CN101060830A - Nmda受体拮抗剂联合抗抑郁症药物单胺氧化酶抑制剂或磷酸甘油醛脱氢酶抑制剂治疗精神疾病 - Google Patents
Nmda受体拮抗剂联合抗抑郁症药物单胺氧化酶抑制剂或磷酸甘油醛脱氢酶抑制剂治疗精神疾病 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101060830A CN101060830A CN200580007918.8A CN200580007918A CN101060830A CN 101060830 A CN101060830 A CN 101060830A CN 200580007918 A CN200580007918 A CN 200580007918A CN 101060830 A CN101060830 A CN 101060830A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- receptor antagonist
- medicine
- nmda receptor
- drug
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 title claims description 88
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 title claims description 88
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 title claims description 58
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 7
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 105
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims description 52
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 29
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 28
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 28
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 claims description 23
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 23
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 19
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 16
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 15
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 15
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 10
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 claims description 9
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 6
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 239000011505 plaster Substances 0.000 claims description 4
- 229940122200 5 Hydroxytryptamine uptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940126569 noradrenaline reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 claims 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000004020 conductor Substances 0.000 abstract 7
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 abstract 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 37
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 23
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 15
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- -1 amino-adamantane compound Chemical class 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 9
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 8
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 8
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 8
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 8
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 8
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 8
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 8
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 7
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004567 concrete Substances 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 6
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 6
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 6
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 4
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 4
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 description 3
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 3
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229940015273 buspar Drugs 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 229940029644 cymbalta Drugs 0.000 description 3
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 3
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 3
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 229940098766 effexor Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 3
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 3
- 229940054157 lexapro Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 3
- 229940087480 norpramin Drugs 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940009065 wellbutrin Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- DWAWDSVKAUWFHC-QHCPKHFHSA-N (2s)-5-[methyl(2-phenylethyl)amino]-2-phenyl-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C([C@@](C(C)C)(C#N)C=1C=CC=CC=1)CCN(C)CCC1=CC=CC=C1 DWAWDSVKAUWFHC-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(1,2-diphenylpropan-2-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 208000019736 Cranial nerve disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 2
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 2
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 2
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- BFNCJMURTMZBTE-UHFFFAOYSA-N aptiganel Chemical compound CCC1=CC=CC(N(C)C(N)=NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 BFNCJMURTMZBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001180 aptiganel Drugs 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- OBRNDARFFFHCGE-QDSVTUBZSA-N arformoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-QDSVTUBZSA-N 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 2
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 208000014826 cranial nerve neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- 229950004794 dizocilpine Drugs 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 229940034706 duloxetine 60 mg Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000483 levemopamil Drugs 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229950004543 neramexane Drugs 0.000 description 2
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 206010061928 radiculitis Diseases 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229950000659 remacemide Drugs 0.000 description 2
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 208000016702 sympathetic nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N trimellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N (4R)-3-[oxo-[(2S)-5-oxo-2-pyrrolidinyl]methyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1 UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(4-fluorobenzyl)piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISRINZIWHMWKBM-UHFFFAOYSA-N 1-aminodiamantane Chemical compound C1C(CC23)CC4C2CC2CC4C1(N)C3C2 ISRINZIWHMWKBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000003130 Alcoholic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000010482 CADASIL Diseases 0.000 description 1
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033221 Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000033935 Cerebral autosomal dominant arteriopathy-subcortical infarcts-leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010061908 Cranial nerve paralysis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124186 Dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000009030 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 1
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 235000014643 Orbignya martiana Nutrition 0.000 description 1
- 244000021150 Orbignya martiana Species 0.000 description 1
- 229940087098 Oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009106 Shy-Drager Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009190 Transthyretin Human genes 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000020701 alcoholic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940025141 anafranil Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 208000021018 autosomal dominant inheritance Diseases 0.000 description 1
- 230000000680 avirulence Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940047493 celexa Drugs 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 208000016886 cerebral arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 201000005937 cranial nerve palsy Diseases 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZICQBHNGXDOVJF-UHFFFAOYSA-N diamantane Chemical compound C1C2C3CC(C4)CC2C2C4C3CC1C2 ZICQBHNGXDOVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002825 dopamine reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940011681 elavil Drugs 0.000 description 1
- 229950005455 eliprodil Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000001031 ethmoid bone Anatomy 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000019995 familial amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 1
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 206010049444 fibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002843 gaba uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000003995 melancholia Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940055692 pamelor Drugs 0.000 description 1
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 239000012176 shellac wax Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 229940126121 sodium channel inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- LUPNKHXLFSSUGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dichloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(Cl)Cl LUPNKHXLFSSUGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 208000003755 striatonigral degeneration Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940041597 tofranil Drugs 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020049 trigeminal nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 208000006542 von Hippel-Lindau disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明是关于治疗精神病如抑郁症的方法和包括NMDA受体拮抗剂和抗抑郁症药物的组合物。
Description
发明领域
本发明是关于治疗精神疾病如抑郁症的方法和组合物。
发明背景
复发性心理障碍能具有长期破坏性作用，并且患有这些疾病的人的花费、生产力和医疗保健是巨大的。对于许多患者，现在意识到不完全的发作间期康复的长期结果常常比先前想法更糟，并且观察到的全面机能逐渐衰退。毫无疑问，依据全球疾病负担研究，心理障碍是全球性使人丧失能力的致病原因之一，并且很可能在将来的几年里成为日益变大的健康、社会、和经济问题。
目前许多抗抑郁病药用于治疗严重抑郁症。直到几十年前，三环抗抑郁药(TCAs)是仅有的用于治疗抑郁病的药物。随后迅速研制成功的一些新药物，它们之中选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)现在广泛被使用。虽然选择抑郁症的药理学治疗在过去的几十年间似乎已经成指数增长，抗抑郁症的现有手段一直存在功效和耐受性方面的局限。
因此，明显需要发展重度忧郁治疗特别是顽固型忧郁症治疗、双极性抑郁症治疗、和抑郁症恶化治疗的新颖的和更好的疗法。
发明概述
一般来说，本发明提供了对患者联合用药来治疗中枢神经系统相关病症(如精神病和疼痛)的方法和组合物，该联合用药包含NMDA受体拮抗剂和抗抑郁症药物(ADD)。这里描述的联合用药引发中枢神经系统相关或由其引发的综合症的减轻和预防，包含，例如，但不限于抑郁症、双极性抑郁症、 焦虑性头痛、疼痛、神经病、cereborischemia、痴呆、运动障碍、多重硬化症、和其它的精神疾病。活性制药学药物可按照某一方式对患者给药，在一定时间期间减少活性药物浓度的比例变化，从而最大化了治疗效果而最小化了副作用。本发明不同于现有的研究，提供了新颖的联合用药以及指导剂量最佳化或进行释放改进以减少相关每个药物不良反应的联合用药制剂。
NMDA受体拮抗剂、抗抑郁症药物(ADD)，或两种药剂可按伴有立即释放成分或不伴有立即释放成分的控释剂型或缓释剂型提供以最大化每个治疗效果，而减少每个无需的副作用。当这些药物按不受益于控释成分或缓释成分的口服剂型被提供时，经过几分钟或几个小时后，这些药物被释放到和运送到体液中。
NMDA受体拮抗剂、抗抑郁症药物，或两种药物可按类似于对受体一般给药的剂量进行给药。非必须地，NMDA受体拮抗剂、抗抑郁症药物，或两种药物的剂量可按大于或小于对受体一般给药的剂量进行给药。例如，如果没有这里描述的改良制剂，需要确实地影响患者反应(含不良反应)的美金刚(Memantine)的剂量可按每天2.5-80mg给药而不是一般每天10-20mg给药。本发明中较高剂量的NMDA受体拮抗剂可被用于如非神经病变性疼痛的病症，然而NMDA受体拮抗剂与抗抑郁症药物联合使用时，其较低剂量对达到患者的治疗效果是足够的。非必须地，当作为单一治疗进行给药时，相对于每个药物的剂量，较低剂量或被减少剂量的NMDA受体拮抗剂和抗抑郁症药物在单位剂量中使用。
在这里使用的，″C″统指生物样品中的活性药物用成分的浓度，例如患者样品(如，血液、血清和脑脊液)。生物样品中药物的浓度可采用一些本领域中周知的标准检测方法进行确定。术语″Cmax″统指生物样品中给定剂量药物的达到的最大浓度。术语″Cmean″统指样品中的药物随时间的平均浓度。Cmax和Cmean可进一步定义为统指相对于药物给药的具体时间段。具体患者样品中要求达到最大浓度(″Cmax″)的时间统指″Tmax″。联用的药物在制剂中进行给药，这种制剂减少了一段时间后活性药物浓度比例的变化，因此最大化了治疗效果而最小化了副作用。
必要时，剂型以非剂量递增形式、每天两次或每天一次形式提供。在这种病例中，浓缩梯度(或Tmax作用)可被减少以至于作为时间函数的浓度变化(dC/dT)被改变来减少或消除递增药物剂量的需要。例如，dC/dT的减少可通过按相对的成比例方式增加Tmax实现。因此，增加两倍Tmax值可通过约2的因子减少dC/dT。因此，伴随Tmax的延迟，NMDA受体拮抗剂可被提供，以速释(所谓IR)剂型后显著性被减少的dC/dT进行释放。制药组合物可配制成在通过24小时、16小时、8小时、4小时、2小时、或至少1小时的Tmax时间内改变。dC/dT的相关减少可按约0.05、0.10、0.25、0.5或至少0.8因子进行。在某些实施方案中，这可通过释放少于30％、50％、75％、90％或95％的NMDA受体拮抗剂、抗抑郁症药物来实现，或在这种给药的一个小时内，两者都进入循环系统或神经系统内来实现。
联用的两种药物的浓度比例统称为″Cratio″，其因为联用的药物被释放、进入循环系统或中枢神经系统、代谢、排出而受到波动。本发明的一个目的是稳定这里描述的联用药物的Cratio。有益的是，Cratio变化(描述为″Cratio，var″)应该尽可能的低。
因此，本发明描述了为减少每个药剂分别给药相关的不良反应的针对优化剂量或释放修改的联用制剂。像在下面描述的，NMDA受体拮抗剂和抗抑郁症药物的联用可导致相加作用或协同效应。
因此，一个方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含NMDA受体拮抗剂、抗抑郁症药物(ADD)的第二种药物，和非必须的，药物用载体。在一些实施方案中，NMDA受体拮抗剂或第二种药物中的至少一个是以缓释剂型提供的。
在另一个方面中，本发明描述了预防或治疗中枢神经系统相关病症的方法，该方法通过给需要该方法受体进行有效治疗剂量的NMDA受体拮抗剂和第二种药剂抗抑郁症药物的联合给药。在一些实施方案中，联用的NMDA受体拮抗剂或第二种药剂中的至少一个是以缓释剂型提供的。
必要时，NMDA受体拮抗剂按比观察到的相同剂量拮抗剂的速释(IR)制剂更低的速率释放到受体样品中，其中在速释制剂的0到Tmax时间内的一段设定期间，释放速率按dC/dT进行测量，并且dC/dT速率小于速释速率的约80％。在一些实施方案中，dC/dT速率小于速释制剂速率的约60％、50％、40％、30％、20％、或10％。类似地，抗抑郁症药物也可按比观察到的相同剂量拮抗剂的速释(IR)制剂更低的速率释放到患者样品中，其中在速释制剂的0到Tmax时间内的一段设定期间，释放速率按dC/dT进行测量，并且dC/dT速率小于速释制剂速率的约80％、60％、50％、40％、30％、20％、或10％。
必要时，在本发明的所有前述方面中，药物组合物中至少50％、90％、95％或基本全部NMDA受体拮抗剂可按控释剂型被提供。在一些实施方案中，在药物组合物进入受体内之后的一个小时，至少99％的NMDA受体拮抗剂保持持续剂型。在NMDA受体拮抗剂进入受体内后约2个小时到至少8个小时、12个小时、16个小时、24个小时，NMDA受体拮抗剂可具有约1.6、1.5、1.4、1.3或更少的Cmax/Cmean比值。
在本发明的所有前述方面中，第二药剂也可按控释制剂形式提供。因此，至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、或基本全部抗抑郁症药物可作为控释制剂提供。如果按此提供，在第二药剂进入受体内后的约2个小时到至少6个小时、8个小时、12个小时、16个小时、24个小时，第二药剂具有Cmax/Cmean的比值约1.6、1.5、1.4、1.3或更少。
非必须地，药物达到稳态条件之后或用药后第一个24小时期间，NMDA受体拮抗剂、抗抑郁症药物、或两种药物的Cratio.Var小于100％，例如，小于70％、50％、30％、20％、或10％。在一些实施方案中，给药后第一个4小时、6小时、8小时或12小时内，Cratio.Var小于相同活性药物成分的速释给药Cratio.Var的约90％(例如，约75％或50％)。
依照本发明，可被治疗的中枢神经系统相关病症可为，如，精神病(如癫痫发作、恐慌综合症、一般性焦虑失调、所有类型的病态性恐惧症候群、癫狂、焦虑症、躁郁精神病、兴奋症、单极性抑郁症、抑郁症、双极性抑郁症、应激障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、躯体形式障碍、人格障碍、精神病、和精神分裂症)、和疼痛(如，急性疼痛、慢性疼痛、慢性神经痛)。
本发明的联合治疗也对于其它病症的治疗和预防是有利的，其包含头痛、脑血管疾病、运动神经元病、痴呆、神经退行性疾病、中风、运动障碍、其济失调性综合症、交感神经系统紊乱、脑神经紊乱、脊髓病、创伤性脑损伤和脊髓损伤、辐射脑损伤、多重硬化症、脑膜炎后综合症、朊病、脊髓炎、脊神经根炎、神经病、疼痛综合症、轴突脑损伤、脑病、慢性疲劳综合症、精神疾病、和药物依赖。
在本发明的前述方面中，NMDA受体拮抗剂可存在于氨基金刚烷衍生物美金刚(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)、金刚乙胺(1-(1-氨乙基)金刚烷)、或金刚胺(1-氨基-金刚烷)。第二药剂可为GABA transmaminase抑制剂、GABA再摄取抑制剂、碳酸酐酶抑制药、苯二氮卓类、或钠通道抑制剂。或者，第二药物可为抗抑郁药，其包含，例如，例如，5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素抑制剂(SNRIs)、作用于多巴胺受体药物或多巴胺再回收抑制剂(TCAs，其它的)。抗抑郁症药物的实施例是5-羟色胺再回收抑制剂(例如，氟西汀/PROZACTM、西酞普兰和依地普仑/CELEXATM和LEXAPROTM、舍曲林/ZOLOFTTM、帕罗西汀/PAXILTM)，5-羟色胺/去甲肾上腺素再吸收抑制剂(例如，度洛西汀/CYMBALTATM、和文拉法辛/EFFEXORTM)、多巴胺再回收抑制剂 (例如，地昔帕明/NORPRAMINTM、丙咪嗪/TOFRANILTM、氯米帕明/ANAFRANILTM、去甲替林/PAMELORTM、和阿米替林/ELAVILTM)、安非他酮/WELLBUTRINTM、和丁螺环酮/BUSPARTM。因此，NMDA受体拮抗剂可为美金刚而第二药物可为氟西汀、依地普仑、西酞普兰、度洛西汀、或帕罗西汀。
NMDA受体拮抗剂、第二药物、或两者可按配方制成口服给药、肠胃外给药、直肠给药、口腔给药、透皮贴片给药、经鼻给药、局部给药、局部下透过上皮细胞给药、真皮下给药、或吸入给药。因此，这里描述的药物可按配方制成悬浮液、胶囊、药片、栓剂、洗液、贴片、或装置(例如，真皮植入给药设备或吸入泵)。必要时，NMDA受体拮抗剂和抗抑郁症药物可混合成单一组合物。或者，两种药物以分开制剂连续、或在1个小时内、2个小时内、3个小时内、6个小时内、12个小时内、或24个小时内给药。如果分开给药，两种药物可采用相同的或不同的途径按每天2次、每天1次、或每两天一次进行给药。
非必须地，NMDA受体拮抗剂和第二药物以单位药剂形式提供。
必要时，药物组合物中NMDA受体拮抗剂的剂量少于当NMDA受体拮抗剂在无第二药物情况下给药时治疗中枢神经系统相关病症得到相同治疗效果的单位药剂中需要的NMDA受体拮抗剂的剂量。或者，药物组合物中第二药物的剂量少于当第二药物在无NMDA受体拮抗剂情况下给药时治疗中枢神经系统相关病症得到相同治疗效果的单位药剂中需要的第二药物的剂量。
或者，NMDA受体拮抗剂在药物组合物中的剂量是在无第二药物情况下对受体给药为对人受体有毒性的剂量。必要时，第二药物在药物组合物中的剂量是在无NMDA受体拮抗剂情况下对受体给药为对人受体有毒的剂量。
如果没有其它说明，所有在这里使用的技术和科学术语具有可被本发明所属领域中技术人员理解的相同含义。虽然，类似于或等同于这里描述的方法和材料可在本发明的实践中或测试中使用，适宜的方法和材料在下面进行了描述。上述所有引用的出版物、专利申请、专利、及其他参考资料都通过在此引述而合并于本文。在发生冲突的情况下，将以本说明书，包含定义为准。此外，材料、方法、和实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。如无其它详细说明，所有的等份和百分比按重量计算。
附图的简要说明
图1是一条曲线图，其显示了NMDA受体拮抗剂的控释导致了dC/dt的减少。
图2A是一系列曲线图，其显示了速释给药后24小时和10天后的API浓度。美金刚10mg bid(Tmax为3小时，T1/2为60小时)并且度洛西汀60mg qd(Tmax为6小时，T1/2为12小时)。
图2B是一系列曲线图，其显示了控释制剂1后第一个24小时和10天后的API浓度。美金刚25mg qd(Tmax为12小时，T1/2为60小时)并且度洛西汀60mg qd(Tmax为12小时，T1/2为12小时)。
图2C是一条曲线图，其显示了速释给药和控释制剂1的度洛西汀浓度相对于美金刚浓度的比例。
图2D是一条曲线图，其显示了速释给药和控释制剂2的度洛西汀浓度相对于美金刚浓度的比例。
图3A到3F是一条曲线图，其显示了实施例6的速释制剂和控释制剂的美金刚和依地普仑的PK释放和Cratios。
图4A到4C是曲线图，其显示了实施例7的速释制剂和贴片制剂的美金刚和依地普仑的PK释放和Cratios。
发明详述
本发明提供了治疗或预防中枢神经系统相关病症的方法和组合物，该病症包含精神病(如，恐慌综合症、一般性焦虑失调、所有类型的病态性恐惧症候群、癫狂、焦虑症、躁郁精神病、兴奋症、单极性抑郁症、抑郁症、应激障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、躯体形式障碍、人格障碍、精神病、和精神分裂症)、和药物依赖(如，酒精、精神兴奋药(如，crack、可卡因、speed、甲安菲他明)、鸦片类药、和烟碱)、癫痫病、头痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病、cereborischemia、痴呆、运动障碍、和多重硬化症。联合用药包含第一个成分和第二个成分，其中第一个成分是NMDA受体拮抗剂，第二个成分是抗抑郁症药物(ADD)。
采用联合用药使得综合症得到缓解或预防，或者，使得中枢神经系统相关病症的发展减弱。预期地，这两种药物的任何一种，或甚至两种药物，配制为缓释剂型，因此在预期时间内，得到的浓度和最佳浓度比例对于治疗效果是足够高的，但对避免受体内任一成分的过量水平相关的不良反应是足够低的。
NMDA受体拮抗剂
任何NMDA受体拮抗剂可在本发明的方法和组合物中使用，特别是当在本发明的联合治疗中使用时无毒性的那些。术语″无毒性″用在相对含义并且用于指定一些物质，该物质经由美国食品药品监督管理局(″FDA″)批准给人服用或，与建立的管理标准和实践一致，易于得到美国食品药品监督管理局(″FDA″)或任何国家的类似管理机构批准给人或动物服用。
NMDA受体拮抗剂可为氨基-金刚烷化合物，该化合物包含，如，美金刚(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)、金刚乙胺(1-(1-氨乙基)金刚烷)、或金刚烷胺(1-氨基-金刚烷)，以及其药物用盐。美金刚在，如美国专利3,391,142、5,891,885、5,919,826，和6,187,338中进行了描述。金刚烷胺在，如U.S.P. N.3,152,180、5,891,885、5,919,826，和6,187,338中进行了描述。另外的氨基-金刚烷化合物在，如美国专利4,346,112、5,06 1,703、5,334,618、6,444,702、6,620,845，和6,662,845中进行了描述。所有这些专利通过在此引述而合并于本文。
进一步，可使用的NMDA受体拮抗剂包含，如克他命、依利罗地、艾芬地尔(Ifenprodil)、地佐环平(dizocilpine)、立马醋胺(remacemide)、拉莫三嗪(Iamotrigine)、利鲁唑(riluzole)、阿替加奈(Aptiganel)、苯环己哌啶(phencyclidine)、氟吡汀(Flupirtine)、celfotel、非氨酯(Felbamate)、neramexane、精胺、亚精胺、左依莫帕米(Levemopamil)、右甲吗喃(Dextromethorphan)((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)和它的代谢物、右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、neramexane药物用盐或其酯，或任何前述物质的代谢前驱物质。
伴随在Tmax时间内延迟，NMDA受体拮抗剂可被提供，它以在速释(所谓的IR)药型后显著性减少的dC/dT速率进行释放。药物组合物可配制成在经过24个小时、16个小时、8个小时、4个小时、2个小时、或至少一个小时的Tmax时间内发生转变。dC/dT的相关减少可为约0.05、0.10、0.25、0.5或至少0.8的因子。此外，NMDA受体拮抗剂可被提供使得在NMDA受体拮抗剂进入受体内之后的约2小时到至少8个小时、12个小时、16个小时、24个小时，它以使Cmax/Cmean比值约1.6、1.5、1.4、1.3、或更少的速度被释放。药物组合物可配制成来提供剂量在1到80mg/天、5到40mg/天、或10到20mg/天范围内变化的美金刚；剂量在25到500mg/天、25到300mg/天、或100到300mg/天范围内变化的金刚烷胺；剂量在1到5000mg/天、1到1000mg/天、或100到800mg/天或200到500mg/天范围内变化的右甲吗喃。儿童剂量一般低于确定的成人剂量。本领域中的任何技术人员可在美国临床医生手册(PDR)中找到该代表性剂量。
表1显示了美金刚、金刚烷胺、金刚乙胺的示范性药物动力学特性(例如，Tmax和T1/2)
表1 人体内选择的受体拮抗剂的药物动力学和毒理学
| 化合物 | 人PK(t1/2)小时 | Tmax小时 | 常用剂量 | 剂量依随毒性 |
| 美金刚 | 60 | 3 | 10-20mg/天以5mg开始 | 要求剂量递增，产生幻觉 |
| 金刚烷胺 | 15 | 3 | 100-300mg/天 | 产生幻觉 |
| 金刚乙胺 | 25 | 6 | 100-200mg/天 | 失眠 |
抗抑郁症药物(ADDs)
适宜的抗抑郁症药物包含，例如，5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素抑制剂(SNRIs)、作用于多巴胺受体药物和多巴胺再吸收抑制剂(TCAs，其它的)。抗抑郁症药物的实施例是5-羟色胺再吸收抑制剂(例如，地昔帕明/NORPRAMINTM、丙咪嗪/TOFRANILTM、氯米帕明/ANAFRANILTM、去甲替林/PAMELORTM、和阿米替林/ELAVILTM)、安非他酮/WELLBUTRINTM、和丁螺环酮/BUSPARTM。常用治疗剂量可在美国临床医生手册(PDR)中找到，并且在下面反映出。
表2 人体内选择的抗抑郁症药物的药物动力学
| 化合物 | 人PK(t1/2)小时 | Tmax小时 | 常用剂量 | 主剂量依随不良反应 |
| NORPRAMIN/地昔帕明 | 22 | 3-6 | 100-200mg/天 | 血压过低尿潴留、QTC |
| LEXAPRO/依地普仑 | 30 | 5 | 10-20mg/天 | 性障碍 |
| P AXIL/帕罗西汀 | 21 | 5 | 20-50mg/天 | 性障碍 |
| CYMBALTA/度洛西汀 | 12 | 6 | 40-60mg/天 | 头昏眼花 |
| EFFEXOR/文拉法辛 | 5 parent/11for ODV | 2parent/3forODV | 150-250mg/天 | 恶心、便秘、厌食、呕吐、嗜睡 |
| BUSPAr/丁螺环酮 | 7 | 1 | 20-30mg/天 | 瞌睡、头昏眼花 |
| WELLBUTRIN/安非他酮 | 14 | 2 | 200-300mg/天 | 厌食、便秘、癫痫发作(Bold Warning) |
除了这里公开的具体联合用药，第一个NMDA受体拮抗剂和抗抑郁症药物的联合用药可通过测试选取的NMDA受体拮抗剂和用于减轻中枢神经系统相关病症的一个或多个抗抑郁症药物的测试联合用药的能力来进行确定。优选的联合用药是那些当每个药物分别进行测试时，相对于要求得到相同抗抑郁效果的相同剂量NMDA受体拮抗剂和/或抗抑郁症药物而具有较低有效治疗剂量的NMDA受体拮抗剂和/或抗抑郁症药物。
NMDA受体拮抗剂和抗抑郁症药物的剂量和比例便于变化以最大化治疗效果和最小化毒性或安全问题。NMDA受体拮抗剂可在它的常用有效剂量的20％到200％之间变化，并且抗抑郁症药物可在其常用有效剂量的20％到200％之间变化。精确比例可按照治疗的病症而变化。在一个实施例中，美金刚的剂量在每天2.5到40mg之间变化，度洛西汀的剂量在10到60mg/天范围内变化。
除了这里公开的具体联合用药之外，NMDA受体拮抗剂如氨基金刚烷化合物和抗抑郁症药物的联合用药可通过测试用于减轻中枢神经系统相关病症的综合症的测试联合用药的能力来进行确定(参见实施例1和2)。
对于具体的范围，医生或其它适当的医疗卫生人员一般根据患者的性别、年龄、体重、病理状态和其它的参数为特定患者确定最好的药剂。在一些病例中，使用药物包装上印制的治疗患者的规定剂量范围之外的剂量可能是必要的。这些病例对主诊医生或主诊兽医将是显而易见的。
在一些实施方案中，本发明的联合用药达到了治疗水平，而最小化了使人衰弱的副作用，这种副作用经常与速释制剂有关。此外，由于获得血浆水平峰值时间中的延迟和有效治疗的血浆水平的潜在延长时间段，用药频率可减少到每天用药一次或两次，因此提高患者治疗的遵从性和依循性。
因此，本发明的联合用药允许NMDA受体拮抗剂和抗抑郁症药物联合给药，这种联合给药提高了功效并且避免了不必要的两种药物的副作用。例如，通过使用控释方法，改变Tmax到较长时间，从而减少药物的dC/dT，可减轻包含与NMDA受体拮抗剂给药有关的精神病和认知缺损的副作用的严重性和频率。药物dC/dT的减少不仅增加了Tmax，而且减少了在Tmax时的药物浓度，并且减少了Cmax/Cmean比值，该比值在给定时间期间内为治疗患者提供更持久剂量的药物并且减少了与定量给药相关的不良事件。类似的，也通过控释方法，可减少了使用抗抑郁症药物产生的副作用的严重性和频率。
在某些实施方案中，联合用药带来了相加作用。在无控释技术情况下，通过联合活性药剂得到相加性。在其它的实施方案中，特别地当联合的活性制药成分的药物动力学不相同时，控释制剂最优化了活性制药药剂的药物动力学来减少随时间Cratio的可变性。在规定时间内，Cratio可变性的减少启动了那段时间内药物的协同效果，最大化联合的效力。Cratio可变性(″Cratio.var″)定义为在一段给定时间内得到的一系列Cratio的标准偏差，分别为那些乘以100％的Cratio的平均值。像在图2A-2D和表3中显示，在包含给药后即刻和稳定态时的任何重要时间期间内，控释制剂的Cratio比同一药物联合的速释制剂的Cratio更一致。附图中的数据在下表中总结出来。
表3.速释(IR)制剂和控释(CR)制剂中美金刚和度洛西汀Cratio和Cratio.var数据
| 时间：22-24小时 | 时间：192-240小时 | |||
| IR | CR | IR | CR | |
| Cratio范围 | 0.40-1.98 | 0.39-0.84 | 0.14-0.38 | 0.14-0.24 |
| Cratio平均值 | 1.04 | 0.62 | 0.24 | 0.19 |
| Cratio标准偏差 | 0.57 | 0.14 | 0.07 | 0.03 |
| Cratio.Var(％) | 55％ | 23％ | 30％ | 16％ |
给药方式
本发明的联合用药可以任一局部或系统方式或贮库制剂或缓释方式给药。在一个优选实施方案中，NMDA受体拮抗剂、抗抑郁症药物、或两种药物可被配制成而提供受控、延时释放(像在这里描述的)。例如，提供NMDA受体拮抗剂、抗抑郁症药物、或两种药物可控释放的药物组合物可通过联合预期药物或具有一个或更多附加成分的药物而制成，当对受体给药时，该附加成分导致各自的药剂或药剂以目标速度释放具体的一段时间。这些药剂可优选以口服、透皮或经鼻形式输送。
两个成分优选以从联合用药的第一个成分和第二个成分中提供预期功效的方式给药。非必须地，在第一个药剂和第二个药剂进入受体内之前，它们被混合到单一制剂中。联合用药可很方便地再分成单位剂量，该单位剂量含有适当剂量的第一药剂和第二药剂。单位剂型可为，例如，胶囊或药片或它可为包装中适当量的这种组合物。单位剂型中的活性成分的量可根据治疗病症的特殊需要而改变或调整。
或者，一直到在它们进入受体内之后，联合用药的NMDA受体拮抗剂和抗抑郁症药物也不可被混合。因此，术语“联合”围绕着实施方案，NMDA受体拮抗剂和抗抑郁症药物分开制剂来提供并且被连续给药。例如，NMDA受体拮抗剂和抗抑郁症药物可在2天、1天、18小时、12小时、1小时、半小时、15分钟、或更少时间之内彼此分开对受体给药。每个药剂可以多个、单个胶囊或药片来提供，胶囊或药片分开对受体给药。或者，NMDA受体拮抗剂和抗抑郁症药物彼此从药物组合物中分离，使得直到药物组合物进入到受体内之后它们没有被混合。混合可能正好在对受体给药前，或在对受体联合用药之前发生。
必要时，NMDA受体拮抗剂和抗抑郁症药物可对患者给药并联合其它的治疗方法，例如，药物、手术、或其它介入治疗方案。联合用药包含非药物治疗，只要联合用药和其它治疗方法的合作得到有利功效，非药物治疗可在任何适当时间下进行。例如，在适当的病例中，当治疗药剂给药暂无非药物治疗或许几天或甚至几个星期时，仍然得到有利功效。
特殊路线给药的制剂
联合用药可提供为药物组合物，药物组合物对于特殊形式的给药是最佳的。例如，口服给药的药物组合物使用药物用载体制成，该药物用载体在本领域中是众所周知的。载体能使联合用药中的药剂配制成，例如，受体口服摄取的药片、药丸、胶囊、溶液、悬浮液、缓释制剂、粉末、液体或凝胶。
或者，本发明的组合物可通过一些策略经透皮给药，包含的那些策略在美国专利Nos.5,186,938、6,183,770、4,861,800和WO 89/09051中进行了描述。在贴片中提供的联合药物特殊对给定的那些具有相对高的皮肤通量的药剂是有用的。
含有NMDA受体拮抗剂和/或联合用药的第二药剂的药物组合物也可以加压包装、雾化吸入剂或可溶性干粉吸入剂的气雾喷雾制剂给药。用在雾化吸入剂中的合适的推进剂包含，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷和二氧化碳。通过提供压力喷雾时输送规定剂量的化合物的值来确定用量。
吸入组合物或注气法组合物包含药物用、含水的或有机溶剂、或其混合物、和粉末中的溶液和悬浮液。液体或固体组合物可包含上面列出的适宜的药物用赋形剂。为得到局部或全身功效，优选组合物可口服给药、鼻内给药、或呼吸道给药。在优选的消毒药物用溶剂中的组合物可通过使用惰性气体进行喷雾。喷雾溶液可从喷雾装置中直接吸入或者喷雾装置可连接面罩、帐篷或间歇正压呼吸器。溶液、悬浮液或粉末组合物可以，优选口服或鼻腔，从输送适当方式的制剂的设备中给药。
在一些实施方案中，例如，组合物可鼻内输送到筛状板优于经吸入使活性成分经嗅觉通道迁移进入中枢神经系统并减少了全身给药。一般用于这种给药路线的设备包含于美国专利6,715,485中。经过这种路线传送的组合物可能增加中枢神经系统定量给药或减少全部身体负担，减少与某一药剂有关的全身性毒性危险。
适于其它给药方式的附加制剂包含直肠胶囊或栓剂。对于栓剂，传统的粘结剂和载体可包含，例如，聚二醇类或三酸甘油酯；这种栓剂可从含有范围在05％到10％，优选1％到2％活性成分的混合物加工制成。
联合用药可非必须地被配制成用于提供连续长期输送的容器内输送，例如，输送30天、60天、90天、180天，或一年。例如，容器能用生物相容材料如钛制成。对提高患者的遵从性，并提高组合的稳定性，长期输送制剂在慢性病症患者体内是特殊有效的。连续的长期输送的制剂在如U.S.P.Ns.6,797,283、6,764,697、6,635,268、和6,648,083中被提出。
必要时，成分可在试剂盒中供给。试剂盒额外地包含使用该试剂盒的说明书。在一些实施方案中，试剂盒包含在一个或更多个容器，NMDA受体拮抗剂，并且，分开的，在一个或多个容器内，抗抑郁症药物。在其它的实施方案中，试剂盒提供了在一个或更多容器中混合物的NMDA受体拮抗剂和抗抑郁症药物的联合用药。试剂盒包含有效治疗剂量的药物，该药剂用于治疗痴呆相关病症。
NMDA受体拮抗剂、抗抑郁症药物或两种药物可按控释、缓释剂型供给。在一个实施例中，至少50％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或甚至超过99％的NMDA受体拮抗剂以缓释剂型提给。例如，预期时间后，NMDA受体拮抗剂和抗抑郁症药物的释放程度，通过计算预期时间范围的Cmax/Cmean得到特定急性或慢性稳态血清浓度图谱而便捷地被确定。因此，一对受体(例如，哺乳动物如人)给药，在NMDA受体拮抗剂进入受体内后约2小时、到至少8小时、12小时、16小时、24小时，NMDA受体拮抗剂具有约1.6、1.5、1.4、1.3或更少的Cmax/Cmean比值。必要时，NMDA受体拮抗剂的释放可为单相的或多相的(例如，两相的)。此外，抗抑郁症药物可配制为缓释组合物，在NMDA受体拮抗剂进入受体内后约2小时、到至少8小时、12小时、16小时、24小时，该组合物具有约1.6、1.5、1.4、1.3或更少的Cmax/Cmean比值。所属领域的技术人员能使用本领域内周知的或下面进行描述的NMDA受体拮抗剂和抗抑郁症药物以及配制方法来制备具有期望释放性质的组合。
像在表1和表2中显示的，两种药物类型的药物动力学性质从约3小时到大于60小时的范围内变化。因此，本发明的一个方面用于选择合适的制剂来获得在延长的期间内(优选从8到24小时)几乎不变的浓度从而保持两种成分的比例不变以及急性给药和慢性给药的最佳治疗效果的浓度。
优选的Cratio.Var值小于约100％、70％、50％、30％、20％、10％。优选的Cratio.Var值可小于给药后第一个4小时、6小时、8小时、12小时相同活性制药成分的速释Cratio.Var值的约10％、20％、30％、50％、75％、或90％。
相对于广泛改变排泄半衰期的药物，输送这种不变的、可测性质的制剂也允许其达到急性比到慢性比单调上升。本发明的这种类型组合物和使用这些组合物治疗患者的方法是本发明的实施方案。如下面描述的，许多途径达到了预期的释放性质。
在配制联合用药的适宜方法中，第一个成分、第二个成分、或两种成分以缓释制剂中给出，这种缓释制剂包含在美国专利No.4,606,909中公开的那些(因此通过引述并合并在本文中)。这个参考文献描述了单独涂敷层或把其装入微胶囊单元内的控释多单位制剂，控释多单位制剂一经在动物的胃中制剂的分解(例如，药丸或药片)便可得到(参见，例如3列，26行到5列，10行和6列，29行到9列，16行)。每一个单独涂敷层或微胶囊的单元包含同质内层，该同质内层含有微溶活性物质的颗粒，而该内层涂覆了充分抗酸性环境的涂层，但在小肠内环境下可被侵蚀。
可供选择地，该联合用药可使用如美国专利No.4,769,027中公开的方法被配制出。因此，包含药物用材料(例如，糖/淀粉、盐和蜡)的颗粒的缓释制剂可采用含有NMDA受体拮抗剂的透水聚合物基体涂覆一层并且采用含有在其内可分散的水溶性形成微孔材料的透水层再涂覆一层。
联合用药的一种成分或两种成分可附加地按照美国专利No.4,897,268中描述的那样制备出，该成分包含生物相容、生物降解微胶囊输送系统。因此，NMDA受体拮抗剂可配制为含有自由流动球形颗粒的组合物，该组合物可通过单独装入微胶囊内的一些美金刚得到，例如，装进在以不同速率生物降解的不同共聚物赋形剂中，因此释放美金刚进入以预先确定速率的循环中。一些颗粒可具有这种共聚物赋形剂，内层活性成分在给药后迅速被释放出来，因此在最初的期间内输送活性成分。第二批颗粒具有这种类型的赋形剂，装入微胶囊内成分的输送当第一批的输送开始降低时就开始。第三批成分可与不同的赋形剂装进微胶囊内，其导致输送当第二批的输送开始降低时就开始。输送的速率可通过改变乳酸-乙醇酸共聚物(poly(D，L-lactide-co-glycolide))封装中丙交酯/乙交酯比值。其它可使用的聚合物包含聚甲醛聚合物、聚原磷酯、聚酰胺酯、聚已酸内酯和其共聚物，聚碳酸酯、聚羟基丁酸和其共聚物，聚马来酰胺、copolyaxalate、多聚糖。
或者，联合用药可按照美国专利No.5,395,626中描述的那样被制备出，该美国专利No.5,395,626描述出多层控释制药剂型。剂型包含许多涂层颗粒，其中每个在含有NMDA受体拮抗剂和/或抗抑郁症药物的内层周围具有多层，借此含有内层的药物和至少活性药物的另一层被控释载体层包覆，因此提供了来自多层涂覆层颗粒的水溶药物的至少两个控释层。
在一些实施方案中，在这里描述的联合用药的第一个成分和第二个成分在单个或分开的药物组合物中给出。“药学可用或药理学可用”包含分子实体和当对动物、或人给药的适当时，产生不良、过敏或其它不良反应的组合物。“药学可用载体”包含一些和所有溶剂、分散介质、涂层、抗微生物和抗真菌药物、等张和吸收延迟药物，以及类似药。使用用于药学活性物质的这种介质和药物在本领域中是周知的。但如一些传统介质或药物与活性成分不相容则属例外，治疗组合物中的使用是预期的。辅助的活性成分也能加入到组合物中。“药物用盐”包含酸式盐并且该药物用盐使用无机酸，如盐酸或磷酸、或有机酸如乙酸、酒石酸、扁桃酸和类似酸加工成。使用游离羧基群加工成形的盐也可能来自无机碱如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，来自有机碱像异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因以及类似碱。
根据本公开，药学组合物或药理学组合物的制备为本领域内技术人员所周知。配制和给药的一般技术在″Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，Twentieth Edition，″LippincottWilliams & amp；Wilkins，Philadelphia，PA中能找到。药片、胶囊、药丸、粉末、颗粒、糖衣丸、凝胶、糖浆、药膏、栓剂溶液、注射液、吸入剂、和喷雾剂为这种制剂的实施例。
经由实施例，缓释口服制剂能使用本领域中的其它的方法进行制备。例如，适宜的缓释剂型的任一活性药物成分或两种成分可为基质药片组合物。适宜的基质加工材料包含，如蜡(如，巴西棕榈、蜂蜡、石蜡、地蜡、虫胶蜡、脂肪酸、和脂肪醇)、油、篦麻油、牛脂、棕榈油、和大豆油)、和聚合物(如，羟丙基纤维、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、和聚乙二醇。其它适宜的基质压锭材料为微晶纤维素、粉状纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、和其它的载体、和填充物。药片也可包含粒状、镀层粉末、或小球。药片也可是多层的。当活性成分具有显著的不同药物动力学性质时，多层药片是尤其优选的。非必须地，制成的药片可被包覆或不被包覆一层。
涂层组合物一般包含不溶基质聚合物(以涂层组成重量计约15-85％)和水溶材料(例如，以涂层组成重量计约15-85％)。非必须的肠溶性聚合物(以涂层组成重量计约1到99％)可被使用或含有。适宜的水溶性材料包含聚合物如聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、和单体材料如糖(例如，乳糖、蔗糖、果糖、甘露醇和类似糖)、盐(例如，氯化钠、氯化钾和类似盐)、有机酸(例如，反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、和酒石酸)、和其混合物。适宜的肠溶性聚合物包含羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸盐、聚醋酸乙烯酞酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、偏苯三酸醋酸纤维素、虫胶、玉米蛋白、和含有羧基的聚甲基丙烯酸酯。
涂层组合物可根据涂层混合物的性质，如用于涂层组合物的主要成分或成分的混合物或溶剂的玻璃转化温度而被塑化。适宜的增塑剂可以涂层组合的重量计的从0％到50％加入，并且增塑剂包含，例如，邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、丙三醇、乙酰化甘油酯、乙酰化柠檬酸酯、癸二酸二丁脂、和篦麻油。必要时，涂层组合物可包含填充物。填充物的用量可以涂层组合全部重量计的1％到约99％，并且可为不溶材料如二氧化硅、二氧化钛、滑石、高岭土、氧化铝、淀粉、粉状纤维素、微晶纤维素(MCC)、或波拉克林钾。
涂层组合物可作为有机溶剂或含水溶剂或其混合物中的溶液或乳胶应用。如果溶液被应用，溶剂的用量可为以被溶解固体全部重量计约25％-99％。适宜的溶剂是水、低级醇、低级氯化烃类、酮、或其混合物。如果乳胶被应用，溶剂的用量为以乳胶中的一些聚合材料的重量计的约25-97％。溶剂主要为水。
在这里描述的药物组合物也可包含例如溶剂、分散介质、涂层、抗微生物和抗真菌剂、等张和吸收延迟剂的载体。用于药物活性物质的这种介质和媒介物在本领中是周知的。药物用盐也能用在组合物中，例如，矿物盐如氢氯化盐、氢溴酸盐、磷酸盐、或硫酸盐、以及有机酸盐如醋酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、或安息香酸盐。组合物也可包含液体、例如水、盐溶液、丙三醇、和乙醇，以及如润湿剂、乳化剂、或pH值缓冲剂的物质。脂质体，如在美国专利No.5,422,120，WO 95/13796，WO 91/14445，or EP524,968 B1中描述的那些也可作为载体使用。
制备控释制剂的另外的方法在如美国专利Nos.5,422,123、5,601,845、5,912,013、和6,194,000中进行了描述，所有内容在此引述并合并于本文中。
透皮贴片中输送的制剂能使用本领域中周知的方法实现，那些方法包含在如美国专利Nos.5,186,938和6,183,770、4,861,800、和4,284,444中描述的那些。贴片在由于许多抗抑郁症药物的吸收问题引发的病例中是特殊有效的实施方案。贴片能制成在12小时、24小时、3天、和7天内控制透肤活性成分的释放。在一个实施例中，每天2倍NMDA受体拮抗剂与抗抑郁症药物一起投到不挥发流体中。在这里使用的规定剂量的药物，优选释放将从12小时到72小时进行。
这种形式的透皮制剂将包含从1％到50％的活性成分。本发明的组合物以粘性的、不挥发流体形式给出。优选的，组合的两个成员将具有至少10-9mole/cm2/hour的透皮速率。至少5％的活性材料将在24小时内流经皮肤。穿透皮肤的特殊的制剂可采用本领域中的标准方法测量出(例如，Franz et al.，J.Invest.Derm.64：194-195(1975))。
在一些实施方案中，例如，组合物可被鼻内输送到大脑而非经吸入使活性药剂经过嗅觉通道进入中枢神经系统内并且减少了全身给药。通常用于这种给药路径的设备包含在美国专利6,715,485中。经过这种路径输送的组合物能增加中枢神经系统的定量给药或减少全身负担，减少与特定药物有关的全身毒性风险。
皮下植入设备输送的药物组合物的制备能使用本领域中的方法实现，如在美国专利Nos.3,992,518、5,660,848、和5,756,115中描述的方法。
适于组合治疗的指示剂
具有或具有中枢神经系统相关病症(如精神病(如恐慌综合症、一般性焦虑失调、所有类型的病态性恐惧症候群、癫狂、躁郁精神病、兴奋症、单极性抑郁症、抑郁症、应激障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、躯体形式障碍、人格障碍、精神病、和精神分裂症)、和药物依赖(如，酒精、精神兴奋药(如，crack、可卡因、speed、甲安菲他明)、鸦片类药、和烟碱)、痴呆相关病症如癫痫病、癫痫发作、急性疼痛、慢性疼痛、慢性神经痛)风险的一些受体可使用这里描述的组合和方法进行治疗。本发明的组合也对于其它病症的治疗和预防是有利的，其病症包含头痛(如，偏头痛、紧张性头痛、群发头痛)、脑血管疾病、运动神经元病(如，肌萎缩性侧索硬化症、精髓运动萎缩症、Tay-Sach′s病、Sandoff疾病、家族性痉挛性截瘫)、痴呆(如，阿尔茨海默病、帕金森氏症、皮克氏病、额颞叶失智症、血管型失智症、正常压力的水脑症、亨丁顿舞蹈症和缓和的认知损害)、神经退行性疾病(如，家族性阿尔兹海默氏征、朊病、小脑共济失调、Friedrich′s共济失调、脊髓小脑性共济失调、威尔逊氏病、静息电位、肌萎缩性侧索硬化症、肾上腺脑白质营养不良、Menke′s Sx、脑常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗塞(CADASIL)；脊髓性肌萎缩症、家族性肌萎缩侧索硬化症、肌营养不良症、腓骨肌萎缩症、神经线纤维瘤病、Von Hippel-Lindau疾病、脆性X综合症、spastic paraplesia、结节性硬化症、Wardenburg氏症候群)、中风(如，栓塞性中风、栓子性中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、静脉缩窄性中风、和静脉性中风)运动障碍(如，肌张力障碍、良性原发性颤抖症、迟发的肌紧张度不足、迟发性运动障碍、妥瑞氏症候群(tourette′s Syndrome))、共济失调性综合症、交感神经系统紊乱(如Shy-Drager综合征、橄榄体脑桥小脑变性、纹状体黑质变性、帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症、Gullian-Barre综合征、灼痛、I型和II型复杂区域疼痛症候群、糖尿病神经病变、和酒精性神经病)、脑神经紊乱(如，三叉神经病、三叉神经痛、Menier′s综合症、舌咽神经痛、吞咽障碍、发声困难、和脑神经麻痹)脊髓病、创伤性脑损伤和脊髓损伤、辐射脑损伤、多重硬化症、脑膜炎后综合症、朊病、脊髓炎、脊神经根炎、神经病(如，Guillian-Barre综合征、不良蛋白血症相关糖尿病、甲状腺素运载蛋白诱发神经病变、HIV相关神经病变、莱姆病相关神经病变、带状疱疹相关神经病变、腕隧道症候群、跗骨隧道症候群、淀粉诱发神经病变、麻风病神经病变、贝尔氏麻痹、压迫性神经病变、类肉状瘤病诱发神经病变、脑部多神经炎、重金属诱发神经病变、过渡金属诱发神经病变、药物诱发神经病变)、疼痛综合症(如，急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害感受性疼痛、发炎性疼痛)、轴突脑损伤、脑病、和慢性疲劳综合症。这些病症中的任何一些可使用在这里描述的方法和组合物进行治疗。
对受体采用联合用药治疗可使用本领域中周知的方法进行监测。使用联合用药治疗的功效优选通过检测受体大量方式的综合症进行评估，例如通过记录复发频率的减少、或综合症延期恶化时间的增长。在成功治疗病例中，受体的状况将提高(例如，复发的频率将减少、或延迟进展的时间将提高)。
本发明将在下面非限制性的实施例中进行举例说明。
实施例1：体内确定最佳稳态浓度比值的方法(Cratio，ss)
剂量变化范围研究在适当的抑郁症模型中(例如，强迫游泳实验(FST))使用美金刚来确定ED50而进行实施，ED50约为15μm。抗抑郁症药物(如氟西汀)的ED50以类似的方式进行确定。等效剂量实验在药物在它们的EDXX片断中被组合从而合计达ED100(例如，ED50:ED50，ED25:ED75，等)的情况下随即发生。对数据进行处理。实验指出，曲线图上ED50点之间的直线下表示协同效应，在线上的点表明相加效应，并且在线上方的点表明抑制效应。最大偏离等效剂量线的点是最佳比值。这是最佳稳态比值(Cratio.ss)并且根据成分半衰期进行调整。类似的规约可用于许多种类的有效动物模型中。
实施例2：NMDA受体拮抗剂和抗抑郁症药物的联合用药
低于本发明组合物的代表性联合用药范围和比值被给出。这些范围以在这里描述的配制策略为基础。
成人剂量和联合用药治疗比例
| 抗抑 郁 症 物 量mg/day/ (ADD∶NMDA) 比 例 围药 用 范 | |||||||
| NMDA药物mg/天 | 地昔帕明/NORPRAMINTM | 依地普仑/LEXAPROTM | 帕罗西汀/PAXILTM | 度洛西汀/CYMBALTATM | 文拉法辛/EFFEXORTM | 丁螺环酮/BUSPARTM | 安非他酮/WELLBUTRINTM |
| 美金刚2.5-80 | 25-200(0.3-80) | 5-20(0.05-10) | 5-50(0.05-20) | 10-100(0.1-40) | 25-250(0.25-100) | 5-50(0.5-20) | 50-500(0.5-200) |
| 金刚烷胺50-400 | 25-200(0.06-5) | 5-20(0.012-0.4) | 5-50(0.012-1) | 10-100(0.025-2) | 25-250(0.06-60) | 5-50(0.012-20) | 50-500(0.012-10) |
| 金刚乙胺50-200 | 25-200(0.3-80) | 5-20(0.05-10) | 5-20(0.05-20) | 10-100(0.1-40) | 25-250(0.25-100) | 5-50(0.05-20) | 50-500(0.5-200) |
实施例3：美金刚和帕罗西汀(paroxetine)的释放性质
美金刚和帕罗西汀联合用药的释放比例在下面表中显示出来。累积分数是从制剂释放到血清或内脏中的药物物质的量(例如，美国专利No.4,839,177)。
| 美金刚T1/2＝60小时 | 帕罗西汀T1/2＝21小时 | |
| 时间 | 累积分数A | 累积分数B |
| 1 | 0.2 | 0.2 |
| 2 | 0.3 | 0.3 |
| 4 | 0.4 | 0.4 |
| 8 | 0.5 | 0.5 |
| 12 | 0.6 | 0.6 |
| 16 | 0.7 | 0.7 |
| 20 | 0.8 | 0.8 |
| 24 | 0.9 | 0.9 |
实施例4.含有美金刚和文拉法辛(venlafaxine)联合用药的表格
缓释剂型的美金刚和文拉法辛制成三个独立的压制片。这三个独立的压制片，每个具有不同的释放性质，随后把三个药片装进凝胶胶囊内，然后关上并密封胶囊。三个药片的成分如下。
| 成分 | 功能 | 每个药片剂量 |
| 表1(直接释放) | ||
| 美金刚 | 活性成分 | 0mg |
| 文拉法辛 | 活性成分 | 20mg |
| 二水磷酸氢钙 | 稀释液 | 26.6mg |
| 微晶纤维素 | 稀释液 | 26.6mg |
| 羟基乙酸淀粉钠 | 分解质 | 1.2mg |
| 硬脂酸镁 | 润滑剂 | 0.6mg |
| 成分 | 功能 | 每个药片剂量 |
| 表2(3-5小时释放) | ||
| 美金刚 | 活性成分 | 10mg |
| 文拉法辛 | 活性成分 | 40mg |
| 二水磷酸氢钙 | 稀释液 | 26.6mg |
| 微晶纤维素 | 稀释液 | 26.6mg |
| 羟基乙酸淀粉钠 | 分解质 | 1.2mg |
| 硬脂酸镁 | 润滑剂 | 0.6mg |
| Eudragit RS30D | 延时释放 | 4.76mg |
| 滑石 | 包覆成分 | 3.3mg |
| 柠檬酸三乙酯 | 包覆成分 | 0.95mg |
| 成分 | 功能 | 每个药片剂量 |
| 表3(缓释7-10小时) | ||
| 美金刚 | 活性成分 | 12.5mg |
| 文拉法辛 | 活性成分 | 60mg |
| 二水磷酸氢钙 | 稀释液 | 26.6mg |
| 微晶纤维素 | 稀释液 | 26.6mg |
| 羟基乙酸淀粉钠 | 分解质 | 1.2mg |
| 硬脂酸镁 | 润滑剂 | 0.6mg |
| Eudragit RS30D | 延时释放 | 6.5mg |
| 滑石 | 包覆成分 | 4.4mg |
| 柠檬酸三乙酯 | 包覆成分 | 1.27mg |
药片由单个药物颗粒的湿法制粒制备出并且其它的部分可使用流化床造粒机做出。表1是速释剂型，在给药后1-2小时内释放出活性成分。它不含有美金刚从而避免了当前剂型的dC/dT影响。表2和表3采用缓释包覆材料进行镀层如可使用传统包覆技术如喷涂和类似技术完成。列在上面的表格中的具体成分可使用其它的功能相当成分进行替换，例如，稀释液、粘结剂、润滑剂、填充物、包覆、以及类似物。
对患者胶囊的口服给药将导致具有三个阶段的释放性质，伴有从第一个药片文拉法辛的充分即时的最初释放，给药后3-5小时主要发生从第二要药片中美金刚和文拉法辛的释放，以及给药后7-9小时主要发生从第三个药片中美金刚和文拉法辛的释放。
实施例5：含有美金刚和和文拉法辛联合用药的珠子
实施例4的方法被重复，除非含珠子药物代替药片而被使用。第一部分玻璃球由包覆惰性支撑材料如伴有药物的乳糖而制成，该药物提供第一个(速释)脉冲的。第二部分珠子由带有一定量的充分提供集中在3-7小时释放药物的美金刚和文拉法辛联合用药的另外惰性材料包覆珠子而制成。第三部分珠子由带有一定量的充分提供集中在3-7小时释放药物的另一个美金刚和文拉法辛联合用药的另外惰性材料包覆珠子而制成。三组珠子可如实施例4装进胶囊，或借助缓冲装置压制成单一药片。或者，三组药物颗粒可被提供并按上面描述方法进行包覆，代替药物涂层乳糖珠子。
实施例6：速释和控释依地普仑(escitalopram)制剂的释放性质
与目前市场产品的速释给药比较，制成类似于实施例5的控释联合用药产品的模拟人PK释放和Cratio在图3A-3F中列出。对于速释给药，口服定量给药是20mg美金刚b.i.d.和20mg依地普仑qd。对于控释制剂1，20mg美金刚和20mg依地普仑在控释口服输送制剂中给出，12小时后以恒定速率释放活性剂。这个控释产品将保持两种活性成分几乎恒定的Cratio，超过2-24小时到192-240小时的时间范围Cratio.Var经计算为6％和4％。
除了获得预期释放性质，这个联合用药制剂将显示出dC/dT和C max/Cmean的优选减少量，甚至较高剂量的NMDA受体拮抗剂dC/dT和Cmax/Cmean的优选减少量，因此，在无其它要求增加的情况下，为增强治疗效果，本发明可提供更多剂量。此外，增加的剂量允许治疗药物的更少次给药。
| dC/dT(4小时)Cmax/Cmean2-16 | NMDA受体拮抗剂 | |
| 速释(10mg) | 控释(20mg) | |
| 4.01.6 | 3.11.4 | |
| dC/dT(4小时)Cmax/Cmean2-16 | 依地普仑 | |
| 速释(20mg) | 控释(20mg) | |
| 5.11.2 | 2.11.4 | |
实施例7：提供美金刚和依地普仑缓释贴片
按照上面描述的，NMDA受体拮抗剂缓释制剂被配制用于局部给药。美金刚透皮贴片制剂按照在如美国专利Nos.6,770,295和6,746,689中描述的方法制成。
对于药物粘结剂丙烯酸脂的制备，4.1g美金刚和3.6g依地普仑溶解在11g乙醇中并且这个混合物被加入到20g Durotak 387-2287(National Starch&Chemical，U.S.A.)。药物凝胶使用镀膜设备(如，RK Print Coat Instr.Ltd，Type KCC202控制镀膜机)涂敷在衬背膜(Scotchpak 1012；3M Corp.，U.S.A.)上。润湿层厚度是400μm。碾压在室温下干燥20分钟，然后在40℃干燥30分钟。聚酯释放衬垫被碾压在干燥的药物凝胶上。薄片被切成贴片并在2-8℃下储存一直到使用(装入袋中)。贴片中美金刚的浓度范围在4.6mg/cm2和6.6mg/cm2之间，而依地普仑范围在4.0mg/cm2和6.0mg/cm2之间。
图4A、4B、和4C是曲线图，与当前实施例的预期24小时释放比较速释性质。这些曲线图说明几乎连续灌输组分的优势，和建立正确稳态比例(Cratio，ss)的重要性，然后修改剂型浓度而获得最佳治疗效果。
另外的实施方案包含在权利要求书中。
Claims (16)
1.一种药物组合物，其包括：
(a)NMDA受体拮抗剂；
(b)第二药物，其中所述药物是抗抑郁症药物(ADD)；和
(c)药物用载体，
其中所述NMDA受体拮抗剂或所述第二药物中的至少一个是以缓释剂型提供。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述NMDA受体拮抗剂具有dC/dT小于约速释制剂速率的约80％。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述NMDA受体拮抗剂在其引入受体内后约2小时到至少12小时具有约1.6或更少Cmax/Cmean比值。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中上述NMDA受体拮抗剂和第二药物抗抑郁症药物的相对Cratio.Var小于给药后从2小时到12小时的100％。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中上述NMDA受体拮抗剂和第二药物抗抑郁症药物的相对Cratio.Var小于给药后从2小时到12小时的70％。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第二药物是5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺/去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRIs)、三环抗忧郁剂(TCA)。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述NMDA受体拮抗剂是美金刚并且第二药物是去甲丙咪嗪、依地普仑、帕罗西汀、文拉法辛、度洛西汀、丁螺环酮、或安非它酮。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物被制成口服输送、经鼻输送、肠胃外输送、局部下透过上皮细胞输送、透皮贴片输送、真皮下输送、或吸入输送。
9.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述的药物组合物配置为悬浮液、胶囊、药片、栓剂、洗液、或贴片。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述NMDA受体拮抗剂是美金刚并且第二药物是度洛西汀。
11.一种治疗中枢神经系统相关病症的方法，该方法包括对需要其的受体服用有效治疗剂量的联合用药，该联合用药包括NMDA受体拮抗剂和第二药物，其中第二药物是抗抑郁症药物，其中NMDA受体拮抗剂以缓释剂型提供。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述的中枢神经系统相关病症是癫痫症、癫痫发作、或抽搐性病症。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述的NMDA受体拮抗剂和第二药物同时给药或相继给药。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述的NMDA受体拮抗剂和第二药物作为单一组合物给药。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述的中枢神经系统相关病症是慢性伤害感受性疼痛。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述的NMDA受体拮抗剂是美金刚和第二药物是度洛西汀。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US2005/004917 WO2005079756A2 (en) | 2004-02-13 | 2005-02-14 | Combination of a nmda receptor antagonist and an anti-depressive drug mao-inhibitor or a gadph-inhibitor for the treatment of psychiatric conditions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101060830A true CN101060830A (zh) | 2007-10-24 |
Family
ID=38866593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200580007918.8A Pending CN101060830A (zh) | 2005-02-14 | 2005-02-14 | Nmda受体拮抗剂联合抗抑郁症药物单胺氧化酶抑制剂或磷酸甘油醛脱氢酶抑制剂治疗精神疾病 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101060830A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011072484A1 (zh) * | 2009-12-16 | 2011-06-23 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 脑损伤治疗的靶点和药物 |
| CN103966309A (zh) * | 2013-02-04 | 2014-08-06 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 外周血细胞TRPC6mRNA水平用于早期预测/诊断老年性痴呆 |
| CN108218844A (zh) * | 2018-03-08 | 2018-06-29 | 合肥科大生物技术有限公司 | 一种美金刚帕罗西汀共晶盐及其制备方法、药物组合物、应用 |
| CN110003309A (zh) * | 2019-04-09 | 2019-07-12 | 北京广为医药科技有限公司 | 调节nmda受体活性的化合物、其药物组合物及用途 |
-
2005
- 2005-02-14 CN CN200580007918.8A patent/CN101060830A/zh active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011072484A1 (zh) * | 2009-12-16 | 2011-06-23 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 脑损伤治疗的靶点和药物 |
| CN103966309A (zh) * | 2013-02-04 | 2014-08-06 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 外周血细胞TRPC6mRNA水平用于早期预测/诊断老年性痴呆 |
| CN108218844A (zh) * | 2018-03-08 | 2018-06-29 | 合肥科大生物技术有限公司 | 一种美金刚帕罗西汀共晶盐及其制备方法、药物组合物、应用 |
| WO2019170009A1 (zh) * | 2018-03-08 | 2019-09-12 | 合肥科大生物技术有限公司 | 一种美金刚帕罗西汀共晶盐及其制备方法、药物组合物、应用 |
| CN108218844B (zh) * | 2018-03-08 | 2021-01-19 | 合肥科大生物技术有限公司 | 一种美金刚帕罗西汀共晶盐及其制备方法、药物组合物、应用 |
| CN110003309A (zh) * | 2019-04-09 | 2019-07-12 | 北京广为医药科技有限公司 | 调节nmda受体活性的化合物、其药物组合物及用途 |
| CN110003309B (zh) * | 2019-04-09 | 2021-09-10 | 北京广为医药科技有限公司 | 调节nmda受体活性的化合物、其药物组合物及用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101247795B (zh) | 用于治疗与中枢神经系统（cns）相关疾病的方法和组合物 | |
| AU2005215775B2 (en) | Combination of a NMDA receptor antagonist and an anti-depressive drug MAO-inhibitor or a GADPH-inhibitor for the treatment of psychiatric conditions | |
| CN1053339C (zh) | 受控释放吗啡制剂 | |
| JP2022523700A (ja) | 心理性、認知性、行動性、および／または気分性の障害を処置するための方法、ならびに５ｈｔ受容体アゴニストを含む組成物 | |
| CN1201822C (zh) | 含有拟交感神经胺盐的不适合非法使用的组合物 | |
| JP2007522248A (ja) | てんかんおよび他のｃｎｓ障害の処置のための、ｎｍｄａレセプターアンタゴニストと抗てんかん薬との組み合わせ | |
| TWI692465B (zh) | 酚系ｔｒｐｖ１促效劑之前藥 | |
| CN1438861A (zh) | 最小化与奥昔布宁疗法有关的副作用 | |
| MX2007006120A (es) | Metodo y composicion para administrar a un sujeto un antagonista del receptor de nmda. | |
| AU2019291277A1 (en) | Novel formulations comprising ketamine | |
| WO2008103538A1 (en) | Treating adhd and other diseases involving inflammation | |
| CN1805685A (zh) | 脱髓鞘疾病的治疗方法 | |
| KR20240063866A (ko) | 결정-연관 및 비-결정-연관 급성 관절염의 치료에 사용하기 위한 콜히친을 포함하는 관절내 주사를 위한 투여 형태 | |
| CN101060830A (zh) | Nmda受体拮抗剂联合抗抑郁症药物单胺氧化酶抑制剂或磷酸甘油醛脱氢酶抑制剂治疗精神疾病 | |
| WO2019018247A1 (en) | USE OF AMBROXOL TO IMPROVE AND / OR EXTEND THE LIFETIME IN GOOD HEALTH, LIFETIME AND / OR MENTAL ACUITY | |
| JP2003520189A (ja) | 光学的に純粋なｓ（＋）ビガバトリンを用いる方法および組成物 | |
| CN1929830A (zh) | Nmda受体拮抗剂联合抗癫痫药物治疗癫痫症和其他中枢神经系统疾病的组合物和方法 | |
| AU2013224831B2 (en) | Use of modafinil in the treatment of cocaine addicts | |
| CN1822837A (zh) | 2－甲氧基甲基－3－(3,4－二氯苯基)－8－氮杂双环[3.2.1]辛烷酒石酸盐 | |
| CN1188131C (zh) | 苯二氮卓类药物口服脉冲释药系统及其制备方法 | |
| CN1414847A (zh) | 含吡喹酮的缓释抗蠕虫组合物 | |
| CN1250208C (zh) | 氟西汀肠溶片 | |
| KR20070017136A (ko) | 정신과적 질환의 치료를 위한 ｎｍｄａ 수용체 길항제와항우울제 ｍａｏ 억제제 또는 ｇａｄｐｈ 억제제의 조합물 | |
| CN1672682A (zh) | 含黄藤素微囊的制剂及其制备方法 | |
| CN101555214B (zh) | 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |