CN101054372A - 嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途 - Google Patents
嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101054372A CN101054372A CN 200610025586 CN200610025586A CN101054372A CN 101054372 A CN101054372 A CN 101054372A CN 200610025586 CN200610025586 CN 200610025586 CN 200610025586 A CN200610025586 A CN 200610025586A CN 101054372 A CN101054372 A CN 101054372A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- compound
- amido
- methyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一类式I嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐。本发明还涉及此类化合物的制法和用途。本发明的化合物可用于治疗多囊肾病。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体地说，涉及一种用于治疗多囊肾病的嘧啶取代苯丙酸衍生化合物及其制法和用途。
背景技术
多囊肾病根据遗传方式分为常染色体显性遗传性多囊肾病(autosomaldominant polycystic kidney disease，ADPKD)和常染色体隐性遗传性多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD)。其中ADPKD是人类最常见、危害最大的单基因遗传病之一，居遗传性肾病的第一位。该疾病的特征表现为双侧肾脏皮质与髓质有多个大小不等的液性囊肿，同时可累及多个肾外器官，形成多囊肝、胰管及胆管扩张、结肠憩室、颅内动脉瘤、心脏瓣膜异常等。ADPKD在世界范围的发病率为1/400～1/1000，我国目前约有150多万人患此病，其中50％患者在60岁时会进展至终末期肾衰。
随着ADPKD致病基因的相继克隆及基因诊断技术、影像学检查手段的不断发展，产前诊断，症前诊断技术逐步应用于临床，越来越多患者在疾病早期甚至于无任何临床症状及影像学证据时就可确诊为ADPKD。但是目前对于该疾病尚无任何特异性治疗药物及干预措施，如何通过早期药物干预延缓多囊肾疾病进展是一个亟待解决的难题，国内外学者一直致力于寻找ADPKD的治疗新靶点。
过氧化物酶体增殖活化受体γ(peroxisome proliferator-activedreceptors gamma，PPAR-γ)属核受体超家族成员，其与另外一种核受体视黄醛衍生物X受体(retinoid X receptors，RXR)形成异二聚体，与靶基因启动子区的特异反应元件(PPRE)结合，从而发挥重要的基因调控的作用。近年来的研究表明PPAR-γ除了与许多人类疾病如肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化及炎症密切相关外，还成为了多囊肾病治疗的新靶点。
国外Muto等研究表明应用PPAR-γ激动剂吡格列酮可延长基因敲除多囊肾病小鼠(Pkd1-/-)的生存期(通常在胎儿期死亡)。
前期工作亦显示：PPAR-γ激动剂15-d-PGJ2及罗格列酮、吡咯列酮剂量依赖性地抑制ADPKD囊肿衬里上皮细胞增殖并促进凋亡，而对于人正常近曲小管上皮细胞作用较弱；噻唑烷二酮类药物罗格列酮可明显改善ADPKD动物模型Han：SPRD大鼠的肾脏病理改变，给药组大鼠血清尿素氮及尿蛋白显著低于对照组，同时肾脏体积、重量、囊肿指数、纤维化指数、间质炎细胞浸润程度均明显改善，且这种治疗作用并不依赖于其降糖、降脂等代谢调节作用。进一步体内试验证实罗格列酮可显著延长Han：SPRD大鼠的生存期(专利申请号为200610023398.6)。由于PPAR-γ激动剂所显示出的治疗多囊肾病的良好效果及长期应用于2型糖尿病患者的安全性，因此可望成为一类治疗多囊肾病的有效药物。
噻唑烷二酮类药物是目前临床上广泛应用的传统PPAR-γ激动剂，包括曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等。曲格列酮上世后不久即因为发现严重的肝毒性而先后在欧洲和美国停用。罗格列酮、吡格列酮尽管活性强于曲格列酮且肝毒性小，但长期应用仍然存在肝脏损害、水钠潴留、体重增加及增加心衰发生率等不良反应。在体内动物实验中亦观察到罗格列酮10mg/kg.d治疗组Han：SPRD大鼠死亡时心脏、肝脏重量及体积明显高于对照组，表明长期较大剂量使用噻唑烷二酮类药物可通过水钠潴留作用加重心脏负荷导致慢性心衰及肝淤血。多囊肾病患者中后期多半合并高血压及心肌肥厚，此类药物加重心衰的副作用对其治疗多囊肾病的临床可行性提出了挑战。
由于多囊肾病患者常常需要长期甚至终身服药，因此药物的安全性在这类人群中显得尤为重要。
综上所述，本领域迫切需要开发有效的且毒副作用较小的新PPAR-γ激动剂，以便减少不良反应。
发明内容
本发明的目的就是提供一类全新的有效的且毒副作用较小的嘧啶取代苯丙酸类化合物及其用途。
在本发明的第一方面，提供了一种具有如下式(I)结构的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为氢或C1-C4烷基；
R2为：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、取代或未取代的苯氧基，其中所述的取代基选自卤素、氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R3为氢、C1-C4烷氧基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6的直链或支链的饱和或不饱和的烃基、苯基、芳烷基、硫脲基，未取代的或取代的胺基，其中，所述的取代基为一取代或二取代的C1-C6的直链或支链的烃基、C3-C7的环烃基、苯基、芳烷基、对氨基苯磺酰胺基、吡啶基、C1-C4酰基；
R4为氢、间位或者对位的卤素、C1-C6的直链或支链的烃基、C1-C4烷氧基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基；
R5为氢、C1-C6的直链或支链的烃基；
R6为氢、卤素、C1-C6的直链或支链的烃基、C1-C4烷氧基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4酰基。
在另一优选例中，R1是氢；
R2是乙氧基；
R3为胺基、苯基、吡啶基、硫脲基、或对氨基苯磺酰胺基；
R4为氢、甲基、三氟甲基、叔丁基、苯基、苯氧基、氟、氯、或溴。
在另一优选例中，R1是甲基；
R2是苯氧基；
R3为胺基、苯基、吡啶基、硫脲基、或对氨基苯磺酰胺基；
R4为氢、甲基、三氟甲基、叔丁基、苯基、苯氧基、氰基、氟、氯、或溴。
在另一优选例中，所述的化合物选自：化合物No.1-28。
在本发明的第二方面，提供了一种具有式(I)结构的化合物的制备方法，包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，在碳酸铯存在下，于60-100℃(较佳地约70-90℃，更佳地约80℃)，将式Ia化合物与式Ib化合物反应，从而形成式Ic化合物：
(ii)在惰性溶剂中，在碱性条件下，对式Ic化合物进行水解，从而形成式I化合物；
(iii)从步骤(ii)的反应混合物中分离出式I化合物，
其中，R1-R6的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的R1是氢，R2是乙氧基。
在另一优选例中，R1是甲基，R2是苯氧基。
在另一优选例中，步骤(i)中，溶剂为二甲基甲酰胺，步骤(ii)中，溶剂为THF/CH3OH，并且在碱金属氢氧化物的存在下进行水解。
在另一优选例中，当R1是氢，R2是乙氧基时，所述方法包括步骤：
a)合成α取代对羟基苯丙酸乙酯：
b)手性拆分α取代对羟基苯丙酸乙酯：
c)制备取代嘧啶：
或者从缩合反应制得所需取代嘧啶，
其中R3选自甲基、苯基、甲氧基、乙氧基、胺基；
d)制备芳醚：
e)合成式II的嘧啶取代苯丙酸：
在另一优选例中，当R1是甲基，R2是苯氧基时，所述的方法包括步骤：
a)制备α，α取代对羟基苯丙酸乙酯：
b)手性拆分α，α取代对羟基苯丙酸乙酯：
c)制备取代嘧啶：
或者从缩合反应制得所需取代嘧啶，
其中R3选自甲基、苯基、甲氧基、乙氧基、胺基；
R4选自氢、甲基、三氟甲基、叔丁基、苯基、苯氧基、氰基、氟、氯或溴；
d)制备芳醚：
e)合成式III的嘧啶取代苯丙酸：
在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，它包括：
(1)治疗有效量的式I化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐；和
(2)药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂。
在另一优选例中，所述药物组合物为片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液状、悬浮液或气雾剂。
在另一优选例中，所述药物为单位剂型，每剂包含0.05mg-200mg(更佳地0.1mg-100mg)式I化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述药物组合物中还含有其它治疗多囊肾病的药物。
在另一优选例中，所述药物组合物中所含的其它治疗多囊肾病的药物是ACE抑制剂、PPAR-γ激动剂等，包括但不限于例如，依那普利、贝那普利、罗格列酮等。
在本发明的第四方面，提供了本发明式I化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐的用途，它们被用于制备治疗多囊肾病的药物。
在本发明的第五方面，提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤：
将(1)本发明所述的式I化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐；和(2)药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂混合，从而形成药物组合物。
在本发明的第六方面，提供了一种治疗多囊肾病的方法，包括步骤：给需要治疗的对象施用安全有效量的式I化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1显示了呈典型上皮细胞状的原代培养人囊肿衬里上皮细胞。
图2显示了以不同浓度罗格列酮为对照，采用MTT法检测不同浓度的样品1对多种与囊肿来源相关细胞增殖的抑制作用。
图3显示了以不同浓度罗格列酮为对照，采用流式细胞术检测不同浓度的样品1对多种与囊肿来源相关细胞的细胞周期的影响。
图4显示了以不同浓度罗格列酮为对照，采用Annexin V法检测不同浓度的样品1对多种与囊肿来源相关细胞的细胞凋亡的影响。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，合成了一类新型的具有结构式(I)的嘧啶取代苯丙酸衍生化合物，并经体外、体内试验证实了此类化合物能够激动多囊肾病治疗的靶点—核受体PPAR-γ的转录活性。与现有药物相比，本发明化合物具有相同或增强治疗效果并在工作浓度时无明显细胞毒作用，具有减少不良反应。本发明人在此基础上完成了本发明。
具体而言，本发明人通过下述的制备工艺合成了一类全新的嘧啶取代苯丙酸衍生物：(1)合成α取代或α，α取代对羟基苯丙酸乙酯；(2)对所得的α取代或α，α取代对羟基苯丙酸乙酯进行手性拆分；(3)制备取代嘧啶；(4)制备嘧啶取代的芳醚；(5)合成所需的嘧啶取代苯丙酸。并对所制得的嘧啶取代苯丙酸衍生物进行了表征。
然后，采用报告基因的方法，利用核受体活化后能激活它下游基因转录的原理设计了一种在活细胞内筛选核受体激活剂的筛选模型。
通过体外实验，已证实了本发明所提供的此类嘧啶取代苯丙酸衍生物能够激动核受体PPAR-γ的转录活性，同时能够显著抑制猪近端小管上皮细胞系(LLC-PK1)、犬远端小管上皮细胞系(MDCK)、人肾小管上皮细胞系(HKC)、人原代囊肿衬里上皮细胞(PKD)的增殖，且在工作浓度时无明显细胞毒作用；该类能显著抑制囊肿来源相关细胞的增殖，其机理主要是阻滞细胞周期进程、促进凋亡，有别于一般的细胞毒药物，副作用少。
通过对ADPKD动物模型Han：SPRD大鼠进行干预，发明人证实了该类化合物能够延缓肾功能衰竭的进展，改善蛋白尿，增强大鼠肾小管浓缩功能。不影响大鼠体重、血压、进食量的变化，对肝功能无影响。从而证实此类化合物具备用于制备抗多囊肾病的药物的用途。
合成路线和制备通法
按照本发明方法制得的部分化合物为如下式II、III类化合物及其中间体。其中R3、R4的定义如上所述。
1.化合物(II)的合成路线及制备通法：
1.1将对苄氧基苯甲醛与2-乙氧基-2-(二乙氧基磷酰基)-乙酸乙酯在t-BuOK作用下生成2-乙氧基-1-(4-苄基)-苯基-丙烯酸乙酯1。
1.2将2-乙氧基-1-(4-苄基)-苯基-丙烯酸乙酯1在H2/Pd条件下生成2-乙氧基-3-(4-羟基)-苯基-丙酸乙酯2。
1.3将2-乙氧基-3-(4-羟基)-苯基-丙酸乙酯2在DMF/CsCO3下与2-R3-4-氯-6-(1-苄基哌嗪基)-嘧啶反应生成2-乙氧基-3-[4-(2-R3-4-氧代-6-(1-苄基哌嗪基)-嘧啶基)]-苯基-丙酸乙酯3。
1.4将2-乙氧基-3-[4-(2-R3-4-氧代-6-(1-苄基哌嗪基)-嘧啶基)]-苯基-丙酸乙酯3在THF/CH3OH条件下与1mol/L的NaOH水溶液反应生成2-乙氧基-3-[4-(2-R3-4-氧代-6-(1-苄基哌嗪基)-嘧啶基)]-苯基-丙酸II。
2.化合物(III)的合成路线及制备通法：
2.1将对苄氧基苯甲醛与2-苯氧基丙酸乙酯在LDA存在的条件下反应生成2-甲基-2-苯氧基-3-羟基-3-(4-苄氧基)苯基丙酸乙酯4。
2.2将2-甲基-2-苯氧基-3-羟基-3-(4-苄氧基)苯基丙酸乙酯4在(C2H5)3SiH/BF3和二氯甲烷冰浴的条件下生成2-甲基-2-苯氧基-3-(4-苄氧基)苯基丙酸乙酯5。
2.3将2-甲基-2-苯氧基-3-(4-苄氧基)苯基丙酸乙酯5在H2/Pd下生成2-甲基-2-苯氧基-3-(4-羟基)苯基丙酸乙酯6。
2.4将2-甲基-2-苯氧基-3-(4-羟基)苯基丙酸乙酯6在DMF/CsCO3下与2-R3-4-氯-6-[1-(R4-苄基)哌嗪基]嘧啶反应生成2-甲基-2-苯氧基-3-{4-{2-R3-4-氧代-6-[1-(R4-苄基)哌嗪基]嘧啶基}}苯基丙酸乙酯7。
2.5将2-甲基-2-苯氧基-3-{4-{2-R3-4-氧代-6-[1-(R4-苄基)哌嗪基]嘧啶基}}苯基丙酸乙酯7，在THF/CH3OH条件下与1mol/L的KOH水溶液反应生成2-甲基-2-苯氧基-3-{4-{2-R3-4-氧代-6-[1-(R4-苄基)哌嗪基]嘧啶基}}苯基丙酸III。
本发明的上述制备方法中，各步骤的反应条件可以采用本领域常规的反应条件。例如，溶剂通常为惰性溶剂，代表性例子包括(但不限于)：1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、或其混合溶剂等。反应温度通常为室温至回流温度，而反应时间通常为0.5小时至1天，这可根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。
各步骤中的优选温度范围如下：
步骤1.1：0-35℃，更佳地室温。
步骤1.2：0-35℃，更佳地室温。
步骤1.3：60-100℃，更佳地约70-90，最佳地约80℃。
步骤1.4：0-35℃，更佳地室温。
步骤2.1：-78至-40℃，更佳地约-78℃。
步骤2.2；-10至40℃，更佳地约0℃-室温。
步骤2.3：0-35℃，更佳地室温。
步骤2.4：室温-100℃，更佳地30-90℃。
步骤2.5：0-50℃，更佳地室温。
如本文所用，术语“室温”指环境温度，通常为约25℃。
基团定义
如本文所用，术语“C1-6烃基”是指具有1-6个碳原子的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基等仅含碳、氢的基团。术语“烯基”指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团；术语“环烷基”指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基等。
如本文所用，术语“C1-4烷基”指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C1-4烷氧基”指具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴、或碘。
术语“卤代(C1-6烷基)基团”指被相同或不同的1-6个上述卤原子取代的上述C1-6烷基，例如三氟甲基、五氟乙基、或类似基团。
术语“C1-4酰基”指具有1-4个碳原子的直链或支链酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、或类似基团。
术语“芳基”指单环至三环的芳族烃基，例如苯基、萘基、或类似基团。
术语“芳烷基”指被上述芳基取代的C1-6烷基。
在本发明的式I化合物中，上述基团可以是未取代的或取代的，其中取代基的数量通常为1-3个，取代基通常选自卤素、C1-4烷基、氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基等。
活性成分
如本文所用，术语“活性成分”、“活性化合物”、“本发明的化合物”、“新型PPAR-γ激动剂”可互换使用，这些术语所指均为本发明的具有式(I)结构的嘧啶取代苯丙酸类化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐。
药物组合物
本发明还提供预防或治疗多囊肾病的药物组合物，其包含：(a)预防或治疗有效量的式(I)所示的本发明的活性成分；以及(b)药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂。
本发明中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由…组成”和“由…组成”包含在术语“含有”中。
本发明中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，“药学上可接受的载体”是用于将本发明的活性物质或其生理上可接受的盐传送给动物或人的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。
在本发明中，所述的药物组合物含有安全有效量(如0.01-99.9)重量份，更佳地，0.1-90重量份的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体或赋形剂，其中组合物的总重量为100重量份。
或者，本发明所述的药物组合物含有0.01-99.9wt％，更佳地，0.1-90wt％的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体或赋形剂，其中组合物的总重量为100重量％。
在另一优选例中，式(I)化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂的优选比例是，式(I)作为活性成分占总重量比65％以上，其余部分占总重量比0.5-40％，或更好为1-20％，或最好为1-10％。
本发明药物组合物的各种制剂形式，其单位剂量以包含0.1mg-200mg式(I)化合物为宜，较佳为包含0.5mg-100mg式(I)化合物。
本发明药物组合物可含有其它治疗多囊肾病的药物活性成分。例如，所述其它治疗多囊肾病的药物活性成分可以是ACE抑制剂、PPAR-γ激动剂等，例如依那普利、贝那普利、罗格列酮等。
当所述的药物组合物中含有额外的治疗多囊肾病的药物活性成分时，该活性成分的用量通常可以是现有技术中的常规用量或更低。
给药方式和剂型
本发明的药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，其中式(I)化合物可以存在于适宜的固体或液体载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中。该药物组合物中还可包含气味剂、香味剂等。
本发明的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物可通过口、鼻、皮肤、肺或胃肠道等给药途径对哺乳动物(包括人)临床使用。优选的给药途径为口服。优选的每日剂量为0.5mg-200mg/kg体重，一次或分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应根据具体治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最合适的剂量。
所用的活性成分的有效剂量可随所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约1-300mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以1-3次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为5-1000mg，较佳地约为10-500mg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约1-200mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
所述化合物或其药学上可接受的盐及其组合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。药物组合物的口服给药是优选的。
固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
所述活性化合物或其药学上可接受的盐及其组合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。
适应于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
式I所示的化合物或其药学上可接受的盐及其组合物还可与其它治疗多囊肾病活性成分或药物联合给药。当两种或两种以上的药物联合给药时，一般具有优于两种药物分别单独给药的效果。例如，所述其它治疗多囊肾病的药物可以是ACE抑制剂、PPAR-γ激动剂等。包括但不限于例如，依那普利、贝那普利、罗格列酮等。
本发明的主要优点在于：
(1)通过活细胞内筛选核受体激活剂的筛选模型证实，本发明化合物具有激动核受体PPAR-γ的转录的活性，是一种新型的PPAR-γ激动剂；
(3)通过体内外试验证实，与现有药物相比，本发明的化合物对于多囊肾病具有相同或增强的治疗效果以及减少的不良反应。因此，本发明的新型化合物对于多囊肾炎的临床治疗具有极为重要的现实意义。
以下将以实施例进一步说明本发明。这些实施例仅用于举例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中的所有参数及其余说明，除另外说明之外，都是以质量为依据的。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
实施例1
2-乙氧基-3-{4-[2-胺基-4-氧代-6-(1-苄基哌嗪基)]嘧啶基}苯基丙酸
将2-乙氧基-2-(二乙氧基磷酰基)-乙酸乙酯在氮气保护下加入到甲基叔丁基醚(55mL)和叔丁基钾(4.65g)的混合溶液中，将对苄氧基苯甲醛(4.61g)在5℃下加入到此混合液中，然后加入叔丁醇(6.70g)，15℃下反应约30min，TLC检测到反应结束，加入水(30mL)，旋蒸有机相，加入乙醇(30mL)，重结晶，用乙醇/水(1∶1 v/v)洗涤，干燥，得到2-乙氧基-1-(4-苄基)苯基丙烯酸乙酯，产率为92％。
1HNMR，400MHz(丙酮-d6)：δ1.12(t，J＝7Hz)，1.32(t，J＝7Hz)，1.33(t，J＝7Hz)，3.91(q，J＝7Hz)，4.12(q，J＝7Hz)，4.24(q，J＝7Hz)，5.12(s)，5.17(s)，6.10(s)，6.93(s)，6.94(d，J＝9Hz)，7.05(d，J＝9Hz)，7.15(d，J＝9Hz)，7.32～7.42(m)，7.46～7.50(m)，7.81(d，J＝9Hz)。
将2-乙氧基-1-(4-苄基)苯基丙烯酸乙酯(20.0g)溶于甲基叔丁基醚(40mL)，加入Pd/C(1.0g)，抽去空气，通入氢气，反应2-3天，过滤Pd/C，用少量甲基叔丁基醚洗涤，旋蒸有机相，得到2-乙氧基-3-(4-羟基)苯基丙酸乙酯(14.5g)，产率为99％。
1HNMR，400MHz(丙酮-d6)：1.09(t，J＝7Hz，3H)，1.17(t，J＝7Hz，3H)，2.83～2.91(m，2H)，3.35(dq，J＝7 and 14Hz，1H)，3.55(dq，J＝7 and14Hz，1H)，3.98(dd，J＝4，7Hz，1H)，4.10(q，J＝7Hz，2H)，6.74(d，J＝9Hz，2H)，7.06(d，J，9Hz，2H)，8.08(s，1H)。13C NMR(丙酮-d6)，100MHz：4.9，15.9，39.5，61.3，66.6，81.5，116.2，129.3，131.6，157.3，173.0。
将2-乙氧基-3-(4-羟基)苯基丙酸乙酯(7.9g)溶于少量DMF加入2-胺基-4-氯-6-(1-苄基-哌嗪基)-嘧啶(10g)和CsCO3(10.8g)，加热至80℃，反应过夜，过滤CsCO3，减蒸DMF，用丙酮重结晶，得到白色固体2-乙氧基-3-{4-[2-胺基-4-氧代-6-(1-苄基哌嗪基)]嘧啶基}苯基丙酸乙酯，产率为70％。
用甲醇和THF将2-乙氧基-3-{4-[2-胺基-4-氧代-6-(1-苄基哌嗪基)]嘧啶基}苯基丙酸乙酯(12g)溶解，加入KOH(5.6g)过饱和液，过夜，旋蒸THF与甲醇，加HCl调pH＝6，有白色固体析出，过滤，少量水洗，水层用THF萃取两次，合并有机层，旋蒸，得到白色固体，用甲醇重结晶，得到2-乙氧基-3-{4-[2-胺基-4-氧代-6-(1-苄基哌嗪基)]嘧啶基}苯基丙酸(11g)。
实施例2
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-[2-胺基-4-氧代-6-(1-苄基)哌嗪基]嘧啶基}苯基丙酸
将2-苯氧基丙酸乙酯(15g)溶于无水THF中，-78℃下，加入二异丙基胺基锂(26ml)，搅拌半个小时，加入对苄氧基苯甲醛(10g)，氮气保护下搅拌过夜。室温下加入NH4Cl饱和液到无气泡，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，旋蒸，过柱，PE∶EA＝10∶1至4∶1，生成为淡黄色固体2-甲基-2-苯氧基-3-羟基-3-(4-苄氧基)苯基丙酸乙酯，产率为50％。冰浴下，向三颈瓶中加入2-甲基-2-苯氧基-3-羟基-3-(4-苄氧基)苯基丙酸乙酯(10g)与二氯甲烷，用针筒缓慢打入BF3-Et2O(3.06ml)与(C2H5)3SiH(4.08ml)，成血红色液体，过夜，用饱和NaCO3液中和，分层，水层用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，旋蒸，过柱，PE∶EA＝30∶1，得到淡黄色液体2-甲基-2-苯氧基-3-(4-苄氧基)苯基丙酸乙酯，产率为70％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36～7.42(m，3H)，7.34(t，1H)，7.17～7.24(m，5H)，6.98(t，1H)，6.91(d，2H)，6.83(d，2H)，5.05(s，2H)，4.22(q，1H，J＝7.1)，3.26(d，1H，J＝13.7)，3.13(d，1H，J＝13.7)，1.40(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.1)。
将2-甲基-2-苯氧基-3-(4-苄氧基)苯基丙酸乙酯(5g)加入无水乙醇，加入钯碳(0.5g)，成黑色混浊液，通入H2，反应过夜，过滤钯碳，旋蒸乙醇，得到白色液体2-甲基-2-苯氧基-3-(4-羟基)苯基丙酸乙酯，产率为95％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.39(q，3H)，1.40(s，3H)3.20(q，2H)，4.15(m，2H)，5.10(s，2H)，7.0～7.18(m，5H)，7.33～7.43(m，4H)7.45～7.62(m，5H)。EI-MS：m/e 300(M+)。
将2-甲基-2-苯氧基-3-(4-羟基)苯基丙酸乙酯(10g)溶于少量DMF加入2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶(10g)和CsCO3(10.8g)，加热至80℃，反应过夜，过滤CsCO3，减蒸DMF，丙酮重结晶，得到白色固体2-甲基-2-苯氧基-3-{4-[2-胺基-4-氧代-6-(1-苄基-哌嗪基)]嘧啶基}苯基丙酸乙酯，产率为70％。用甲醇和THF将2-甲基-2-苯氧基-3-{4-[2-胺基-4-氧代-6-(1-苄基哌嗪基)]嘧啶基}苯基丙酸乙酯(14g)溶解，加入KOH(5.6g)过饱和液，过夜，旋蒸THF与甲醇，加HCl调pH＝6，有白色固体析出，过滤，少量水洗，水层用THF萃取两次，合并有机层，旋蒸，得到白色固体，用甲醇重结晶，得到2-甲基-2-苯氧基-3-{4-[2-胺基-4-氧代-6-(1-苄基哌嗪基)]嘧啶基}苯基丙酸。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.40(s，3H)，3.00(d，d，4H)，3.20(q，2H)，3.70(d，d，4H)，4.05(s，2H)，5.19(s，1H)，6.88～7.06(m.，5H)，7.20～7.37(m，4H)，7.46～7.55(m，5H)，EI-MS：m/e 539(M+)。
实施例3
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-{2-胺基-4-氧代-6-[1-(3，4-甲缩醛基)苄基]哌嗪基}嘧啶基}苯基丙酸
用2-胺基-4-氯-6-[1-(3，4-甲缩醛基)苄基哌嗪基]嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.40(s，3H)，3.00(t，4H)，3.20(q，2H)，3.70(t，4H)，4.05(s，2H)，5.19(s，1H)，δ5.90(d，2H)，6.88～7.06(m.，5H)，7.20～7.37(m，4H)，7.46～7.55(m，3H)。
实施例4
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-[2-胺基-4-氧代-6-(1-萘苄基)哌嗪基]嘧啶基}苯基丙酸
用2-胺基-4-氯-6-(1-萘苄基-哌嗪基)嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.40(s，3H)，2.65(t，4H)，3.20(q，2H)，3.50(t，4H)，4.05(s，2H)，5.26(s，1H)，6.88(t，3H)，7.06(q，2H)，7.18(q，2H)，7.33(q，2H)，7.42～7.53(m，4H)，7.85(t，2H)，8.29(q，1H)。
实施例5
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-{2-胺基-4-氧代-6-[1-(4-氟)苄基]哌嗪基}嘧啶基}苯基丙酸
用2-胺基-4-氧代-6-[(1-(4-氟)苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.40(s，3H)，2.58(t，4H)，3.15(q，2H)，3.53(t，4H)，3.65(s，2H)，5.15(s，1H)，6.93(t，3H)，7.20(d，2H)，7.15(t，2H)，7.32(d，2H)，7.58(q，4H)。
实施例6
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-{2-胺基-4-氧代-6-[1-(4-三氟甲基)苄基]哌嗪基}嘧啶基}苯基丙酸
用2-胺基-4-氯-6-[(1-(4-三氟甲基)苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.38(s，3H)，2.50(t，4H)，3.30(q，2H)，3.53(t，4H)，3.65(s，2H)，5.25(s，1H)，6.9(t，3H)，7.00(d，2H)，7.18(t，2H)，7.35(d，2H)，7.60(q，4H)。
实施例7
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-{2-胺基-4-氧代-6-[1-(3-甲基)苄基]哌嗪基}嘧啶基}苯基丙酸
用2-胺基-4-氯-6-[(1-(3-甲基)苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.87(t，4H)，3.30(q，2H)，3.61(t，4H)，3.94(s，2H)，5.31(s，1H)，6.87～7.36(m，13H)。
实施例8
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-{2-胺基-4-氧代-6-[(1-(3-三氟甲基)苄基]哌嗪基}嘧啶基}苯基丙酸
用2-胺基-4-氯-6-[(1-(3-三氟甲基)苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.38(s，3H)，2.50(t，4H)，3.30(q，2H)，3.53(t，4H)，3.65(s，2H)，5.25(s，1H)，6.9(t，3H)，7.00(d，2H)，7.18(t，2H)，7.35(d，2H)，7.60(m，4H)。
实施例9
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-{2-胺基-4-氧代-6-[1-(3-氯)苄基]哌嗪基}嘧啶基}苯基丙酸
用2-胺基-4-氯-6-[(1-(3-氯)苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.38(s，3H)，2.30(t，3H)，2.50(t，4H)，3.30(q，2H)，3.53(t，4H)，3.65(s，2H)，5.25(s，1H)，6.80～7.58(m，13H)。
实施例10
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-{2-胺基-4-氧代-6-[(1-(3-氟)苄基]哌嗪基}嘧啶基}苯基丙酸
用2-胺基-4-氯-6-[(1-(3-氟)苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.40(s，3H)，2.58(t，4H)，3.15(q，2H)，3.53(t，4H)，3.65(s，2H)，5.15(s，1H)，6.9(t，3H)，7.00(d，2H)，7.18(t，2H)，7.35(d，2H)，7.60(m，4H)。
实施例11
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-{2-胺基-4-氧代-6-[(1-(4-氯)苄基]哌嗪基}嘧啶基}苯基丙酸
用2-胺基-4-氯-6-[(1-(4-氯)苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.38(s，3H)，2.30(t，3H)，2.50(t，4H)，3.30(q，2H)，3.53(t，4H)，3.65(s，2H)，5.25(s，1H)，6.82(m，1H)，6.93(m，2H)，7.03(m，2H)，7.18(m，2H)，7.27～7.38(m，6H)。
实施例12
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-{2-胺基-4-氧代-6-[(1-(4-叔丁基)苄基]哌嗪基}嘧啶基}苯基丙酸
用2-胺基-4-氯-6-[(1-(4-叔丁基)苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.30(s，9H)，δ1.38(s，3H)，2.60(t，4H)，3.30(q，2H)，3.55(t，4H)，3.65(s，2H)，5.25(s，1H)，6.9～7.41(m，13H)。
实施例13
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-{2-胺基-4-氧代-6-[(1-(4-溴)苄基]哌嗪基}嘧啶基}苯基丙酸
用2-胺基-4-氯-6-[(1-(4-溴)苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.38(s，3H)，2.60(t，4H)，3.30(q，2H)，3.55(t，4H)，3.65(s，2H)，5.25(s，1H)，6.87～7.59(m，13H)。
实施例14
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-{2-胺基-4-氧代-6-[(1-(3-溴)苄基]哌嗪基}嘧啶基}苯基丙酸
用2-胺基-4-氯-6-[(1-(3-溴)苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.38(s，3H)，2.60(t，4H)，3.30(q，2H)，3.55(t，4H)，3.65(s，2H)，5.25(s，1H)，6.87～7.59(m，13H)。
实施例15
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-{2-胺基-4-氧代-6-[(1-(3-苯氧基)苄基]哌嗪基}嘧啶基}苯基丙酸
用2-胺基-4-氯-6-[(1-(3-苯氧基)苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
实施例16
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-{2-胺基-4-氧代-6-[(3-氰基)苄基]哌嗪基}嘧啶基}苯基丙酸
用2-胺基-4-氯-6-[(1-(3-氰基)苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.38(s，3H)，2.50(t，4H)，3.30(q，2H)，3.53(t，4H)，3.65(s，2H)，5.25(s，1H)，6.9(t，3H)，7.00(d，2H)，7.18(t，2H)，7.35(d，2H)，7.62(q，4H)。
实施例17
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-[2-(N，N-二甲基)胺基-4-氧代-6-(1-苄基)哌嗪基]嘧啶基}苯基丙酸
用2-(N，N-二甲基)胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
实施例18
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-[4-氧代-6-(1-苄基)哌嗪基]嘧啶基}苯基丙酸
用4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
实施例19
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-[2-苯胺基-4-氧代-6-(1-苄基)哌嗪基]嘧啶基}苯基丙酸
用2-苯胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
实施例20
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-[2-苄胺基-4-氧代-6-(1-苄基)哌嗪基]嘧啶基}苯基丙酸
用2-苄胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
实施例21
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-[2-甲氧基-4-氧代-6-(1-苄基)哌嗪基]嘧啶基}苯基丙酸
用2-甲氧基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
实施例22
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-[2-乙氧基-4-氧代-6-(1-苄基)哌嗪基]嘧啶基}苯基丙酸
用2-乙氧基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
实施例23
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-[2-甲基-4-氧代-6-(1-苄基)哌嗪基]嘧啶基}苯基丙酸
用2-甲基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
实施例24
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-[2-苯基-4-氧代-6-(1-苄基)哌嗪基]嘧啶基}苯基丙酸
用2-苯基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
实施例25
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-[2-(N-甲基)胺基-4-氧代-6-(1-苄基)哌嗪基]嘧啶基}苯基丙酸
用2-(N-甲基)胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
实施例26
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-[2-(N-乙基)胺基-4-氧代-6-(1-苄基)哌嗪基]嘧啶基}苯基丙酸
用2-(N-乙基)胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
实施例27
2-甲基-2-苯氧基-3-{4-[2-(N，N-二乙基)胺基-4-氧代-6-(1-苄基)哌嗪基]嘧啶基}苯基丙酸
用2-(N，N-二乙基)胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶替代实施例2中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例2所述制备方法制得。
实施例28
2-乙氧基-3-{4-[2-胺基-4-氧代-6-[1-(3-氯苄基)哌嗪基]嘧啶基]苯基丙酸
用2-胺基-4-氯-6-[1-(3-氯苄基)哌嗪基]嘧啶替代实施例1中的2-胺基-4-氯-6-(1-苄基)哌嗪基嘧啶，按照实施例1所述制备方法制得。
对实施例1-28合成的化合物，汇总于表1和表2。
表1.由各实施例制得的化合物的对应编号
| 化合物No. | 实施例 | 化合物No. | 实施例 |
| 1 | 1 | 15 | 15 |
| 2 | 2 | 16 | 16 |
| 3 | 3 | 17 | 17 |
| 4 | 4 | 18 | 18 |
| 5 | 5 | 19 | 19 |
| 6 | 6 | 20 | 20 |
| 7 | 7 | 21 | 21 |
| 8 | 8 | 22 | 22 |
| 9 | 9 | 23 | 23 |
| 10 | 10 | 24 | 24 |
| 11 | 11 | 25 | 25 |
| 12 | 12 | 26 | 26 |
| 13 | 13 | 27 | 27 |
| 14 | 14 | 28 | 28 |
表2.化合物的取代基情况及其熔点性质
| 化合物No. | R1 | R2 | R3 | R4 | 熔点(℃) |
| 4 | -CH3 | -OPh | -NH2 | -Na | 79～80 |
| 5 | -CH3 | -OPh | -NH2 | p-F | 114～115 |
| 6 | -CH3 | -OPh | -NH2 | m-CF3 | 113～114 |
| 7 | -CH3 | -OPh | -NH2 | m-CH3 | 115～116 |
| 8 | -CH3 | -OPh | -NH2 | p-CF3 | 113～114 |
| 9 | -CH3 | -OPh | -NH2 | m-Cl | 101～102 |
| 10 | -CH3 | -OPh | -NH2 | m-F | 114～115 |
| 11 | -CH3 | -OPh | -NH2 | p-Cl | 101～102 |
| 13 | -CH3 | -OPh | -NH2 | p-Br | 123～124 |
| 14 | -CH3 | -OPh | -NH2 | m-Br | 123～124 |
| 16 | -CH3 | -OPh | -NH2 | m-CN | 169～170 |
实施例29
过氧化物酶体增殖活化受体γ(PPAR-γ)转录激活实验
采用报告基因的方法，利用核受体活化后能激活它下游基因转录的原理设计了一种活细胞内筛选核受体激活剂的筛选模型。构建了一个报告基因质粒，将核受体的DNA结合序列(NRE)插到荧光素酶基因的上游，使荧光素酶基因的表达受到核受体的调控。将该报告基因质粒与核受体同时转入一种细胞内，当细胞培养基中存在核受体激活剂的时候，核受体将被激活，激活后的受体能诱导荧光素酶基因的表达，而荧光素酶的产量可通过其发光底物检测到。这样，通过观察发光的强度可以得知化合物对核受体的激活强度。为了校正转染效率、细胞接种数量及化合物毒性等因素造成的试验误差，还同时共转染了GFP质粒作为内参，在实验结果分析时所有试验孔的发光值都用GFP值进行了校正。试验结果用相对激活倍数表示，溶剂对照的值为1，值越大激活能力越高。结果显示在表中，这些结果表明，本发明的化合物对于人PPAR-γ有较强的转录激活作用。
其中半数有效浓度(EC50)是衡量化合物药理作用的重要指标之一。本次模型筛选中，观察了样品在6种不同浓度条件下对受体的激活情况，能较全面地反应化合物的药理特性，并且根据下面公式进行迭代计算拟合出化合物作用的浓度效应曲线及计算出相应的EC50：
表3.样品在6种不同浓度条件下的半数有效浓度(EC50)
其中，测试化合物1-4分别是化合物No.2、No.28、No.3、No.21。
实施例30
以罗格列酮为对照，检测化合物样品1(同表3中样品编号为1的样品，即化合物No.2)对猪近端小管上皮细胞系(LLC-PK1)、犬远端小管上皮细胞系(MDCK)、人肾小管上皮细胞系(HKC)、人原代囊肿衬里上皮细胞(PKD)抑制增殖作用结果，采用台盼蓝染色计数法检测不同浓度的样品1作用上述细胞后活细胞数情况。
实验材料与方法
1.原代培养人囊肿衬里上皮细胞，免疫组化及电镜鉴定证实培养成功，LLC-PK1、MDCK、HKC细胞系由长征医院肾内科实验室提供；
标本来源取自肾切除的多囊肾组织。剪取浅表、透明的囊泡，剥离表层纤维膜，将囊泡壁切成碎屑。经0.1％胶原酶消化1h后，将细胞接种于经鼠尾胶原包被的培养瓶中，培养液为含20％胎牛血清的D-Valine改良MEM。当细胞接近融合时，消化传代。倒置相差显微镜观察。免疫组化及细胞酶化学进行细胞鉴定，电镜观察粘合斑和微绒毛。以第3-5代原代培养进行下一步细胞实验。
2.以不同浓度罗格列酮为对照，采用MTT法检测不同浓度的样品1对上述多种与囊肿来源相关细胞的抑制增殖作用；
①第一天，消化对数生长期的细胞，计数，用培养液稀释成1×105个/ml的细胞悬液。接种于96孔板，100μl/孔。
②孵育至第二天，细胞满度大约在50-70％，弃培养液，用无血清DMEM/F12培养液同步化24小时；
③第三天，用含样品1分别是0、1.5、3.1、6.2、12.5、25、50、100μm加2％血清的DMEM/F12培养液处理细胞，每一浓度平行三孔，作用48小时，同时设立罗格列酮阳性对照组，浓度与样品1相同；
④第五天，加入5mg/ml的MTT，10μl/孔，4小时后，镜检，细胞孔有紫色松针状结晶形成，加100μl/孔的DMSO溶解，于492nm处测光密度值(OD)。
⑤计算抑制率，公式为：
重复此试验3次，具体实验数据见图2。
3.采用台盼蓝染色计数法检测不同浓度的样品1作用上述多种与囊肿来源相关细胞后活细胞数情况；
①配置台盼蓝溶液：称取40mg台盼蓝溶于10ml生理盐水中，使其成为0.4％的台盼蓝溶液，用0.22μm滤膜过滤除菌，室温保存；
②将待测细胞制成细胞悬液(细胞浓度要足够大，控制在1×105个/ml以上，并吹打均匀保证制成单细胞悬液)，吸取20μl细胞悬液与20μl台盼蓝溶液混匀(台盼蓝工作浓度为0.2％)；
③滴加混匀液入血细胞计数器；
④显微镜下计数器计数蓝染和未蓝染细胞数；
⑤按以下公式计算得出细胞死亡率：
4.用流式细胞术测定细胞周期
①消化对数生长期的细胞，计数，用培养液稀释成1×105个/ml的细胞悬液。接种于6孔板，2ml/孔；
②第二天，细胞满度大约在50-70％，弃培养液，用无血清的DMEM同步化24小时；
③第三天，用含样品1分别是0、20、40、80μm的2％血清的DMEM/F12培养液处理细胞，每一浓度平行两孔，同时设相同浓度的罗格列酮于预组作为阳性对照；
④第五天，收集细胞和上清液，1500rpm/min离心5分钟，PBS洗两次，涡旋混匀(votex)，用75％的预冷酒精固定细胞过夜，PBS洗两次，涡旋混匀，加入1mg/ml的RNA酶10μl、50μg/ml的PI 300μl，避光30分钟，上机检测。
5.用Annexin V法测定细胞凋亡率
①消化对数生长期的细胞，计数，用培养液稀释成1×105个/ml的细胞悬液。接种6孔板，2ml/孔；
②第二天，细胞满度大约在50-70％，弃培养液，用无血清的DMEM同步化24小时；
③第三天，用分别含样品1为0、20、40、80μm的2％血清的DMEM/F12培养液处理细胞，每一浓度平行两孔，同时设相同浓度的罗格列酮干预组作为阳性对照；
④第五天，收集细胞和上清液，1500rpm/min离心5分钟，PBS洗两次，涡旋混匀，加入1×bind buffer 250μl，离心，加入100μl的1×bind buffer，涡旋混匀，加入5μl Annexin V避光15分钟，加入10μl PI，涡旋混匀，上机检测。
实验结果
1.原代培养人囊肿衬里上皮细胞及鉴定
原代培养人囊肿衬里上皮细胞抗细胞角蛋白、波形蛋白单抗阳性，抗第VIII因子、细胞结蛋白、肌动蛋白、成纤维细胞特异蛋白单抗阴性。碱性磷酸酶染色呈灰黑色阳性反应，电镜下可见粘合斑和微绒毛，证明其为上皮细胞来源而无成纤维细胞污染，见图1。(图示为原代培养的PKD细胞，已传至第3代，细胞形态均一，呈典型上皮细胞状)可作为评价药物疗效的可靠平台。
2.MTT法检测结果如图2所示。样品1在10-40μm时，就对上述细胞显示了显著的抑制细胞增殖作用，而罗格列酮要在40μm以上才出现出比较明显的抑制细胞增殖作用；与阴性对照组比较，具有显著统计学差异(P＜0.01)。
3.经台盼蓝染色计数法证实，样品1浓度在200μm以下时，活细胞可达90％以上，表明在该实验浓度，药物不产生明显的细胞毒性。
4.流式细胞术检测细胞周期的结果见图3。
结果表明：对PK1、HKC、PKD细胞，样品1和罗格列酮作用48h，可使细胞阻滞在G2期。而在MDCK细胞中不明显。
5.Annexin V法检测细胞凋亡的结果见图4。
结果表明：对MDCK和PKD细胞，样品1和罗格列酮作用48h，细胞凋亡率最高可达到11.16％。在PK1细胞中细胞凋亡不明显。
上述试验结果清楚地表明：样品1与罗格列酮相比，能够显著抑制囊肿来源相关细胞的增殖，促进凋亡，且细胞毒作用极轻。
实施例31
以罗格列酮为对照，检测样品1对ADPKD动物模型Han：SPRD大鼠有无肾脏保护作用及有无毒副作用。
实验材料与方法
Han：SPRD大鼠从美国耶鲁大学医学中心引进，现已在第二军医大学实验动物中心稳定繁殖近5年。发明者以Han：SPRD雄性大鼠野生型cy-/-和杂合子cy-/+为干预对象，设立阴性对照组、罗格列酮组(10mg/kg·d)、样品1小剂量组(10mg/kg·d)、样品1大剂量组(30mg/kg·d)，灌胃给药，观察药物治疗后大鼠体重、进食量、血压的变化，检测肝肾功能、24h尿蛋白定量、尿渗透压、血常规的变化，评估样品1的肾脏保护作用。具体如下：
1.干预时间选择：
实验用大鼠一般在出生后22～23天可以断乳，取雄性幼鼠作为干预对象(由于刚断乳时无法从表型上区别正常幼鼠和杂合子幼鼠，故对正常幼鼠也给予同样的干预，到实验结束通过解剖肉眼观察肾脏有无囊肿可以将其剔除，纯合子出生后3周内一般即死亡)。
2.称重和分组：
将各实验对象称重，以体重作为一个区组因素，按照随机区组设计原则，将所用幼鼠分为3个区组：46-53g、54-61g、62-69g，其余剔除；将实验对象随机分为阴性对照组、罗格列酮组(10mg/kg·d)、样品1小剂量组(10mg/kg·d)、样品1大剂量组(30mg/kg·d)。记录各实验对象的体重和编号。
3.干预前指标检测：
药物干预前，眦静脉丛采血检测基线水平的相关指标，并留血清备用：
肝功能：ALT、TBIL、TP、ALB；
肾功能：BUN、CR、GLU；
血常规：WBC、PLT、RBC、HGB。
4.药物干预：
给药途径为灌胃给药法，每天一次。
5.药物干预后指标检测：
观察/检测指标、检测间期：体重(1周/次)；进食量(1周/次)；肾功能(1月/次)；肝功能(1月/次)；血压(1月/次)；尿常规和尿渗透压(1月/次)；24h尿蛋白定量(1月/次)；血常规(1月/次)；电解质(K、Na、Cl、Ca、P)(1月/次)，并留血清备用。
实验结果
1.肾功能BUN值：样品1大剂量组在干预了4个月后，与对照组相比，有统计学差异性，保护肾功能较罗格列酮缓慢；结果见表4。
表4药物干预后肾功能BUN的进展
| 组别 | 肾功能BUN值(mmol/L) | ||||||
| 基线 | 1月后 | 2月后 | 3月后 | 4月后 | 5月后 | 6月后 | |
| 阴性对照组罗格列酮组小剂量组大剂量组 | 5.28±1.475.69±0.875.22±1.035.05±.79 | 7.63±1.967.86±1.257.05±0.597.03±1.72 | 13.27±1.8312.75±1.5213.36±0.8212.87±3.39 | 14.40±2.4013.85±2.6214.71±2.7214.24±2.00 | 14.55±1.4912.88±1.49*12.79±1.4113.16±2.09* | 15.17±1.5112.74±1.89**14.60±1.5713.10±1.65* | 15.80±1.7713.20±1.56**13.39±1.30**13.31±2.37** |
*P＜0.05 **P＜0.01
2.渗透压：样品1大剂量组在干预了4个月后，与对照组相比，有改善肾小管浓缩功能的趋势；而干预6个月后，无论样品1的大剂量组还是小剂量组，与对照组相比，均有极显著的统计学上差异，且其改善肾小管浓缩的功能较罗格列酮更为优异；结果见表5。
表5药物干预后渗透压的进展变化
| 组别 | 尿渗透压值(mosm/kg·H2O) | ||||||
| 基线 | 1月后 | 2月后 | 3月后 | 4月后 | 5月后 | 6月后 | |
| 阴性对照组罗格列酮组小剂量组大剂量组 | 2615±1472545±1632522±1432505±179 | 2144±4062245±3692286±4192587±649 | 2485±4912329±3792467±4132465±496 | 2355±5422514±5552361±4602467±466 | 2169±6092418±211*2209±5782371±661 | 2368±5902795±450*2112±6622467±752 | 1113±2251429±198*1472±182**1436±201** |
*P＜0.05 **P＜0.01
3.血压：以平均动脉压显示，各组之间无统计学上差异性，结果见表6。
表6药物干预后平均动脉压的进展变化
| 组别 | 平均动脉压值MBP(nmHg) | ||||||
| 基线 | 1月后 | 2月后 | 3月后 | 4月后 | 5月后 | 6月后 | |
| 阴性对照组罗格列酮组小剂量组大剂量组 | 无法测知无法测知无法测知无法测知 | 101±5102±4101±499±5 | 99±10104±898±8101±7 | 109±10110±8102±11108±9 | 108±12109±13102±9113±6 | 105±10108±8110±11106±7 | 118±21113±18121±23119±14 |
*P＜0.05 **P＜0.01
4.体重：各组之间无统计学上差异性，结果见表7。
表7药物干预后体重的进展变化
| 组别 | 体重(g) | ||||||
| 基线 | 1月后 | 2月后 | 3月后 | 4月后 | 5月后 | 6月后 | |
| 阴性对照组罗格列酮组小剂量组大剂量组 | 54±1356±1255±1557±11 | 262±17267±19264±23269±18 | 356±18361±24361±21362±21 | 409±16412±22414±18419±16 | 427±20430±34435±17437±16 | 443±22449±32448±19452±17 | 492±34494±39480±24497±25 |
*P＜0.05 **P＜0.01
5.24h尿蛋白定量：样品1大剂量组在干预了5个月后，与对照组相比，有统计学差异性，提示其能保护肾脏，改善长期预后；结果见表8。
表8药物干预后24h尿蛋白的变化
| 组别 | 尿蛋白(mg/24h) | ||||||
| 基线 | 1月后 | 2月后 | 3月后 | 4月后 | 5月后 | 6月后 | |
| 阴性对照组罗格列酮组小剂量组大剂量组 | 未能测知未能测知未能测知未能测知 | 125±31125±19130±26129±18 | 156±18161±21154±22162±28 | 179±42159±22170±36167±26 | 183±35154±20*178±17176±22 | 181±29153±18**176±19162±14* | 113±5565±21*83±23102±69 |
*P＜0.05 **P＜0.01
6.肝功能ALT：肝功能中的ALT虽然在统计学上出现了统计学上的差异，但是所有实验大鼠的ALT值均在正常参考值范围以下。成年大鼠ALT正常值在3000以下。故而干预组ALT较对照组升高没有意义。
结果见表9。
表9药物干预后肝功能ALT的变化
| 组别 | 肝功能ALT(IU/L) | ||||||
| 基线 | 1月后 | 2月后 | 3月后 | 4月后 | 5月后 | 6月后 | |
| 阴性对照组罗格列酮组小剂量组大剂量组 | 606±100625±85631±92600±31 | 631±45633±59599±65621±38 | 699±90708±80740±68732±48 | 762±74759±74770±66767±86 | 783±95754±61778±47776±49 | 755±67753±54744±28805±15 | 895±1241166±170**1038±81*993±65** |
*P＜0.05 **P＜0.01
上述体内实验证实，合适剂量的样品1能够延缓肾功能衰竭的进展，改善蛋白尿，增强大鼠肾小管浓缩功能。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种具有如下式(I)结构的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为氢或C1-C4烷基；
R2为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、取代或未取代的苯氧基，其中所述的取代基选自卤素、氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R3为氢、C1-C4烷氧基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6的直链或支链的饱和或不饱和的烃基、苯基、芳烷基、硫脲基，未取代的或取代的胺基，其中，所述的取代基为一取代或二取代的C1-C6的直链或支链的烃基、C3-C7的环烃基、苯基、芳烷基、对氨基苯磺酰胺基、吡啶基、C1-C4酰基；
R4为氢、间位或者对位的卤素、C1-C6的直链或支链的烃基、C1-C4烷氧基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基；
R5为氢、C1-C6的直链或支链的烃基；
R6为氢、卤素、C1-C6的直链或支链的烃基、C1-C4烷氧基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4酰基。
2.如权利要求1所述的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R2是乙氧基；
R3为胺基、苯基、吡啶基、硫脲基、或对氨基苯磺酰胺基；
R4为氢、甲基、三氟甲基、叔丁基、苯基、苯氧基、氟、氯、或溴。
3.如权利要求1所述的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R1是甲基；
R2是苯氧基；
R3为胺基、苯基、吡啶基、硫脲基、或对氨基苯磺酰胺基；
R4为氢、甲基、三氟甲基、叔丁基、苯基、苯氧基、氰基、氟、氯、或溴。
4.如权利要求1所述的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，其特征在于，所述的化合物选自：化合物No.1-28。
5.一种具有式(I)结构的化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，在碳酸铯存在下，于60-100℃，将式Ia化合物与式Ib化合物反应，从而形成式Ic化合物：
(ii)在惰性溶剂中，在碱性条件下，对式Ic化合物进行水解，从而形成式I化合物；
(iii)从步骤(ii)的反应混合物中分离出式I化合物，
其中，R1-R6的定义如权利要求1中所述。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，当R1是氢，R2是乙氧基时，所述方法包括步骤：
a)合成α取代对羟基苯丙酸乙酯：
b)手性拆分α取代对羟基苯丙酸乙酯：
c)制备取代嘧啶：
或者从缩合反应制得所需取代嘧啶，
其中R3选自甲基、苯基、甲氧基、乙氧基、胺基；
d)制备芳醚：
e)合成式II的嘧啶取代苯丙酸：
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，当R1是甲基，R2是苯氧基时，所述的方法包括步骤：
a)制备α，α取代对羟基苯丙酸乙酯：
b)手性拆分α，α取代对羟基苯丙酸乙酯：
c)制备取代嘧啶：
或者从缩合反应制得所需取代嘧啶，
其中R3选自甲基、苯基、甲氧基、乙氧基、胺基；
R4选自氢、甲基、三氟甲基、叔丁基、苯基、苯氧基、氰基、氟、氯或溴；
d)制备芳醚：
e)合成式III的嘧啶取代苯丙酸：
8.一种药物组合物，其特征在于，它包括：
(1)治疗有效量的权利要求1-4中任一所述的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐；和
(2)药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂。
9.一种权利要求1-4中任一项所述的式I化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗多囊肾病的药物。
10.一种制备药物组合物的方法，其特征在于，包括步骤：
将(1)权利要求1-4中任一所述的式I化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐；和(2)药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂混合，从而形成药物组合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2006100255862A CN101054372B (zh) | 2006-04-11 | 2006-04-11 | 嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2006100255862A CN101054372B (zh) | 2006-04-11 | 2006-04-11 | 嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101054372A true CN101054372A (zh) | 2007-10-17 |
| CN101054372B CN101054372B (zh) | 2010-10-13 |
Family
ID=38794445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2006100255862A Active CN101054372B (zh) | 2006-04-11 | 2006-04-11 | 嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101054372B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009046606A1 (en) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Cas | Pyrimidinyl-propionic acid derivatives and their use as ppar agonists |
| CN101411704B (zh) * | 2007-10-15 | 2012-02-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类嘧啶取代苯丙酸化合物在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的用途 |
| CN103181926A (zh) * | 2013-01-04 | 2013-07-03 | 华东理工大学 | 一种广谱抗肿瘤药物及其应用 |
| CN105017034A (zh) * | 2014-04-17 | 2015-11-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 氨基醇类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4618845B2 (ja) * | 1999-06-09 | 2011-01-26 | 杏林製薬株式会社 | ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体 |
| RU2003112968A (ru) * | 2000-10-05 | 2004-09-20 | Байер Акциенгезелльшафт (De) | Производные пропионовой кислоты |
| MXPA03010903A (es) * | 2001-06-07 | 2004-02-17 | Lilly Co Eli | Moduladores de receptores activados por el proliferador de peroxisomas. |
| SE0104334D0 (sv) * | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
-
2006
- 2006-04-11 CN CN2006100255862A patent/CN101054372B/zh active Active
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009046606A1 (en) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Cas | Pyrimidinyl-propionic acid derivatives and their use as ppar agonists |
| US8513233B2 (en) | 2007-10-11 | 2013-08-20 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Cas | Pyrimidinyl-propionic acid derivatives and their use as PPAR agonists |
| CN101411704B (zh) * | 2007-10-15 | 2012-02-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类嘧啶取代苯丙酸化合物在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的用途 |
| CN103181926A (zh) * | 2013-01-04 | 2013-07-03 | 华东理工大学 | 一种广谱抗肿瘤药物及其应用 |
| CN103181926B (zh) * | 2013-01-04 | 2014-11-12 | 华东理工大学 | 一种广谱抗肿瘤药物及其应用 |
| CN105017034A (zh) * | 2014-04-17 | 2015-11-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 氨基醇类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 |
| CN105017034B (zh) * | 2014-04-17 | 2019-02-15 | 中国科学院上海药物研究所 | 氨基醇类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101054372B (zh) | 2010-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1145635C (zh) | 吡喃葡糖氧基吡唑衍生物、含该衍生物的药物组合物及其制备中的中间体 | |
| CN1244801A (zh) | 用于糖尿病的磺酰脲类－格列酮类协同联合给药 | |
| CN1515248A (zh) | 用作肌苷-5'-一磷酸脱氢酶抑制剂的脲衍生物 | |
| CN1750758A (zh) | 用于治疗代谢紊乱的化合物 | |
| CN1659151A (zh) | 用于治疗糖尿病、肥胖和异常脂血症的11－β－羟甾醇脱氢酶1抑制剂 | |
| CN1202107A (zh) | 选择性β3肾上腺素兴奋剂 | |
| CN1233241A (zh) | 丙酸衍生物及其用途 | |
| CN1870983A (zh) | 用于改善脂质代谢的组合物和食品 | |
| CN1302206A (zh) | 喹啉衍生物的治疗用途 | |
| CN1751038A (zh) | 作为葡萄糖代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及葡萄糖代谢失调的预防和治疗 | |
| CN1909902A (zh) | 用于治疗糖尿病的作为ppar调节剂的三唑、噁二唑和噻二唑衍生物 | |
| CN1433312A (zh) | 作为治疗剂的巴比妥酸类似物 | |
| CN1675185A (zh) | 治疗分子及方法－1 | |
| CN1774244A (zh) | 用于治疗代谢紊乱的化合物 | |
| CN1812986A (zh) | 呋咱并苯并咪唑类化合物 | |
| CN1173964C (zh) | 新型苯并呋喃酮衍生物及其制备方法 | |
| CN1617854A (zh) | 苯基(烷基)羧酸衍生物和二酸苯基烷基杂环衍生物及其用作具有血清葡萄糖和/或血清脂降低活性的药物的应用 | |
| CN101054372A (zh) | 嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途 | |
| CN1151165A (zh) | 三萜衍生物及其药用组合物 | |
| CN1728992A (zh) | 具有降低血清葡萄糖和降低血清脂质活性的α－苯硫基羧酸和α－苯氧基羧酸的用途 | |
| CN1774246A (zh) | 用于治疗代谢失调、癌症和其它疾病的取代异色满化合物 | |
| CN1307989C (zh) | 植烷酸在制备治疗糖尿病的药物中的用途 | |
| CN1744892A (zh) | 乳癌耐性蛋白(bcrp)抑制剂 | |
| CN1895263A (zh) | 牛磺酸在制备含有葛根素的注射剂中的应用 | |
| CN1816533A (zh) | 包含缬沙坦的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Free format text: FORMER OWNER: SHANGHAI CHANGZHENG HOSPITAL Effective date: 20140421 Owner name: SHENYANG SANSHENG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: SHANGHAI INST. OF MEDICINE, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES Effective date: 20140421 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 201203 PUDONG NEW AREA, SHANGHAI TO: 110027 SHENYANG, LIAONING PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140421 Address after: 1 No. 3, ten, road 110027, Shenyang economic and Technological Development Zone, Liaoning, China Patentee after: Shenyang Sunshine Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 201203 Shanghai city Zuchongzhi road Pudong New Area Zhangjiang hi tech Park No. 555 Patentee before: Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Patentee before: Shanghai Changzheng Hospital |