CN101062207B

CN101062207B - 一种治疗高脂血症的中药及其制剂

Info

Publication number: CN101062207B
Application number: CN200710017931A
Authority: CN
Inventors: 朱胤龙; 陈萍; 苏亚秦; 张小丽; 赵文萍
Original assignee: Shaanxi Academy Of Tcm
Current assignee: Shaanxi Academy Of Tcm
Priority date: 2007-05-24
Filing date: 2007-05-24
Publication date: 2010-05-19
Anticipated expiration: 2027-05-24
Also published as: CN101062207A

Abstract

本发明涉及一种治疗高脂血症的中药及其制剂，它由下述重量配比的原料制备而成：山楂8～40份、泽泻12～40份、大黄3～25份、稀针嗜蓝孢孔菌12～60份、三七6～30份、蜈蚣1～20份。由上述原料按常规工艺操作可制成下述口服药物制剂中的一种：颗粒剂、胶囊剂、片剂、软胶囊、口服液、浓缩丸、水丸、蜜丸、大蜜丸、糊丸或蜡丸。本发明诸药合用，有活血化瘀，祛浊通脉之功效。主要用于高脂血症属瘀血阻滞，湿浊壅塞脉络者，和同类产品相比不良反应、毒副作用显著降低，具有一定的安全性，可用于治疗高血脂、白细胞下降、高血糖等症。用本发明制备的各类制剂，服用方便，安全、无毒副作用，药效明确、具有显著的临床推广应用前景。

Description

一种治疗高脂血症的中药及其制剂

技术领域

本发明涉及中药领域，具体地说，涉及一种治疗高脂血症的中药及其制剂。

背景技术

高脂血症是引起动脉粥样硬化，从而继发高血压、冠心病、脑卒中等严重心脑血管疾病、糖尿病、脂肪肝等病变的基础，也是目前治疗比较棘手的一种疾病。在世界许多国家尤其是经济发达、竞争激烈的国家和地区广泛存在，我国相关资料显示，约30％人群有“三高一低”倾向，即高血脂、高血糖、高胆固醇、免疫功能低下，我国不同地区本病平均发病率达30％左右，且呈逐年上升趋势。

目前国内外治疗高脂血症的西药主要有：(1)烟酸及其衍生物，如烟酸肌醇酯、阿西莫司等，降低血甘油三酯为主，但有过敏反应，头痛、腹泻等副作用。(2)氯贝丁酸衍生物如氯贝特、非诺贝特、吉非贝齐等，此类药物以降低血甘油三酯为主，长期服用能加剧胆石症、胆囊炎症状，增加周围血管病、心律失常、流感样症状及肝、肾毒性，甚至诱发肿瘤。中成药类调脂药物主要有(1)绞股蓝皂苷片，能抑制体内胆固醇的合成，能显著降低血低密度脂蛋白和胆固醇，但有头痛、皮疹、白细胞、血小板减少等不良反应。(2)脂降宁片，由山楂、制何首乌、丹参、葛根、瓜蒌、决明子、氯贝酸铝组方，能降低血甘油三酯，但仍有头痛、乏力、胃肠道反应、肝功异常不良反应。我国现有的防治高脂血症的药物大多不良反应大、毒副作用多，临床疗效不十分理想，目前国内外尚无理想的血脂调节药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有活血化瘀，祛浊通脉作用，用于治疗高脂血症的中药及其制剂。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种治疗高脂血症的中药，它由下述重量配比的原料制备而成：山楂8～40份、泽泻12～40份、大黄3～25份、稀针嗜蓝孢孔菌12～60份、三七6～30份、蜈蚣1～20份。

一种治疗高脂血症的中药，它由上述原料制成下述口服药物制剂中的一种：颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、浓缩丸、水丸、蜜丸、大蜜丸、糊丸或蜡丸。

所述的胶囊剂为软胶囊。

本发明配方中各味药特性如下：(1)山楂为蔷薇科植物山里红Crataegus pinnatifida Bge.Var.major N.E.Br.或山楂C.pinnatifida Bge.的干燥成熟果实。秋季果实成熟时采收，切片，干燥，炮制。山楂活性成分为酒石酸、柠檬酸、山楂酸(Crategolicacid)、黄酮类、内酯、糖及甙类、熊果酸、齐墩果酸、鞣质、皂甙、果糖、维生素C、蛋白质及脂肪等。种子还含苦杏仁甙、金丝桃甙、脂肪油等。药理显示山楂总黄酮具有降血压和强心作用，煎剂体外试验对各型痢疾杆菌、绿脓杆菌均具有明显抑制作用。麻醉兔静脉注射山楂乙醇浸出物可使血压缓慢而持久的下降并维持3小时左右。对实验性胆甾醇性动脉粥样硬化家兔有降低血胆固醇作用，提高卵磷脂/胆甾醇之比，以降低血压，对动物有中怄兴奋作用，总黄酮对麻醉动物有降压及强心作用，并能舒张冠状血管，加速垂体后叶素引起的狭心症的恢复。由于山楂降血脂主要活性成份(黄酮类)为脂溶性成分，另外熊果酸也具有广泛的生物效应，对多种致癌、促癌物有抵抗作用，对多种恶性肿瘤细胞有抑制作用。(2)泽泻为泽泻科植物泽泻Alisma orientalis(Sam.)Juzep.的干燥块茎。主要活性成分有五种三萜类化合物，泽泻醇A(Alisol A)、泽泻醇B、乙酸泽泻醇A酯((Alisol A monoacetate)、乙酸泽泻醇B酯和表泽泻醇A(Epialisol A)。药理显示：泽泻具有利尿作用：在大白鼠的利尿实验中，不同产季和不同药理药用部位的泽泻具有不同的效果，冬季产的泽泻利尿作用最大。泽泻对脂质代谢的影响：泽泻对大白鼠低蛋白饮食引起的脂质肝有治疗作用，其作用与胆碱、卵磷脂相当，但根据用药后血清及肝中脂质的分析，并不完全相同，腹腔注射能减轻大鼠口服棉子油引起的脂血症，对大鼠用四氯化碳引起的肝损害，有预防及治疗效果，并能轻度降低家兔实验性动脉粥样硬化的血胆甾醇，缓和病变的发展。(3)大黄为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatumL.、唐古特大黄Rheum tanguticum Maxim.ex Balf.或药用大黄Rheum officinale baill.的干燥根及根茎。属蓼科植物，其有效成分主要有大黄素、大黄酚、大黄素甲醚、大黄酸等蒽醌类化合物，大黄酚为其调脂有效成分，具有改善血管脆性，缩短凝血时间，促进血小板生成的作用。(4)三七为五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根。主含有三七皂甙，五加皂甙A(Arasaponin A，C₂₀H₅₂O₁₀)和五加皂甙B(ArasaponinB，C₂₂H₃₈O₁₀)、三七氨酸等，三七药理显示：三七粉具有止血作用、对循环系统有一定的作用，对新城病毒有抑制作用。(5)稀针嗜蓝孢孔菌为多孔菌科植物Fomitiporia robusta(P.Karst.)Fiasson &Niemela，菌含有黄酮类、甾醇、少量挥发油、9种微量元素(Cu、Fe、Mo、Zn、Se、Cr等)、氨基酸及多糖类成分，以分离发现多糖为其主要有效成分，具有增强免疫的作用。

本发明是由三七、大黄、山楂、泽泻、稀针嗜蓝孢孔菌、蜈蚣等组份组成的中药复方制剂，以民间草药稀针嗜蓝孢孔菌为主药，补肺益肾，活血化瘀，以三七、山楂、泽泻利水逐湿为辅药，佐以蜈蚣、大黄通脉活络、泄壅滞水气。诸药合用，有活血化瘀，祛浊通脉之功效，主要用于高脂血症属瘀血阻滞，湿浊壅塞脉络者，和同类产品相比不良反应、毒副作用显著降低。本发明的药效学实验支持其功能主治，毒理学实验表明本发明具有一定的安全性。可用于治疗高血脂、白细胞下降、高血糖等症。因此用本发明配制的各类制剂，服用方便，安全、无毒副作用，药效明确、具有显著的临床推广应用前景。

具体实施方式

实施例1、本发明制成的固体口服药物(颗粒剂、胶囊剂、片剂、浓缩丸)按以下方法制备：

配方：山楂10克、泽泻15克、大黄25克、稀针嗜蓝孢孔菌20克、三七10克、蜈蚣20克

制备方法：按配方量取三七、蜈蚣，分别粉碎成细粉，备用；取山楂、泽泻、大黄以乙醇回流提取二次，合并回流液，减压回收乙醇至稠膏，备用；取稀针嗜蓝孢孔菌以水煎煮二次，收集二次水煎液，减压浓缩至稠膏，并入乙醇稠膏，真空干燥得浸膏粉，拌入三七和蜈蚣细粉，加入适量微粉硅胶，混合均匀，制粒，即得颗粒剂；将颗粒装入空壳胶囊中，即得胶囊剂；将颗粒直接压片即得片剂；将上述浸膏细粉、三七、蜈蚣细粉混合均匀后以水为黏合剂直接滚丸，即得浓缩丸。

实施例2、本发明制成的固体口服药物(软胶囊)按以下方法制备：

配方：山楂8克、泽泻12克、大黄10克、稀针嗜蓝孢孔菌30克、三七30克、蜈蚣10克

制备方法：按配方量取三七、蜈蚣，分别粉碎成细粉，备用；取山楂、泽泻、大黄以乙醇回流提取二次，合并回流液，减压回收乙醇至稠膏，备用；取稀针嗜蓝孢孔菌以水煎煮二次，收集二次水煎液，减压浓缩至稠膏，并入乙醇稠膏，真空干燥得浸膏粉，拌入三七和蜈蚣细粉，混合均匀，即得半成品细粉，备用；以明胶∶水(1∶2)化胶，加入药物细粉(先以少量食用油分散)，压丸，干燥，筛选，即制成软胶囊。

实施例3、本发明制成的固体口服丸剂(水丸、蜜丸、大蜜丸、蜡丸、糊丸)按以下方法制备

配方：山楂38克、泽泻40克、大黄3克、稀针嗜蓝孢孔菌12克、三七6克、蜈蚣1克

制备方法：取配方量药物，粉碎成药材细粉，过60目筛，以水为黏合剂直接滚丸，即得水丸；药材细粉以蜂蜜和水为黏合剂即制成蜜丸或水蜜丸/大蜜丸；药材细粉以蜂蜡/米糊为黏合剂即制成蜡丸/糊丸。

实施例4、本发明制成的口服液按以下方法制备：

配方：山楂8克、泽泻12克、大黄6克、稀针嗜蓝孢孔菌60克、三七12克、蜈蚣2克

制备方法：按配方量取山楂、泽泻、大黄、三七、蜈蚣，以乙醇回流提取二次，合并回流液，减压回收乙醇至无醇味，备用；取稀针嗜蓝孢孔菌以水煎煮二次，收集二次水煎液，减压浓缩至1∶1(药材量∶水量)时，并入乙醇提取液，加入甲壳素，搅拌静止过夜，抽滤，再加入糖/矫味剂、防腐剂，加水至稀释至总量，过滤，灭菌、灌装，即得口服液。

根据调脂胶囊的功能主治，以下从三个方面进行了临床前药效学实验：1、调脂胶囊降血脂及脂代谢的调节作用及抗动脉粥样硬化的作用；2、调脂胶囊的活血化瘀作用；3、调脂胶囊的增强免疫作用。

实验例1、调脂胶囊降血脂及脂代谢的调节作用及抗动脉粥样硬化的作用

方法：采用高脂模型观察调脂胶囊治疗给药对家兔降血脂及脂代谢的调节作用及抗动脉粥样硬化的作用。

结果显示：调脂胶囊大剂量组给药20天后与模型组比较，TC、HDL-C、LDL-C、LDL-C/TC、LDL-C/HDL-C显著降低(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001)，HDL-C/TC显著升高(P＜0.05)，大剂量肝脏TG显著降低(P＜0.01)；中剂量组给药20天后与模型组比较，TC、LDL-C显著降低(P＜0.05)，肝脏TG显著降低(P＜0.05)，本品的起效剂量为0.75g药粉/kg。大剂量组与模型组比较脂肪斑块的面积、脂肪斑块占血管总面积的百分数显著降低(P＜0.05，P＜0.01)；中剂量组斑块的面积、脂肪斑块占血管总面积的百分数显著降低(P＜0.05)；小剂量组脂肪斑块占血管总面积的百分数显著降低(P＜0.05)影响较弱；本品的起效剂量为1.2g药粉/kg体重。见表1。

实验例2、活血化瘀作用

实验内容：调脂胶囊对小鼠微循环的作用

取ICR小鼠60只，分为5组，每组12只，分别为空白组、调脂胶囊小、中、大(1.25g/kg，2.5g/kg，5g/kg)三个剂量组、川芎嗪注射液对照组(80mg/kg)。将小鼠用1％戊巴比妥钠0.05ml/10g腹腔注射麻醉，固定在小鼠台上，耳廓平放在耳托上，选定观察部位滴加少许香柏油，加上盖玻片，置于WX-9型多部位微循环显微仪下观察，测给药前动脉血流速、静脉血流速及动脉管径和静脉管径。标定血管位置，除川芎嗪组腹腔注射给药外，其余各组均灌胃给药(或常水)0.2ml/10g，于给药后30分钟、60分钟、90分钟分别测同前部位血管的动、静脉流速及管径，以平均值±标准差表示，进行给药前后t检验，计算给药前后的管径及流速的差值，即给药后的实测值-给药前的实测值，以平均值±标准差(x±s)表示，组间进行t测验。

对耳廓毛细血管管径的影响结果：调脂胶囊三个剂量组和川芎嗪注射液药后毛细血管动脉管径和静脉管径显著增加，与水对照组比较，有显著性差异(P＜0.05-P＜0.001)，对静脉管径的影响大于静脉管径，调脂胶囊的起效剂量为1.25g/kg，起效时间为30分。详见表2。

实验例3、增强免疫作用

实验内容：调脂胶囊对小鼠免疫器官重量及体内碳粒廓清作用的影响

取18-22g ICR雄性小鼠72只，按体重随机分为6组，每组12只：水对照组、造模组(地塞米松25mg/kg)、调脂胶囊小、中、大(1.25g/kg，2.5g/kg，5g/kg)三个剂量组、胸腺肽组(10mg/kg)，药物组按剂量口服给药，每天上午一次，对照组给等体积的水，除对照组外其余5组均按上述剂量肌肉注射地塞米松，连续10天，末次给药后30分钟，由尾静脉注射用生理盐水稀释10倍的印度墨汁0.1ml/10g，然后在注射印度墨汁后的2min(t₁)和10min(t₂)时各眼眶取血20ml，加入盛有1mg/ml Na₂CO₃溶液2ml的试管中，摇匀后，置721型分光光度计中680nm下比色，测定光密度OD。最后将小鼠颈椎脱臼处死，分别称取肝脏、脾脏、胸腺重量。计算廓清指数K[k＝(logOD₁-log OD₂)/(t₂-t₁)]，并计算肝、脾、胸腺指数，观察调脂胶囊对网状内皮细胞吞噬功能是否具有激活和增强作用。各组数据以均值±标准差(x±s)表示，组间进行t测验，以检验药物的作用。见表3。

实验结果显示：①对小鼠免疫器官重量的影响：造模组与对照组比较，肝脏指数、脾脏指数和胸腺指数显著降低(P＜0.05，P＜0.001)，调脂胶囊的大剂量组与造模组比较，胸腺指数显著升高(P＜0.05)，胸腺肽组胸腺指数亦显著升高(P＜0.05)。详见表10。②对巨噬细胞吞噬功能的影响：造模组与对照组比较，吞噬指数K值显著降低(P＜0.01)，调脂胶囊大剂量与造模组比较，吞噬指数K值显著升高(P＜0.01)，胸腺肽的K值显著升高(P＜0.01)，调脂胶囊对网状内皮细胞吞噬功能具有明显的激活和增强作用。详见表11。结果提示：调脂胶囊显著提高免疫功能低下小鼠的胸腺指数和巨噬细胞的吞噬功能。

实验例4、调脂胶囊安全性评价

1、小鼠急性毒性试验结论：调脂胶囊灌胃给予ICR小鼠后，测不出LD₅₀，测得最大给药量为48g药粉/kg，相当于150g生药/kg，是拟临床人用剂量的750倍。

2、调脂胶囊大鼠长期毒性试验

用大鼠120只，按体重性别随机分为4组，每组30只，雌雄各半，以调脂胶囊最大给药量7.2g药粉/kg作为大鼠长期毒性试验的大剂量，三个剂量分别为7.2g药粉/kg、3.6g药粉/kg、1.8g药粉/kg，相当于拟临床用量的122.5倍、56.2倍、28.1倍。灌胃给于大鼠180天，每日灌胃给药一次，每周给药6天。

①对大鼠一般状况的观察：给药组及对照组大鼠在6个月试验期及恢复期内均活动正常，行为活泼，毛发光润，未见粪便异常，无分泌物及呼吸困难等病理改变。

②对大鼠体重的影响：调脂胶囊三个剂量组与对照组动物体重比较，部分动物体重减轻。

③对大鼠摄食量和摄水量的影响：给药组动物摄食量和摄水量和对照组动物变化基本一致。

④对大鼠脏器系数的影响：心、肝、脾、肺、肾、脑、肾上腺、胸腺、睾丸、前列腺、卵巢、子宫脏器系数统计与水对照组比较，未见显著性差异。

⑤对大鼠血液学指标的影响：给药组血液学指标与对照组比较，白细胞分类与对照组比较，差异有显著性(P＜0.05，P＜0.01)，但均在正常范围(正常范围：淋巴细胞66％-84％、嗜中性细胞9％-34％)内，故无生物学意义。给药3个月后红细胞和网织红细胞与对照组比较，显著升高(P＜0.05，P＜0.01)，但波动范围较小，给药6个月及恢复期无明显差异，属于正常的生理波动，无生物学意义。恢复期中剂量HGB和PLT与对照组比较有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)，但波动范围较小，属于正常的生理波动，无生物学意义。其他血液学指标无明显异常。

⑥对大鼠血液生化指标的影响：给药组血液生化指标与对照组比较，给药3个月，本品中剂量ALT显著降低(P＜0.01)，大剂量和中剂量的Cr显著降低(P＜0.01，P＜0.05)，给药3个月及恢复期，大剂量和中剂量的GLU有波动(P＜0.01，P＜0.05)，从数据看，变化幅度很小，属于正常的生理波动，无生物学意义。本品对大鼠血液生化指标无明显影响。

⑦对大鼠病理组织学的检查：对给药3个月、6个月及停药恢复期所处死的对照组及大剂量组动物所有脏器及组织进行了全面系统的组织学观察，并通过大剂量组与对照组对比观察，认为调脂胶囊对大鼠的心、肾、脾、脑、垂体、肾上腺、胸腺、甲状腺、胰腺、胃、十二指肠、回肠、结肠、睾丸、前列腺、膀胱、子宫、卵巢、肠系膜淋巴结、胸骨、脊髓、视神经等无病理性损伤作用；肝细胞水肿在对照组及大剂量组均有出现，可能与给药无关；对照组及大剂量组均有间质性肺炎分布，多由病毒感染引起，而和给药无关。结合血液学指标及血液生化学指标可知：调脂胶囊对大鼠各种脏器组织无病理性损伤作用。

结论：试验结果表明，在本试验条件下，调脂胶囊对大鼠的一般情况、饮食饮水、血液学、血液生化学、系统解剖、脏器系数和组织病理学均无明显影响，部分动物体重减轻、未发现明显的长期毒性反应，恢复期亦无延迟性毒性反应，结果提示：调脂胶囊灌胃给予大鼠180天，大鼠无毒反应剂量为7.2g药粉/kg日，19.1g原药材/kg日。

通过上述实验，调脂胶囊治疗给药对家兔具有显著降血脂及调节脂代谢作用；并具有降低动脉硬化的作用。调脂胶囊显著提高免疫功能低下小鼠的胸腺指数和巨噬细胞的吞噬功能，调脂胶囊显著提高免疫功能低下小鼠血清溶血素作用。与功能主治有关的药效学实验支持其功能主治，毒理学实验表明本品具有一定的安全性，证实其功能主治为：活血化瘀，祛浊通脉。可用于治疗高血脂、白细胞下降、高血糖等症，高脂血症属瘀血阻滞，湿浊壅塞脉络者。因此用本发明配制的各类制剂，服用方便，安全、无毒副作用，药效明确、具有显著的临床推广应用前景。

Claims

1.一种治疗高脂血症的中药，其特征在于：它由下述重量配比的原料制备而成：山楂8～40份、泽泻12～40份、大黄3～25份、稀针嗜蓝孢孔菌12～60份、三七6～30份、蜈蚣1～20份。

2.如权利要求1所述的治疗高脂血症的中药，其特征在于：它由上述原料制成下述口服药物制剂中的一种：颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、浓缩丸、水丸、蜜丸、糊丸或蜡丸。

3.如权利要求2所述的治疗高脂血症的中药，其特征在于：所述的胶囊剂为软胶囊。