CN101077307A - 生物器官功能模拟系统 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种生物器官功能模拟系统，它用以数理模型表达生物器官功能的生物模型，通过计算机模拟上述生物器官的功能。本系统接包括：接受对表现受检者生物应答的时系列实测数据输入的输入部分；用输入的时系列实测数据推测该实测数据中未测时刻的上述受检者生物应答，生成表示上述受检者生物应答的时系列参照数据的参照数据生成单元；及用上述时系列参照数据生成模拟再现该受检者生物器官功能的虚拟生物器官的虚拟生物器官生成单元。

Description

生物器官功能模拟系统

技术领域：

本发明涉及使用计算机模拟生物器官功能、特别是生物器官中的葡萄糖摄取、储存和代谢等功能以及胰岛素分泌、输送和作用等功能的模拟系统。

背景技术：

生物体内的物质浓度、特别是血糖和血中胰岛素浓度，由于在诊断糖尿病方面具有代表性这一医学上的理由，过去也一直有使用数字模型的记载。在此使用的数字模型比如可以是贝格曼的最小模型(Bergman’s minimalmodel)(如：Bergman et al.，American Journal of Physiology，vol.236(6)，p.E-667-77(1979)，and Bergman et al.，Journal of Clinical Investigation，vol.68(6)，p.1456-67(1981))。

这种最小模型以血糖值、血浆胰岛素浓度和末梢组织的胰岛素作用点的胰岛素作用量即远程胰岛素为变量。其中，如果设t时刻的血糖值为G(t)、血浆胰岛素浓度为I(t)、远程胰岛素为X(t)，则G(t)、I(t)、X(t)分别可以用以时间微分为左边的以下微分方程式来表述。

dG(t)/dt＝-p₁(G(t)-G_b)-X(t)G(t)

dX(t)/dt＝-p₂X(t)+P₃(I(t)-I_b)

dI(t)/dt＝-n(I(t)-I_b)+γ(G(t)-h)

                            (但是，G(t)＞h)

                  ＝-n(I(t)-I_b)+γ(G(t)-h)

                     (但是，G(t)＜＝h)

在此，式中各参数为：

p1：胰岛素非依赖型葡萄糖代谢速度

Gb：血糖值基底值

p2：胰岛素作用点上的胰岛素摄取能力

p3：对于胰岛素依赖型葡萄糖代谢的胰岛素消耗率

Ib：胰岛素浓度基底值

n：单位时间的胰岛素消耗量

γ：胰岛素对葡萄糖刺激的分泌敏感度

h：胰岛素分泌开始的血糖阈值

这些参数均因人而异。

本来，在生物体内，由因血糖刺激而分泌胰岛素的胰脏、根据胰岛素浓度和血糖值而从血液中摄取葡萄糖或向血液释放葡萄糖的肝脏、将胰岛素分配给末梢组织的循环动态系统和在胰岛素作用下代谢葡萄糖的末梢组织四部分互相关联，控制着血糖值。另一方面，在上述最小模型中，模型的构成要素为抽象的，与上述生物的四部分不对应，因此，生物的血糖值变动和胰岛素浓度变化的模拟结果很难与生物的四部分联系起来。

作为其他血糖值再现手法，还有预测糖尿病患者血糖值的方法(比如参照专利文献1)。用此方法可以预测血糖值，但是无法了解与控制血糖相关器官的状况。

于是，本申请人率先提出了能够了解肝脏中的糖代谢尤其是对糖尿病治疗有用的该肝脏功能状况(病情)的模拟系统及其程序(美国专利申请公告No.2006/0277015)。

本模拟系统具有用数理模型表现生物器官功能的生物模型，用此生物模型通过计算机模拟上述生物器官的功能，上述生物模型具备可对肝脏功能进行一定的输入输出、模拟该肝脏功能的肝脏模块。上述系统还有根据对上述肝脏模块的输入值用可实际测定的肝脏状态变量演算其输出值的演算单元。

在此模拟系统中，模拟肝脏功能的肝脏模块输出的输出值是可实际测定的状态变量，因此通过比较模拟结果和实际测定的状态变量可以使表现上述肝脏功能的数理模型中的参数最佳化。其结果，可以建立更能表现肝脏功能的模型，正确模拟该肝脏与病情相关的肝脏功能。

发明内容：

本发明的范围只由后附权利要求书所规定，在任何程度上都不受这一节发明内容的陈述所限。

本发明提供一种生物器官功能模拟系统，包括：

接受对表现受检者生物应答的时系列实测数据输入的输入部分；

用输入的时系列实测数据推测该实测数据中未测时刻的上述受检者生物应答，生成表示上述受检者生物应答的时系列参照数据的参照数据生成单元；及

用上述时系列参照数据生成模拟再现该受检者生物器官功能的虚拟生物器官的虚拟生物器官生成单元。

其中所述参照数据生成单元可以估计所述受检者在时系列实测数据的各测定时刻的间隙未进行实际测定时刻的生物应答，生成上述时系列参照数据。

其中所述参照数据生成单元可以用第一时间内取得的实测数据推测所述受检者在该第一时间外时刻的生物应答，生成比第一时间长的第二时间的时系列参照数据。

其中所述参照数据生成单元可以根据所述第一时间内取得的实测数据和所述第二时间结束时刻的估计值通过内插法生成第二时间内的时系列参照数据，其中上述第二时间结束时刻的估计值等于所述第一时间开始时刻的实测数据。

其中所述参照数据生成单元可以求出实际上与所述实测数据和所述第二时间结束时刻的估计值吻合的曲线。

其中所述虚拟生物器官包含表达葡萄糖和/或胰岛素代谢相关的生物器官功能的模块。

本发明所提供的生物器官功能模拟系统进一步包括：有复数个参数、储存表示生物器官功能的数理模型的存储单元；其中所述虚拟生物器官生成单元可以用上述实测数据生成数个参数值，这些参数值构成表达该受检者生物器官功能的数理模型。

其中所述虚拟生物器官生成单元包括：获取数个参数组的参数组获取单元；用于分别比较将所述参数组获取单元获取的数个参数组运用于所述数理模型时生成的各虚拟生物应答和所述参照数据生成单元生成的所述时系列参照数据的比较单元；以及根据上述比较单元的比较结果，从上述参数获取单元获取的数个参数组中选择一组的选择单元。

其中所述选择单元可以选择与最接近于所述时系列参照数据的虚拟生物应答相应的参数组。

其进一步包括：用于储存数个参数组和表达对应于各参数组的虚拟生物应答的数个模板数据的模板存储单元，其中所述参数获取单元可以从上述模板存储单元读取上述参数组和上述模板数据。

其中所述参数获取单元包括：生成参数值的数个初始值群的初始群生成单元；及用遗传学算法对上述初始群生成单元生成的所述参数的数个初始值群进行演算进而生成数个参数组的遗传学算法单元。

附图说明：

图1为显示生物器官功能模拟系统一实施方式的硬件结构的框图。

图2为生物模型的整体结构图。

图3为显示生物模型的胰脏模型结构的方块图。

图4为显示生物模型的肝脏模型结构的方块图。

图5为显示生物模型的胰岛素动态模型结构的方块图。

图6为显示生物模型的末梢组织模型结构的方块图。

图7为显示生物应答的预测顺序一例的流程图。

图8A为血糖值实际OGTT时系列数据。

图8B为血中胰岛素浓度实际OGTT时系列数据。

图9为模板数据库结构图。

图10A为血糖值模板数据。

图10B为胰岛素浓度模板数据。

图11A为显示对于血糖值模板的OGTT时系列数据误差总和的附图。

图11B为显示对于胰岛素浓度模板的OGTT时系列数据误差总和的附图。

图12A为5小时实测OGTT的血糖值时系列数据的显示图。

图12B为5小时实际OGTT的血中胰岛素浓度时系列数据的显示图。

图13A为用图12A和B所示数据模拟的有关血糖值结果的显示图。

图13B为用图12A和B所示数据模拟的有关胰岛素浓度结果的显示图。

图14A为2小时实测OGTT血糖值时系列数据的显示图。

图14B为2小时实测OGTT胰岛素浓度时系列数据的显示图。

图15A为用图14A和B所示数据模拟的有关血糖值结果的显示图。

图15B为用图14A和B所示数据模拟的有关胰岛素浓度结果的显示图。

图16A为针对图14A的数据用内插法求测定开始后第3个小时、第4个小时和第5个小时的值的参照数据的显示图。

图16B为针对图14B的数据用内插法求测定开始后第3个小时、第4个小时和第5个小时的值的参照数据的显示图。

图17A为用图16A和B所示数据模拟的有关血糖值的结果显示图。

图17B为用图16A和B所示数据模拟的有关胰岛素浓度的结果显示图。

图18为生成的100个参数组的显示图。

图19为对图18的参数组进行标准化处理的结果显示图。

图20为显示参数组的聚类分析结果的树状图。

具体实施方式：

以下参照附图，详细说明生物器官功能模拟系统的具体实施方式。

图1为显示本发明一实施方式的生物器官功能模拟系统硬件结构的框图。本实施方式的系统100由计算机100a构成，主要由主机110、显示单元120和输入设备130组成。主机110主要由CPU110a、ROM110b、RAM110c、硬盘110d、读取装置110e、输出输入接口110f和图像输出接口110h构成，其中CPU110a、ROM110b、RAM110c、硬盘110d、读取装置110e、输出输入接口110f和图像输出接口110h用总线110i连接，可进行数据通信。

CPU 110a可执行ROM110b中存储的计算机程序和RAM 110c装载的计算机程序。通过该CPU110a执行后述应用程序140a，即可实现后述各功能模块，从而使计算机100a作为系统100发挥作用。

ROM 110b由掩模可编程序的只读存储器(MASK ROM)、PROM、EPROM、EEPROM等构成，存储CPU110a执行的计算机程序和用于执行这些程序的数据等。

RAM110c由S RAM或DRAM等构成。RAM110c用于读取存储在ROM110b和硬盘110d中的计算机程序。并在执行这些计算机程序时作为CPU110a的运行空间来利用。

硬盘110d装有操作系统和应用程序等让CPU 110a执行的各种计算机程序及执行该计算机程序所用的数据。后述应用程序140a也装入此硬盘110d。

读取装置110e由软盘驱动器、CD-ROM驱动器或DVD-ROM驱动器等构成，可读取携带式存储媒介140上存储的计算机程序或数据。携带式存储媒介140存有使计算机发挥本发明系统功能的应用程序140a，计算机100a可从携带式存储媒介140读取有关本发明的应用程序140a，将该应用程序140a装入硬盘110d。

上述应用程序140a不仅由携带式存储媒介140提供，还可由通过电气通信线路(不分有线无线)与计算机100a进行可通信连接的外部单元通过上述电气通信线路提供。比如：上述应用程序140a存储在因特网上的服务器计算机硬盘内，计算机100a也可访问此服务器计算机，下载该计算机程序，装入硬盘110d。

硬盘110d装有提供诸如美国微软公司制造销售的WIndo wS(注册商标)等图形用户界面环境的操作系统。在以下说明中，与本实施方式相关的应用程序140a均在该操作系统上运行。

输出输入接口110f由诸如USB、IEEE1394、RS-232C等串行接口、SCSI、IDE、IEEE1284等并行接口和D/A转换器、A/D转换器等模拟接口等组成。输出输入接口110f连接有键盘和鼠标等输入单元130，用户使用该输入单元130可向计算机100a输入数据。

图像输出接口110h与由LCD或CRT等构成的显示单元120连接，向显示单元120输出与CPU110a提供的图像数据相应的图像信号，显示单元120根据接收的图像信号显示图像(画面)。

图2为本系统100中生物模型(虚拟生物器官)一例的整体结构框图。此生物模型特别模拟了与糖尿病有关的生物器官，由胰脏模块1、肝脏模块2、胰岛素动态模块3及末梢组织模块4组成。

各模块1、2、3、4分别有各自的输出和输入。即，胰脏模块1以血中葡萄糖浓度6为输入，以胰岛素分泌速度7为输出。

肝脏模块2以从消化道摄取的葡萄糖5、血中葡萄糖浓度6和胰岛素分泌速度7为输入，以净葡萄糖释放8和通过肝脏后的胰岛素9为输出。

胰岛素动态模块3以通过肝脏后胰岛素9为输入，以末梢组织中的胰岛素浓度10为输出。

末梢组织模块4以净葡萄糖释放8和末梢组织中的胰岛素浓度10为输入，以血中葡萄糖浓度6为输出。

葡萄糖摄取5为生物模型外部提供的数据。各功能块1～4通过系统100的CPU110a执行计算机程序来实现。

下面就上述例案中的各模块进行详细说明。另，FGB和Ws分别表示空腹时血糖值(FGB＝BG(0))和估计体重，DVg和DVi分别表示对葡萄糖的分布容量体积和对胰岛素的分布容量体积。

[生物模型的胰脏模块]

胰脏模块1的输出输入关系可以用以下微分方程式(1)来表述。也可用与微分方程式(1)同等的图3所示方块图表达。

微分方程式(1)：

dY/dt＝-α{Y(t)-β(BG(t)-h)}

                          (但是，BG(t)＞h)

       ＝-αY(t)(但是，BG(t)＜＝h)

dX/dt＝-M·X(t)+Y(t)

SR(t)＝M·X(t)

变量：

BG(t)：血糖值

X(t)：胰脏可分泌的胰岛素总量

Y(t)：X(t)受葡萄糖刺激重新供应胰岛素的速度

SR(t)：胰脏分泌胰岛素的速度

参数：

h：可刺激胰岛素供应的葡萄糖浓度的阈值

α：对葡萄糖刺激的追从性

β：对葡萄糖刺激的敏感性

M：每个单位浓度的分泌速度

在此，图2中向胰脏模块1输入的血糖值6与BG(t)对应，作为输出数据的胰岛素分泌速度7与SR(t)对应。

在图3的方块图中，6为血糖值BG(t)、7为胰脏的胰岛素分泌速度SR(t)、12为可刺激胰岛素供应的葡萄糖浓度的阈值h、13为对葡萄糖刺激的敏感性β、14为对葡萄糖刺激的追从性α、15为积分要素、16为针对葡萄糖刺激重新提供胰岛素的供应速度Y(t)、17为积分要素、18为胰脏可分泌的胰岛素总量X(t)、19为每个单位浓度的分泌速度M。

[生物模型的肝脏模块]

肝脏模块2的输出输入关系可用以下微分方程式(2)表述。也可用与微分方程式(2)对等的图4所示方块图表达。

微分方程式(2)：

dI4(t)/dt＝α2{-A3I4(t)+(1-A7)·SR(t)}

Goff(FBG)＝f1    (但是FBG＜f3)

                 ＝f1+f2·(FBG-f3)

                (但是FBG＞＝f3)

Func1(FBG)＝f4-f5·(FBG-f6)

Func2(FBG)＝f7/FBG

b1(I4(t))＝f8{1+f9·I4(t)}

HGU(t)＝R·Func1(FBG)·b1(I4(t))·RG(t)+(1-r)·Kh·BG(t)·I4(t)(但是HGU(t)＞＝0)

HGP(t)＝I4off·Func2(FBG)·b2+Goff(FBG)-I4(t)·Func2(FBG)·b2(但是HGP(t)＞＝0)

SGO(t)＝RG(t)+HGP(t)-HGU(t)

SRpoSt(t)＝A7SR(t)

变量：

BG(t)：血糖值(血液单位体积的葡萄糖浓度)

SR(t)：胰脏的胰岛素分泌速度

SRpoSt(t)：通过肝脏后的胰岛素

RG(t)：从消化道摄取的葡萄糖

HGP(t)：肝糖释放

HGU(t)：肝糖摄取

SGO(t)：肝脏释放的净葡萄糖

I4(t)：肝胰岛素浓度

参数：

Kh：每个单位胰岛素、单位葡萄糖在肝脏中的胰岛素依赖型葡萄糖摄取速度

A₇：肝脏中的胰岛素摄取率

b2：关于肝糖释放抑制率的调整项

R：对胰岛素非依赖型肝糖摄取的分配率

α2：对胰岛素刺激的追从性

I4off：肝糖释放得到抑制的胰岛素浓度阈值

函数：

Goff(FBG)：对于基础代谢葡萄糖释放速度

Func1(FBG)：对于来自消化道的葡萄糖刺激的肝糖摄取率

Func2(FBG)：对于胰岛素刺激的肝糖释放抑制率

f1～f9：在表达上述三要素时使用的常数

b1(I4(t))：关于肝糖摄取率的调整项

在此，作为对图2中肝脏模块的输入值从消化道摄取的葡萄糖5对应RG(t)、血糖值6对应BG(t)、胰岛素分泌速度7对应SR(t)，作为输出值的净葡萄糖释放8与SGO(t)、通过肝脏后的胰岛素9与SRpoSt(t)对应。

在图4的方块图中，5表示从消化道摄取的葡萄糖RG(t)、6表示血糖值BG(t)、7表示胰脏的胰岛素分泌速度SR(t)、8表示来自肝脏的净葡萄糖SGO(t)、9为通过肝脏后的胰岛素SRpoSt(t)、24为肝脏的胰岛素通过率(1-A7)、25为对胰岛素的追从性α2、26为通过肝脏后的胰岛素分配速度A₃、27为积分要素、28为肝胰岛素浓度I4(t)、29为胰岛素依赖型肝糖摄取分配率(1-R)、30为单位胰岛素和单位葡萄糖在肝脏中的胰岛素依赖型葡萄糖摄取速度Kh、31为非胰岛素依赖型肝糖摄取分配率R、32为对来自消化道的葡萄糖刺激肝糖的摄取率Func1(FBG)、33为关于肝糖摄取率的调整项b1(I₄(t))、34为肝糖摄取HGU(t)、35为肝糖释放得到抑制的胰岛素浓度阈值I_4off、36为对于胰岛素刺激肝糖释放抑制率Func2(FBG)、37为关于肝糖释放抑制率调整项b2、38为对基础代谢葡萄糖释放速度Goff(FBG)、39为肝糖释放HGP(t)、40表示肝脏中胰岛素的摄取率A₇。

[生物模型的胰岛素动态模块]

胰岛素动态分泌的输出入关系可用以下微分方程式(3)表述。也可用与微分方程式(3)同等的图5所示方块图表达。

微分方程式(3)：

dI1(t)/dt＝-A3I1(t)+A5I2(t)+A4I3(t)+SRpoSt(t)

dI2(t)/dt＝A6I1(t)-A5I2(t)

dI3(t)/dt＝A2I1(t)-A1I3(t)

变量：

SRpoSt(t)：通过肝脏后的胰岛素

I1(t)：血中胰岛素浓度

I2(t)：非胰岛素依赖型组织中的胰岛素浓度

I3(t)：末梢组织中的胰岛素浓度

参数：

A1：末梢组织中的胰岛素消失速度

A2：末梢组织中的胰岛素分配率

A3：通过肝脏后的胰岛素分配速度

A4：通过末梢组织后的胰岛素流出速度

A5：在非胰岛素依赖型组织中的胰岛素消失速度

A6：针对非胰岛素依赖型组织的胰岛素分配率

在此，通过肝脏后的胰岛素9作为图2中胰岛素动态模块的输入值与SRpost(t)对应，输出值末梢组织中的胰岛素浓度10与I3(t)对应。

在图5的方块图中，9表示通过肝脏后的胰岛素SRpost(t)、10表示末梢组织中的胰岛素浓度I3(t)、50表示积分要素、51为通过肝脏后的胰岛素分配速度A3、52为血中胰岛素浓度I1(t)、53为对末梢组织的胰岛素分配率A2、54为积分要素、55为末梢组织中的胰岛素消失速度A1、56通过末梢组织后的胰岛素流出速度A4、57为针对非胰岛素依赖型组织的胰岛素分配率A6、58为积分要素、59为非胰岛素依赖型组织中的胰岛素浓度I2(t)、60表示在非胰岛素依赖型组织中的胰岛素消失速度A5。

[生物模型的末梢组织模块]

末梢组织模块4的输出入关系可用以下微分方程式(4)表述。也可用与微分方程式(4)对等的图6所示方块图表达。

微分方程式(4)：

dBG’/dt＝SGO(t)-u*Goff(FBG)-Kb·BG’(t)-Kp·I3(t)·BG’(t)

变量：

BG’(t)：血糖值(单位体重的葡萄糖浓度)

         (但BG[Mg/d1]、BG′[Mg/Kg])

SGO(t)：来自肝脏的净葡萄糖

I3(t)：末梢组织中的胰岛素浓度

参数：

Kb：在末梢组织中非胰岛素依赖型葡萄糖消耗速度

Kp：每单位胰岛素和单位葡萄糖在末梢组织中胰岛素依赖型葡萄糖消耗速度

u：在对于基础代谢的葡萄糖释放速度中，

非胰岛素依赖型葡萄糖对于基础代谢的消耗所占比例

函数：

Goff(FBG)：对于基础代谢葡萄糖的释放速度

f1～f3：在表达Goff时所用的常数

在此，末梢组织中的胰岛素浓度10作为图2中末梢组织模块的输入值与I3(t)对应，来自肝脏的净葡萄糖8与SGO(t)对应，作为输出的血糖值6与BG(t)对应。

在图6的方块图中，6代表血糖值BG(t)、8为来自肝脏的净葡萄糖SGO(t)、10为末梢组织中的胰岛素浓度I3(t)、70为对于基础代谢的非胰岛素依赖型葡萄糖消耗速度u*Goff(FBG)、71为积分要素、72为在末梢组织中非胰岛素依赖型葡萄糖消耗速度Kb、73为每单位胰岛素和单位葡萄糖在末梢组织中的胰岛素依赖型葡萄糖消耗速度Kp、74表示单位变换常数Ws/DVg。

如图2所示，构成本系统的各模块之间的输出输入相互连接，因此，只要给予从消化道摄取的葡萄糖5，就可以根据算式计算、模拟血糖值和胰岛素浓度的时系列变化。

本系统的微分方程式计算可以使用诸如E-Cell(庆应义塾大学公开的软件)和MatLab(The Math Works，Inc产品)，也可以使用其他计算系统。

[生物模型的生成]

本系统100当接收到对受检者所做OGTT的试验结果时，即可生成模仿该受检者糖尿病相关生物器官的生物模型(参照图2)。

要用图2～图6所示生物模型适当模仿各个患者的生物器官，就要针对不同患者决定生物模型的参数和变量的初始值，再将所定参数和变量初始值应用于生物模型。以下如无特别明示，则变量初始值也包含在被生成的参数中。

为此，本系统可通过参数组生成单元求出作为生物模型参数组的参数组(以下有时简称为“参数组”)，并生成适用所得参数的生物模型。此功能也通过计算机程序来实现。

将参数组生成单元生成的参数组提供给上述生物模型，系统的生物模型演算单元(虚拟生物应答获取单元)即可进行生物器官功能的模仿，输出模仿实际生物应答(检查结果)的虚拟应答。

[根据OGTT结果生成参数组的参数组生成单元]

下面就参数组生成单元如何根据对实际的受检者(生物)进行OGTT试验的结果(生物应答)生成参数组，以建立模仿该受检者生物器官的生物模型进行说明。

OGTT试验是口服摄取葡萄糖，经过一定时间后数次采血，检查血糖值和血中胰岛素浓度。它比血糖钳夹试验给受检者造成的负担小，是一种实际中经常应用的试验。

[OGTT时系列数据输入：步骤S1]

图7显示了系统100的参数组生成单元求生物模型参数组的处理步骤。如该图所示，要求参数首先要输入OGTT时系列数据(步骤S1)。

OGTT时系列数据是对受检者实际进行的检查-OGTT的结果，该受检者是用生物模型模仿功能的模仿对象。在此，作为OGTT时系列数据，输入OGTT葡萄糖数据(血糖值动态数据)和OGTT胰岛素数据(血中胰岛素浓度动态数据)两个数据。

图8A例示了作为OGTT时系列数据输入的血糖值动态数据，图8B例示了作为OGTT时系列数据输入的血中胰岛素浓度动态数据。

图8A的血糖值动态数据是根据图2～图6所示生物模型中输出项之一的血糖值BG(t)在时间上的变化实际测定的数据。

图8B的血中胰岛素浓度动态数据则是根据图2～图6所示生物模型中输出项之一的血中胰岛素浓度I1(t)在时间上的变化实际测定的数据。

[参照数据的生成：步骤S2]

接下来用输入的实测数据生成参照数据作为对参数组生成单元的的输入值(步骤S2)。此时，本系统100在参照数据生成单元用在比较短的第一时间内取得的实测数据生成针对长于上述第一时间的第二时间的参照数据，同时生成在上述第一时间范围内未实际测定的时刻的参照数据。具体而言，根据上述第一时间内取得的实测数据和等于上述第一时间开始时刻的实测值、即上述第二时间结束时刻的估计值的数据，通过内插法生成第二时间内的参照数据和第一时间内的参照数据。

生成生物模型时，实测数据越多、换言之采集实测数据的时间越长获得的生物模型，越能正确反映受检者病情，精度越高。但是，以糖尿病为例，一般门诊中考虑到患者的负担，采集OGTT数据的时间几乎不会达到5小时(300分钟)，通常只采集2小时(120分钟)的OGTT数据。而且，即使在2小时范围内也只限于0分、30分、60分、120分等时刻采集。然而，通过外插法和内插法生成比实测数据多的时刻的参照数据，可以在不给患者增加负担的情况下提高模拟精度。

图12A和B为300分钟实测OGTT时系列数据，图12A显示了血糖值的变化，图12B显示了胰岛素浓度的变化。图13A和B显示出利用图12A和B所示数据的模拟结果，图13A显示了血糖值的变化，图13B显示了胰岛素浓度的变化。另一方面，图14A和B为120分钟实测OGTT时系列数据，图14A显示了血糖值的变化，图14B显示了胰岛素浓度的变化。图15A和B显示出利用图14A和B所示数据的模拟结果，图15A显示了血糖值的变化，图15B显示了胰岛素浓度的变化。

图14A、图14B、图15A和图15B比图12A、图12B、图13A和图13B数据采集时间短，因此只能局部观察到生物体内的血糖值和胰岛素浓度的变化，其生物模型的参数精度也不得不低于图12A、图12B、图13A和图13B。但如图16A和B所示，通过内插法生成测定开始后第3个小时(180分钟)、第4个小时(240分钟)和第5个小时(300分钟)的值，即可提高上述精度。在图16A和B所示例子中，因可以假设耐糖试验开始后经过4个小时从生物的恒常性来说，血糖值和胰岛素浓度均基本恢复到耐糖试验前的状态，因此，设耐糖试验后第4个小时和第5个小时的血糖值和胰岛素浓度等于耐糖试验前(采集数据开始时)的值。至于耐糖试验开始后第3个小时，本系统100的参照数据生成单元通过仿样内插法求血糖值和胰岛素浓度。图17A和B显示了用如此求得的内插值和实测数据组成的参照数据进行模拟的结果，图17A显示了血糖值的变化，图17B显示了胰岛素浓度的变化。

下表作为参照数据显示了生物模型的参数组中的部分参数，它们分别用5小时实测数据、2小时实测数据和在2小时实测数据中加入外插值和内插值求得。表2的右面2列指标用于以5小时实测数据求得的参数(3种参数中最精确)为基准，比较分别用2小时实测数据和在2小时实测数据中加入外插值和内插值求得的参数与该基准参数(用5小时实测数据取得的参数)有多大程度不同。此值越小，表示越接近基准值、即精度越高。从表1可以看出，参数“H”的上述指标略大，但其他参数“X0”和“Kb”却大幅度缩小，因此，加入外插值和内插值比2小时的实测数据总得来说参数精度有所提高。

表1

参数	300分钟数据	120分钟数据	外插值和内插值	|120分-300分|÷300分	|外插·内插-300分|÷300分
						BETA	0.129	0.12	0.138	0.069	0.069
H	111	98	126	0.11	0.13
						ALPHA	0.087	0.058	0.073	0.33	0.16
X0	18	10	22	0.44	0.22
						Kb	0.0038	0.0069	0.0049	0.81	0.28
A2	0.051	0.035	0.05	0.31	0.019

[模板匹配：步骤S3]

本系统100将参照数据生成单元生成的参照数据与模板数据库DB的模板进行匹配。

模板数据库DB如图9所示，预先收录了作为模板的生物模型的输出值T1、T2、··和产生该输出值的参数组PS#01、PS#02··成对组成的数组数据。要组成上述输出值与参数组的组对，只要给任意一个输出值分配适当参数组或反过来选择任意参数组时用生物模拟系统求出生物模型的输出值即可。

图10A和图10B例示了模板T1。图10A是作为模板的3小时血糖值动态数据，是与图2～图6所示生物模型的输出项之一的血糖值BG(t)时间上的变化相对应的时系列数据。图10B是作为模板的3小时血中胰岛素浓度动态数据，是与图2～图6所示生物模型输出项之一的血中胰岛素浓度I1(t)时间上的变化相对应的时系列数据。当作为参照数据生成5小时数据时，此参照数据会被与模板数据库DB中收存的由5小时数据组成的模板比较。

系统100演算上述模板数据库DB的各时系列数据与上述所得参照数据的近似度。近似度通过求误差总和获得。误差总和由下列式子求得。

误差总和＝α∑|BG(0)-BGt(0)|+β∑|PI(0)-PIt(0)|

+α∑|BG(1)-BGt(1)|+β∑|PI(1)-PIt(1)|

+α∑|BG(2)-BGt(2)|+β∑|PI(2)-PIt(2)|

+…

＝α{∑|BG(t)-BGt(t)|}+β{∑|PI(t)-PIt(t)|}

在此，

BG：输入数据的血糖值[mg/dl]

PI：输入数据的血中胰岛素浓度[μU/ml]

BGt：模板的血糖值[mg/dl]

PIt：模板血中胰岛素浓度[μU/ml]

t：时间[分]

另，α和β为用于标准化的系数，

α＝1/Average{∑BG(t)}

β＝1/Average{∑PI(t)}

标准化的Average指相对于模板数据库DB内收存的全部模板的平均值。

图11A和图11B表示对于模板T1的参照数据的误差总和(未标准化)。具体而言，图11A表示图8A的血糖值与图10A的血糖值的误差，图11B表示图8B的胰岛素浓度与图10B的胰岛素浓度误差。

就图8A和图8B的输入数据(从0分到180分间隔10分钟的数据)和图10A和图10B的模板T1来看，结果为：

∑|BG(t)-BGt(t)|＝29

∑|PI(t)-PIt(t)|＝20

在此，设α＝0.00035、β＝0.00105，则

误差总和＝(0.00035×29)+(0.00105×20)

＝0.03115

如上所述，CPU100a就模板数据库DB1中的各模板求出误差总和，决定误差总和(近似度)最小的模板、即最接近OGTT时系列数据的模板(步骤S3)。

[获得参数组：步骤S4]

在步骤S4，系统100从模板数据库DB获得对应于在步骤S3中决定的模板的参数组。即，获取对应于模板T1的参数组PS#01(参照图9)。

以下表2为如上所得参数组PS#01中所包含的参数值的具体数值例。

              表2与模板T1对应的参数组PS#01

参数                 值                      单位
				胰脏	h	92.43	[mg/dl]
α	0.228	[l/min]
			β		0.357	[(μU/ml)·(dl/ml)·(l/min)]
M	1	[l/min]
			X(0)		336.4	[μU/ml]
Y(0)	4.4	[(μU/ml)·(l/min)]
			胰岛素动态		A1	0.025	[l/min]
A2	0.042	[l/min]
				A3	0.435	[l/min]
A4	0.02	[l/min]
				A5	0.394	[l/min]
A6	0.142	[l/min]
				末梢组织	Kb	0.009	[l/min]

	Kp	5.28E-05	[(ml/μU)·(l/min)]
				u	0.6
	肝脏	A7	0.47
Kh				0.0000462	[(ml/μU)·(l/min)·(dl/kg)]
		b2	1.1
r				0.98
		α2	0.228
|4off				5	[μU/ml]

另外，生成参数组(生物模型)的方法不仅限于上述模板匹配。比如也可用遗传学算法生成参数组。即，可以运用先随机生成参数组的初始群，再对初始群中的参数组(个体)进行选择、交叉、突然变异处理，生成新的子群等遗传学算法。在运用此遗传学算法的参数组生成法中，可以在生成的参数组中采用输出与输入的生物应答(检测结果)相近的虚拟应答的参数组。如此，生物模型生成单元只要可以生成能显示出模仿所输入的生物应答的虚拟应答即可，对于其具体生成方法没有特别限定。

另外，除上述以第4个小时和第5个小时的血糖值和胰岛素浓度为耐糖试验前的值外，比如还可以如下求得参数组。

先将经过一定时间后(比如开始测定后4小时)的状态随意设为耐糖量试验前(开始测定时)数据的任意范围的值。比如，设为耐糖量试验前数据的2成以内的值。具体而言，比如若耐糖量试验前血糖值为100[Mg/dl]、胰岛素浓度为8[μU/Ml]，则设定血糖值为110[Mg/dl]、胰岛素浓度为7.5[μU/Ml]。

然后，对剩余的第3小时和第5小时的值用内插法求参照数据，用此参照数据按照步骤S3～S4求参数组。再适当改变上述任意范围的值的设定，反复进行以上处理即可求多个参数组。

接下来，根据近似度将所得数个参数组进行分类，归为任意的几类。具体来说，通过分级归类分析生成任意的数类。上述大多参数组的参数值并非均匀分散、完全随机，一般参数值近似的分片聚集，故形成有近似参数值的参数组群组化的“聚类”。

为进行聚类处理，本系统进行(1)参数组标准化处理、(2)分级归类分析处理。参数组标准化处理是分级归类分析处理的前期处理。因为各参数之间有着不同的单位和数值范围，标准化处理的目的就是排除参数间的单位和数值范围差异所带来的影响。标准化的计算由CPU100a如下进行。比如将图18的参数P01(参数组中含19个参数P01～P19)标准化，可以使用以下算式(1)。设上述处理所得参数组的数值为100。

$\mathrm{nP}01(\#i)=\frac{\mathrm{PS}01(\#i)-\mathrm{mean}\left(\mathrm{PS}01\right)}{\mathrm{SD}\left(\mathrm{PS}01\right)}...\left(1\right)$

在此，

P01(#i)：第i号参数组的参数P01

nP01(#1)：标准化的P01(#I)

mean(PS01)：P01(#1)～P01(#100)的平均值

SD(PS01)：P01(#1)～P01(#100)的标准偏差

P01以外的参数P02～P19也用与算式(1)同样的算式进行标准化处理，结果如图19例示。

接下来，CPU100a对经标准化处理的参数组进行分级聚类分析处理。图20为聚类分析结果的树形图。在此，个体是否相似的标准采用“欧几里德距离”，距离的计算方法采用离差平方和法(Ward法)。当n个(在此n为1～100)个体(参数组)有p个(在此p为1～19)参数时，各个参数分别用X_il、X_i2、...、X_ip(i：1、2、...、n)表示。在初始状态下，n个个体各自成类，可以认为有n个类。且，各类(初始状态下为个体)间的欧几里德平方距离d_Ij ²用算式(2)计算。

$d_{\mathrm{ij}}^2=\underset{k=1}{\overset{p}{\mathrm{\Σ}}}{(X_{\mathrm{ik}}-X_{\mathrm{jk}})}^2(i,j,=\mathrm{1,2},\·\·\·,n)...\left(2\right)$

求出欧几里德平方距离后合并距离最近的类组成新的类。即，类a和类b合并组成新的类c时，设类a和类b合并前的距离为d_ab、类a和其他类x(x≠A，X≠b)之间的距离为d_xa、类b和其他类x(x≠A，X≠b)之间的距离为d_xb，则合并后类c与其他类x(x≠A，X≠b)之间的距离用以下式(3)表示。

$d_{\mathrm{xc}}^2=[(n_X+n_a)/(n_X+n_C)]d_{\mathrm{xa}}^2+[(n_X+n_b)/(n_X+n_C)]d_{\mathrm{xb}}^2$

$+\{-n_X/(n_X+n_C)]d_{\mathrm{ab}}^2...\left(3\right)$

但是，na为类a所含个体数(参数组候补数)。n_b、n_c、n_x也一样。

由于二个类的合并，类的总数减少一个。不断重复上述合并处理直至类的总数减到1个，聚类分析即告结束。在此，算出的距离d表示个体(参数组候补)之间的非近似度，距离越小越近似。图20显示了以参数组候补间的非近似度(距离)为X轴，将参数组号排列为Y轴时的树形图的一部分。

在图20中，比如参数组PS#01和参数组PS#84的非近似度约为4X。例如，当将非近似度8以内的参数组候补归为一类时，如图20所示cutoff值＝8，被cutoff值切开的枝头上(图20中为cutoff左侧)的参数组群分别形成类。图20显示了共计10个类中的5个类C1～C5。

属于所生成类的参数组候补的值很近似，因此在用于生物模型时也具有类似的功能。因此，CPU110a仅生成代表一类的单一的参数组。要生成代表一类的单一的参数组(类代表参数组)，只要将属于一类的参数组的各参数平均值设为类代表参数组的各参数值即可。求各参数的平均值时，也可以不单纯平均，而根据近似度(非近似度)加权平均。经上述处理，每一类都获得一个参数组候补，100组参数组被压缩为参数值互不近似的10个参数组候补。

关于数据的内插法在本发明中并无限定，除上述仿样内插法以外，还可适当采用线形内插法等其他众所周知的内插法。另外，在以上说明中，为了简单扼要，只对第3个小时的值进行了内插，也可在实测数据间用内插法在任意时间间隔(比如间隔10分钟)求参照数据。

前述的详细说明及附图是通过文字解释和图示来进行的，其目的不在于限定权利要求的保护范围。本说明书中的具体实施方式的各个变种对于普通技术人员来说显而易见，并处于权利要求及其等同技术的保护范围内。

Claims (11)

1.一种生物器官功能模拟系统，包括：

接受对表现受检者生物应答的时系列实测数据输入的输入部分；

用输入的时系列实测数据推测该实测数据中未测时刻的上述受检者生物应答，生成表示上述受检者生物应答的时系列参照数据的参照数据生成单元；及

用上述时系列参照数据生成模拟再现该受检者生物器官功能的虚拟生物器官的虚拟生物器官生成单元。

2.如权利要求1所述的生物器官功能模拟系统，其中所述参照数据生成单元可以估计所述受检者在时系列实测数据的各测定时刻的间隙未进行实际测定时刻的生物应答，生成上述时系列参照数据。

3.如权利要求1所述的生物器官功能模拟系统，其中所述参照数据生成单元可以用第一时间内取得的实测数据推测所述受检者在该第一时间外时刻的生物应答，生成比第一时间长的第二时间的时系列参照数据。

4.如权利要求3所述的生物器官功能模拟系统，其中所述参照数据生成单元可以根据所述第一时间内取得的实测数据和所述第二时间结束时刻的估计值通过内插法生成第二时间内的时系列参照数据，其中上述第二时间结束时刻的估计值等于所述第一时间开始时刻的实测数据。

5.如权利要求3所述的生物器官功能模拟系统，其中所述参照数据生成单元可以求出实际上与所述实测数据和所述第二时间结束时刻的估计值吻合的曲线。

6.如权利要求1所述的生物器官功能模拟系统，其中所述虚拟生物器官包含表达葡萄糖和/或胰岛素代谢相关的生物器官功能的模块。

7.如权利要求1-6中的任意一项所述的生物器官功能模拟系统，其中进一步包括：有复数个参数、储存表示生物器官功能的数理模型的存储单元；其中所述虚拟生物器官生成单元可以用上述实测数据生成数个参数值，这些参数值构成表达该受检者生物器官功能的数理模型。

8.如权利要求1所述的生物器官功能模拟系统，其中所述虚拟生物器官生成单元包括：

获取数个参数组的参数组获取单元；

用于分别比较将所述参数组获取单元获取的数个参数组运用于所述数理模型时生成的各虚拟生物应答和所述参照数据生成单元生成的所述时系列参照数据的比较单元；以及

根据上述比较单元的比较结果，从上述参数获取单元获取的数个参数组中选择一组的选择单元。

9.如权利要求8所述的生物器官功能模拟系统，其中，所述选择单元可以选择与最接近于所述时系列参照数据的虚拟生物应答相应的参数组。

10.如权利要求8所述的生物器官功能模拟系统，其中进一步包括：用于储存数个参数组和表达对应于各参数组的虚拟生物应答的数个模板数据的模板存储单元，其中所述参数获取单元可以从上述模板存储单元读取上述参数组和上述模板数据。

11.如权利要求8所述的生物器官功能模拟系统，其中所述参数获取单元包括：

生成参数值的数个初始值群的初始群生成单元；及

用遗传学算法对上述初始群生成单元生成的所述参数的数个初始值群进行演算进而生成数个参数组的遗传学算法单元。

Images