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CN101027050A - 皮肤干燥预防或者改善用口服剂 - Google Patents

皮肤干燥预防或者改善用口服剂 Download PDF

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CN101027050A CNA2005800317769A CN200580031776A CN101027050A CN 101027050 A CN101027050 A CN 101027050A CN A2005800317769 A CNA2005800317769 A CN A2005800317769A CN 200580031776 A CN200580031776 A CN 200580031776A CN 101027050 A CN101027050 A CN 101027050A
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hydroxy
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加加美惠理香
森下幸治
神谷俊一
神村彩子
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Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Abstract

本发明提供用于伴随先天性过敏性皮肤炎、皮肤干燥症、手粗糙、皮肤粗糙等的皮肤干燥状态的预防或者治疗用口服剂、饮料食品、饲料、食品添加剂或者饲料添加剂。根据本发明，能够提供含有羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N－酰基化衍生物，特别是N－乙酰化衍生物、N－丙酰化衍生物、N－丁酰化衍生物或异丁酰化衍生物、或者其盐作为有效成分的皮肤干燥预防或治疗用口服剂、饮料食品、饲料、食品添加剂或者饲料添加剂。

Description

皮肤干燥预防或者改善用口服剂
技术领域
本发明涉及含有以羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐作为有效成分的皮肤干燥预防或者改善用口服剂、饮料食品、饲料、食品添加剂以及饲料添加剂。
背景技术
皮肤经常受到来自各种外部环境的刺激。皮肤的角质层具备防止这些来自外界的刺激或者异物的侵入、防止体内的水分蒸发的屏蔽功能。已知该屏蔽功能下降的人或者动物中皮肤角质层中的水分含量降低。例如据报道先天性过敏性皮肤炎患者或者(参照非专利文献1)随着年龄的增长(参照非专利文献2)，皮肤角质层中的水分含量减少。
现有技术中，作为保持或者改善皮肤的保湿性的手段，一直使用着通过凡士林软膏或者油包水型乳化制剂等密封剂补充角质层屏障功能的方法、通过山梨醇或者甘油等的保湿剂补充角质层水分量的方法、通过甘草甜素酸等抗炎症剂镇静皮肤炎症的方法、通过维生素、激素等活化皮肤细胞的方法等(参照非专利文献3)。
已知羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐外用时表现出对皮肤的老化抑制效果、肤质改善效果(参照专利文献1)。此外，已知通过饮用食用作为胶原的主要构成氨基酸L-脯氨酸、L-丙氨酸以及甘氨酸的混合组合物，能够改善皮肤和头发的状态(参照专利文献2)。不过尚且未知通过经口摄取羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐，能否预防或者改善皮肤的干燥状态。
专利文献1：国际公开第00/51561号小册子
专利文献2：特开2001-224334号公报
非专利文献1：Archives of Dermatology、1991年、第127卷、p.1689
非专利文献2：Journal of Investigative Dermatology、1990年、第95卷、p.296
非专利文献3：Fragrance Journal，1999年、第10卷、p.29
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的是提供安全的皮肤干燥预防或改善用口服剂、饮料食品、饲料、食品添加剂或者饲料添加剂。
用于解决问题的手段
本发明涉及下述(1)～(12)。
(1)含有以羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐作为有效成分的皮肤干燥预防或者改善用口服剂。
(2)羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物是N-乙酰化衍生物、N-丙酰化衍生物、N-丁酰化衍生物或者异丁酰化衍生物的上述(1)的口服剂。
(3)含有以羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐作为有效成分的皮肤干燥预防或者改善用饮料食品或者饲料。
(4)羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物是N-乙酰化衍生物、N-丙酰化衍生物、N-丁酰化衍生物或者异丁酰化衍生物的上述(3)的饮料食品或者饲料。
(5)含有以羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐作为有效成分的皮肤干燥预防或者改善用食品添加剂或者饲料添加剂。
(6)羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物是N-乙酰化衍生物、N-丙酰化衍生物、N-丁酰化衍生物或者异丁酰化衍生物的上述(5)的食品添加剂或者饲料添加剂。
(7)含有羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐、并且带有表明旨在用于皮肤的干燥预防或者改善的表示的饮料食品。
(8)在本体、包装、说明书、宣传品或者宣传用电子信息中表示了皮肤的干燥预防或者改善作用，含有羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐的饮料食品。
(9)皮肤的干燥预防或者改善方法，其特征在于，将羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐经口施用。
(10)羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物是N-乙酰化衍生物、N-丙酰化衍生物、N-丁酰化衍生物或者异丁酰化衍生物的上述(9)的方法。
(11)羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐在制备皮肤干燥预防或者改善用口服剂中的应用。
(12)羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物是N-乙酰化衍生物、N-丙酰化衍生物、N-丁酰化衍生物或者异丁酰化衍生物的上述(11)的应用。
发明的效果
通过本发明能够提供安全的皮肤干燥预防或改善用口服剂、饮料食品、饲料、食品添加剂或者饲料添加剂。
附图说明
图1表示了相对表皮水分含量的随着时间变化的图。黑色四方形表示0.5％的羟基脯氨酸摄取组(第2组)、黑色三角表示1％的羟基脯氨酸摄取组(第3组)。此外，图的纵轴表示相对表皮水分含量，图的横轴表示羟基脯氨酸的摄取时间。
具体实施方式
在本发明中使用的羟基脯氨酸可以是任何羟基脯氨酸的立体异构体。即、羟基脯氨酸的脯氨酸具有D型或者L型，此外，羟基的位置可以在3位或者4位，还有，其立体异构体根据顺式或者反式，具有8种立体异构体，其中任何的化合物都可以用于本发明。
作为具体的羟基脯氨酸可列举：顺式-4-羟基-L-脯氨酸、顺式-4-羟基-D-脯氨酸、顺式-3-羟基-L-脯氨酸、顺式-3-羟基-D-脯氨酸、反式-4-羟基-L-脯氨酸、反式-4-羟基-D-脯氨酸、反式-3-羟基-L-脯氨酸以及反式-3-羟基-D-脯氨酸。
羟基脯氨酸作为胶原中的主要构成氨基酸成分，或者作为弹性蛋白的构成氨基酸是在自然界中广泛存在的一种氨基酸，例如将来自猪或牛等的动物的胶原进行酸水解、根据常规方法通过纯化能够制备。
反式-4-羟基-L-脯氨酸可以使用从淀粉霉( Amycolatopsis)属或者指孢囊菌( Dactylosporangium)属分离的脯氨酸4位羟化酶(特开平7-313179)进行制备。此外，顺式-3-羟基-L-脯氨酸可以使用从链霉菌( Streptomyces)属分离的脯氨酸3位羟基化酶(特开平7-322885)进行制备(Bioindustry，14卷，31号，1997年)。
使用来自上述微生物的酶制备的羟基脯氨酸质量优良，作为在本发明中使用的羟基脯氨酸尤其优选。
作为在本发明中使用的羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物可以列举上述的各种羟基脯氨酸的立体异构体的N-酰基化衍生物。作为该N-酰基化衍生物的酰基，可以是碳原子数1～24、更优选碳原子数为1～12、特别优选碳原子数为1～6的酰基，具体而言，例如：可以列举，甲酰基、乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰、戊酰、新戊酰、己酰、庚酰、辛酰、壬酰、癸酰、十一烷酰、十二烷酰等、特别是优选乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰。
作为羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物的盐，可以列举：钠、钾、锂等的碱金属盐，钙、镁等的碱土类金属盐，铵盐，单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺等的铵的加成盐以及精氨酸、赖氨酸等的碱基性氨基酸的加成盐等。
羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物可以通过公知的方法进行制备。例如：羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物可以将直链或者分枝状的碳原子数1～24的饱和或者不饱和的脂肪酸，通过使用亚硫酰氯、光气等的卤化剂，转变成氯、溴等的卤化物后，与前述的羟基脯氨酸缩合，或者将脂肪酸转变成酸酐后，与羟基脯氨酸反应来制备。
作为脂肪酸，可以单独或者组合使用例如：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、新戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、十二烷酸等脂肪酸。
经过酰化卤来制备羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物的方法如下所示。
通过将脂肪酸分散到二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、正己烷等溶剂中，向其中添加1～5倍当量的卤化剂，使之反应，可以得到脂肪酰卤。然后使羟基脯氨酸溶解或者分散在溶剂中，一边将得到的溶液维持在5～70℃，一边加入相对于羟基脯氨酸0.3～3.0倍当量上述的脂肪酰卤，进行酰基化反应，能够制备羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物。
作为酰基化反应中使用的溶剂，可列举：水、甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、丙酮、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等，这些可以单独或者混合使用。将羟基脯氨酸在溶剂中溶解或者分散的时候，可以根据需要，相对羟基脯氨酸加入0.8～2.0倍当量的氢氧化钠、氢氧化钾等的碱性物质使之在溶剂中溶解或者分散。
想要得到羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物的盐的时候，当羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物是以盐的形式得到的时候，可以直接进行纯化，当是以游离形式得到的时候，也可以在适当的溶剂中溶解或者悬浮，加入碱，形成盐。
纯化可以使用例如结晶化、层析等通常的方法。
作为具体的羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物，可以列举、例如：N-乙酰-顺式-4-羟基-L-脯氨酸、N-乙酰-顺式-4-羟基-D-脯氨酸、N-乙酰-顺式-3-羟基-L-脯氨酸、N-乙酰-顺式-3-羟基-D-脯氨酸、N-乙酰-反式-4-羟基-L-脯氨酸、N-乙酰-反式-4-羟基-D-脯氨酸、N-乙酰-反式-3-羟基-L-脯氨酸、N-乙酰-反式-3-羟基-D-脯氨酸、N-丙酰-顺式-4-羟基-L-脯氨酸、N-丙酰-顺式-4-羟基-D-脯氨酸、N-丙酰-顺式-3-羟基-L-脯氨酸、N-丙酰-顺式-3-羟基-D-脯氨酸、N-丙酰反式-4-羟基-L-脯氨酸、N-丙酰-反式-4-羟基-D-脯氨酸、N-丙酰-反式-3-羟基-L-脯氨酸、N-丙酰-反式-3-羟基-D-脯氨酸、N-丁酰-顺式-4-羟基-L-脯氨酸、N-丁酰-顺式-4-羟基-D-脯氨酸、N-丁酰-顺式-3-羟基-L-脯氨酸、N-丁酰-顺式-3-羟基-D-脯氨酸、N-丁酰-反式-4-羟基-L-脯氨酸、N-丁酰-反式-4-羟基-D-脯氨酸、N-丁酰-反式-3-羟基-L-脯氨酸、N-丁酰-反式-3-羟基-D-脯氨酸、N-异丁酰-顺式-4-羟基-L-脯氨酸、N-异丁酰-顺式-4-羟基-D-脯氨酸、N-异丁酰-顺式-3-羟基-L-脯氨酸、N-异丁酰-顺式-3-羟基-D-脯氨酸、N-异丁酰-反式-4-羟基-L-脯氨酸、N-异丁酰-反式-4-羟基-D-脯氨酸、N-异丁酰-反式-3-羟基-L-脯氨酸、N-异丁酰-反式-3-羟基-D-脯氨酸等。
本发明的口服剂、饮料食品、饲料、食品添加剂或者饲料添加剂中、羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐可以单独或者混合使用顺式-4-羟基-L-脯氨酸、顺式-4-羟基-D-脯氨酸、顺式-3-羟基-L-脯氨酸、顺式-3-羟基-D-脯氨酸、反式-4-羟基-L-脯氨酸、反式-4-羟基-D-脯氨酸、反式-3-羟基-L-脯氨酸、反式-3-羟基-D-脯氨酸、或这些多种N-酰基化衍生物或者其盐。
本发明的口服剂、饮料食品、饲料、食品添加剂或者饲料添加剂中除了上述必需成分之外，可以适当地含有适合于各种用途的添加剂。
因为通过施用或者摄取本发明的口服剂、饮料食品、饲料、食品添加剂或者饲料添加剂能够使皮肤的水分含量上升，所以能够预防或者改善皮肤的干燥状态。
作为皮肤的干燥状态，可以列举伴随先天性过敏性皮肤炎、皮肤干燥症、手粗糙、皮肤粗糙等的皮肤干燥状态。
手粗糙是指角质细胞间脂质少等，最初属于容易皮肤干燥的体质，由于做饭或者洗涤等与水接触的工作、反复接触洗发香波或者染发液等化学物质，对手加以刺激而产生的症状。
皮肤粗糙是指由于干燥导致角质层变得干巴巴的，与皮肤表面接触的时候没有光滑的感觉的症状。
本发明的口服剂含有羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐，根据需要，也可以含有药理学上允许的一种或者两种以上的载体，此外，根据需要，也可以含有其它的用于治疗的有效成分。
本发明的口服剂是将羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐根据需要与载体一起混合，通过制剂学技术领域中熟知的任意方法进行制备。
制备本发明的口服剂的时候，可以使用赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、分散剂、悬浊剂、乳化剂、稀释剂、缓冲剂、抗氧化剂、细菌抑制剂等添加剂。
作为经口给药的制剂的剂型，可举出：片剂、散剂、颗粒剂、乳剂、糖浆剂、胶囊剂等。
例如：口服剂的剂型是片剂、散剂、颗粒剂等的情况下，可以添加乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇等糖类，土豆、小麦、玉米等的淀粉，碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钠、氯化钠等无机物，甘草末、龙胆末等的植物粉末等的赋形剂，淀粉、琼脂、明胶末、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、碳酸钙、碳酸氢钠、海藻酸钠等的崩解剂，硬脂酸镁、滑石、加氢植物油、聚乙二醇、硅油等润滑剂；聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、淀粉糊精液等的粘合剂，脂肪酸酯等的表面活性剂、甘油等的塑型剂等，进行制剂。
在口服剂的剂型是糖浆剂等的液体制备物的情况下，可以添加水、蔗糖、山梨糖醇、果糖等糖类；聚乙二醇、丙二醇等二醇类；芝麻油、橄榄油、大豆油等油类；对羟基苯甲酸酯类等防腐剂；草莓香料、薄荷香料类等香料，进行制剂。
本发明的口服剂中的羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐的浓度根据口服剂的种类、期待施用该口服剂而取得的效果等适当加以选择，作为羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐，通常为0.1～90重量％、优选为0.5～70重量％、特别优选1～50重量％。
本发明的口服剂的施用量根据施用的形式、使用者的年龄、体重等有所不同，通常对于成人而言，每天分成1次或者数次施用，每天，羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐的用量为100～10000mg、优选100～2000mg、特别优选200～1000mg。施用时间没有特别的限定，通常为1天～1年的时间、优选1周～3个月的时间。
本发明的食品添加剂可以通过与上述的口服剂相同的方法进行制备。该食品添加剂通常根据需要混合或者溶解其它的食品添加剂，加工制备成例如粉末、颗粒、散丸、片剂、各种液体制剂的形式。
作为本发明的饮料食品，也可以是向饮料食品中添加羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或其盐、或者本发明的食品添加剂得到的。
本发明的饮料食品除了向饮料食品中添加羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或其盐、或者本发明的食品添加剂以外，可以通过使用常规的饮料食品的制备方法加工制备。
本发明的食品饮料可采用如下方法进行制造。如：流动层制粒、搅拌制粒、挤压制粒、转动制粒、气流制粒、压缩成型制粒、分解破碎制粒、喷雾制粒、喷射制粒等制粒方法；盘式包覆、流动层包覆、干法包覆等包覆方法；粉状干燥、过剩水蒸汽法、发泡法、微波加热法等膨化方法；挤压制粒机或挤塑机等挤压方法进行制造。
作为本发明的食品饮料可以是下述任何一种形式，例如：果汁类、清凉饮料水、荼类、乳酸菌饮料、发酵乳、冷点、黄油、奶酪、酸乳、加工乳、脱脂乳等乳制品；火腿、香肠、汉堡等畜肉制品；鱼糕、鱼卷、油炸鱼丸等鱼肉制品；蛋卷、鸡蛋豆腐等鸡蛋制品；饼干、果冻、口香糖、糖果、零食点心等点心类；面包类、面类、腌制物类、熏制品、晾干物、煮制物、盐制保藏品、汤料类、调味料等。
还有，本发明的食品饮料还可以是下述形式，例如：粉末状食品、片层状食品、瓶装食品、罐装食品、袋装食品、胶囊粒状食品、片剂状食品、流动食品、饮料剂等。
本发明的饮料食品可以作为皮肤的干燥预防或改善用健康食品或者功能性食品等的饮料食品使用。
在本发明的食品饮料或食品饮料添加剂中还可以添加用于一般食品饮料的添加剂，例如：甜味剂、着色剂、保存剂、增粘稳定剂、防氧化剂、发色剂、漂白剂、防霉菌剂、胶基质、苦味剂、酶、光泽剂、酸味剂、调味剂、乳化剂、强化剂、制造用剂、香料、香辛料提取物等。
向本发明的饮料食品中添加的羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或其盐、或者本发明的食品添加剂的添加量，根据饮料食品的种类、期待通过摄取该饮料食品而取得的效果等适当加以选择，作为羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐，通常添加至使之含有0.1～90重量％、优选0.5～70重量％、特别优选1～50重量％。
本发明的饮料食品的摄取量根据摄取形式、摄取者的年龄、体重等有所不同，通常对于成人而言，每天中，作为羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐，为100～10000mg、优选100～2000mg、特别优选200～1000mg，在1天之中分成1次或者数次进行摄取。摄取时间没有特别的限定，通常为1天～1年的时间，优选1周～3个月的时间。
本发明的饲料添加剂可以通过用与本发明的口服剂相同的方法进行制备。饲料添加剂通常根据需要混合或者溶解其它的饲料添加物，加工制备例如粉末、颗粒、散丸、片剂、各种液体制剂的形式。
本发明的饲料可以是针对哺乳类、鸟类等动物的皮肤干燥预防或者改善用的饲料，也可以是宠物用饲料、家畜用饲料、家禽用饲料等任何一种饲料，例如可以适于用作猴子、狗、猫、大鼠以及小鼠等宠物用的皮肤干燥预防或者改善用的饲料。
本发明的饲料除了向饲料中添加羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或其盐、或者本发明的饲料添加剂以外，可以通过使用常规的饲料制备方法加工制备。
作为饲料，可列举：谷物类、糠类、植物油残渣类、动物饲料原料、其他的饲料原料、纯化品，或者这些的混合物等。
作为谷物类，可列举：高梁、小麦、大麦、燕麦、黑麦、黑米、荞麦、谷子、黍、稗子、玉米、大豆等。
作为糠类，可列举：米糠、脱脂米糠、麸皮、粉末、小麦、胚芽、麦糠、片、玉米糠、玉米胚芽等。
作为植物油残渣类，可列举：大豆油残渣、黄豆粉、亚麻籽油残渣、棉籽油残渣、花生油残渣、红花油残渣、椰子油残渣、棕榈油残渣、芝麻油残渣、向日葵油残渣、菜籽油残渣、木棉油残渣、芥末油残渣等。
作为动物饲料，可列举：北洋粉、输入粉、全粒粉、沿岸粉等鱼粉，鱼汁、肉粉、肉骨粉、血粉、分解毛、骨粉、家畜用处理副产品、羽毛粉、蚕蛹、脱脂乳粉、酪蛋白、干燥乳清等。
其他的饲料可列举：紫苜蓿、牧草(haycube)、紫苜蓿叶子粉、刺槐粉末等植物茎叶类，玉米麸、玉米粉、玉米麸饲料、玉米渣等玉米加工工业副产品，淀粉等淀粉加工品，酵母、啤酒残渣、麦芽根、酒糟、酱油残渣等发酵工业产品，柑桔加工残渣、豆腐残渣、咖啡残渣、可可残渣等农业制造副产品，蕃薯树、蚕豆、银菊粉、海藻、磷虾类、蓝藻类、绿藻、矿物等。
纯化品可列举：酪蛋白、白蛋白等蛋白质，氨基酸、淀粉、纤维素、蔗糖、葡萄糖等糖类，矿物质、维生素等
本发明的饲料可采用如下方法进行制造。如：流动层制粒、搅拌制粒、挤压制粒、转动制粒、气流制粒、压缩成型制粒、分解破碎制粒、喷雾制粒、喷射制粒等制粒方法；盘式包覆、流动层包覆、干法包覆等包覆方法；粉状干燥、过剩水蒸汽法、发泡法、微波加热法等膨化方法；挤压制粒机或挤塑机等挤压方法进行制造。
向本发明的饲料中添加的羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或其盐、或者饲料添加剂的添加量根据饲料的种类、对于期待摄取该饲料产生的效果等适当加以选择，作为羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐，通常添加至使之含有0.1～90重量％、优选0.5～70重量％、特别优选1～50重量％。
本发明的饲料的摄取量根据摄取形式、摄取动物的品种、该动物的年龄、体重等有所不同，通常按照1kg体重每天，在1天之中分成1次或者数次摄取，作为羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐，为10～1000mg、优选10～200mg、特别优选20～100mg。摄取时间没有特别的限定，通常是1天～1年的时间、优选1周～3个月的时间。
下面表示的是研究通过羟基脯氨酸的经口摄取使皮肤水分含量上升的效果以及角质屏障功能的改善效果的试验例。
试验例1
试验中使用HOS：HR-1小鼠(雄性、5周龄、从日本SLC公司购买)。饲养条件设定为室温22±2℃、湿度35±15％、自由摄取饲料以及水。
各试验组有10只小鼠构成，向第1组的小鼠给予市售粉末饲料CE-2(日本CREA公司制造)、向第2组的小鼠给予含有0.5重量％的反式-4-羟基-L-脯氨酸(以下、简单称为羟基脯氨酸，协和发酵工业公司制造)的CE-2、向第3组的小鼠给予含有1重量％的羟基脯氨酸的CE-2。
从各饲料的给料开始2周后直至5周后，每周使用SKICON-200(IBS公司制造)测定各小鼠的背侧大腿部上部的皮肤表面的水分含量。测定针对每只小鼠进行10次，求得个体的平均值，然后算出各试验组的平均值。
使用该平均值根据下述公式算出相对表皮水分含量。
相对表皮水分含量(％)＝(A2/A1)×100
A1：第1组的表皮水分含量
A2：第2组或者第3组的表皮水分含量
结果如图1所示。
由图1可知，通过经口摄取羟基脯氨酸，皮肤的水分含量显著上升。
试验例2
在试验中使用HOS：HR-1小鼠(雌性、4周龄、从日本SLC公司购买)。饲养条件设定为室温22±2℃、湿度50±5％、自由摄取饲料以及水。
各试验组有10只小鼠构成，向第1组的小鼠给予市售粉末饲料CE-2、向第2组的小鼠给予特殊饲料(日本农业工业株式会公司制造)、向第3组的小鼠给予含有0.5重量％的羟基脯氨酸的特殊饲料、向第4组的小鼠给予含有1重量％的羟基脯氨酸的特殊饲料。通过给予上述特殊饲料诱导HOS：HR-1小鼠肌肤干燥(The journal ofinternational medical research pharmacology， 32，392-399(2004))。
在各饲料的给料开始时、4周后、6周后，以角质屏障功能作为指标，使用Tewameter TM210(Courage+Khazaka electronic GmbH，Germany)测定各小鼠的右臀部的经过表皮水分损失的量(transepidermal water loss：TEWL)值，算出各组的平均值。通过t检验计算可信度，风险率不足5％定为具有统计学上的显著意义。
表1
Figure A20058003177600151
结果如表1所示。
第2组与第1组相比较，经表皮水分损失量显著增大。另一方面在第3组以及第4组中，依赖于羟基脯氨酸的浓度地抑制了经表皮水分损失量的增大，由此得到了第4组和第2组比较的显著差异。
根据以上的结果可知通过经口摄取羟基脯氨酸，得到了角质屏障功能改善的效果。
下面示出的是本发明的实施例。
实施例1
含有羟基脯氨酸的片剂的制备
根据常规方法制备含反式-4-羟基-L-脯氨酸的片剂。即、将下述各成分均匀地混合，将该混合物用单发式压片机压片，得到直径5mm、重量15mg的片剂。
成分                  量
                                                   
反式-4-羟基-L-脯氨酸  10.0g
乳糖                  90.0g
干燥玉米淀粉          2.0g
滑石                  1.8g
硬脂酸镁              0.2g
实施例2
含羟基脯氨酸的颗粒剂的制备
将实施例1得到的片剂粉碎，制粒、筛选，得到20～50目的颗粒剂。
实施例3
含有羟基脯氨酸的饮料的制备
含反式-4-羟基-L-脯氨酸的饮料通过将下述各成分均匀地搅拌使之溶解，添加纯水，使总量达到1000ml来制备。并且，下述成分中的适量是指，对于香料、色素而言，是在通常的饮料的制备中使用的量，对于纯水而言是与其它的成分相加作为总量达到1000ml所必要的量。
成分                   量
                                                       
反式-4-羟基-L-脯氨酸   5.0g
苯甲酸钠               1.0g
果糖                   10.0g
香料                   适量
色素                   适量
纯水                   适量
实施例4
含N-乙酰羟基脯氨酸的饴糖的制备
根据常规方法制备下述各成分构成的含N-乙酰-反式-4-羟基-L-脯氨酸的饴糖。
成分                          量
                                                   
N-乙酰-反式-4-羟基-L-脯氨酸   1.00g
粉末山梨糖醇                  98.75g
香料                          0.20g
山梨糖醇浆                    0.05g
实施例5
含羟基脯氨酸的动物饲料的制备
根据常规方法制备下述各成分构成的含有反式-4-羟基-L-脯氨酸的动物饲料。
成分                   量
                                                   
反式-4-羟基-L-脯氨酸   1.0g
猪油                   5.0g
玉米油                 1.0g
蔗糖                   20.0g
纤维素                 5.0g
氯化胆碱               0.2g
维生素混合物           1.0g
矿物质混合物           3.5g
玉米淀粉               44.3g
产业上的可应用性
通过本发明可以提供安全的皮肤干燥预防或改善用口服剂、饮料食品、饲料、食品添加剂或者饲料添加剂。

Claims (12)

1.皮肤干燥预防或者改善用口服剂，含有羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐作为有效成分。
2.权利要求1记载的口服剂，其中，羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物是N-乙酰化衍生物、N-丙酰化衍生物、N-丁酰化衍生物或者异丁酰化衍生物。
3.皮肤干燥预防或者改善用饮料食品或者饲料，含有羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐作为有效成分。
4.权利要求3记载的饮料食品或者饲料，其中，羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物是N-乙酰化衍生物、N-丙酰化衍生物、N-丁酰化衍生物或者异丁酰化衍生物。
5.皮肤干燥预防或者改善用食品添加剂或者饲料添加剂，含有羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐作为有效成分。
6.权利要求5记载的食品添加剂或者饲料添加剂，其中，羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物是N-乙酰化衍生物、N-丙酰化衍生物、N-丁酰化衍生物或者异丁酰化衍生物。
7.饮料食品，其中含有羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐，并且带有表明旨在用于皮肤的干燥预防或者改善的表示。
8.饮料食品，其在本体、包装、说明书、宣传品或者宣传用电子信息中表示了皮肤的干燥预防或者改善作用，含有羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐。
9.皮肤的干燥预防或者改善方法，其特征在于，羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐经口施用。
10.权利要求9记载的方法，其中，羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物是N-乙酰化衍生物、N-丙酰化衍生物、N-丁酰化衍生物或者异丁酰化衍生物。
11.羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物或者其盐在制备用于皮肤干燥预防或者改善用口服剂中的应用。
12.权利要求11记载的应用，其中，羟基脯氨酸的N-酰基化衍生物是N-乙酰化衍生物、N-丙酰化衍生物、N-丁酰化衍生物或者异丁酰化衍生物。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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