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CN101036057A - 选择性抑制剂 - Google Patents

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CN101036057A
CN101036057A CNA2005800336562A CN200580033656A CN101036057A CN 101036057 A CN101036057 A CN 101036057A CN A2005800336562 A CNA2005800336562 A CN A2005800336562A CN 200580033656 A CN200580033656 A CN 200580033656A CN 101036057 A CN101036057 A CN 101036057A
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CN
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compound
group
formula
alkyl
heteroaryl
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CNA2005800336562A
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维姆·莫伊特曼斯
贝恩德·贝克尔
约翰内斯·祖戈
拉贾拉特纳姆·普莱姆拉吉
克雷格·马尔登
德克兰·麦克文尼
格伦·克里斯托弗·孔迪
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Alchemia Pty Ltd
Original Assignee
Alchemia Pty Ltd
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Abstract

一种鉴定具有确定的选择性特征的生物活性化合物的方法，其包括：设计式1的化合物库以扫描分子多样性；和以至少两种不同的生物测定法对所述化合物库进行测定。

Description

选择性抑制剂
技术领域
本发明涉及鉴定具有选择性生物活性的化合物的方法和化合物库。
背景技术
通常将参与与酶或受体生物靶进行分子间相互作用的小分子描述为与所述靶直接相互作用的结合元件或药效基团和形成生物活性分子框架的非结合组分。例如在肽配体或底物的情况下，通常多个氨基酸侧链与它们的受体或酶形成直接相互作用，而肽主链(和其它氨基酸残基)的特定折叠则提供控制这些侧链相对位置的结构或骨架。在药物发现的拟肽方法中，可以系统地调整重要氨基酸的侧链以鉴定更好的结合相互作用。这被称为扫描方法。遗憾的是，肽的侧链很少是独立的，不能优化每个相互作用而不考虑其它相互作用。
克服这一问题的一种方法是构建多样性库。
迄今为止，建立普遍多样性的方法主要集中于取代基的组合。当要建立展示这些取代基的多样性时，制药公司通常转向已知的杂环骨架，并强调所谓的“特权结构”。非常期望建立结构多样性库，但却由于缺乏化学有用骨架的结构多样性而受限。
通过在糖骨架周围所选的位置上添加期望的取代基，单糖为设计分子多样性提供了优异的糖骨架。单糖基骨架含有五个手性官能化位置，使得能够在每个位置上连接各种取代基。通过以系统的方式改变药效团、骨架和连接药效团的位置，这提供建立结构多样性分子库的独特机会。在这些化合物库中的药效团是添加的基团或取代基或它的一部分，其赋予分子药理学活性。
分子多样性可以认为由药效团组合的多样性(取代基的多样性)和这些药效团展示方式的多样性(形状的多样性)组成。化合物库中取代基多样性或形状多样性或这两种参数被系统地改变称为扫描分子多样性。
需要改进候选药物开发的方法，所述候选药物有目的地与选择的靶相互作用而不与其它靶相互作用以使副作用最小化。通过体外或体内生物测定法来确定选择性特征，其中化合物在每个测定法中都有特异性反应。该特异性反应组代表通过所选择测定法的选择性特征。在每个测定法中该特征将活性与非活性区分开来。用于改善鉴定选择性特征的方法克服或至少部分使该问题得到改善。
在以前的申请(WO2004014929和WO2003082846)中，我们证明了可以以组合方式合成新化合物阵列。在这些发明中描述的分子库以使得一系列化学骨架周围的药效团的位置、方向和化学特征可以被修饰或控制的方式合成。
在较近的申请(WO2004032940)中，我们证明了以上所述申请中的各类分子当针对黑素皮质素(melanocortin)和促生长素抑制素GPCR进行筛选时具有生物活性。还用申请WO2004014929和WO2003082846中的各类分子针对整联蛋白受体进行测试(澳大利亚专利申请2003900242)。还证明这些分子中选择的一些针对这类受体具有活性。
现在我们发现申请WO2004014929和WO2003082846中描述的分子库可用于扫描分子多样性。这一多样性方法为有效鉴定选择性特征提供了改进方法。
应清楚地理解，如果本文引用现有技术出版物，则该引用不构成认可该出版物是澳大利亚或任何其它国家现有技术中的一般常识的一部分。
发明内容
一个方面，本发明提供一种鉴定具有确定的选择性特征的生物活性化合物的方法，其包括：
(a)设计式1的化合物库以扫描分子多样性；和
(b)以至少两种不同的生物测定法对所述化合物库进行测定；
其中式1代表：
Figure A20058003365600101
其中环可以是任何构象；
Z是硫、氧、CH2、C(O)、C(O)NRA、NH、NRA或氢，在其中Z是氢的情况下，则R1不存在，RA选自对R1-R5定义的组，或者其中Z和R1一起形成杂环，
X是氧或氮，当X是氮时，每个X可以独立地与相应的R2-R5组合形成叠氮化物，或者其中每个X也可以独立地与相应的R2-R5之任一个组合形成杂环；
R1-R5独立地选自包括但不限于以下基团的组：H或C1-C20烷基或酰基；C2-C20烯基、炔基、杂烷基；C5-C20芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其任选被取代，且可以是支链或直链的。
在优选的实施方案中，本发明涉及选自当根据第一所述方法使用时的式1的化合物的化合物库。
在优选的实施方案中，本发明涉及第一所述方法，其中至少一个X是氮。
在优选的实施方案中，本发明涉及第一所述方法，其中两个X是氮。
在优选的实施方案中，本发明涉及第一所述方法，其中X和R2组合形成杂环。
在优选的实施方案中，本发明涉及第一所述方法，其中R1-R5任选的取代基选自OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍(guanidinium)、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨酰基、羰基、取代或未取代的亚胺、硫酸酯(sulfate)、磺酰胺、磷酸酯(phosphate)、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸酯、异羟肟酸、杂芳氧基、氨基芳基、氨基杂芳基、硫代烷基、硫代芳基或硫代杂芳基，其可以任选被进一步取代。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
术语“烷基”单独使用或在复合词例如“任选取代的烷基”、“任选取代的环烷基”、“芳烷基”或“杂芳烷基”中使用表示直链、支链或环状烷基，优选C1-20烷基或环烷基。直链和支链烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，2，3三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、辛基、6-甲基庚基、1-甲基庚基、1，1，3，3-四甲基丁基、壬基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-甲基辛基、1-、2-、3-、4-或5-乙基庚基、1-、2-或3-丙基己基、癸基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-甲基壬基、1-、2-、3-、4-、5-或6-乙基辛基、1-、2-、3-或4-丙基庚基、十一基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-甲基癸基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-乙基壬基、1-、2-、3-、4-或5-丙基辛基、1-、2-或3-丁基庚基、1-戊基己基、十二基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-甲基十一基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-乙基癸基、1-、2-、3-、4-、5-或6-丙基壬基、1-、2-、3-或4-丁基辛基、1-2戊基庚基等。环状烷基的实例包括单环烷基或多环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。
术语“亚烷基”单独使用或在复合词例如“任选取代的亚烷基”中使用表示与以上定义的“烷基”一样的基团，只是另一个氢被除去以形成二价基团。应理解任选的取代基可以连接在亚烷基链上或形成亚烷基链的一部分。
术语“烯基”单独使用或在复合词如“任选取代的烯基”中使用表示从直链、支链或环状烯烃形成的基团，包括以上定义的乙烯化单、二或多不饱和烷基或环烷基，优选C2-6烯基。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、环辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，3环戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3环己二烯基、1，4-环己二烯基、1，3-环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯基和1，3，5，7-环辛四烯基。
术语“炔基”单独使用或在复合词如“任选取代的炔基”中使用表示从直链、支链或单、二或多环状炔烃形成的基团，优选C2-6炔基。
炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、10-十一炔基、4-乙基-1-辛炔-3-基、7-十二炔基、9-十二炔基、10-十二炔基、3-甲基-1-十二炔-3-基、2-十三炔基、11-十三炔基、3-十四炔基、7-十六炔基、3-十八炔基等。
术语“烷氧基”单独使用或在复合词如“任选取代的烷氧基”中使用表示支链或直链的烷氧基，优选C1-7烷氧基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基异构体。
术语“芳氧基”单独使用或在复合词如“任选取代的芳氧基”中使用表示芳族、杂芳族、芳基烷氧基或杂芳基烷氧基，优选C6-13芳氧基。芳氧基的实例包括苯氧基、苄氧基、1-萘氧基和2-萘氧基。
术语“酰基”单独使用或在复合词如“任选取代的酰基”或“杂芳基酰基”中使用表示氨甲酰基、脂族酰基和称为芳族酰基的含有芳环的酰基或称为杂环酰基的含有杂环的酰基。酰基的实例包括氨甲酰基；支链或直链的烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一酰基、十二酰基、十三酰基、十四酰基、十五酰基、十六酰基、十七酰基、十八酰基、十九酰基和二十酰基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基和庚氧羰基；环烷基羰基如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基和环己基羰基；烷基磺酰基如甲基磺酰基和乙基磺酰基；烷氧基磺酰基如甲氧基磺酰基和乙氧基磺酰基；芳酰基如苯甲酰基、甲苯酰基和萘酰基；芳烷酰基如苯基烷酰基(如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁基、苯基戊酰基和苯基己酰基)和萘基烷酰基(如萘基乙酰基、萘基丙酰基和萘基丁酰基)；芳烯酰基如苯基烯酰基(如苯基丙烯酰基、苯基丁烯酰基、苯基异丁烯酰基、苯基戊烯酰基和苯基己烯酰基和萘基烯酰基(如萘基丙烯酰基、萘基丁烯酰基和萘基戊烯酰基)；芳烷氧羰基如苯基烷氧羰基(如苄氧羰基)；芳氧羰基如苯氧羰基和萘氧羰基；芳氧基烷酰基如苯氧基乙酰基和苯氧基丙酰基；芳基氨甲酰基如苯基氨甲酰基；芳基硫代氨甲酰基如苯基硫代氨甲酰基；芳基乙醛酰基如苯基乙醛酰基和萘基乙醛酰基；芳基磺酰基如苯磺酰基和萘磺酰基；杂环羰基；杂环烷酰基如噻吩乙酰基、噻吩丙酰基、噻吩丁酰基、噻吩戊酰基、噻吩己酰基、噻唑乙酰基、噻二唑乙酰基和四唑乙酰基；杂环烯酰基如杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基和杂环己烯酰基；杂环乙醛酰基如噻唑乙醛酰基和噻吩乙醛酰基。
术语“芳基”单独使用或在复合词如“任选取代的芳基”、“芳基烷基”或“杂芳基”中使用表示单环、多环、共轭和稠合的芳烃或芳族杂环系统残基。芳基的实例包括苯基、联苯基、三联苯基、四联苯基、苯氧基苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、二氢蒽基、苯并蒽基、二苯并蒽基、菲基、茐基、芘基、茚基、薁基、基、吡啶基、4-苯基吡啶基、3-苯基吡啶基、噻吩基、呋喃基(furyl)、吡咯基(pyrryl)、吡咯基(pyrrolyl)、呋喃基(furanyl)、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、吲哚基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嘌呤基、喹唑啉基、吩嗪基、吖啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基等。优选芳族杂环系统含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子且环中含有至多9个碳原子。
术语“杂环”单独使用或在复合词如“任选取代的杂环”中使用表示含有至少一个选自氮、硫和氧的杂原子的单环或多环杂环基团。合适的杂环基团包括含N杂环基团例如含有1-4个氮原子的3-6元不饱和单杂环基团，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基或四唑基；含有1-4个氮原子的3-6元饱和单杂环基团，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基或哌嗪基；含有1-5个氮原子的不饱和缩合杂环基团，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基或四唑并哒嗪基；含有氧原子的3-6元不饱和单杂环基团，例如吡喃基或呋喃基；含有1-2个硫原子的3-6元不饱和单杂环基团，例如噻吩基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的3-6元不饱和单杂环基团，例如噁唑基、异噁唑基或噁二唑基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的2-6元饱和单杂环基团，例如吗啉基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和缩合杂环基团，例如苯并噁唑基或苯并噁二唑基；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的3-6元不饱和单杂环基团，例如噻唑基或噻二唑基；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的3-6元饱和单杂环基团，例如噻唑烷基；和含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和缩合杂环基团，例如苯并噻唑基或苯并噻二唑基。
在优选的实施方案中，本发明涉及第一所述方法，其包括选自式II的化合物的化合物库，
Figure A20058003365600151
其中R1、R2、R3、R5、Z和X如式I中所定义。
在优选的实施方案中，本发明涉及选自式II的化合物的化合物库。
在优选的实施方案中，本发明涉及第一所述方法，其包括选自式III的化合物的化合物库，
Figure A20058003365600152
其中A定义为氢、SR1或OR1，其中R1如式I中所定义，且
X和R2-R5如式I中所定义。
在优选的实施方案中，本发明涉及选自式III的化合物的化合物库。
在优选的实施方案中，本发明涉及第一所述方法，其包括选自式IV的化合物的化合物库，
其中R1、R2、R3和R5如式I中所定义。
在优选的实施方案中，本发明涉及选自式IV的化合物的化合物库。
在优选的实施方案中，本发明涉及第一所述方法，其包括选自式V的化合物的化合物库，
其中R1、R2、R3和R5如式I中所定义。
在优选的实施方案中，本发明涉及选自式V的化合物的化合物库。
在优选的实施方案中，本发明涉及第一所述方法，其包括选自式VI的化合物的化合物库，
Figure A20058003365600163
其中R1、R2、R3和R5如式I中所定义。
在优选的实施方案中，本发明涉及选自式VI的化合物的化合物库。
在优选的实施方案中，本发明涉及第一所述方法，其包括选自式VII的化合物的化合物库，
其中R1、R2、R3和R5如式I中所定义。
在优选的实施方案中，本发明涉及选自式VII的化合物的化合物库。
在优选的实施方案中，本发明涉及第一所述方法，其包括选自式VIII的化合物的化合物库，
Figure A20058003365600172
其中R1、R2、R3和R5如式I中所定义。
在优选的实施方案中，本发明涉及选自式VIII的化合物的化合物库。
在优选的实施方案中，本发明涉及第一所述方法，其包括选自式IX的化合物的化合物库，
Figure A20058003365600173
其中R2、R3和R5如式I中所定义。
在优选的实施方案中，本发明涉及选自式IX的化合物的化合物库。
在优选的实施方案中，本发明涉及所述方法，其中生物测定法涉及GPCR肽配体类。
在优选的实施方案中，本发明涉及第一所述方法，其中生物测定法涉及阿片样物质、黑素皮质素、黑素浓集素(melanin-concentratinghormone)、神经激肽、神经肽和硬骨鱼紧张肽受体。
在优选的实施方案中，本发明涉及第一所述方法，其中生物测定法涉及δ-阿片样物质(DOP)、κ-阿片样物质(KOP)、黑素皮质素MC3、黑素皮质素MC4、黑素皮质素MC5、黑素浓集素(MCH1)、μ-阿片样物质(MOP)、神经激肽(NK1)、神经肽Y(NPY-Y1)、阿片样物质(ORL1)和硬骨鱼紧张肽(UR2)受体。
另一方面，本发明提供式1的化合物，其中至少一个X是氮，且所述X与相应的R2-R5组合形成杂环。
在优选的实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中X和R2组合形成杂环。
在优选的实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中杂环是杂芳基，包括三唑、苯并咪唑、苯并咪唑酮、苯并咪唑硫酮(benzimidazolothione)、咪唑、乙内酰脲(hydantoine)、硫代乙内酰脲(thiohydantoine)和嘌呤。
具体实施方式
将参考以下实施例描述本发明的实施方案。适当地使用以下缩写。
Ac          乙酰基
DTPM        5-酰基-1，3-二甲基巴比妥酸酯
Ph             苯基
TBDMS          叔丁基二甲基甲硅烷基
TBDPS          叔丁基二苯基甲硅烷基
Bn             苄基
Bz             苯甲酰基
Me             甲基
DCE            1，2-二氯乙烷
DCM            二氯甲烷
Tf             三氟甲磺酰基
Ts             4-甲基苯磺酰基，对甲苯磺酰基
DMF            N，N-二甲基甲酰胺
DMAP           N，N-二甲基氨基吡啶
α，α-DMT     α，α-二甲氧基甲苯，苯甲醛缩二甲醇
DMSO           二甲亚砜
DTT            二硫苏糖醇
DMTST          二甲基(甲硫基)锍三氟-甲磺酸酯
TBAF           四正丁基氟化铵
通过体外或体内生物测定确定选择性特征，其中化合物在每个测定中都有特异性反应。该特异性反应组代表通过所选择测定法的选择性特征。可以通过用(a)一系列可商购获得的测定法，和/或(b)自我设计的测定法测试化合物来确定选择性特征。在每个测定中该特征将活性与非活性区分开来，如下表3所示。
库的设计基于本领域的已知方法，包括设计使用分子模型扫描分子多样性。可以使用Thanh Le等(Drug Discovery Today 8，701-709(2003))描述的分子模型技术设计所述库。
A部分：结构单元的制备
为充分实践本发明，以下我们详细描述本发明的化合物的制备中使用的某些结构单元的制备方法。所述结构单元适用于本发明的化合物的溶液合成和固相合成。
所述库中的化合物具有不同的选择性特征。从这些关系中还清楚可见可以设计具有不同选择性特征的新化合物。
实施例A：含有2，4二氮的吡喃半乳糖苷结构单元的合成
Figure A20058003365600201
条件：(i)α，α-二甲氧基甲苯(α，α-DMT)、对甲苯磺酸(TsOH)、乙腈(MeCN)，76℃，85％；(ii)苯甲酰氯(BzCl)、三乙胺；DCM，99％；(iii)甲醇(MeOH)/MeCN/水，TsOH，75℃，98％；(iv)叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPS-Cl)、咪唑、吡啶，120℃，99％；(v)Tf2O，吡啶，DCM，0℃，100％；(b)NaN3，DMF，16hr，RT，99％。
实施例B：含有3-氮的吡喃葡糖苷结构单元的合成
Figure A20058003365600211
条件：(i)(a)三氟甲磺酸酐(Tf2O)、吡啶，-20℃，二氯甲烷(DCM)，1小时，100％，(b)叠氮化钠(NaN3)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，50℃，5小时，定量；(ii)TsOH、MeCN/MeOH/水(12∶3∶1)，90℃，6小时，88％；(iii)TBDPSCl、DMAP、吡啶、120℃，12小时，93％。
实施例C：2，6-二氮取代的吡喃葡糖苷结构单元的合成
Figure A20058003365600212
条件：(i)(a)甲苯磺酰氯、吡啶、RT，24小时，33％，(b)NaN3、DMF、RT，168小时。
实施例D：含有2-氮的Tallopyranoside结构单元的合成
Figure A20058003365600221
条件：(i)TBDPSCl、咪唑、1，2-DCE、回流；(ii)NaOMe/MeOH；(iii)(a)Tf2O、吡啶、-20℃、DCM，1小时，(b)NaN3、DMF、50℃、5小时；(iv)TsOH、MeCN/MeOH/水；(v)苯甲酰氯、DMAP、1，2-DCE，-20℃。
实施例E：两种含有3-氮的吡喃阿卓糖苷(Altropyranoside)结构单元的合成
Figure A20058003365600222
条件：(i)环己酮二甲缩醛、TsOH、MeCN；(ii)对甲氧基苯甲醛二甲缩醛、TsOH、MeCN；(iii)DIBAL、-78℃、乙醚；(iv)(a)Tf2O、吡啶、-20℃、DCM、1小时、(b)NaN3、DMF、50℃、5小时；(v)TsOH、MeCN/MeOH/水；(vi)TBDPSCl、DMAP、1，2-DCE；(vii)(a)CAN，(b)BzCl、DMAP、1，2-DCE，(c)TsOH、MeCN/MeOH/水；(viii)TBDPSCl、DMAP、1，2-DCE。
实施例F：含有2-氮的吡喃葡糖苷结构单元的合成
条件：(i)α，α-DMT、TsOH、MeCN；(ii)1，2-DCE、BzCl、DMAP；(iii)TsOH、MeOH/MeCN；(iv)TBDPS-Cl、DMAP、1，2-DCE。
Figure A20058003365600232
条件：(i)TBDPSCl、DMAP、吡啶、120℃、0.5小时、81％；(ii)a.(Bu)2SnO、MeOH；b.苯甲酰氯、RT、24小时；
实施例G：含有2-氮的吡喃阿洛糖苷(Allopyranoside)结构单元的合成
Figure A20058003365600241
条件：(i)DCM/吡啶、MsCl、DMAP、0℃；(ii)苯甲酸钠、二甲亚砜(DMSO)、140℃；(iii)TsOH、MeOH/MeCN/水；(iv)TBDPS-Cl、咪唑、DCM、1小时、回流。
B部分：生物测定实验方法
将来自Perkin Elmer BiosignalTM的克隆的受体膜制备物用于放射性配体结合测定中。
膜(A1-A11＝表3：结果的编号)。
A1人δ-阿片样物质(DOP)、A2人κ-阿片样物质(KOP)、A3人黑素皮质素(MC3)、A4人黑素皮质素(MC4)、A5人黑素皮质素(MC5)、A6人黑素浓集素(MCH1)、A7人μ-阿片样物质(MOP)、A8人神经激肽(NK1)、A9人神经肽Y(NPY-Y1)、A10人阿片样物质(ORL1)、A11小鼠硬骨鱼紧张肽(mUR2)
材料和方法
根据以下方案使用50μl过滤测定形式或25μl FlashPlate测定形式进行筛选实验：
         表1：测定形式，放射性配体和参比配体
受体 测定形式 放射性配体   终浓度(nM) 参比配体   终浓度(μM)
MCH1MC3MC4MC5NK1NPY-Y1ORL1μ-阿片样物质κ-阿片样物质δ-阿片样物质UR2   25μlFlashPlate50μlFlashPlate25μlFlashPlate25μlFlashPlate50μl过滤25μlFlashPlate25μlFlashPlate25μlFlashPlate50μl过滤25μlFlashPlate25μlFlashPlate [125I]-S36057[125I]-NDP-αMSH[125I]-NDP-αMSH[125I]-NDP-αMSH[125I]-物质P[125I]-PYY[125I]-痛敏肽(nociceptin)[3H]-纳洛酮[3H]-二丙诺啡[3H]-布吗左辛[125I]-硬骨鱼紧张肽II 0.10.250.250.250.10.350.223130.3 MCHNDP-αMSHNDP-αMSHNDP-αMSHL703,606BIBP痛敏肽纳曲酮nor-BNI纳屈吲哚硬骨鱼紧张肽II 110101010101101110
表2：测定缓冲液
  受体   缓冲液
  MCH1MC3MC4MC5NK1NPY-Y1ORL1μ-阿片样物质κ-阿片样物质δ-阿片样物质UR2   25mM Hepes pH 7.0、10mM MgCl2、1mM EDTA和0.5％BSA25mM Tris-HCl pH 7.4、1mM MgCl2、1.5mM CaCl21mM NaCl和0.2％BSA25mM Tris-HCl pH 7.4、1mM MgCl2、1.5mM CaCl21mM NaCl和0.2％BSA25mM Tris-HCl pH 7.4、1mM MgCl2、1.5mM CaCl21mM NaCl和0.2％BSA40mM Hepes pH 7.4、5mM MgCl2、1mM EDTA、0.5％BSA0.025％杆菌肽和25μM磷酸阿米酮50mM Tris-HCl pH 7.4、5mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2120mM NaCl、0.5％BSA和50μM thiorphan50mM Tris-HCl pH 7.4、10mM MgCl2、1mM EDTA和0.5％BSA50mM Tris-HCl pH 7.4、10mM MgCl2、1mM EDTA0.5％BSA和0.01％杆菌肽50mM Tris-HCl pH 7.450mM Tris-HCl pH 7.4、10mM MgCl2、1mM EDTA和0.5％BSA50mM Tris-HCl pH 7.4、10mM MgCl2、1mM EDTA和0.5％BSA
形式1：FlashPlate测定体积
19.5μl缓冲液、0.5μl在DMSO中稀释的化合物、5μl在结合缓冲液中稀释的放射性配体。
形式2：过滤测定体积
44μl在缓冲液中稀释的膜、1μl在DMSO中稀释的化合物、5μl在结合缓冲液中稀释的放射性配体。
化合物的操作和稀释
在进行实验前一天，将50μl DMSO加入化合物板的每个孔中，使化合物终浓度为10mM。然后通过将化合物在DMSO中进一步稀释至浓度为0.5mM来制备子板。立即将母板冷冻。
实验方案：
过滤
使膜在冰上融化，然后在结合缓冲液中稀释膜，浓度为每孔1单位。在结合缓冲液中将放射性配体稀释至10倍终浓度。向深孔板的每孔中加入44μl稀释的膜。向深孔板的相应孔中加入1μl DMSO(总值，5孔)、参比配体(非特异值，3孔)或化合物。向每孔中加入5μl放射性配体开始反应并轻轻涡旋。在室温下温育1小时。在温育期间，将Multiscreen Harvest板在0.3％PEI中预先温育。使用TomtecHarvester经预先浸泡的Multiscreen Harvest板过滤。在4℃下用500μl冷的pH 7.4的50mM Tris-HCl洗涤9次，并在室温下通风橱中风干30分钟。将Multiscreen Harvest板的底部密封。向每孔中加入25μlMicroScint-0。在板上加上TopSeal-A。在TopCount微量板闪烁发光计数仪(PerkinElmer)中对每孔计数30秒，计数延迟60秒。
FlashPlate
使用PerkinElmer BioSignal的专利包被方法将膜固定在FlashPlate微量板中。在结合缓冲液中将放射性配体稀释至5x终浓度。向FlashPlate的每孔中加入19.5μl缓冲液。向FlashPlate微量板的相应孔中加入0.5μl DMSO(总值，5孔)、参比配体(非特异值，3孔)或化合物。向每孔中加入5μl放射性配体开始反应。将TopSeal-A施用在FlashPlate微量板上。在室温下在黑暗中温育1小时。用TopCount微量板闪烁发光计数仪(PerkinElmer)对每孔计数30秒，计数延迟60秒。
数据分析
使用下式计算抑制百分率：
Figure A20058003365600281
对表3：结果中材料的注释：
Figure A20058003365600282
表3：放射性配体结合结果
编号 材料 R1 R2 R3 R6 A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9 A10 A11
1 A X1 X14 X1 X24 - - + + + + - + - - -
  2   A   X1   X15   X1   X24   -   -   -   +   +   +   -   +   - - -
3 A X1 X14 X2 X24 - - - - + + - + - - -
  4   A   X1   X16   X2   X24   -   -   -   -   +   +   -   +   - - -
  5   A   X1   X15   X2   X24   -   -   -   -   +   -   -   +   - - -
  6   A   X1   X17   X2   X24   -   +   -   -   +   +   +   +   - - -
  7   A   X1   X16   X8   X24   -   -   -   -   -   +   +   +   - - -
  8   A   X1   X17   X8   X24   -   -   -   -   -   +   -   +   - - -
  9   A   X1   X17   X8   X24   -   -   -   -   -   -   -   +   - - -
Figure A20058003365600291
Figure A20058003365600321
Figure A20058003365600341
Figure A20058003365600351
Figure A20058003365600371
Figure A20058003365600381
Figure A20058003365600391
Figure A20058003365600401
  543   E   X8  X15   X2   X24 - - - -  -  - -  + - - -
  544   F   -  X20   X3   X1 - + + -  -  - -  + - - -
  545   B   X2  X20   X2   X24 - - - -  -  - -  + - - -
  546   B   X2  X20   X2   X24 - - - -  +  - -  - - - -
  547   B   X2  X16   X2   X24 - - - -  -  + -  + - - -
  548   B   X7  X14   X1   X24 - - - -  +  - -  + - - -
  549   B   X7  X14   X1   X24 - - - -  +  - -  - - - -
表3：结果的注释
“+”表示在10μM下大于50％抑制，“-”表示在10μM下小于50％抑制。“P”表示沉淀。
X1-X30是选自下图的侧臂。
图1：表3中的侧臂
Figure A20058003365600421
在说明书和(如果存在的)权利要求书全文中，除非上下文有其它要求，否则术语“包含”或变体例如“包括”或“含有”应理解为适用于包含所述整数或整数组，但并不排除任何其它整数或整数组。
在说明书和(如果存在的)权利要求书全文中，除非上下文有其它要求，否则术语“基本上”或“大约”应理解为不限于由该术语限定的范围值。
应理解在不偏离本发明之精神和范围的前提下可以对所述的任何实施方案进行各种其它改变和修改。

Claims (30)

1.一种鉴定具有确定的选择性特征的生物活性化合物的方法，其包括：
(a)设计式1的化合物库以扫描分子多样性；和
(b)以至少两种不同的生物测定法对所述化合物库进行测定；
其中式1代表：
                       式1
其中环可以是任何构象；
Z是硫、氧、CH2、C(O)、C(O)NRA、NH、NRA或氢，在其中Z是氢的情况下，则R1不存在，RA选自对R1-R5定义的组，或者其中Z和R1一起形成杂环，
X是氧或氮，当X是氮时，每个X可以独立地与相应的R2-R5组合形成叠氮化物，或者其中每个X也可以独立地与相应的R2-R5之任一个组合形成杂环；
R1-R5独立地选自包括但不限于以下基团的组：H或C1-C20烷基或酰基；C2-C20烯基、炔基、杂烷基；C5-C20芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其任选被取代，且可以是支链或直链的。
2.根据权利要求1的方法，其中至少一个X是氮。
3.根据权利要求1的方法，其中两个X是氮。
4.根据权利要求1的方法，其中X和R2组合形成杂环。
5.根据权利要求1的方法，其中R1-R5任选的取代基选自OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨酰基、羰基、取代或未取代的亚胺、硫酸酯、磺酰胺、磷酸酯、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸酯、异羟肟酸、杂芳氧基、氨基芳基、氨基杂芳基、硫代烷基、硫代芳基或硫代杂芳基，其可以被进一步取代。
6.根据权利要求1的方法，其中所述化合物库选自式II的化合物，
Figure A2005800336560003C1
                        式II
其中Z是硫、氧、CH2、C(O)、C(O)NRA、NH、NRA或氢，在其中Z是氢的情况下，则R1不存在，RA选自对R1-R5定义的组，或者其中Z和R1一起形成杂环，
X是氧或氮，当X是氮时，每个X可以独立地与相应的R2-R5组合形成叠氮化物，或者其中每个X也可以独立地与相应的R2-R5之任一个组合形成杂环；
R1-R5独立地选自包括以下基团的组：H或C1-C20烷基或酰基；C2-C20烯基、炔基、杂烷基；C5-C20芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其可以被取代，且可以是支链或直链的。
7.根据权利要求1的方法，其中所述化合物库选自式III的化合物，
Figure A2005800336560003C2
                        式III
其中A定义为氢、SR1或OR1，
R1-R5独立地选自包括以下基团的组：H或C1-C20烷基或酰基；C2-C20烯基、炔基、杂烷基；C5-C20芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其可以被取代，且可以是支链或直链的，
X是氧或氮，当X是氮时，每个X可以独立地与相应的R2-R5组合形成叠氮化物，或者其中每个X也可以独立地与相应的R2-R5之任一个组合形成杂环。
8.根据权利要求1的方法，其中所述化合物库选自式IV的化合物，
Figure A2005800336560004C1
                       式IV
其中R1、R2、R3和R5独立地选自包括以下基团的组：H或C1-C20烷基或酰基；C2-C20烯基、炔基、杂烷基；C5-C20芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其可以被取代，且可以是支链或直链的。
9.根据权利要求1的方法，其中所述化合物库选自式V的化合物，
Figure A2005800336560004C2
                       式V
其中R1、R2、R3和R5独立地选自包括以下基团的组：H或C1-C20烷基或酰基；C2-C20烯基、炔基、杂烷基；C5-C20芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其可以被取代，且可以是支链或直链的。
10.根据权利要求1的方法，其中所述化合物库选自式VI的化合物，
Figure A2005800336560005C1
                         式VI
其中R1、R2、R3和R5独立地选自包括以下基团的组：H或C1-C20烷基或酰基；C2-C20烯基、炔基、杂烷基；C5-C20芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其可以被取代，且可以是支链或直链的。
11.根据权利要求1的方法，其中所述化合物库选自式VII的化合物，
Figure A2005800336560005C2
                        式VII
其中R1、R2、R3和R5独立地选自包括以下基团的组：H或C1-C20烷基或酰基；C2-C20烯基、炔基、杂烷基；C5-C20芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其可以被取代，且可以是支链或直链的。
12.根据权利要求1的方法，其中所述化合物库选自式VIII的化合物，
                        式VIII
其中R1、R2、R3和R5独立地选自包括以下基团的组：H或C1-C20烷基或酰基；C2-C20烯基、炔基、杂烷基；C5-C20芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其可以被取代，且可以是支链或直链的。
13.根据权利要求1的方法，其中所述化合物库选自式IX的化合物，
Figure A2005800336560006C1
                      式IX
其中R2、R3和R5独立地选自包括以下基团的组：H或C 1-C20烷基或酰基；C2-C20烯基、炔基、杂烷基；C5-C20芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其可以被取代，且可以是支链或直链的。
14.根据权利要求1的方法，其中所述生物测定法涉及GPCR肽配体类。
15.根据权利要求14的方法，其中生物测定法涉及阿片样物质、黑素皮质素、黑素浓集素、神经激肽、神经肽和硬骨鱼紧张肽受体。
16.根据权利要求15的方法，其中生物测定法涉及δ-阿片样物质(DOP)、κ-阿片样物质(KOP)、黑素皮质素MC3、黑素皮质素MC4、黑素皮质素MC5、黑素浓集素(MCH1)、μ-阿片样物质(MOP)、神经激肽(NK1)、神经肽Y(NPY-Y1)、阿片样物质(ORL1)和硬骨鱼紧张肽(UR2)受体。
17.选自当根据权利要求1使用时的式1的化合物的化合物库。
18.选自当根据权利要求6使用时的式II的化合物的化合物库。
19.选自当根据权利要求7使用时的式III的化合物的化合物库。
20.选自当根据权利要求8使用时的式IV的化合物的化合物库。
21.选自当根据权利要求9使用时的式V的化合物的化合物库。
22.选自当根据权利要求10使用时的式VI的化合物的化合物库。
23.选自当根据权利要求11使用时的式VII的化合物的化合物库。
24.选自当根据权利要求12使用时的式VIII的化合物的化合物库。
25.选自当根据权利要求13使用时的式IX的化合物的化合物库。
26.通过权利要求1的方法鉴定的生物活性化合物。
27.根据式1的化合物，其中至少一个X是氮，且所述X与相应的R2-R5组合形成杂环。
28.根据权利要求27的化合物，其中X与R2组合形成杂环。
29.根据权利要求28的化合物，其中所述杂环是杂芳基。
30.根据权利要求29的化合物，其中所述杂芳基选自三唑、苯并咪唑、苯并咪唑酮、苯并咪唑硫酮、咪唑、乙内酰脲、硫代乙内酰脲和嘌呤。
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