使用的，术语“组合物”意在包括含具体量或比例的具体组分的产品，以及通过将具体量的具体组合合并直接或间接地得到的任何产品。该术语在涉及药物组合物时旨在包括含一种或多种活性成分和包括惰性成分的非必要载体的产品；以及通过任何两种或多种成分的组合、复合或集合、或通过一种或多种所述成分的离解、或通过一种或多种所述成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接地得到的任何产品。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎固体载体或两者均匀地和密切地结合，然后，如有必要，将产品成形为所需的制剂制备药物组合物。在药物组合物中，以足够对疾病的过程或状况产生期望效果的量包括活性目标化合物。因此，本发明的药物组合物包括通过将本发明的化合物与可药用载体混合制得的任何组合物。

设计用于口服应用的药物组合物可根据本领域中已知的用于生产药物组合物的任何方法制备，并且这种组合物可包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上精致的和适口的制剂。片剂包含与适合于生产片剂的无毒可药用赋形剂混合的活性成分。片剂可为无包衣的，或者它们可通过已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在更长时段内的持续作用。用于口服应用的组合物也可作为其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊存在，或者作为其中活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊存在。水悬浮液、油悬浮液、可分散性粉剂或颗粒、水包油乳剂和无菌注射用水悬浮液或油悬浮液可通过本领域中已知的标准方法制备。

在治疗其中需要抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的症状时，适当的剂量水平通常为每千克患者体重每天约0.01～500mg，其可作为单剂量或多剂量给药。优选地，剂量水平为约0.1～约250mg/kg/天；更优选为约0.5～约100mg/kg/天。适当的剂量水平可为约0.01～250mg/kg/天、约0.05～100mg/kg/天或约0.1～50mg/kg/天。在这个范围内，剂量可为0.05～0.5、0.5～5或5～50mg/kg/天。对于口服给药，组合物优选以包含1.0～1000毫克活性成分的片剂形式提供，特别是包含1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分，用于根据被治疗的患者的症状调整剂量。化合物可以1～4次/天的方案给药，优选每天一或两次。可对这种给药方案进行调整，以提供最佳的治疗反应。然而，应该理解，用于任何具体患者的具体剂量水平和频率可以变化，并且根据多种因素而定，包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时程、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、具体状况的严程度和被治疗的患者。

用于下面的化学描述和实施例中的缩写如下：

CH₂Cl₂    二氯甲烷

DIEA      二异丙基乙基胺

PS-DIEA    聚苯乙烯二异丙基乙基胺

PS-DMAP    聚苯乙烯4-N，N-二甲基氨基吡啶

DCC        聚苯乙烯二环己基碳二亚胺

Ra-Ni      阮内镍

HOBt       羟基苯并三唑

THF        四氢呋喃

TFA        三氟乙酸

MeOH       甲醇

用于制备本发明的化合物的几种方法在以下方案和实施例中说明。在一些情况中起始原料和必要的中间体为市售的，或者可根据文献的方法或如本文中所述制备。

除了在文献中已知的或实验步骤中举例说明的其它标准操作之外，可通过进行如以下方案所示的反应制备本发明的化合物。方案中所示的取代基编号不一定与权利要求书中使用的相关，并且为了清楚，经常显示将单个取代连接于其中在上文定义的条件下允许具有多个取代基的化合物上。除了在文献中已知的或在实验步骤中举例说明的其它标准操作如酯水解、保护基的裂解等之外，用于产生本发明的化合物的反应通过采用如本文中方案和实施例所示的反应进行。

在一些情况下，最终产品可通过例如取代基的变换进行进一步的修饰。这些变换可包括但不限于本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。在一些情况下，可以改变上述反应方案的进行顺序，以促进反应或避免不需要的反应产物。提供以下实施例用于更完全地理解本发明。这些实施例只是说明性的，不应将其看作是以任何方式限制本发明。

本发明也提供一种制备式(I)化合物的方法，该方法包含式(II)或(III)化合物的酰化作用：

分别与酰化剂X SO₂R³或Y CO(A_m)R²作用，其中p、R¹～R⁵、A和m如前文所定义，且X和Y为取代基，且其后通过本领域中技术人员熟知的方法任选将R¹～R⁵中一个基团转化为R¹～R⁵中另一个基团。

因此式III化合物可以在碱如Et₃N和溶剂如DCM存在下与R²N＝C＝O反应，其中R²如上文定义，或在HOBt、DCM和碱如Et₃N存在下与R²CO₂H反应，其中R²也如上文定义，或在催化剂如CDI存在下与R²OH或R²NH₂反应，其中R²如上文定义。

X和Y为适宜的卤原子如氯。酰化反应通常在碱存在下在非极性溶剂中进行，例如卤化烃如二氯甲烷中进行。

可以通过方案I的方法制备式(II)化合物：

当R⁴和R⁵为氢，可以通过方案II的方法制备式(IIa)化合物：

当R⁴为C_1-4烷基且R⁵为氢或C_1-6烷基，可以通过方案III的方法制备式(IIa)化合物：

可以通过方案IV或V的方法制备式(III)化合物：

                反应方案IV

L为离去基团，如卤化物。

如在一般反应方案IV中所述的，该方案用于其中R⁴为氢和R⁵为氢的本发明的化合物，用碱如KHMDS使适当取代的4-氰基哌啶脱质子化，然后例如与2-氟吡啶进行亲核取代反应，得到I-2。将该物质暴露于HCl下除去Boc保护基，得到游离胺，游离胺在标准反应条件下用磺酰氯处理，得到相应的磺酰胺。在氢气氛下使用Ra-Ni进行氢化，得到相应的胺，相应的胺在标准反应条件下被酰化，得到最终物质。在这一情况下，使用的所有的磺酰氯、酰氯(acid chlorides)和羧酸都是市售的或可通过文献方法制备，起始的4-氰基哌啶也是市售的或可通过文献方法制备。

                    反应方案V

如在一般反应方案V中所述的，该方案用于其中R⁴为C_1-6烷基和R⁵为氢或C_1-6烷基的本发明的化合物，适当取代的4-氰基哌啶在标准反应条件下与磺酰氯反应，得到相应的磺酰胺。使用格氏试剂对腈进行亲核加成或使用烷基铈试剂对腈进行双亲核加成得到相应的胺。在色谱分离外消旋物后，该物质在标准条件下进行酰化，得到最终物质。在这一情况下，使用的所有的磺酰氯、酰氯、格氏试剂和烷基锂试剂、酰氯和羧酸都是市售的。起始的4-氰基哌啶为市售的。

                    实施例1

2，4-二氯-N-{[4-(环丙基甲基)-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺：

4-氰基-4-(环丙基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：

在-70℃向搅拌的二异丙基氨基锂(2M在THF中的溶液；60ml；0.12mol)的THF(60ml)溶液中，用1小时时间加入在THF(150ml)中的4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(21g；0.1mol)。混合物在-70℃搅拌1小时，然后加入在THF(20ml)中的(溴甲基)环丙烷(17.53g；0.13mol)。溶液在-70℃搅拌1小时，然后用2小时时间使回温到环境温度。将反应倾入到盐水(150ml)中，并用EtOAc(3×200ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(200ml)洗涤，MgSO₄干燥，过滤并蒸发得到棕色油状物。粗品产物通过硅胶色谱法纯化，用5％EtOAc-异己烷洗脱，得到标题产物，为无色油状物(24.8g)。

¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：4.15-4.09(2H，m)，3.05(2H，s)，2.02(2H，m)，1.49(13H，m)，1.00-0.84(1H，m)，0.61-0.55(2H，m)，0.19(2H，m).

4-氨甲基-4-(环丙基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：

向前产物(19g；71.86mmol)的乙醇(300ml)和氨水(25％；25ml)溶液中加入阮内镍(约10ml，50％水浆状物)，混合物在氢气(40psi)氛用一台Parr装置搅动18小时。LC/MS显示无起始原料，得到预期产物质量离子(m/e＝268)。混合物通过催化剂过滤器滤过，催化剂用乙醇(5×50ml)广泛地洗涤。蒸发溶剂得到标题化合物，为无色油状物(19g)，其直接用于下一步。

4-环丙基甲基-4-[(2，4-二氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯：

将前产物(5g，18.6mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中。加入N，N-二异丙基乙胺(3.9ml，22.3mmol)，混合物在冰浴中冷却同时逐滴加入2，4-二氯苯甲酰氯(2.9ml，20.5mmol)。使混合物回温至室温，搅拌1小时然后减压浓缩，直接通过快速硅胶柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯∶80％二氯甲烷混合物洗脱，得到所需产物(8.1g)。

¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：7.66(1H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，d，J＝1.9Hz)，7.33(1H，dd，J＝1.8，8.3Hz)，6.30(1H，m)，3.59(2H，br s)，3.51-3.41(4H，m)，1.53(4H，m)，1.45(9H，s)，1.34(2H，d，J＝6.6Hz)，0.72-0.65(1H，m)，0.52(2H，m)，0.06(2H，m).

2，4-二氯-N-{[4-(环丙基甲基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺：

将前产物(8.1g)溶于二氯甲烷(50ml)中并在冰浴中冷却。逐滴加入三氟乙酸(10ml)，混合物回温到室温并搅拌2小时。在真空下除去溶剂和过量的三氟乙酸，残余物用碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(4×100ml)。合并的有机层用水(200ml)洗涤，硫酸镁(无水的)干燥，过滤并蒸发得到所需产物(5.2g)。m/z(ES⁺)341(M+H)。

2，4-二氯-N-{[4-(环丙基甲基)-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺：

将前产物(200mg，0.59mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。加入N，N-二异丙基乙胺(0.15ml，0.88mmol)，随后加入1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(116mg，0.64mmol)。混合物室温下搅拌2小时，然后直接通过快速硅胶柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯∶80％二氯甲烷混合物洗脱，得到标题化合物(160mg)。

¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：7.75(1H，s)，7.73(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，d，J＝1.8Hz)，7.33(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，6.26(1H，m)，3.98(3H，s)，3.48(2H，d，J＝6.4Hz)，3.22-3.18(2H，m)，3.02-2.96(2H，m)，1.74-1.67(4H，m)，1.27-1.25(2H，m)，0.67..0.61(1H，m)，0.52(2H，m)，0.05(2H，m).m/z(ES+)485(M+H).

通过实施例1所述方法制备下列化合物。

                    实施例2

2，4-二氯-N-[4-(环丙基甲基)-1-(1-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-磺酰基)哌啶-4-基甲基]-苯甲酰胺：

将2，4-二氯-N-[4-(环丙基甲基)-1-(1H-[1，2，3]三唑-4-磺酰基)哌啶-4-基甲基]苯甲酰胺(472mg，1.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中。加入碳酸钾(276mg，2mmol)和碘代甲烷(81μl，1.3mmol)，混合物室温下搅拌过夜。

混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配。水层进一步用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，硫酸镁(无水的)干燥，过滤并蒸发得到油状物。油状物通过快速硅胶柱色谱纯化，用15％乙酸乙酯∶85％二氯甲烷混合物洗脱，然后通过制备薄层色谱法纯化，用20％乙酸乙酯∶80％二氯甲烷混合物洗脱，得到标题化合物(60mg)。

¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：7.96(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，d，J＝1.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝1.8，8.3Hz)，6.28(1H，m)，4.18(3H，s)，3.51(2H，d，J＝6.4Hz)，3.44-3.38(2H，m)，3.34-3.28(2H，m)，1.71(4H，m)，1.28(2H，d，J＝6.6Hz)，0.67-0.61(1H，m)，0.53-0.50(2H，m)0.05-0.02(2H，m).m/z(ES+)486(M+H).

                    实施例3

2，4-二氯-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基甲基]-苯甲酰胺：

4-氰基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：

向在冰浴中冷却的搅拌的4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg；2.38mmol)和2-(氯甲基)吡啶(334mg；2.62mmol)的甲苯(3.6ml)混悬液中，用10分钟时间加入双(三甲基硅)酰胺钾(0.5M，在甲苯中；5.7ml；2.86mmol)溶液。使反应混合物回温到环境温度同时搅拌1.5小时。将反应倾入到盐水(25ml)中，用EtOAc(3×30ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(30ml)洗涤，MgSO₄干燥，过滤并蒸发得到橙色油状物。粗品产物通过硅胶色谱法纯化，用50％EtOAc-异己烷洗脱，得到所需产物，为无色油状物(375mg)。

¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：8.57-8.55(1H，m)，7.71-7.65(1H，m)，7.35(1H，t，J＝4.3Hz)，7.22-7.20(1H，m)，4.11(2H，m)，3.01(4H，t，J＝12.9Hz)，1.89(2H，d，J＝13.4Hz)，1.65-1.57(2H，m)，1.44(9H，s)；m/e＝202(m-Boc)

4-(氨甲基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：

向前化合物(363mg；1.20mmol)的2.0M氨水的甲醇(5ml)溶液中加入阮内镍(约0.5ml，50％水浆状物)，混合物在氢气(45psi)氛下用一台Parr装置搅动15.5小时。混合物通过催化剂过滤器过滤，催化剂用甲醇(5×25ml)广泛地洗涤。蒸发溶剂得到所需化合物，为绿色油状物(351mg)，其直接用于下一步。m/e＝306。

4-[(2，4-二氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯：

在0℃向搅拌的前化合物(349mg；1.14mmol)和正乙基二异丙胺(0.22g；0.30ml；1.71mmol)的DCM(3.5ml)溶液中逐滴加入2，4-二氯苯甲酰氯(0.314g；0.21ml；1.49mmol)，溶液搅拌3小时回温到环境温度。加入水(5ml)和DCM(5ml)，反应搅拌5分钟，然后通过一个5μPTFE玻璃料。收集有机相并蒸发。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用35％EtOAc-异己烷洗脱，得到所需化合物，为白色泡沫状固体(360mg)。

¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：8.42-8.38(2H，m)，7.65-7.59(2H，m)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.17-7.13(1H，m)，7.10(1H，d，J＝7.7Hz)，3.67-2.77(8H，m)，1.52-1.44(13H，m)；m/e＝478/480(3∶2).

2，4-二氯-N-{[4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺：

向搅拌的前化合物(356mg，0.744mmol)的DCM(4ml)溶液中加入三氟乙酸(0.57ml；7.44mmol)，溶液在环境温度下搅拌1.5小时。蒸发溶剂，残余物在DCM(20ml)和饱和碳酸氢钠溶液(20ml)之间分配。用2M氢氧化钠溶液调节水相的pH值至10，然后用DCM(20ml)萃取水相。合并的有机相用MgSO₄干燥，过滤并干燥，得到泡沫状白色固体(150mg)，其不用进一步纯化而使用，m/e＝378/380(3∶2)。

2，4-二氯-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基甲基]-苯甲酰胺：

在0℃向搅拌的前化合物(148mg；0.391mmol)的DCM(2ml)溶液中加入正乙基二异丙胺(0.0742g；0.10ml；0.587mmol)，随后加入1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(92mg；0.508mmol)，溶液在环境温度下搅拌3.5小时。加入DCM(5ml)和水(5ml)，混合物剧烈搅拌5分钟，然后倾入到一个5μPTFE分离玻璃料。蒸发DCM层得到油状物，其通过硅胶色谱法纯化，用0.5％-5％甲醇-DCM洗脱，得到为油状物的产物。该油状物与异己烷一起研磨，得到淡橙色固体(39mg)。

¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：8.41(1H，d，J＝4.1Hz)，8.35(1H，t，J＝6.8Hz)，7.76(1H，s)，7.72(1H，s)，7.66-7.62(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.2Hz)，7.46(1H，d，J＝1.9Hz)，7.32(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，7.18-7.14(1H，m)，7.10(1H，d，J＝7.7Hz)，3.97(3H，s)，3.51(2H，d，J＝12.9Hz)，3.16(2H，d，J＝6.5Hz)，2.80(4H，d，J＝-0.0Hz)，1.74-1.64(4H，m).m/e＝522/524(3∶2).

                            实施例4

2，4-二氯-N-{[4-(3-氟吡啶-2-基)-1-[(1H-1，2，3-三唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺：

4-氰基-4-(3-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：

在氮气氛下用30分钟时间向在丙酮/冰浴中冷却的搅拌的4-氰哌啶-1-羧酸叔丁酯(7g；33.29mmol)和2-氯-3-氟吡啶(4.82g；36.62mmol)的甲苯(40ml)混悬液中，加入双(三甲基硅)酰胺钾(0.5M，在甲苯中，79.9ml，39.95mmol)溶液，保持内部温度低于-10℃。然后使反应混合物回温到环境温度同时搅拌2小时。将反应倾入到盐水(150ml)中，用EtOAc(3×100ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(100ml)洗涤，MgSO₄干燥，过滤并蒸发，得到棕色油状物。粗产物通过硅胶色谱法分离，用10％EtOAc-DCM洗脱，得到所需产物，为无色油状物(4.8g)。

¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：8.41(1H，dd，J＝1.3，3.2Hz)，7.51-7.45(1H，m)，7.37-7.33(1H，m)，4.16(2H，m)，3.28(2H，m)，2.28(2H，d，J＝13.3Hz)，2.17(2H，t，J＝11.1Hz)，1.47(9H，d，J＝5.4Hz).；m/e＝206(m-Boc).

4-氨甲基-4-(3-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：

向前产物(4g；13.0997mmol)在2.0M氨水的甲醇(15ml)溶液中加入阮内镍(约1ml，50％水浆状物)，混合物在氢气(50psi)氛下用一台Parr装置搅动18小时。LC/MS显示起始原料消耗，得到预期产物质量离子(m/e＝309)。过滤除去催化剂，用甲醇(5×10ml)广泛地洗涤，蒸发滤液，得到所需化合物，为胶状物(3.9g)，其直接用于下一步。

4-{2，4-二氯苯甲酰基}氨甲基-4-(3-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：

在0℃向前搅拌的化合物(1g；3.23mmol)和N-乙基二异丙胺(0.46g；0.615ml；3.56mmol)的DCM(10ml)溶液中逐滴加入2，4-二氯苯甲酰氯(0.677g，0.45ml；3.23mmol)，溶液搅拌48小时使回温到环境温度。加入水(4ml)，将反应搅拌10分钟，然后通过一个5μPTFE玻璃料。收集并蒸发有机相。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用10％EtOAc-DCM洗脱，得到产物，为无色油状物(1.23g)。

¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：8.36(1H，d，J＝2.2Hz)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.35(2H，m)，7.23(2H，m)，6.82(1H，s)，3.94(2H，s)，3.63(2H，m)，3.45-3.41(2H，m)，2.52(2H，m)，1.70(2H，m)，1.46(9H，s).；m/e＝482∶484(3∶2).

2，4-二氯-N-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺：

在0℃向搅拌的前化合物(1.2g；2.5mmol)的DCM(10ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml；26mmol)，溶液在环境温度下搅拌3小时。蒸发溶剂，残余物在EtOAc(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)之间分配。水相用EtOAc(50ml)萃取，合并的有机相用MgSO₄干燥，过滤并蒸发，得到泡沫状白色固体(0.94g)，其不用进一步纯化而使用。m/e＝382/384(3∶2)。

2，4-二氯-N-{[4-(3-氟吡啶-2-基)-1-[(1H-1，2，3-三唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺：

在0℃向搅拌的前化合物(0.3g；0.78mmol)的DCM(10ml)溶液中加入N-乙基二异丙胺(0.406g；0.543ml；3.13mmol)，随后加入1，2，3-三唑-4-磺酰氯(0.32g；0.252ml；1.56mmol)，溶液在环境温度下搅拌2.5小时。加入DCM(5ml)和水(5ml)，混合物剧烈搅拌5分钟，然后倾入到一个5μPTFE分离玻璃料。蒸发DCM层得到油状物，其通过硅胶色谱法纯化，用5％甲醇-DCM洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(105mg)。

¹H NMR(ppm)(DMSO)：8.53(1H，s)，8.40(1H，t，J＝6.4Hz)，8.32(1H，d，J＝4.5Hz)，7.62-7.56(2H，m)，7.43(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.35-7.31(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.2Hz)，3.56(2H，d，J＝6.4Hz)，3.48(2H，d，J＝12.9Hz)，2.68(2H，t，J＝10.2Hz)，2.56(2H，s)，1.87(2H，t，J＝10.5Hz)；m/e＝513∶515(3∶2).

通过实施例4所述方法用适当的磺酰氯和酰氯制备下列化合物。

                    实施例5

2，4-二氯-N-{[4-(3-氟吡啶-2-基)-1-[(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺：

向2，4-二氯-N-{[4-(3-氟吡啶-2-基)-1-[(1H-1，2，3-三唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺(0.15g；0.29mmol)的甲苯(5ml)混悬液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.35g；0.4ml；2.92mmol)，混合物加热回流1小时。在真空下除去溶剂，残余物与甲苯共沸两次。粗产物通过制备硅胶TLC纯化，用3％甲醇-DCM洗脱，得到标题化合物，为极性异构体(30mg)。

¹H NMR(ppm)(CDCl₃)：8.32(1H，d，J＝4.5Hz)，7.95(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40-7.33(2H，m)，7.25(2H，dd，J＝0.0，7.9Hz)，6.74(1H，s)，4.17(3H，s)，3.87(2H，d，J＝6.2Hz)，3.52(2H，t，J＝8.7Hz)，3.36(2H，dd，J＝3.5，7.6Hz)，2.70-2.64(2H，m)，1.90-1.86(2H，m)；m/e＝527∶529.

通过实施例5的方法通过NH杂环(如实施例4制备)的烷基化制备下列化合物。

                    实施例6

2，4-二氯-N-{[3-(3-氟吡啶-2-基)-1-(2-噻吩基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺：

3-氰基-3-(3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯：

在N₂气氛下向在丙酮/冰浴中的搅拌的3-氰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5g；27.43mmol)和2-氯-3-氟吡啶(5.05g；38.41mmol)的甲苯(100ml)悬浮液中，用30分钟时间加入双(三甲基硅)酰胺钾(0.5M，甲苯溶液；71.34ml；35.67mmol)溶液，保持内部温度低于-10℃。使反应混合物回温到环境温度，然后另外搅拌2小时。将反应倾入到盐水(150ml)中，用EtOAc(3×100ml)萃取。合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到棕色油状物。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用5％EtOAc-DCM洗脱，得到所需产物，为无色油状物(2.67g)。

¹H NMR(ppm)(CDCl₃)：8.45(1H，dd，J＝1.1，4.6Hz)，7.55-7.49(1H，m)，7.43-7.39(1H，m)，4.66(2H，d，J＝8.9Hz)，4.57(2H，d，J＝8.8Hz)，1.45(9H，s).

3-氨甲基-3-(3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯：

向前产物(2.5g；9.0157mmol)的2.0M氨水的甲醇(30ml)溶液中加入阮内镍(约1ml，50％水浆状物)，混合物在氢气(50psi)氛下用一个Parr装置搅动12小时。LC/MS显示起始原料消耗，得到预期产物质量离子(m/e＝282)。过滤除去催化剂，用甲醇(5×10ml)广泛洗涤。蒸发滤液，得到所需化合物，为胶状物，其直接用于下一步(2.5g)。

3-{2，4-二氯苯酰基}氨甲基-3-(3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯：

在0℃向搅拌的前产物(2.2g；7.8201mmol)和N-乙基二异丙基(1.21g，1.62ml；9.38mmol)的DCM(30ml)溶液中逐滴加入2，4-二氯苯甲酰氯(1.802g 1.20ml；8.60mmol)，溶液搅拌4小时回温到环境温度，通过加入水(1ml)猝灭反应，挥发性物质蒸发。残余物在EtOAc(100ml)和水(50ml)之间分配。水相用EtOAc(50ml)萃取，合并的有机相用MgSO₄干燥，过滤并蒸发得到橙色油状物。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用20％EtOAc-DCM洗脱，得到产物，为无色油状物(3.2g)。

¹H NMR(ppm)(CDCl₃)：8.36(1H，d，J＝4.5Hz)，7.55(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，dd，J＝9.2，20.7Hz)，7.29(2H，s)，6.72(1H，s)，4.40(2H，d，J＝8.9Hz)，4.10(4H，m)，1.44(9H，s).；m/e＝454∶456.

2，4-二氯-N-[(1-(3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷)甲基]苯甲酰胺：

在0℃向搅拌的前产物(2.8g；6.163mmol)的DCM(30ml)溶液中加入三氟乙酸(2.37ml；30.8mmol)，然后溶液在环境温度下搅拌3小时。

蒸发溶剂，残余物在EtOAc(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)之间分配。水相用EtOAc(50ml)萃取，合并的有机相用MgSO₄干燥，过滤并蒸发得到泡沫状白色固体(2.05g)，其不用进一步纯化即可使用。m/e＝354/356。

2，4-二氯-N-{[3-(3-氟吡啶-2-基)-1-(2-噻吩基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺：

在0℃向搅拌的前产物(0.1g；0.28mmol)和正乙基二异丙胺(0.091g0.12ml；0.70mmol)的DCM(5ml)溶液中加入噻吩-2-磺酰氯(0.056g；0.31mmol)，溶液在环境温度下搅拌18小时。LC/MS显示单一产物m/e＝500∶502(3∶2)。反应用DCM(5ml)和水(2ml)稀释，剧烈搅拌10分钟。通过5μPTFE分离玻璃料倾倒混合物，收集DCM层，在真空下蒸发溶剂得到油状物。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用20％EtOAc-DCM洗脱，得到标题化合物，为泡沫状白色固体(69mg)。

¹H NMR(ppm)(DMSO)：8.77(1H，t，J＝5.9Hz)，8.26(1H，d，J＝4.5Hz)，7.95(1H，d，J＝4.8Hz)，7.69(1H，d，J＝2.9Hz)，7.62(2H，dd，J＝0.0，1.8Hz，7.48(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，7.35-7.31(1H，m)，7.24(1H，d，J＝8.2Hz)，7.17(1H，t，J＝4.3Hz)，4.21(2H，d，J＝8.9Hz)，4.05(2H，dd，J＝0.0，8.8Hz)，3.71(2H，d，J＝6.3Hz)；m/e＝500∶502(3∶2)

通过实施例6所述方法采用适当的磺酰氯制备下列化合物。

                      实施例7

2，4-二氯-N-{[3-(环丙基甲基)-1-(1H-1，2，3-三唑-4-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺：

3-氰基-3-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯：

在0℃向二异丙胺(3.33g 4.64ml；32.92mmol)的THF(60ml)溶液中加入正丁基锂(2.5M，在己烷中；13.17ml；32.92mmol)。溶液搅拌30分钟，然后冷却到-78℃。加入3-氰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5g；27.43mmol)的THF(40ml)溶液，溶液搅拌1小时。然后逐滴加入(溴甲基)环丙烷(4.81g；3.42ml；35.67mmol)同时搅拌，溶液在-78℃搅拌30分钟，然后使回温到环境温度，搅拌3小时。反应在冰浴中冷却，用饱和氯化铵水溶液猝灭。蒸发溶剂，残余物在EtOAc(300ml)和水(100ml)之间分配。分离有机相，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发得到橙色油状物。粗产物通过硅胶plug，用15％EtOAc-DCM洗脱，得到产物，为淡黄色油状物(5.25g)。

¹H NMR(ppm)(CDCl₃)：4.27(2H，d，J＝8.7Hz)，3.90(2H，d，J＝8.7Hz)，1.82(2H，d，J＝6.8Hz)，1.45(9H，s)，0.88-0.78(1H，m)，0.63-0.57(2H，m)，0.26(2H，m).

3-(氨甲基)-3-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯：

向前产物(2.2g；9.31mmol)的氨水甲醇(2.0M；20ml)溶液中加入阮内镍(约1ml，50％含水淤浆)，混合物在氢气(50psi)氛下用一个Parr装置搅动12小时。LC/MS显示起始原料消耗，得到新产物预期峰质量离子(m/e＝240)。催化剂在氮气下过滤除去，用甲醇(6×20ml)洗涤。蒸发滤液得到无色油状物，其不用进一步纯化即可使用在下一步中。

3-{2，4-二氯苯甲酰基}氨甲基-3-(环丙基甲基)-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯：

在0℃向前产物(2.12g；8.82mmol)和N-乙基二异丙胺(1.71g；2.3ml；13.23mmol)的DCM(30ml)溶液中逐滴加入2，4-二氯苯甲酰氯(2.21g；1.48ml；10.58mmol)，溶液搅拌4小时，回温到环境温度。通过加入水(5ml)猝灭反应，挥发性物质蒸发。残余物在EtOAc(100ml)和水(50ml)之间分配。水相用EtOAc(50ml)萃取，合并的有机相用MgSO₄干燥，过滤并蒸发得到橙色油状物。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用20％EtOAc-DCM洗脱，得到产物，为无色油状物(2.58g)。

¹H NMR(ppm)(CDCl₃)：7.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，d，J＝1.9Hz)，7.33-7.31(1H，m)，6.51(1H，s)，3.80-3.72(6H，m)，1.61(2H，d，J＝6.5Hz)，1.42(9H，s)，0.72-0.64(1H，m)，0.57-0.51(2H，m)，0.12(2H，q，J＝5.0Hz)；m/e＝413∶415

2，4-二氯-N-{[3-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺：

在0℃向搅拌的前产物(2.58g；6.24mmol)的DCM(30ml)溶液中加入三氟乙酸(3.51g；2.37ml；30.81mmol)，溶液在环境温度下搅拌3小时。LC/MS显示起始原料消耗，得到预期产物质量离子(m/e＝313∶315[3∶2])。蒸发溶剂，残余物在EtOAc(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)之间分配。水相用EtOAc(2×50ml)萃取，合并的有机相用MgSO₄干燥，过滤并蒸发得到泡沫状白色固体，其不用进一步纯化即可使用(1.95g)。

2，4-二氯-N-{[3-(环丙基甲基)-1-(1H-1，2，3-三唑-4-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺：

在0℃向搅拌的前产物(0.5g，1.59mmol)的DCM(8ml)溶液中加入N-乙基二异丙胺(0.52g；0.69ml；3.99mmol)，随后加入1，2，3-三唑-4-磺酰氯(0.45g；2.23mmol)，使溶液在环境温度下搅拌18小时。LC/MS显示单一产物m/e＝444∶446(3∶2)。反应用DCM(10ml)和水(2ml)稀释并剧烈搅拌10分钟。混合物倾入通过一个5μPTFE分离玻璃料，收集DCM层，在真空下蒸发溶剂，得到油状物。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用5％甲醇-DCM洗脱得到标题化合物，为泡沫状白色固体，其用甲醇重结晶得到白色固体(350mg)。

¹H NMR(ppm)(CD₃OD)：8.41(1H，s)，7.54(1H，s)，7.42(2H，s)，3.82(4H，q，J＝8.4Hz)，3.56(2H，s)，1.33(2H，d，J＝6.3Hz)，0.50(1H，s)，0.49(1H，m)，0.39(2H，m)，0.00(2H，m).

通过实施例7所述的方法使用适当的磺酰氯制备以下化合物。

                    实施例8

2，4-二氯-N-({3-(环丙基甲基)-1-[(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)苯甲酰胺：

在0℃向搅拌的2，4-二氯-N-{[3-(环丙基甲基)-1-(1H-1，2，3-三唑-4-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺(0.1g；0.23mmol)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸钾(0.062g；0.45mmol)，随后加入碘甲烷(0.048g；0.021ml；0.34mmol)，溶液在环境温度下搅拌18小时。LC/MS显示质量离子一致的三个新产物m/e＝458∶460(3∶2)。加水(1ml)，减压除去溶剂，残余物与甲苯共沸两次。粗产物通过制备硅胶TLC纯化，用4％甲醇-DCM洗脱，得到标题化合物，为极性异构体(24mg)。

¹H NMR(ppm)(DMSO)：8.85(1H，s)，8.62(1H，t，J＝6.1Hz)，7.69(1H，d，J＝2.0Hz)，7.50(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.43(1H，d，J＝8.2Hz)，4.14(3H，s)，3.75(2H，d，J＝8.4Hz)，3.67(2H，d，J＝8.4Hz)，3.40(2H，d，J＝6.2Hz)，1.24(2H，d，J＝6.7Hz)，0.43(1H，m)，0.33-0.29(2H，m)，-0.05(2H，m)；m/e＝458∶460(3∶2).

通过实施例8所述方法从适当的NH杂环(如实施例6或7制备)和适当的烷基碘化物制备下表中的化合物。

Claims (6)

1.式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途：

其中：

两个p为1或2；

R¹为-(CH₂)_n-R^1a，其中n独立地是0-6，且R^1a选自：

(1)(a)C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤原子或羟基取代，

(b)苯基，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，或

(c)杂环，在这种情况下n是0，其中杂环为包含1、2、3或4个选自O、N或S的杂原子，最多一个杂原子为O或S的5元不饱和环，或包含1、2或3个氮原子的6元不饱和环，R¹任选被卤素或羟基取代；

(2)C_3-6环烷基，其是未取代的或被C_1-6烷基、1-6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(3)-O-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(4)-CO₂R⁹，

其中R⁹独立地选自：

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个氟取代，

(c)苄基，和

(d)苯基，

(5)-NR¹⁰R¹¹，

其中R¹⁰和R¹¹独立地选自：

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，其是未取代的或被羟基、1-6个氟或-NR¹²R¹³取代，其中R¹²和R¹³独立地选自氢和-C_1-6烷基，

(c)-C_3-6环烷基，其是未取代的或被羟基、1-6个氟或-NR¹²R¹³取代，

(d)苄基，

(e)苯基，和

(6)-CONR¹⁰R¹¹；

R²选自：

(1)苯基，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(3)C_1-8烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基、-NR¹⁰R¹¹、苯基或杂环取代，其中苯基或杂环被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(4)C_3-6环烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，和

(5)-C_1-6烷基-(C_3-6环烷基)，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代；

R^2a、R^2b和R^2c独立地选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，其是未取代的或被以下基团取代：

(a)1-6个卤素，

(b)苯基，

(c)C_3-6环烷基，或

(d)-NR¹⁰R¹¹，

(4)-O-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤素取代，

(5)羟基，

(6)-SCF₃，

(7)-SCHF₂，

(8)-SCH₃，

(9)-CO₂R⁹，

(10)-CN，

(11)-SO₂R⁹，

(12)-SO₂-NR¹⁰R¹¹，

(13)-NR¹⁰R¹¹，

(14)-CONR¹⁰R¹¹，和

(15)-NO₂；

R³为被R^2a、R^2b和R^2c取代的杂环基，其中所述杂环基是包含1、2、3或4个选自O、N或S的杂原子且最多一个O或S杂原子的5元不饱和环，或者是包含1、2或3个氮原子的6元不饱和环；

R⁴和R⁵独立地选自：

(1)氢，和

(2)C_1-6烷基，其是未取代的或被卤素或羟基取代，

或R⁴和R⁵组合形成C_3-6环烷基环；

A选自：

(1)-O-，和

(2)-NR¹⁰-；

m为0或1，从而当m为0时R²直接与羰基连接。

2.权利要求1的用途，其中R¹是环丙基或吡啶基。

3.权利要求1-2任一项的用途，其中R²为苯基或C_3-6环烷基，它们任选被羟基、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或氨基取代。

4.权利要求1-2任一项的用途，其中R³为包含1、2、3或4个选自O、N或S的杂原子且最多一个O或S杂原子的5元不饱和环，或者为包含1、2或3个氮原子的6元不饱和环，所述不饱和环任选被卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、硝基或氨基取代。

5.权利要求4的用途，其中R³选自1-甲基吡唑-4-基、1-甲基吲唑-4-基、1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-1，3，4-三唑-2-基、吡啶-3-基、1-甲基-1，2，3-三唑-3-基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基、噻吩-2-基、1，2-二甲基吲唑-5-基、2-甲基噻吩-5-基、2-氯噻吩-5-基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基、2-甲基-1，2，3-三唑-4-基、1-乙基-1，2，3-三唑-4-基或2-乙基-1，2，3-三唑-4-基。

6.权利要求4的用途，其中R³为下式的一个基团：

且R^3a为氢或甲基。