[go: up one dir, main page]

CN101068788A - 作为gabab受体的别构增强剂的喹啉化合物 - Google Patents

作为gabab受体的别构增强剂的喹啉化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101068788A
CN101068788A CNA200580041562XA CN200580041562A CN101068788A CN 101068788 A CN101068788 A CN 101068788A CN A200580041562X A CNA200580041562X A CN A200580041562XA CN 200580041562 A CN200580041562 A CN 200580041562A CN 101068788 A CN101068788 A CN 101068788A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
methyl
quinolin
ethanone
trifluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200580041562XA
Other languages
English (en)
Inventor
P·马勒布
R·马斯埃德里
R·D·诺可罗司
H·拉特尼
A·W·托马斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN101068788A publication Critical patent/CN101068788A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及式I化合物，其中R1－R6如说明书中所定义，这些化合物对GABAB受体具有活性，因此可以用于制备治疗包括焦虑和抑郁在内的CNS紊乱的药物。

Description

作为GABAB受体的别构增强剂的喹啉化合物
本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的酸加成盐：
Figure A20058004156200091
其中
R1为氢、C1-C7烷基、C1-C7卤代烷基、二(C1-C7)烷氨基、C3-C8环烷基，或者为5元或6元杂环烷基；
R2为C1-C7烷基、芳基、C1-C7烷氧基(C1-C7)烷基、C1-C7卤代烷基或C3-C8环烷基；
R3、R4彼此独立为氢、卤素、羟基、C1-C7烷氧基、C1-C7卤代烷氧基、二(C1-C7)烷氨基、C1-C7烷基磺酰基，或者为5元或6元杂环烷基；
R5为氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7卤代烷氧基或芳氧基，
或者为-NR7R8，其中R7和R8为C1-C7烷基，或R7和R8与它们连接的氮原子一起可以形成4-8元杂环烷基，该杂环烷基可以被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羟基、苯基和二(C1-C7)烷氨基；
R6为氢或与R5一起形成5元或6元杂环烷基，该杂环烷基可被一个或多个卤素取代；
不包括下列化合物：
1-(6-氯-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；
1-(6-溴-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-乙酮；
1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；
1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；
1-(2，6-二甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；和
1-(2-甲基-4-苯基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基)-乙酮。
从式I中排除的六种化合物在化学领域中是已知的。所述六种化合物从未以GABAB受体相关的形式公开。
式I化合物和它们的盐具有显著治疗性质。已经发现该化合物对GABAB受体具有活性。道
γ-氨基丁酸(GABA)是最充足的抑制性神经递质，不仅可以活化离子型GABAA/C受体而且还可以活化代谢型GABAB受体(Hill和Bowery，Nature，290，149-152，1981)。存在于哺乳动物脑大部分区域的突触前末梢和突触后神经元上的GABAB受体参与了突触传递抑制的微调过程。突触前GABAB受体通过调节高压活化的Ca2+通道(P/Q-和N-型)可以抑制多种神经递质的释放。突触后GABAB受体可以活化G-蛋白偶联内向整流K+(GIRK)通道并调节腺腺苷酸环化酶(Billinton等，Trends Neurosci.，24，277-282，2001；Bowery等，Pharmacol.Rev..54，247-264，2002)。由于GABAB受体所处的巧妙位置，因此它们可策略上用于调节各种神经递质系统的活性，因此GABAB受体配体具有潜在的治疗焦虑、抑郁、癫痫、精神分裂和认知障碍的作用(Vacher和Bettler，Curr.Drug Target，CNS Neurol.Disord.2，248-259，2003；Bettler等，Physiol Rev.84，835-867，2004)。
天然的GABAB受体为两种类型的亚单位，即GABABR1和GABABR2的杂聚体(Kaupmann等，Nature，386，239-246，1997和Nature，396，683-687，1998)。GABABR1和R2结构显示它们属于被称作第3家族的G-蛋白偶联受体(GPCRs)家族。其它第3家族GPCRs的成员包括代谢型谷氨酸盐(mGlu1-8)、钙敏受体、犁鼻受体、信息素受体和推定的味觉受体(Pin等，Pharmaco..Ther.98，325-354，2003)。第3家族受体(包括GABAB受体)可以通过两个显著分离的拓扑域鉴定：一个特别长的细胞外氨基末端域(ATD，500-600个氨基酸)，它包含与激动剂结合的捕蝇夹构件(orthostericsite)(Galvez等，J.Biol.Chem.，275，41166-41174，2000)以及参与受体活化和G-蛋白偶联的增加细胞内羧基末端域的7TM螺旋片段。GABABR1R2杂二聚体的受体被激动剂活化的机制在GPCRs中是唯一的。在杂聚体中，只有GABABR1亚单位可以与GABA结合，而GABABR2负责G-蛋白的偶联和活化(Havlickova等，Mol.Pharmacol.62，343-350，2002；Kniazeff等，J.Neurosci.，22，7352-7361，2002)。
Schuler等，Neuron，31，47-58，2001已经证实GABABR1敲除(KO)小鼠显示自发性癫痫和痛觉过敏。这些KO小鼠丧失了所有生化和电子生理学的GABAB反应。有趣地是，GABABR1KO小鼠在两种焦虑模型即明暗箱(减少明时时间)和爬梯实验(rears和爬的数目减少)中显得更加焦躁不安。这表明显示记忆过程受损的被动回避模型的显著受损。GABABR1KO在新环境中也显示出增加的快速移动和多动性。GABABR1基因位于染色体6p21.3，该染色体属于HLA第I类，所述位置与精神分裂症、癫痫和诵读困难有关(Peters等，Neurogenetics，2，47-54，1998)。Mondabon等，Am.J.Med.Genet 122B/1，134，2003报道GABABR1基因的Ala20Val多形性与精神分裂症的相关性较弱。另外，Gassmann等，J Neurosci.24，6086-6097，2004报道，与GABABR1KO小鼠相比，GABABR2KO患自发性癫痫、痛觉过敏、快速移动症和严重记忆损伤。因此，可以看出，杂聚体GABABR1R2受体负责这些表型。
巴氯芬(Lioresalθ，β-氯代苯基GABA)是选择性GABAB受体激动剂，对于天然受体的EC50＝210nM，也是唯一的配体，自1972年起在临床研究中用于治疗患者脊髓损伤后的痉挛和骨骼肌僵化、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化症、脑瘫。采用巴氯芬和GABAB受体激动剂进行的大部分临床前和临床研究均用于治疗神经性疼痛和与可卡因和尼古丁相关的上瘾(Misgeld等，Prog.Neurobiol.46，423-462，1995；Enna等，Life Sci，62，1525-1530，1998；McCarson和Enna，Neuropharmacology，38，1767-1773，1999；Brebner等，Neuropharmacology，38，1797-1804，1999；Paterson等，Psychopharmacology，172，179-186，2003)。在恐慌紊乱患者中，巴氯芬可显著减少恐慌发作次数和用Hamilton焦虑评价标准、Zung焦虑评价标准和Katz-R紧张亚标准评价的焦虑症状(Breslow等，Am.J.Psychiatry，146，353-356，1989)。在对少数患有慢性战斗相关的创伤后应激障碍(PTSD)的战士进行的研究中，发现巴氯芬也非常有效且具有良好的耐受性，使得PTSD的总体症状得到显著改善，最显著的包括回避，情感麻木和过度反应症状以及减轻伴随的焦虑和抑郁(Drake等，Ann.Pharmacother.37，1177-1181，2003)。在临床前研究中，巴氯芬可以用于逆转由地佐环平诱导的听刺激惊跳反射幅度的前脉冲抑制(PPI)，但不能逆转阿朴吗啡诱导的大鼠PPI精神模型(Bortolato等，Psychopharmacology，171，322-330，2004)。因此，GABAB受体激动剂具有潜在的精神紊乱的药理学治疗作用。不幸的是，巴氯芬具有大量副作用，包括较差的血脑屏障穿透力、非常短的作用期和较小的治疗范围(肌肉放松、镇静和耐受性)，这些缺陷限制了其应用。
Urwyler等，Mol.Pharmacol.，60，963-971，2001报道了一类新的GABAB受体配体，被称作正向别构调节剂，CGP7930[2，6-二-叔-丁基-4-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-苯酚]和它的醛类似物CGP13501。这些配体本身并不会作用于GABAB受体，而是必须与内源性GABA结合，它们可以提高GABA对GABABR1R2的作用效能并使其效能最大化(Pin等，Mol.Pharmacol.，60，881-884，2001)。有趣地是，最近对进行的CGP7930研究(Binet等，J Biol Chem.，279，29085-29091，2004)显示这种正调节剂可以直接活化GABABR2亚单位的七种跨膜域(7TMD)。Mombereau等，Neuropsychopharmacology，1-13，2004最近报道在明暗箱和焦虑的提高的零迷宫试验模型中，用GABAB受体正调节剂GS39783(N，N-二环戊基-2-甲基硫烷基-5-硝基-嘧啶-4，6-二胺)(Urwyler等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，307，322-330，2003)进行的急性和慢性治疗的抗焦虑作用。在用GS39783(10mg/kg，P.O.，每日一次)进行慢性治疗(21天)后没有发现耐受性。由于在不存在GABA时，GABAB增强剂对受体活性没有影响，但确实能够提高GABAB受体与内源GABA的别构亲合力，所以，预期这些配体与巴氯芬相比应该具有改善的副作用。当然，与巴氯芬相比，于0.1-200mg/kg PO给药时，GS39783对自发的运动性、rotarod、体温和牵引试验没有影响，仅是在2.5-15mg/kg PO给药时才出现这些副作用。根据小鼠和大鼠被动回避行为实验测定结果，GS39783对认知性没有任何影响。另外，GS39783在高架十字迷宫模型(大鼠)、高架零迷宫模型(elevated zero maze)(小鼠和大鼠)和压力诱导的高热(小鼠)试验模型中显示出抗焦虑样作用。因此，GS39783为新的抗焦虑药物，而无巴氯芬或苯并二氮杂相关的副作用(Cryan等；J Pharmacol Exp Ther.，310，952-963，2004)。CGP7930和GS39783的临床前研究显示这两种化合物可以有效减少大鼠对可卡因的自行进食量(Smith等，Psychopharmacology，173，105-111，2004)。正向调节剂CGP7930经临床前研究表明也可以用于有效治疗胃食管反流病(GERD)(WO 03/090731，GABAB受体正向调节剂在治疗胃食管反流病中的用途)。
已经报道了其它第3家族的GPCRs正别构调节剂，包括mGlu1受体(Knoflach等，Proc.Natl.A cad.Sci.，USA，98，13402-13407，2001；Wichmann等，Farmaco，57，989-992，2002)、钙敏受体(NPS R-467和NPSR-568)(Hammerland等，Mol.Pharmacol.，53，1083-1088，1998)(US 6,313,146)、mGlu2受体[LY487379，N-(4-(2-甲氧基苯氧基)-苯基-N-(2，2，2-三氟乙磺酰基)-吡啶-3-基甲基胺和它的类似物)(WO 01/56990，Potentiators ofglutamate receptors)和mGlu5受体(CPPHA，N-{4-氯-2-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}-2-羟基苯甲酰胺)(O′Brien等，J.Pharmaco.Exp.Ther.，27，Jan.27，2004)。有趣地是，已经证实这些正向调节剂与7TMD区域的新的别构位点结合，因此可以通过稳定7TMD区域的活性状态来提高激动剂的亲合性(Knoflach等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 98，13402-13407，2001；Schaffhauser等，Mol.Pharmacol.，64，798-810，2003)。另外，由于它们别构作用方式，NPS R-467、NPS R-568(Tecalcet)和相关的化合物成为了进入临床试验的第一类正向别构调节剂。
本发明的目的为式I化合物和它们药学上可接受的酸加成盐、式I化合物和它们的盐的制备方法、包含式I化合物或它们药学上可接受的酸加成盐的药物。
本发明的另一个目的为式I化合物或选自下列的化合物及其药学上可接受的酸加成盐的用途：
1-(6-氯-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；
1-(6-溴-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-乙酮；
1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；
1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；
1-(2，6-二甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；和
1-(2-甲基-4-苯基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基)-乙酮，
用于生产控制或预防疾病的药物，特别是前述提及的疾病和病症，例如焦虑、抑郁、癫痫、精神分裂症、认知障碍、痉挛和骨骼肌肉僵化、脊髓损伤、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化症、脑瘫、神经疼痛和可卡因和尼古丁上瘾、精神病、恐慌、创伤后应激障碍或胃肠紊乱，它们可分别用于生产相应的药物。
本说明书中所使用的通用术语的定义适用于该术语单独出现或组合出现的情况。
此处使用的术语“芳基”意指单价环状芳族烃基团。优选的芳基包括但不限于任选取代的苯基或萘基，以及下文实例中所述的芳基基因。芳基基团的取代基的实例为羟基、卤素、C1-C7烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7卤代烷氧基、C1-C7烷氧基烷基、C1-C7烷基磺酰基、二(C1-C7)烷氨基或C3-C8环烷基。
“芳氧基”意指其中芳基基团如上文所定义并且芳基基团通过氧原子连接的芳基基团。优选的芳氧基为PhO-。
“C1-C7烷基”意指包含1-7个碳原子的直链或支链碳链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正己基以及下文实例中特别描述的那些基团。
“C1-C7卤代烷基”意指被一个或多个卤素取代的上文所定义的C1-C7烷基基团。C1-C7卤代烷基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正己基，以及下文实例中特别描述的那些基团。优选的C1-C7卤代烷基为二氟-或三氟-甲基或乙基。
“C1-C7烷氧基”意指其中烷基基团为如上文定义并且烷基基团通过氧原子连接的基团。优选的烷氧基为MeO-和Et-O以及那些下文实例中所特别描述的基团。
“C1-C7卤代烷氧基”意指被一个或多个卤素取代的上文所定义的C1-C7烷氧基。C1-C7卤代烷氧基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲氧基或乙氧基，以及那些下文实例中所特别描述的基团。优选的C1-C7卤代烷氧基为二氟-或三氟-甲氧基或乙氧基。
“卤素”意指氯、碘、氟和溴。
“C1-C7烷氧基烷基”意指被上文所定义的C1-C7烷氧基取代的上文所定义的C1-C7烷基基团。
“C1-C7烷基磺酰基”意指被上文所定义的C1-C7烷基基团取代的磺酰基基团。C1-C7烷基磺酰基的实例包括但不限于甲磺酰基和乙磺酰基以及那些下文实例中所特别描述的基团。
“二(C1-C7)烷氨基”意指-NR7R8基团，其中R7和R8为上文所定义的C1-C7烷基基团。二(C1-C7)烷氨基基团的实例包括但不限于二(甲基)氨基、二(乙基)氨基、甲基乙基氨基，以及那些下文实例所特别描述的基团。
“羟基”意指-OH基团。
“C3-C8环烷基”意指饱和的具有3-8个碳原子作为环成员的碳环，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及那些下文实例所特别描述的基团。
“4-8元杂环烷基”意指饱和的单环或双环，包含1-7个碳原子作为环成员，其它的环成员的原子选自一个或多个O、N和S。优选的4-8元杂环烷基为5元或6元杂环烷基。4-8和5元或6元杂环烷基的实例包括但不限于任选取代的氮杂环丁基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并azolylidinyl、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、1-氧代-硫代吗啉、1，1-二氧代-硫代吗啉、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷和8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基，以及那些下文实例所特别描述的基团。
“R6与R5一起形成5元或6元杂环烷基”意指通过R5和R6与喹啉基团稠合的如上文所定义的5元或6元杂环烷基。此类基团的实例为但不限于下列基团：
Figure A20058004156200161
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述酸包括但不限于盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷-磺酸、对-甲苯磺酸。
优选的R1基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
优选的R2基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、CHF2和CF3。
优选的R3基团选自氢、Cl和F。
优选的R4基团选自氢、甲氧基、甲磺酰基、Cl和F。
优选的R5基团选自Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基、CF3O、PhO、甲氧基、甲磺酰基、Cl、F或I，当R5为-NR7R8时，R7和R8与与它们连接的氮原子一起形成选自下列的基团：哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基和氮杂环庚烷-1-基，被一个或多个下列基团取代：F、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、羟基、甲氧基、苯基、二甲氨基和1，4-氧氮杂环庚烷和8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基。
更优选的R5基团选自下列基团：Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基、CF3O、PhO、甲氧基、甲磺酰基、Cl或F，当R5为-NR7R8时，R7和R8与与它们连接的氮原子一起形成选自下列的基团：哌啶-1-基、3，3-二氟-哌啶-1-基、4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基、4-甲氧基-哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基、4-羟基-4苯基-哌啶-1-基、3，3-二甲基胺-吡咯烷-1-基、氮杂环庚烷-1-基和1，4-氧氮杂环庚烷和8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基。
优选的本发明化合物为如下定义的式I化合物，其中
R1为C1-C7烷基；
R2为C1-C7烷基、苯基、C1-C7卤代烷基或C3-C8环烷基；
R3、R4彼此独立为氢、卤素、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基磺酰基；
R5为卤素、C1-C7卤代烷氧基、芳氧基，
或者为-NR7R8，其中R7和R8为C1-C7烷基，或者R7和R8与它们连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基，可以被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-C7烷基、羟基、C1-C7烷氧基、苯基和二(C1-C7)烷氨基；
R6为氢或与R5一起形成5元或6元杂环烷基，可以被取代一个或多个卤素取代。
本发明也优选其中R2为C1-C7烷基的式I化合物，例如下列化合物：
1-(6-溴-2-乙基-4-苯基-喹啉-3-基)-丙-1-酮；
1-(6-溴-2-异丁基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；
1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-3-甲基-丁-1-酮；
1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；
1-(6-溴-2-异丙基-4-苯基-喹啉-3-基)-2-甲基-丙-1-酮；
1-[4-(3，4-二氯代-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；
1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-6-苯氧基-喹啉-3-基]-乙酮；和
1-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮。
其它优选的化合物为其中R2为C1-C7卤代烷基的式I化合物，例如下列化合物：
1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮；
1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2-二氟-乙酮；
2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基)-乙酮；
1-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；
1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；
1-(6-叔-丁基-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮；
1-(2，2-二氟-6-甲基-8-苯基-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7-基)-2，2，2-三氟-乙酮；
1-[4-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-乙酮；
2，2，2-三氟-1-(2-甲基-6-吗啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；
2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[2-甲基-6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[2-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[6-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮；
1-[6-溴-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；
1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-吗啉-4-基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[6-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[6-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；
1-[6-氮杂环庚烷-1-基-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；
1-(6-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮；
1-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；
1-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；
1-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[6-碘-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[6-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；
1-[6-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；和
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-喹啉-3-基]-乙酮。
本发明也优选其中R2为C3-C8环烷基的式I化合物，例如下列化合物：
[6-溴-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-环丙基-甲酮；
环丙基-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-吗啉-4-基-喹啉-3-基]-甲酮；
环丙基-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基]-甲酮；
[(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-环丙基-甲酮；
[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-环丙基-甲酮；
环丙基-(2-甲基-4-苯基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-甲酮；和
环丙基-(2-甲基-6-吗啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-基)-甲酮。
本发明也优选其中R2为苯基的式I化合物，例如下列化合物：
(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲酮；和
[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-苯基-甲酮。
上述式I化合物可以通过本发明的下述方法制备，所述方法包括使式II化合物
与式III化合物反应
其中R1-R6如式I定义，
得到式I化合物；
并且如果需要，将获得的式I化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
根据本发明，上述式I化合物也可以通过下列变通方法制备，所述方法包括使式IV化合物
Figure A20058004156200203
与式V化合物反应
Figure A20058004156200211
得到式Ia化合物；
Figure A20058004156200212
其中R1-R8如式I定义；
并且如果需要，将获得的式I化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。可以理解，式Ia化合物相应于其中R5为-NR7R8并且R7和R8如式I定义的式I化合物。
本发明也包括根据上述方法制备的式I或Ia化合物。
下文对式I化合物的制备方法进行更详尽的描述：
流程1和2描述制备式I或Ia化合物的方法。
式I化合物的制备方法进一步详细描述于工作实施例1-46中。
                           流程1
                    A)cat.(NaAuCl42H2O)
方法A
根据A.Arcadi，M.Chiarini，S.Di Giuseppe和F.Marinelli，Synlett203-206(2003)所述方法，使2-氨基二苯甲酮II与1，3-二酮III反应，采用四氯代金酸钠(sodium tetrachloroaureate)(III)二水合物作为催化剂。残留物经常规方法纯化。
                              流程2
Figure A20058004156200221
B)cat.Pd2dba3CHCl3，rac-BINAP，Cs2CO3
方法B
根据J.P.Wolfe和S.L.Buchwald(J.Org.Chem.2000，65，1144-1157)的方法，将三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物加入rac-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘、碳酸铯、2-氨基-4-溴-苯醌IV和胺V中。残留物经常规方法纯化。
流程1和2的常规方法中所采用的部分原料可得自商业(例如部分式IV的二苯甲酮、所有式III的1，3-二酮和所有式V的胺)。然而不能得自商业的部分所述原料可以根据下文流程3中所述的制备式II化合物的方法C的常规方法或根据上文流程1中所述的制备适当的式IV化合物的方法A的通用方法进行制备。除非特别指出，此处所述中间体化合物均为新的化合物：
                             流程3
Figure A20058004156200231
                           C)BCl3，GaCl3
方法C
根据T.Sugasawa，T.Toyoda，M.Adachi和K.Sasakura，J.Am.Chem.Soc.100，4842-4852(1978)所发现并由A.W.Douglas，N.L.Abramson，I.N.Houpis，S.Karady，A.Molina，L.C.Xavier，N.Yasuda，Tetrahedron Lett.35，6807-6810(1994)改进的方法，将氯化镓(III)或氯化铝(III)与氯化溶剂混合。然后将苯胺VII、三氯化硼和苄腈VIII加至冷却的混合物中。粗品产物经常规方法纯化。
式II化合物的制备在工作实施例A1-A16中进一步详述。
如前文所述，式I化合物和它们药学上可接受的加成盐具有有价值的药理学特性。已经发现本发明化合物对GABAB受体具有亲和力。
本发明化合物的活性可以通过下文所述试验来研究。
细胞内Ca2+转移试验
将稳定表达人类GABABR1aR2a和Gα16的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞以5×104细胞/孔接种于用聚-D-赖氨酸处理过的96-孔黑色/清澈底部的培养板(BD Biosciences，Palo Alto，CA)中。24小时后，于37℃用在上样缓冲液(1×HBSS，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)中的4μM Flou-4乙酰氧基甲基酯(Catalog No.F-14202，Molecular Probes，Eugene，OR)将细胞上样90min。Hanks氏平衡盐溶液(HBSS)(10×)(catalog No.14065-049)和HEPES(1M)(catalog No.15630-056)可以购自Invitrogen，Carlsbad，CA。丙磺舒(250mM)(catalog No.P8761)可以得自Sigma，Buchs，瑞士。细胞用上样缓冲液洗涤5次以除去过量的染料，细胞内钙转移[Ca2+]i用荧光成像阅读仪(FLIPR，Molecular Devices，Menlo Park，CA)测定，具体方法如文献所述(Porter等，Br.J.Pharmacol.，128，13-20，1999)。在施用GABA之前15min，先施用增强剂。对于GABA迁移试验，在不存在增强剂或在10μM增强剂存在下测定GABA(0.0003-30μM)的浓度反应曲线。GABA迁移定义为Log[EC50(GABA+10μM增强剂)/EC50(GABA单独)]。每种增强剂的％最大增强效应(％Emax)和效能(EC50值)由在10nM GABA(EC10)存在下增强剂的浓度反应曲线(0.001-30μM)确定。反应由荧光的峰增加值减去基底值测定，对单独的10μM GABA(作为100％)和单独的10nM GABA(作为0％)所产生的最大刺激作用进行归一化。将数据拟合为方程Y＝100+(Max-100)/(1+(EC50/[药物])n)计算，Max为最大效用，EC50为产生一半最大效用的浓度，n为Hill斜率。
实施例   采用CHO-GABABR1aR2a-Gα16细胞进行的细胞内Ca2+转移试验 GABA迁移
  单独的10nM GABA的Emax(％)＝0％，单独的10μM GABA的Emax(％)＝100％ 10nMGABA的EC50(μM) Log[EC50(GABA+10μMcp)/EC50(GABA单独)]
  3   124   0.80   -1.20
  11   65   0.80   -1.00
  15   67   1.60   -1.15
  19   63   0.90   -0.70
  33   62   0.33   -0.90
  56   58   2.20   -0.90
式I化合物及其药学上可用的酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以口服给药，例如以下列形式：片剂、包衣片剂、糖锭、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液。然而也可以直肠给药，例如以栓剂形式，或肠胃外给药，例如以注射溶液的形式。
可以将式I化合物和它们药学上可用的酸加成盐与用于生产片剂、包衣片剂、糖锭和硬明胶胶囊的药用惰性的无机或有机赋形剂一起加工。乳糖、玉米淀粉或它们的衍生物、滑石粉、硬脂酸或它们的盐等也可以用作例如片剂、糖锭和硬明胶胶囊的赋形剂。
适当的软明胶胶囊的赋形剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇。
适当的用丁制备溶液和糖浆的赋形剂包括但不限于水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖。
适当的注射溶液的赋形剂包括但不限于水、醇类、多元醇、丙三醇、植物油。
适当的栓剂赋形剂包括但不限于天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇。
另外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们也可以包含其它具有药用价值的物质。
剂量可以在很大范围内变化，当然必须适于每一特定情况下的个体需求。通常，在口服给药的情况下，每人的适当的日剂量为约10-1000mg通式I化合物，尽管在需要的情况下也可以超过上述上限。
项 成分   片剂制剂(湿法制粒)mg/片剂
  5mg   25mg   100mg   500mg
  1.2.3.4.5.   式I化合物无水乳糖DTGSta-Rx 1500微晶纤维素硬脂酸镁合计   51256301167   251056301167   100306301167   500150301501831
制备步骤
1.将项1、2、3和4混合并用纯净水制粒。
2.于50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过适当的研磨设备。
4.加入项5并混合3分钟；适当压制。
项 成分   胶囊制剂mg/胶囊
  5mg   25mg   100mg   500mg
  1.2.3.4.5.  式I化合物含水乳糖玉米淀粉滑石粉硬脂酸镁合计   515925101200   2512335152200   10014840102300   500---70255600
制备步骤
1.将项1、2和3在适当的混合器中混合30分钟。
2.加入项4和5并混合3分钟。
3.装入适当的胶囊中。
                           实施例
                     式II的中间体的合成
                          实施例A1
               (2-氨基-5-叔-丁基-苯基)-苯基-甲酮
目标化合物可以根据方法C的常规方法制备。向装有磁搅拌棒、橡胶膜、温度计、Hickmann-冷凝器、连接至含有30％NaOH的洗涤瓶的充氮瓶的玻璃烧瓶中，一次性加入新鲜安瓿中的氯化镓(III)(5g，29mmol)，然后加入1，2-二氯乙烷(80mL)溶解。经冰冷却该溶液，然后缓慢加入4-叔-丁基苯胺(36mmol)，同时保持温度于5℃以下，然后将溶液冷却至-10℃，通过配有teflon截止阀的注射器加入新鲜的1M三氯化硼的二氯甲烷(27mL)溶液，保持温度于-5℃以下。最后加入苄腈(24mmol)，并将混合物温热至20℃。Hickmann-冷凝器用普通回流冷凝器代替，并将反应混合物在油浴中加热(90℃)1-2h以便蒸除所有二氯甲烷(收集到总量约50mL蒸馏物)至达到回流温度80℃。持续回流14h。反应混合物用冰冷却并用水(40mL)缓慢水解，然后于60-80℃加热20-30min水解亚胺。再次冷却反应混合物，然后用二氯甲烷和水萃取。粗品产物经硅胶色谱纯化，洗脱液为庚烷/乙酸乙酯(4∶1)，经MS分析纯化的产物(收率40％)：m/z＝254(M+H)。
                          实施例A2
              (2-氨基-5-溴-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮
根据实施例A1所述方法，使4-溴代苯胺和4-甲磺酰基苄腈反应制备目标化合物。收率37％；MS：m/z＝294(M)。
                         实施例A3
        (2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲酮
根据实施例A1所述方法，不采用氯化铝(III)，使4-(三氟甲氧基)苯胺和4-氯代苄腈反应制备目标化合物，反应时间为4h，采用庚烷/乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱液。收率18％；MS：m/z＝315(M)。
                         实施例A4
       (2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(3，4-二氯代-苯基)-甲酮
根据实施例A3所述方法，使4-(三氟甲氧基)苯胺和3，4-二氯代苄腈反应制备目标化合物，但是反应时间为16h。收率15％；MS：m/z＝408(M+OAc)。
                         实施例A5
           (2-氨基-5-苯氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲酮
根据实施例A3所述方法，使4-苯氧基苯胺和4-氯代苄腈反应制备目标化合物，但是反应时间为14h，采用庚烷/乙酸乙酯进行梯度洗脱。收率38％；MS：m/z＝324(M+H)。
                         实施例A6
           (2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-苯基-甲酮
根据实施例A1所述方法，使4-(三氟甲氧基)苯胺和苄腈反应制备FR7666已知的目标化合物，但是反应时间为16h并采用庚烷/乙酸乙酯(5∶1)进行洗脱。收率40％；MS：m/z＝282(M+H)。
                         实施例A7
         (2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮
根据实施例A1所述方法，使4-(三氟甲氧基)苯胺和3-氯-苄腈反应制备目标化合物。收率19％；MS：m/z＝315(M)。
                         实施例A8
        (2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮
根据实施例A1所述方法，使4-苯氧基苯胺和4-甲氧基苄腈反应制备目标化合物，反应时间为19h并采用庚烷/乙酸乙酯梯度缓冲液进行色谱。收率19％；MS：m/z＝312(M+H)。
                         实施例A9
          (2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮
根据实施例A1所述方法，使4-(三氟甲氧基)苯胺与4-氟苄腈反应制备目标化合物。收率26％；MS：m/z＝299(M)。
                         实施例A10
(6-氨基-2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-苯基-甲酮
根据实施例A1所述方法，使2，2-二氟-5-氨基苯并间二氧杂环戊烯和苄腈反应制备目标化合物。收率1.5％；MS：m/z＝366(M+OAc)。
                         实施例A11
    (2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
根据实施例A1所述方法，使4-(三氟甲氧基)苯胺和3-(三氟甲氧基)苄腈反应制备目标化合物。收率29％；MS：m/z＝365(M)。
                         实施例A12
       (2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(3，4-二氟-苯基)-甲酮
根据实施例A1所述方法，使4-(三氟甲氧基)苯胺和3，4-二氟苄腈反应制备目标化合物。收率36％；MS：m/z＝317(M)。
                         实施例A13
       (2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-甲酮
根据实施例A1所述方法，使4-(三氟甲氧基)苯胺和4-甲磺酰基苄腈反应制备目标化合物。收率71％；MS：m/z＝359(M)。
                         实施例A14
      (2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮
根据实施例A1所述方法，使4-(三氟甲氧基)苯胺和3-甲氧基苄腈反应制备目标化合物。收率19％；MS：m/z＝329(M)。
                         实施例A15
         (2-氨基-5-溴-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-甲酮
根据实施例A1所述方法，使4-溴苯胺和4-甲磺酰基苄腈反应制备目标化合物。收率51％；MS：m/z＝355(M+H)。
                         实施例A16
              (2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮
自US 20040127536 A1已知的目标化合物可以根据D.Roche，K.Prasad，O.Repic，T.J.Blacklock，tetrahedron Lett.41，2083-2085(2000)所述方法制备。将2-氨基二苯甲酮(30g，152mmol)悬浮于乙酸(300mL)。加入溴化钾(19.9g，167mmol)、过硼酸钠四水合物(28g，183mmol)和钼酸铵四水合物(1.5g)并于0℃持续搅拌3小时。形成的浓的黄色沉淀物用冰水(300mL)稀释，然后滤出并用冰水洗涤并干燥。获得40.3g(96％)黄色固体。MS：m/z＝276(M)。
                         实施例A17
         (2-氨基-5-碘-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-甲酮
根据实施例A1所述方法，使4-碘苯胺和4-甲磺酰基苄腈反应制备目标化合物。收率31％；MS：m/z＝402(M+H)。
                 本发明式I化合物的合成
                         实施例1
        1-(6-溴-2-乙基-4-苯基-喹啉-3-基)-丙-1-酮
根据方法A的通用方法制备目标化合物。于氮气氛下，在10％w/w(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮)的乙醇溶液中，将(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮[实施例A16](0.1-1g的规模)和3，5-庚烷二酮(1.5当量)以及四氯代金酸(III)钠二水合物(0.025当量)在Radley carousel中平行加热并反应24h。蒸发反应混合物至干，残留物经硅胶色谱纯化，洗脱液为庚烷，/乙酸乙酯(20∶1)。收率：37％。MS：m/z＝368(M)。
                         实施例2
          (6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲酮
可以自(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮[实施例A16]和1-苯基-1，3-丁烷二酮制备目标化合物，但是将残留物经自反应混合物中自发结晶纯化。收率：61％；MS：m/z＝402(M+H)。
                         实施例3
        1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮[实施例A16]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制备目标化合物，但采用庚烷/乙酸乙酯(10∶1)。收率：50％；MS：m/z＝392/394(M)。
                         实施例4
           1-(6-溴-2-异丁基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮[实施例A16]和6-甲基-2，4-庚烷二酮制备目标化合物。收率：9％.MS：m/z＝381(M)。
                         实施例5
        1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-3-甲基-丁-1-酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮[实施例A16]和6-甲基-2，4-庚烷二酮制备目标化合物。收率：55％.MS：m/z＝381(M)。
                         实施例6
         1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2-二氟-乙酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮[实施例A16]和1，1-二氟乙酰基丙酮制备目标化合物，但残留物经氨化硅胶色谱纯化，采用庚烷/乙酸乙酯(5∶1)。收率：36％。MS：m/z＝377(M)。
                         实施例7
     1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲酮[实施例A3]和乙酰基丙酮制备目标化合物，但采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率：61％。MS：m/z＝379(M)。
                         实施例8
      1-(6-溴-2-异丙基-4-苯基-喹啉-3-基)-2-甲基-丙-1-酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮[实施例A16]和2，6-二甲基-3，5-庚烷二酮制备目标化合物，但反应时间为96h，残留物经氨化硅胶色谱纯化，采用庚烷/乙酸乙酯(85∶15)。收率：46％.MS：m/z＝395/397(M)。
                         实施例9
1-[4-(3，4-二氯代-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(3，4-二氯代-苯基)-甲酮[实施例A4]和乙酰基丙酮制备目标化合物，但采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率：59％.MS：m/z＝414(M)。
                         实施例10
       1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-6-苯氧基-喹啉-3-基]-乙酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-苯氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲酮[实施例A5]和乙酰基丙酮制备目标化合物，但溶剂为异丙醇，反应时间为16.5h，残留物经自反应混合物中自发结晶纯化。收率：42％；MS：m/z＝387(M)。
                         实施例11
2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基)-乙酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-苯基-甲酮[实施例A6]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制备目标化合物，但反应时间为44h，采用庚烷/乙酸乙酯(10∶1)。收率：63％；MS：m/z＝399(M)。
                         实施例12
1-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮[实施例A7]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制备目标化合物，但溶剂为异丙醇，反应时间为60h并采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率：58％；MS：m/z＝433(M)。
                         实施例13
     [4-(3-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-苯基-甲酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮[实施例A7]和苯甲酰基丙酮制备目标化合物，但溶剂为异丙醇，采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率：57％；MS：m/z＝441(M)。
                         实施例14
1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲酮[实施例A3]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制备目标化合物，但溶剂为异丙醇，反应时间为16h，采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率：34％；MS：m/z＝433(M)。
                         实施例15
      1-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮[实施例A7]和乙酰基丙酮制备目标化合物，但溶剂为异丙醇，采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率：55％；MS：m/z＝380(M+H)。
                         实施例16
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮[实施例A8]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制备目标化合物，但溶剂为异丙醇，反应时间为17h，采用梯度庚烷/乙酸乙酯。收率：58％；MS：m/z＝429(M)。
                         实施例17
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮[实施例A9]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制备目标化合物，但溶剂为异丙醇，反应时间为16h并采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率：96％；MS：m/z＝417(M)。
                         实施例18
     1-(6-叔-丁基-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-叔-丁基-苯基)-苯基-甲酮[实施例A1]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制备目标化合物，但溶剂为异丙醇，反应时间为16h并采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率：37％；MS：m/z＝372(M+H)。
                         实施例19
1-(2，2-二氟-6-甲基-8-苯基-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7-基)-2，2，2-
                        三氟-乙酮
可以根据实施例1所述方法，自(6-氨基-2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-苯基-甲酮[实施例A10]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制备目标化合物，但溶剂为异丙醇，反应时间为16h并采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率：30％；MS：m/z＝396(M+H)。
                         实施例20
1-[4-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(3，4-二氟-苯基)-甲酮[实施例A12]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制备目标化合物，但溶剂为异丙醇，反应时间为16h并采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率：36％；MS：m/z＝435(M)。
                         实施例21
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-甲酮[实施例A13]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制备目标化合物，但溶剂为异丙醇，反应时间为16h，并采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率：45％；MS：m/z＝477(M)。
                         实施例22
2，2，2-三氟-1-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙
                            酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-甲酮[实施例A14]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制备目标化合物，但溶剂为异丙醇，反应时间为16h，并采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率：62％；MS：m/z＝477(M)。
                         实施例23
1-[6-溴-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-溴-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-甲酮[实施例A15]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制备目标化合物，但溶剂为异丙醇，反应时间为16h，并采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率：55％；MS：m/z＝473(M+H)。
                         实施例24
1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮
可以根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-溴-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮[实施例A2]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制备目标化合物，但溶剂为异丙醇，反应时间为16h并采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率：80％；MS：m/z＝411/413(M)。
                         实施例25
2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-乙酮
根据方法B的常规方法制备目标化合物。采用J.P.Wolfe和S.L.Buchwald(J.Org.Chem.2000，65，1144-1157)所述方法，将装有磁搅拌棒的螺旋盖耐压玻璃瓶(50mL)充入氩气流并置入三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.01mmol)、rac-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.02mmol)、二氧六环(7.5mL)和叔-丁醇(7.5mL)，然后搅拌1min，加入碳酸铯(1.4mmol)、1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮[实施例3](1mmol)和哌啶(1.2mmol)。玻璃小瓶用耐压密封盖覆盖，牢固地用螺旋盖密封并于120℃在油浴中搅拌加热2h。打开前将玻璃小瓶于冰中冷却，反应混合物用庚烷(5mL)稀释，经Dicalite助滤剂塞过滤并用庚烷清洗。蒸发滤液，残留物经硅胶色谱纯化，洗脱液为庚烷/乙酸乙酯(4∶1)。收率：74％；MS：m/z＝399(M+H)。
                         实施例26
2，2，2-三氟-1-(2-甲基-6-吗啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮[实施例3]和吗啉制备目标化合物。收率：49％；MS：m/z＝401(M+H)。
                         实施例27
2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮[实施例3]和吡咯烷制备目标化合物。收率：56％；MS：m/z＝385(M+H)。
                         实施例28
2，2，2-三氟-1-[2-甲基-6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮[实施例3]和2-甲基吡咯烷制备目标化合物，反应时间为16h。收率：21％；MS：m/z＝399(M+H)。
                         实施例29
2，2，2-三氟-1-[2-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮[实施例3]和N-甲基哌嗪制备目标化合物，反应时间为16h。收率：73％；MS：m/z＝414(M+H)。
                         实施例30
2，2，2-三氟-1-[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮[实施例3]和3-吡咯烷醇制备目标化合物，反应时间为16h。收率：92％；MS：m/z＝401(M+H)。
                         实施例31
2，2，2-三氟-1-[6-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮[实施例3]和氮杂环丁-3-醇制备目标化合物，反应时间为16h。收率：22％；MS：m/z＝387(M+H)。
                         实施例32
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基]-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[实施例23]和哌啶制备目标化合物，反应时间为16h。收率：36％；MS：m/z＝277(M+H)。
                         实施例33
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基]-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[实施例24]和哌啶制备目标化合物，反应时间为16h。收率：84％；MS：m/z＝417(M+H)。
                         实施例34
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-吗啉-4-基-喹啉-3-基]-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[实施例24]和吗啉制备目标化合物，反应时间为16h。收率：75％；MS：m/z＝419(M+H)。
                         实施例35
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基]-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[实施例23]和吡咯烷制备目标化合物，反应时间为16h。收率：51％；MS：m/z＝463(M+H)。
                         实施例36
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基]-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[实施例24]和吡咯烷制备目标化合物，反应时间为16h。收率：64％；MS：m/z＝403(M+H)。
                         实施例37
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[实施例24]和3-吡咯烷醇制备目标化合物，反应时间为16h。收率：39％；MS：m/z＝419(M+H)。
                         实施例38
2，2，2-三氟-1-[6-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[实施例24]和4-羟基-4-苯基哌啶制备目标化合物，反应时间为16h。收率：29％；MS：m/z＝491(M+H)。
                         实施例39
2，2，2-三氟-1-[6-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹
                        啉-3-基]-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[实施例24]和4-羟基-4-苯基哌啶制备目标化合物，反应时间为16h。收率：17％；MS：m/z＝569(M+H)。
                         实施例40
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-2-甲基-喹啉-3-
                         基]-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[实施例24]和4-羟基-4-苯基哌啶制备目标化合物，反应时间为16h。收率：32％；MS：m/z＝509(M+H)。
                         实施例41
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙
                            酮
根据实施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[实施例24]和氮杂环丁-3-醇制备目标化合物，反应时间为12h。收率：12％；MS：m/z＝405(M+H)。
                         实施例42
1-[6-氮杂环庚烷-1-基-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[实施例24]和氮杂环庚烷制备目标化合物，反应时间为16h。收率：32％；MS：m/z＝431(M+H)。
                         实施例43
1-(6-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮[实施例3]和氮杂环庚烷制备目标化合物，反应时间为16h。收率：14％；MS：m/z＝413(M+H)。
                         实施例44
1-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮[实施例3]和3-(二甲氨基)吡咯烷制备目标化合物，反应时间为16h，并且采用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)。收率：37％；MS：m/z＝428(M+H)。
                         实施例45
1-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-
                  基]-2，2，2-三氟-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[实施例23]和3-(二甲氨基)吡咯烷制备目标化合物，反应时间为16h，并且采用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)。收率：47％；MS：m/z＝506(M+H)。
                         实施例46
1-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-
                           乙酮
根据实施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[实施例24]和3-(二甲氨基)吡咯烷制备目标化合物，反应时间为16h，并且采用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)。收率：44％；MS：m/z＝446(M+H)。
                         实施例47
2，2，2-三氟-1-[6-碘-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮
根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-碘-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-甲酮[实施例A17]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制备目标化合物，但是溶剂为异丙醇，反应时间为16h，并且采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率：55％；MS：m/z＝519(M)。
                         实施例48
2，2，2-三氟-1-[6-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹
                      啉-3-基]-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[实施例23]和4-甲基-哌啶-4-醇制备目标化合物。收率：14％；MS：m/z＝507(M+H)。
                         实施例49
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-甲基-喹啉-3-
                         基]-乙酮
根据实施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[实施例23]和4-甲氧基-哌啶制备目标化合物。收率：14％；MS：m/z＝507(M+H)。
                         实施例50
     [6-溴-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-环丙基-甲酮
根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-溴-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-甲酮[实施例A15]和1-环丙基-1，3-丁烷二酮制备目标化合物，但溶剂为异丙醇，反应时间为16h，并且采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率：47％；MS：m/z＝443(M+H)。
                         实施例51
环丙基-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-吗啉-4-基-喹啉-3-基]-甲酮
将置于氩气中的试管充入三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(5mg)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(5mg)和碳酸铯(110mg，0.33mmol)。加入[6-溴-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-环丙基-甲酮[实施例50](100mg，0.22mmol)的t-BuOH(5ml)溶液，然后加入吗啉(24mg，0.27mmol)。密封试管并于110℃加热6小时。将反应混合物冷却至20℃，用庚烷稀释，经硅藻土垫过滤并直接经硅胶快速色谱纯化，采用洗脱液庚烷/AcOEt 80∶20，得到黄色固体(52mg，51％)。MS：m/z＝451(M+H)。
                         实施例52
1-[6-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三
                         氟-乙酮
根据实施例51所述方法，自1-[6-溴-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[实施例23]和3，3-二氟哌啶盐酸盐制备目标化合物。收率：50％；MS：m/z＝513(M+H)。
                         实施例53
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛
                   -3-基)-喹啉-3-基]-乙酮
根据实施例51所述方法，自1-[6-溴-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[实施例23]和8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷制备目标化合物。收率：61％；MS：m/z＝505(M+H)。
                         实施例54
环丙基-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基]-甲酮
根据实施例51所述方法，自[6-溴-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-环丙基-甲酮[实施例50]和哌啶制备目标化合物。收率：39％；MS：m/z＝449(M+H)。
                         实施例55
        [(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-环丙基-甲酮
根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮[实施例A16]和1-环丙基-1，3-丁烷二酮制备目标化合物，但溶剂为异丙醇，反应时间为16h，并且采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率：75％；MS：m/z＝366(M)。
                         实施例56
       [6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-环丙基-甲酮
根据实施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-氟苯基)-甲酮[实施例A9]和1-环丙基-1，3-丁烷二酮制备目标化合物，但溶剂为异丙醇，反应时间为16h，并且采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率：76％；MS：m/z＝384(M)。
                         实施例57
      环丙基-(2-甲基-4-苯基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-甲酮
根据实施例51所述方法，自[(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-环丙基-甲酮[实施例55]和哌啶制备目标化合物。收率：64％；MS：m/z＝371(M+H)。
                         实施例58
      环丙基-(2-甲基-6-吗啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-基)-甲酮
根据实施例51所述方法，自[(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-环丙基-甲酮[实施例55]和吗啉制备目标化合物。收率：67％；MS：m/z＝373(M+H)。

Claims (18)

1.式I化合物及其药学上可接受的酸加成盐：
Figure A2005800415620002C1
其中
R1为氢、C1-C7烷基、C1-C7卤代烷基、二(C1-C7)烷氨基、C3-C8环烷基，或者为5元或6元杂环烷基；
R2为C1-C7烷基、芳基、C1-C7烷氧基(C1-C7)烷基、C1-C7卤代烷基或C3-C8环烷基；
R3、R4彼此独立为氢、卤素、羟基、C1-C7烷氧基、C1-C7卤代烷氧基、二(C1-C7)烷氨基、C1-C7烷基磺酰基，或者为5元或6元杂环烷基；
R5为氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7卤代烷氧基或芳氧基，
或者为-NR7R8，其中R7和R8为C1-C7烷基，或者R7和R8与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环烷基，该杂环烷基可以被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羟基、苯基和二(C1-C7)烷氨基；
R6为氢或者与R5一起形成5元或6元杂环烷基，该杂环烷基可以被一个或多个卤素取代，
不包括下列化合物：
1-(6-氯-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；
1-(6-溴-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-乙酮；
1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；
1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；
1-(2，6-二甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；和
1-(2-甲基-4-苯基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基)-乙酮。
2.权利要求1的式I化合物及其药学上可接受的酸加成盐，其中
R1为C1-C7烷基；
R2为C1-C7烷基、苯基、C1-C7卤代烷基；
R3、R4彼此独立为氢、卤素、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基磺酰基，
R5为卤素、C1-C7卤代烷氧基、芳氧基或-NR7R8，其中R7和R8为C1-C7烷基，或者可以与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环烷基，该杂环烷基可被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-C7烷基、羟基、C1-C7烷氧基、苯基和二(C1-C7)烷氨基；
R6为氢或者与R5一起形成5元或6元杂环烷基，该杂环烷基可以被一个或多个卤素取代。
3.权利要求1的式I化合物，其中R2为C1-C7烷基。
4.权利要求3的式I化合物，其中化合物选自：
1-(6-溴-2-乙基-4-苯基-喹啉-3-基)-丙-1-酮；
1-(6-溴-2-异丁基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；
1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-3-甲基-丁-1-酮；
1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；
1-(6-溴-2-异丙基-4-苯基-喹啉-3-基)-2-甲基-丙-1-酮；
1-[4-(3，4-二氯代-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；
1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-6-苯氧基-喹啉-3-基]-乙酮；和
1-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮。
5.权利要求1的式I化合物，其中R2为C1-C7卤代烷基。
6.权利要求5的式I化合物，其中化合物选自：
1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮；
1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2-二氟-乙酮；
2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基)-乙酮；
1-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；
1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；
1-(6-叔-丁基-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮；
1-(2，2-二氟-6-甲基-8-苯基-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7-基)-2，2，2-三氟-乙酮；
1-[4-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-乙酮；
2，2，2-三氟-1-(2-甲基-6-吗啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；
2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[2-甲基-6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[2-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[6-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮；
1-[6-溴-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；
1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-吗啉-4-基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[6-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[6-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；
1-[6-氮杂环庚烷-1-基-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；
1-(6-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮；
1-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；
1-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；
1-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[6-碘-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[6-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；
1-[6-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；和
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-喹啉-3-基]-乙酮。
7.权利要求1的式I化合物，其中R2为环烷基。
8.权利要求7的式I化合物，其中化合物选自：
6-溴-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-环丙基-甲酮；
环丙基-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-吗啉-4-基-喹啉-3-基]-甲酮；
环丙基-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基]-甲酮；
[(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-环丙基-甲酮；
[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-环丙基-甲酮；
环丙基-(2-甲基-4-苯基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-甲酮，和
环丙基-(2-甲基-6-吗啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-基)-甲酮。
9.权利要求1的式I化合物，其中R2为苯基。
10.权利要求9的式I化合物，其中化合物选自：
(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲酮；和
[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-苯基-甲酮。
11.制备式I化合物的方法，
Figure A2005800415620006C1
该方法包括使式II化合物
Figure A2005800415620006C2
与式III化合物反应
Figure A2005800415620006C3
得到式I化合物；
其中R1-R6如式I定义；
并且如果需要，将获得的式I化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
12.制备式Ia化合物的方法，
Figure A2005800415620007C1
该方法包括使式IV化合物
Figure A2005800415620007C2
与式V化合物反应
Figure A2005800415620007C3
得到式Ia化合物；
其中R1-R8如权利要求1定义；
并且如果需要，将获得的式Ia化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
13.式I化合物，根据权利要求11或12的任一方法制备。
14.药物，该药物包含权利要求1-10中任一项的式I化合物。
15.权利要求14的药物，其中所述药物用于控制或预防疾病，特别是下列疾病和紊乱：焦虑、抑郁、癫痫、精神分裂症、认知障碍、痉挛和骨骼肌肉僵化、脊髓损伤、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化症、脑瘫、神经疼痛和可卡因和尼古丁上瘾、精神病、恐慌、创伤后应激障碍或胃肠紊乱。
16.权利要求1-10中任一项的式I化合物或选自下列的化合物或它们药学上可接受的盐用于生产药物的用途：
1-(6-氯-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；
1-(6-溴-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-乙酮；
1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；
1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；
1-(2，6-二甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；和
1-(2-甲基-4-苯基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基)-乙酮。
17.权利要求16的用途，其中所述药物用于控制或预防疾病，特别是下列疾病和紊乱：焦虑、抑郁、癫痫、精神分裂症、认知障碍、痉挛和骨骼肌肉僵化、脊髓损伤、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化症、脑瘫、神经疼痛和可卡因和尼古丁上瘾、精神病、恐慌、创伤后应激障碍或胃肠紊乱。
18.如权利要求1-17以及上文所述的式I化合物、制备式I或Ia化合物的方法、包含式I化合物的药物以及式I化合物用于生产药物的用途。
CNA200580041562XA 2004-11-01 2005-10-25 作为gabab受体的别构增强剂的喹啉化合物 Pending CN101068788A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04105429 2004-11-01
EP04105429.7 2004-11-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101068788A true CN101068788A (zh) 2007-11-07

Family

ID=35735244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200580041562XA Pending CN101068788A (zh) 2004-11-01 2005-10-25 作为gabab受体的别构增强剂的喹啉化合物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7576217B2 (zh)
EP (1) EP1809605B1 (zh)
JP (1) JP2008517963A (zh)
KR (1) KR100876470B1 (zh)
CN (1) CN101068788A (zh)
AR (1) AR051612A1 (zh)
AT (1) ATE477242T1 (zh)
AU (1) AU2005300822B2 (zh)
BR (1) BRPI0517929A (zh)
CA (1) CA2586066A1 (zh)
DE (1) DE602005022908D1 (zh)
ES (1) ES2348246T3 (zh)
MX (1) MX2007005112A (zh)
RU (1) RU2378256C2 (zh)
TW (1) TW200630341A (zh)
WO (1) WO2006048146A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10954231B2 (en) 2006-10-16 2021-03-23 Bionomics Limited Anxiolytic compounds
SI2074123T1 (sl) 2006-10-16 2013-03-29 Bionomics Limited Nove anksiolitične spojine
WO2009041904A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Astrazeneca Ab Quinoline compounds having an activity against the gabab receptor
EP2681198A4 (en) * 2011-03-02 2014-09-03 Bionomics Ltd NEW LITTLE MOLECULES AS THERAPIES
US9133188B2 (en) 2011-05-12 2015-09-15 Bionomics Limited Methods for preparing naphthyridines
TW201623257A (zh) 2014-05-09 2016-07-01 奧利安公司 藥理活性之喹唑啉二酮衍生物
EP3678666B1 (en) 2017-09-07 2025-07-09 Augusta University Research Institute, Inc. Specific akt3 activator and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
KR100224135B1 (ko) * 1993-01-28 1999-10-15 다께다 구니오 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도
JPH0853419A (ja) * 1994-06-07 1996-02-27 Takeda Chem Ind Ltd キノリン誘導体およびそれらを含んでなる医薬
US5641788A (en) * 1994-06-07 1997-06-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline derivatives and pharmaceutical composition containing them
MXPA01011173A (es) * 1999-05-06 2002-04-24 Neurogen Corp 4-0x0-quinolin-3-carboxamidas sustituidas: ligandos del receptor cerebro de gaba.
JP2002371078A (ja) * 2001-06-12 2002-12-26 Sankyo Co Ltd キノリン誘導体及びキノロン誘導体
GB0209481D0 (en) 2002-04-24 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0226462D0 (en) * 2002-11-13 2002-12-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
TW200630341A (en) 2006-09-01
CA2586066A1 (en) 2006-05-11
BRPI0517929A (pt) 2008-10-21
ES2348246T3 (es) 2010-12-01
DE602005022908D1 (de) 2010-09-23
MX2007005112A (es) 2007-06-26
AR051612A1 (es) 2007-01-24
US20060094754A1 (en) 2006-05-04
JP2008517963A (ja) 2008-05-29
AU2005300822A1 (en) 2006-05-11
US7576217B2 (en) 2009-08-18
AU2005300822B2 (en) 2010-12-02
RU2378256C2 (ru) 2010-01-10
ATE477242T1 (de) 2010-08-15
RU2007115639A (ru) 2008-12-10
KR100876470B1 (ko) 2008-12-31
EP1809605B1 (en) 2010-08-11
WO2006048146A1 (en) 2006-05-11
KR20070085594A (ko) 2007-08-27
EP1809605A1 (en) 2007-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1171883C (zh) 非甾体抗炎药
CN1094052A (zh) 含杂环碳酸衍生物
CN100340562C (zh) 杂环稠合的苯并二噁烷的抗抑郁芳基哌嗪衍生物
CN1909907A (zh) 喹啉衍生物及其作为分枝杆菌抑制剂的用途
CN1915231A (zh) 非甾体化合物在制备用于治疗炎症的药物中的应用
CN1063869A (zh) 新的含氮双环衍生物，其制备方法，由此得到的新的中间体，其药物用途和含这类物质的药物组合物
CN1688552A (zh) 嘧啶衍生物及其用作cb2调节剂的用途
CN1113236A (zh) 非肽基速激肽受体拮抗剂
CN1607951A (zh) 作为神经肽y拮抗剂的喹啉衍生物
CN1929834A (zh) 吲哚－1－基乙酸衍生物
CN1077958A (zh) 三唑并哒嗪化合物的制备与用途
CN1835944A (zh) 作为ccr－5拮抗剂的喹啉酰胺衍生物
CN1040980C (zh) 第二信使细胞信号传送抑制剂
CN1867555A (zh) 重排的戊醇,其制备方法以及它们作为抗炎药物的应用
CN1922170A (zh) 新的羟基－6－杂芳基菲啶及其作为pde4
CN1735618A (zh) 用作ltd4拮抗剂的新型三环衍生物
CN1277820C (zh) 作为单胺氧化酶b的抑制剂的邻苯二甲酰亚氨基衍生物
CN1926113A (zh) 新的酰氨基取代的羟基－6－苯基菲啶化合物及其作为pde4抑制剂的应用
CN1713908A (zh) 作为5－ht6－受体配体用于治疗中枢神经系统病症的氨基烷氧基吲哚
CN101068788A (zh) 作为gabab受体的别构增强剂的喹啉化合物
CN1281585C (zh) 具有稠环基团的环二胺化合物
CN1492871A (zh) 作为抗抑郁药的异噁唑啉衍生物
CN1100425A (zh) 噻唑并嘧啶衍生物
CN85108618A (zh) 苯稠杂环化合物的制备方法
CN1129701A (zh) 新的洋芫荽黄素化合物，其制备方法和含它们的药用组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20071107