CN101066987A - 溴呋啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是一种医药技术领域的溴呋啶的制备方法。包括：以2’－脱氧尿嘧啶为原料，加多聚甲醛反应制得5－羟甲基－2’－脱氧尿嘧啶；5－羟甲基－2’－脱氧尿嘧啶用二氧化锰氧化制得5－醛基－2’－脱氧尿嘧啶；5－醛基－2’－脱氧尿嘧啶和丙二酸发生缩合反应制得(E)－5－(2－羧乙烯基)－2’－脱氧尿嘧啶；(E)－5－(2－羧乙烯基)－2’－脱氧尿嘧啶和N－溴代丁二酰亚胺在醋酸钾的作用下反应得到最终产物。本发明大大降低了成本，简化了操作；主要使用重结晶精制法，易于工业化生产；原料来源方便，反应收率高；反应中所需试剂价格低廉，并对环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种医药技术领域的制备方法，具体是一种溴呋啶的制备方法。
技术背景
溴呋啶：(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶，简称BVDU，为嘧啶核苷衍生物。该化合物是目前活性最强的抗水痘-疱疹病毒(VZV)药物，其效力为阿昔洛韦的1000倍。溴呋啶主要用于带状疱疹、水痘病毒性皮肤病和I型单纯性病毒所引起的先天性免疫功能低下；或继发性免疫缺损病人进行免疫抑制(如器官移植后)；或细胞抑制剂治疗时出现的皮肤及粘膜感染。目前已证实口服BVDU(125mg/次，3次/日，连用5天)治疗癌症病人的严重带状疱疹有效。溴呋啶作为抗病毒药物的换代产品，比以前使用的其他药物更安全可靠，而且使用方便，具有非常可观的应用前景。
经对现有技术文献的检索发现，以2’-脱氧尿苷为原料，经多步反应得到有机金属汞中间体，该中间体再经Li2PdCl4催化，最终有选择性的合成了(E)-5-(2-羧乙烯基)脱氧尿嘧啶。文献名称为：The Synthesis of the PotentAnti-herpes Virus Agent，E-5(2-Bromovinyl)-2’-Deoxyuridine and RelatedCompounds，(有效的抗病毒试剂E-5(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶和相关化合物的合成)，A.S.Jones，G.Verhelst and R.T.Walker，Tetrahedron Letters(四面体快报)，1979，45卷，4415-4418页。该方法不仅反应步骤长，所用原料及所用金属试剂Li2PdCl4价格昂贵，生产成本高。不仅增加了分离的难度，而且严重影响了产率。该合成方法中多种中间体的纯化都要用到柱层析工艺，不适合工业化生产。总之，溴呋啶的工业化生产难点有三个：一是合成(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶时的顺反异构问题；二是糖苷与溴嘧啶连接时会有异构化问题；三是中间体及最终产物的纯化问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种溴呋啶的制备方法。本发明合成路线短、收率高、操作简单、分离方便、生产成本低，易于工业化的抗病毒药物溴呋啶的生产新工艺，即以国内外均已工业化的2’-脱氧尿嘧啶为原料，经四步反应制得溴呋啶。本发明设计合理，操作方便，生产成本低且适用于工业化溴呋啶的制备工艺。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明包括以下四大步骤：
(1)以2’-脱氧尿嘧啶为原料，和多聚甲醛在三乙胺的水溶液中反应制得5-羟甲基-2’-脱氧尿嘧啶。
(2)5-羟甲基-2’-脱氧尿嘧啶用二氧化锰选择性氧化制得5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶。
(3)5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶和丙二酸发生Knoevenagel(脑文格)缩合反应制得(E)-5-(2-羧乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶。
(4)(E)-5-(2-羧乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶和NBS(N-溴代丁二酰亚胺)在醋酸钾的作用下反应得到最终产物(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶。
第一步骤中，所述的原料采用甲醇重结晶的方式进行纯化，得5-羟甲基-2’-脱氧尿嘧啶。
所述的第二步骤，具体为：5-羟甲基-2’-脱氧尿嘧啶在溶剂中被二氧化锰氧化。二氧化锰的用量为底物的4当量(eq.)-23当量，反应温度为10℃-65℃，反应时间为6小时-4天。反应结束后，首先用硅藻土助滤，所得滤液浓缩，在甲醇中重结晶制得5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶。
所述的第二步骤，溶剂是甲醇或者N，N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜。所述的溶剂，优选为甲醇。
所述的反应时间，优选为6小时。
所述的反应温度优选为30℃。
所述的二氧化锰的用量，优选为为底物的4当量。
第二步骤中，所述的用硅藻土助滤，所得滤液用甲醇重结晶得5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶。
所述的第三步骤，具体为：5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶和丙二酸在哌啶的催化下，在干燥的溶剂中发生缩合反应。反应温度为100℃，反应时间为2小时。反应结束后，旋蒸去除吡啶，再处理后得(E)-5-(2-羧乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶。
所述的溶剂，是指吡啶。
所述的丙二酸的用量为底物的1当量。
所述的催化剂哌啶的用量为底物的0.22当量。
第三步骤中，所述的处理，其具体过程为：用2M的氢氧化钠溶液稀释，再用1 M盐酸酸化至pH为3，抽滤，用水洗出固体，即(E)-5-(2-羧乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶。
本发明方法的合成路线如下：
本发明直接以国内外均已经产业化生产的β-2’-脱氧尿嘧啶为原料进行合成，这样就解决了异构化问题。同时，在合成上避免了昂贵的原料及化学试剂的使用，在工业化分离上避免了柱层析等精制方式，为该路线的工业化应用提供了可靠的保障。该方法不仅将反应的步骤缩短了，且后处理非常简便，大大简化了操作，为该路线的工业化应用进一步提供了有力的保证。本发明在氧化时选用了对烯丙醇具有较好选择性的氧化剂二氧化锰，从而减少了上保护和脱保护的过程，避免了繁琐的步骤，降低了生产成本，提高了总产率。
本发明具有如下优点：1)在保持收率的同时，大大降低了成本，简化了操作；2)采用重结晶的纯化方式，易于工业化生产；3)原料来源方便，反应收率高、合成成本低；4)合成中所需试剂价格低廉，并对环境友好。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
(1)5-羟甲基-2’-脱氧尿嘧啶(I)的制备
2’-脱氧尿嘧啶(5.25g，23.1mmol)和多聚甲醛(3.11g，103.5mmol)溶于0.5 M三乙胺的水溶液(80ml)，升温至60℃，反应四天，每隔一天加一次多聚甲醛(4.49g，149.5mmol；3.21g，105.8mmol)，中间补加一次三乙胺(1ml)和水(10ml)，最后浓缩，在甲醇中重结晶得到4.11g白色固体，即：5-羟甲基-2’-脱氧尿嘧啶(I)，产率为70％。
其表征参数为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.34(s，1H，N-H)，7.71(s，1H，6-H)，6.17(t，J＝6.8Hz，1H，1’-H)，5.26(s，1H，3’-OH)，4.97(s，2H，5’-OH andCH2O-H)，4.20(q，J＝3.2Hz，1H，4’-H)，4.10(s，2H，5-H)，3.75(q，J＝3.2Hz，1H，3’-H)，3.57-3.47(m，2H，5’-H)，2.09-1.99(m，2H，2’-H)).
(2)由化合物(I)制备5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶(II)
(I)(0.70g，2.7mmol)和新制备的二氧化锰(0.94g，10.9mmol)(23当量eq.)在10ml甲醇中，30℃下反应6小时后，用硅藻土助滤，所得滤液浓缩，在甲醇中重结晶制得0.56g 5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶(II)，产率为80％，转化率为81％。二氧化锰是由高锰酸钾和一水合硫酸锰在氢氧化钠作用下制备的。
其表征参数为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.76(s，1H，N-H)，9.73(s，1H，-CHO)，8.71(s，1H，6-H)，6.07(t，J＝6.2Hz，1H，1’-H)，5.28(s，1H，3’-OH)，5.13(s，1H，5’-OH)，4.21(q，J＝4Hz，1H，4’-H)，3.83(q，J＝3.2Hz，1H，3’-OH)，3.61(q，J＝4Hz，1H，5’-H)，3.54(q，J＝4Hz，1H，5’-H)，2.22(q，J＝8Hz，1H，2’-H)，2.15(q，J＝8Hz，1H，2’-H).
(3)由化合物(II)制备(E)-5-(2-羧乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶(HI)
(II)(0.30mg，1.2mmol)和丙二酸(0.12g，1.2mmol)(1eq)在哌啶(0.02ml，0.26mmol)(0.22eq)的催化下，以吡啶(5ml)为溶剂，100℃下发生Knoevenagel缩合反应，反应约3小时，浓缩后，用9ml 2M的氢氧化钠溶液溶解，再用1M盐酸酸化至pH约为3，过滤，水洗，得0.24g固体，即(E)-5-(2-羧乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶(III)，产率为69％。
其表征参数为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.11(bs，1H，-COOH)，11.6(s，1H，-NH)，8.37(s，1H，6-H)，7.28(d，J＝15.2Hz，1H，vinyl)，6.75(d，J＝15.2Hz，1H，vinyl)，6.12(t，J＝6.4Hz，1H，1’-H)，5.23(s，1H，3’-OH)，5.15(s，1H，5’-OH)，4.24(q，J＝4Hz，1H，4’-H)，3.78(q，J＝4Hz，1H，3’-H)，3.67-3.54(m，2H，5’-H)，2.12-2.09(m，2H，2’-H)。
(4)由化合物(III)制备(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶(IV)
(III)(0.30g，1.0mmol)和醋酸钾(0.20g，2.0mmol)用水溶解，升温至60℃，加入NBS(0.19g，1.05mmol)后，降为室温，反应约3h，用乙酸乙酯和水萃取，有机层浓缩后，在甲醇中重结晶得0.30g白色固体，即最终产物(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶(IV)，产率为89％。m.p.：167℃(dec.)
其表征参数为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.55(s，1H，N-H)，8.06(s，1H，6-H)，7.23(d，J＝13.2Hz，1H，vinyl)，6.83(d，J＝13.2Hz，1H，vinyl)，6.11(t，J＝12.8Hz，1H，1’-H)，5.23(d，J＝4Hz，1H，3’-OH)，5.07(t，J＝9.6Hz，1H，5’-OH)，4.23(m，1H，4’-H)，3.77(m，1H，3’-H)，3.64-3.52(m，2H，5’-H)，2.14-2.09(m，2H，2’-H).
实施例2
(1)5-羟甲基-2’-脱氧尿嘧啶(I)的制备
2’-脱氧尿嘧啶(15.25g，69.3mmol)和多聚甲醛(9.96g，311.9mmol)溶于0.5M三乙胺的水溶液(240ml)，升温至60℃，反应四天，之后每隔一天加一次多聚甲醛(14.38g，450.5mmol；10.18g，318.8mmol)，中间补加一次三乙胺(3ml)和水(30ml)，最后浓缩，用甲醇重结晶，得到10.01g 5-羟甲基-2’-脱氧尿嘧啶(I)，产率为56％。
(2)由化合物(I)制备5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶(II)
(I)(1.01g，3.9mmol)和二氧化锰(7.78g，89.5mmol)在20ml DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，10℃下反应4天后，用硅藻土助滤，所得滤液浓缩，在甲醇中重结晶制得0.60g 5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶(II)，产率为61％。
(3)由化合物(II)制备(E)-5-(2-羧乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶(III)
(II)(0.50g，2.0mmol)和丙二酸(0.20g，2.0mmol)(1eq)在哌啶(0.04ml，0.4mmol)(0.22eq)的催化下，以吡啶(5ml)为溶剂，100℃下发生Knoevenagel缩合反应，反应约2小时，浓缩后，用3ml 2M的氢氧化钠溶液溶解，再用1M盐酸酸化至pH约为3，过滤，水洗，得0.37g(E)-5-(2-羧乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶(III)，产率为63％。
(4)由化合物(III)制备(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶(IV)
(III)(0.10mg，0.3mmol)和醋酸钾(0.07g，0.7mmol)用水溶解，升温至60℃，加入NBS(N-溴代丁二酰亚胺)(0.07g，0.3mmol)后降温至室温，反应约3小时，用乙酸乙酯和水萃取，有机层浓缩得白色固体，用乙酸乙酯：石油醚＝2∶1过柱得纯产物点，重为0.06g，即最终产物(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶(IV)，产率为51％。
实施例3
(1)5-羟甲基-2’-脱氧尿嘧啶(I)的制备
该合成方法参照实施例1中的(1)。
(2)由化合物(I)制备5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶(II)
(I)(0.20g，0.8mmol)和二氧化锰(1.54g，8mmol)(10eq.)在5ml DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，10℃下反应9小时后，用硅藻土抽滤除去二氧化锰，浓缩，用乙酸乙酯过柱，制得0.08g 5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶(II)，产率为42％。
(3)由化合物(II)制备(E)-5-(2-羧乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶(III)
该合成方法参照实施例1中的(3)。
(4)由化合物制备(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶(IV)
该合成方法参照实施例1中的(4)。
实施例4
(1)5-羟甲基-2’-脱氧尿嘧啶(I)的制备
该合成方法参照实施例1中的(1)。
(2)由化合物(I)制备5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶(II)
(I)(0.17g，0.7mmol)和新制备的二氧化锰(1.30g，15.0mmol)(21eq.)在5ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，室温下反应6h后，用硅藻土助滤，所得滤液浓缩，在甲醇中重结晶制得0.11g 5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶(II)，产率为66％。
(3)由化合物(II)制备(E)-5-(2-羧乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶(III)
该合成方法参照实施例1中的(3)。
(4)由化合物制备(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶(IV)
该合成方法参照实施例1中的(4)。
实施例5
(1)5-羟甲基-2’-脱氧尿嘧啶(I)的制备
该合成方法参照实施例1中的(1)。
(2)由化合物(I)制备5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶(II)
(I)(0.70g，2.7mmol)和新制备的二氧化锰(5.39g，62.6mmol)(23eq.)在13ml甲醇中，回流(65℃，)下反应12h后，用硅藻土抽滤，所得滤液浓缩，在甲醇中重结晶得到0.41g 5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶(II)，产率为59％。
(3)由化合物(II)制备(E)-5-(2-羧乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶(III)
该合成方法参照实施例1中的(3)。
(4)由化合物制备(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶(IV)
该合成方法参照实施例1中的(4)。
以上实例中，以实施例1中反应时间短，收率高，操作方便，是优选的反应路线。
Claims (10)
1.一种溴呋啶的制备方法，具体包括以下四大步骤：
(1)以2’-脱氧尿嘧啶为原料，加多聚甲醛在三乙胺的水溶液中反应制得5-羟甲基-2’-脱氧尿嘧啶；
(2)5-羟甲基-2’-脱氧尿嘧啶用二氧化锰氧化制得5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶；
(3)5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶和丙二酸发生缩合反应制得(E)-5-(2-羧乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶；
(4)(E)-5-(2-羧乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶和N-溴代丁二酰亚胺在醋酸钾的作用下反应得到最终产物(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶。
2.如权利要求1所述的溴呋啶的制备方法，其特征是，第一步骤中，所述的原料采用甲醇重结晶的方式进行纯化。
3.如权利要求1所述的溴呋啶的制备方法，其特征是，所述的第二步骤，具体为：5-羟甲基-2’-脱氧尿嘧啶在溶剂中被二氧化锰氧化，二氧化锰的用量为底物的4当量-23当量，反应温度为10℃-65℃，反应时间为6小时-4天，反应结束后，首先用硅藻土助滤，得滤液，浓缩，重结晶制得5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶。
4.如权利要求3所述的溴呋啶的制备方法，其特征是，所述的溶剂是甲醇或者N，N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜。
5.如权利要求3所述的溴呋啶的制备方法，其特征是，所述的反应温度为30℃。
6.如权利要求3所述的溴呋啶的制备方法，其特征是，所述浓缩，是指：用甲醇重结晶最终得5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶。
7.如权利要求1所述的溴呋啶的制备方法，其特征是，所述的第三步骤，具体为：底物5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶和丙二酸在哌啶的催化下，在干燥的溶剂中发生缩合反应，反应温度为100℃，反应时间为2小时，反应结束后，旋蒸去除吡啶，再处理，得(E)-5-(2-羧乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶。
8.如权利要求7所述的溴呋啶的制备方法，其特征是，所述的溶剂，是指吡啶。
9.如权利要求7所述的溴呋啶的制备方法，其特征是，所述的丙二酸的用量为底物5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶的1当量，所述的哌啶用量为底物5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶的0.22当量。
10.如权利要求7所述的溴呋啶的制备方法，其特征是，所述的再处理，具体过程为：用2M的氢氧化钠溶液稀释，再用1M盐酸酸化至pH为3，抽滤，用水洗出固体，即(E)-5-(2-羧乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |