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CN101010070A - 药物组合物 - Google Patents

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CN101010070A
CN101010070A CNA2005800292140A CN200580029214A CN101010070A CN 101010070 A CN101010070 A CN 101010070A CN A2005800292140 A CNA2005800292140 A CN A2005800292140A CN 200580029214 A CN200580029214 A CN 200580029214A CN 101010070 A CN101010070 A CN 101010070A
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methacrylic acid
cellulose
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CNA2005800292140A
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D·贝克尔
J·拜尔
J·凯尔克
A·克拉默
N·洛贾
C-P·卢夫特恩施泰纳
J·奥戈尔卡
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Novartis AG
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Abstract

本发明涉及释放被改变形式的新组合物，例如麦考酚酸、其盐或前药的组合物。

Description

药物组合物
本发明涉及麦考酚酸、其盐或前药的新的组合物。
在1986年第一次分离获得了麦考酚酸(在这里也被称为MPA)，已知其具有例如抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制、抗银屑病和抗炎活性。
当被调整为在肠道较上部分被释放时，麦考酚酸盐产生了特别用于免疫抑制适应症、例如用于治疗或预防细胞、组织或器官同种异体移植物排斥的耐受良好的有效药物。但是，仍然需要进一步降低MPA在肠中的副作用和降低机体内药物暴露的差异，例如可以通过改善药物在肠中的分布或通过改变制剂的药物释放性质来达到这些目的。此外，还需要降低患者间和患者内差异以及食物效应。
尽管麦考酚酸和麦考酚酸盐制剂是已知的，但是仍然需要可通过商业途径获得的用于口服给药的对于患者而言很方便并且可以很好地被接受的剂型。
根据本发明，现在令人吃惊地发现，当以释放被改变的形式配制组合物时，优选当用改变释放的包衣对所述药物或包含所述药物的核芯进行包衣时，可获得具有特别令人感兴趣的生物利用度特性、耐受良好、稳定、对施用者而言方便并且可吞咽性增加的包含麦考酚酸或麦考酚酸盐的特别适宜的药物组合物。
因此，本发明提供了：
1.释放被改变形式的包含MPA、其盐(例如钠盐)或前药(例如MMF)的组合物。
这里所定义的本发明的组合物包含MPA、其盐(例如钠盐)或前药(例如MMF)，为释放被改变的形式。
这里所定义的措词“盐”包括盐、多晶型物、溶剂化物、水合物或其所有适宜的组合。优选是麦考酚酸钠。
适宜的MPA盐包括阳离子盐，例如碱金属盐，尤其是钠盐，例如单或二-钠盐，优选是单钠盐。
MPA的前药包括例如MPA在生理学条件下可水解的酯，例如US4,753,935中所公开的物质，如吗啉乙酯(也被称为麦考酚酸莫酯)(MMF)。
释放被改变的形式指这样一种制剂，其不是立即释放药物，例如不是在崩解后或者在肠包衣(即耐受胃中条件的包衣)的情况中不是在通过胃后立即释放药物，而是提供持续、延迟、连续、逐渐、延长或脉冲释放，因此与立即释放制剂相明显不同地改变了药物血浆水平。更具体而言，本文所用的术语“释放被改变的制剂”指其中与常规剂型相比活性物质在更长时间内被释放和提供以用于吸收的制剂，即包含于其中的活性物质的释放性质被改变的制剂。
该类释放被改变的形式可以如下制备：向药物或包含药物的核芯上应用改变释放的包衣，例如扩散包衣。与立即释放形式相比，这些释放被改变的形式通常提供了许多益处，包括副作用降低、更方便和由于给药方案简化而产生的患者的顺从性水平较高。
本发明的组合物例如可以为片剂或胶囊或多颗粒形式。
多颗粒指平均粒度低于约3mm、优选为约1μm至3mm的药物颗粒。“平均粒度”指至少50％重量的颗粒具有约低于给定值的粒度。粒度可以根据用本领域技术人员众所周知的常规粒度测量技术测得的重均粒度来确定。该类技术包括例如沉降场流分级法、光子相关光谱法、光散射和圆盘离心法。
多颗粒可以是具有改变释放的包衣的多颗粒、微粒、微型片、小丸、小粒、小珠或药物颗粒。
本发明的组合物可以包含提供了不同的被改变的释放性质(例如包含不同的改变释放的包衣)的多颗粒的混合物。
本发明的组合物可以是具有改变释放的包衣例如扩散包衣的片剂或胶囊。当本发明的组合物为片剂或胶囊的形式时，优选能崩解或溶解从而给出例如释放出多颗粒例如具有释放被改变的包衣多颗粒的片剂或胶囊，例如优选崩解片或胶囊。所述的片剂或胶囊可以在口腔、胃或小肠中崩解或溶解。所述的片剂或胶囊可释放出具有完整的改变释放的包衣的多颗粒。
本发明的组合物优选为释放被改变的包衣多颗粒的形式。
当本发明的组合物为微型片的形式时，其优选被填充到胶囊或铝制包装棒(stickpacks)中，其可以以同一制剂提供十分灵活的给药剂量。
已经令人吃惊地发现，当被口服给药时，本发明的组合物表现出尤其有利的性质，例如就所达到的药动学行为的一致性而言，如例如在健康受试者中的标准生物利用度试验中所表明的。具体而言，因为其与食物、尤其是富含脂肪的食物的相互作用较低，所以本发明的组合物提供了麦考酚酸、其盐或前药的改善的口服给药形式。此外，通过给予本发明的组合物还可以显著降低麦考酚酸(MPA)暴露在每天之间或在一天中早晚之间的差异。此外，在每个剂量的MPA血浆谷水平和总AUC之间可以获得更好的相关性。因此，通过使用本发明的组合物，其药动学参数变得更易预测。
根据本发明的其它实施方案，提供了：
2.本发明的组合物用于改善药物在肠中的分布、延迟药物向肠道的递送、降低患者间和患者内差异、降低或防止食物效应或GI效应、增加可吞咽性或增加患者顺从性的应用。
3.在受治疗者、例如进行了移植的受治疗者或患有自身免疫性疾病的受治疗者中改善药物在肠中的分布、延迟药物向肠道的递送、降低患者间和患者内PK差异或者降低或防止食物效应的方法，该方法包括施用治疗有效量的本发明的组合物。
4.治疗和/或预防天然或转基因器官、组织或细胞同种异体移植物或异种移植物移植排斥或者免疫介导性疾病和/或炎性疾病的方法，该方法包括给需要其的受治疗者施用治疗有效量的本发明的化合物，任选同时、依次或独立施用其它免疫抑制剂。
5.本发明的组合物用于改善药物在肠中的分布、延迟药物向肠道的递送、降低患者间和患者内PK差异、降低或防止食物效应或GI效应、增加可吞咽性或增加患者顺从性的应用。
6.本发明的组合物在制备用于治疗和/或预防天然或转基因器官、组织或细胞同种异体移植物或异种移植物移植排斥或者免疫介导性疾病和/或炎性疾病的药物中的应用。
可以方便地用可以提供MPA、MPA盐或MPA前药在体内、优选在肠内的持续、连续、逐渐、延长或脉冲释放的组分对本发明的释放被改变的组合物进行包衣，例如可以用改变释放的包衣如扩散包衣来进行。
该类改变释放的包衣组分的实例有例如纤维素衍生物；例如乙基纤维素，例如AquacoatECD(得自FMC)；Surelease(得自Colorcon)、丙烯酸共聚物，优选包含季铵基团、例如甲基丙烯酸三(C1-4烷基)甲基铵基团、例如甲基丙烯酸四甲基铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，例如具有不同比例的季铵基团的丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯20∶1 RL/40∶1 RS，例如通过商业途径以商标Eudragit RLR、Eudragit RSR或Eudragit NER得自RhmPharma的该类聚合物或共聚物；和/或它们的混合物。约75∶25、优选约90∶10、优选95∶5重量比的Eudragit RSR∶Eudragit RLR是特别优选的。
改变释放的包衣组分可以为水性分散液，例如30％水性分散液，或者为有机溶液，例如12.5％有机溶液。例如，改变释放的包衣组分是30％水性分散液或12.5％有机溶液形式的Eudragit RLR和Eudragit RSR的混合物。
改变释放的包衣组分的量基于包衣总重来计算可以为约30至约100重量％，更优选为约50至约100重量％。
改变释放的包衣如扩散包衣优选占组合物总重的5至50重量％，更优选5-20重量％，甚至更优选10-15重量％。
本领域技术人员可以调整改变释放的包衣聚合物的性质和量，以根据需要来调整包含于本发明组合物中的MPA、其盐或前药的释放性质。
改变释放的包衣还可以包含一种或多种另外的组分或赋形剂，例如致孔剂、增塑剂、抗粘剂、润湿剂，例如下文所公开的那些。
本发明另一方面提供了：
7.组合物，包含药物，例如免疫抑制剂，例如MPA、其盐或前药如MMF，含有改变释放的包衣如扩散包衣，其中所述的改变释放的包衣含有致孔剂如肠致孔剂，例如pH依赖型致孔剂，例如如上文所定义的那些。
8.该类组合物用于改善药物在肠中的分布、延迟药物向肠道的递送、降低患者间和患者内PK差异、降低或防止食物效应或GI效应、增加可吞咽性或增加患者顺从性的应用。
9.治疗和/或预防天然或转基因器官、组织或细胞同种异体移植物或异种移植物移植排斥或者免疫介导性疾病和/或炎性疾病的方法，该方法包括给需要其的受治疗者施用该类组合物，任选同时、依次或独立施用其它免疫抑制剂。
10.该类组合物在制备用于治疗和/或预防天然或转基因器官、组织或细胞同种异体移植物或异种移植物移植排斥或者免疫介导性疾病和/或炎性疾病的药物中的应用。
适宜的致孔剂可以是不依赖于pH的致孔剂(如HPMC)或pH依赖型致孔剂。适宜的pH依赖型致孔剂可以是肠致孔剂，例如肠包衣聚合物。
本文所定义的肠致孔剂是在pH＞5的环境中、例如在肠液中提供药物释放和在酸性环境、例如在胃中抑制药物释放的致孔剂。本发明的肠致孔剂的实例有HPMC-邻苯二甲酸酯(HPMC-P)，例如HP50、HP55，例如得自ShinEtsu；HPMC-醋酸琥珀酸酯(HPMC-AS)，例如Aqoat LF或AqoatMF，例如得自ShinEtsu；甲基丙烯酸-乙基丙烯酸共聚物，例如甲基丙烯酸共聚物，例如得自Rhm Pharma的Eudragit L、S、L100-55和/或L30D，得自Colorcon的Acryl-Eze，得自BASF的Kollicoat MAE 30 DP；醋酞纤维素，例如得自FMC Biopolymer的Aquacoat CPD或得自Eastman Kodak的Polymer；和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，例如Sureteric、Colorcon或其任意混合物。优选可以将HPMC-P和HPMC-AS与乙基纤维素或包含季铵基团如甲基丙烯酸三(C1-4烷基)甲基铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、例如在有机包衣溶液中的Eudragit RS合并，也可以将分散于水中的HPMC-AS与水性乙基纤维素分散液如Aquacoat ECD，FMC合并。
已经令人吃惊地表明，在MPA(其在酸性介质中的溶解性较差)的情况下，与水溶性致孔剂相比，肠致孔剂有利地降低了酸性pH预处理对药物释放的影响。
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯通常具有20,000至100,000道尔顿、例如80,000至130,000道尔顿的分子量，例如其羟丙基含量为5至10％，甲氧基含量为18至24％，且邻苯二甲酰基含量为21至35％。适宜羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的实例有其中羟丙基含量为6-10％、甲氧基含量为20-24％、邻苯二甲酰基含量为21-27％、分子量为约84,000道尔顿的得自Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.，东京，日本的商标为HP50的市售产品和其中羟丙基含量、甲氧基含量和邻苯二甲酰基含量分别为5-9％、18-22％和27-35％并且分子量为78,000道尔顿的得自相同供应商的商标为HP55的市售产品。
适宜醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的实例有商标为Aqoat LF或Aqoat MF的物质，其可以通过商业途径获得，例如得自Shin-Etsu ChemicalCo.Ltd.，东京，日本。
以改变释放的包衣的总重量为基础，本发明组合物的改变释放的包衣可以包含0至70重量％、更优选5至50重量％的致孔剂。
本发明的组合物还可以包括致孔剂，例如可以给出水溶性孔的致孔剂，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素或其它纤维素衍生物，例如可溶于酸性介质的那些，例如作为铵盐、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，例如Eudragit E或Eudragit EPO；聚丙烯酸；可在水中溶胀的物质，例如Eudragit RS、RL、NE 30D，可溶于碱性介质的物质，即肠包衣聚合物，例如Eudragit L、S、L100-55或其任意混合物。由于其水溶液的粘度，所以HPMC还可用作增稠剂。根据本发明，致孔剂可以是亲水性物质，例如水溶性增塑剂，例如PEG、三醋精(triacetine)、柠檬酸三乙酯或亲水性二氧化硅如Aerosil 200或Syloid 244 FP。
本发明适宜的增塑剂包括例如三醋精、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、聚乙二醇400、3000、4000或6000、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯和邻苯二甲酸二乙酯或其混合物。优选增塑剂是柠檬酸三乙酯或癸二酸二丁酯。增塑剂通常使包衣聚合物膨胀，从而使聚合物的玻璃化转变温度降低、柔性和韧性增加并改变其渗透性。当增塑剂是亲水性增塑剂如聚乙二醇时，包衣的水渗透性通常增加。当增塑剂是疏水性增塑剂如邻苯二甲酸二乙酯或癸二酸二丁酯时，包衣的水渗透性通常降低。
优选增塑剂存在的量为包衣总重量的1至50％重量、优选2至35％重量、更优选5-25％重量。
抗粘剂的实例有二氧化硅(例如胶体二氧化硅、合成的无定形硅酸如Syloid 244 FP)、滑石粉、Aerosil 200或单硬脂酸甘油酯。优选抗粘剂是Areosil 200和Syloid 244 FP。当抗粘剂是亲水性抗粘剂如Aerosil 200或Syloid 244 FP时，包衣的水渗透性/膨胀性通常增加(因此药物释放也增加)。当增塑剂是疏水性增塑剂如滑石粉或单硬脂酸甘油酯时，包衣的水渗透性通常降低。抗粘剂任选被包含于包衣制品中以避免药芯粘着并确保其充分分离。
优选抗粘剂存在的量为包衣总重量的1至50％重量、更优选5至25％重量。
适宜的润湿剂包括例如月桂硫酸钠、聚西托醇、蜡、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨醇酯和泊洛沙姆。由于其可以降低界面张力和改善喷雾溶液或混悬液与被处理表面的接触的性质，在包衣制品中可任选包含润湿剂。
优选润湿剂存在的量为包衣重量的1至20％重量、更优选1至5％重量。
本发明的组合物可以另外包肠包衣。包肠衣的或肠包衣指阻止活性物质在胃中释放并使得活性物质在肠道较上部分释放的可药用包衣。肠包衣可以以位于改变释放的包衣上的外包衣的形式加入。
用于本发明组合物的优选的肠包衣包含选自例如下述物质的成膜剂：醋酞纤维素；乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素；甲基丙烯酸共聚物，例如衍生自甲基丙烯酸及其酯的共聚物，包含至少40％甲基丙烯酸；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯。
典型的醋酞纤维素具有17-26％的乙酰基含量和30-40％的邻苯二甲酸酯基含量并具有约45-90cP的粘度。适宜醋酞纤维素的实例是市售产品CAP(Eastman Kodak，Rochester N.Y.，USA或得自FMC Biopolymer的Aquacoat CPD)。
典型的乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素具有17-26％的乙酰基含量、25-35％的苯三酸酰基(trimellityl)含量并具有约15-20cS的粘度。适宜的乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素的实例是市售产品CAT(Eastman Kodak Company，USA)。
甲基丙烯酸共聚物优选包括包含至少40％甲基丙烯酸的衍生自甲基丙烯酸及其酯的共聚物，更优选基于例如比例为约1∶1的甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的分子量高于100,000道尔顿的那些。典型的产品包括由Rohm GmbH，Darmstadt，德国销售的Eudragit L如L 100-55、L30D或得自Colorcon的Acryl-Eze、得自BASF的Kollicoat MAE 30 DP。
HPMC-邻苯二甲酸酯和HPMC-醋酸琥珀酸酯如上文定义。适宜HPMC-邻苯二甲酸酯的实例有HP50或HP55。适宜醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的实例有可以以商标Aqoat LF或Aqoat MF(都来自Shin-Etsu)使用的物质。
肠包衣还可以包含其它组分，例如增塑剂，如三醋精、柠檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯、聚乙二醇3000、4000或6000、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯或邻苯二甲酸二乙酯，和/或抗粘剂，如胶体二氧化硅、合成的无定形硅酸如Syloid 244 FP、滑石粉或单硬脂酸甘油酯。包衣还可以包含(尤其是在水性分散液中包含)一种或多种增稠剂以避免被悬浮赋形剂的沉降，如HPMC 3cps或HPMC 6cps。
优选肠包衣还包含成膜剂，例如醋酞纤维素、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯。以肠包衣的总重量为基础，成膜剂的量可以为50至95％重量，更优选为60至80％重量。如果肠包衣中存在增塑剂和/或抗粘剂的话，它们可以例如如上文改变释放的包衣中所公开的那样例如以上文改变释放的包衣中所示的量存在。
根据本发明，优选药物在本发明组合物中存在的量为核芯(即不包括包衣)总重量的1至99％重量。具体而言，当本发明的组合物为小片、微型片、小丸、小珠或小粒的形式时，药物存在的量优选为核芯(即不包括包衣)总重量的1至95％重量，更优选20至90％，最优选30至80％重量。当本发明的组合物为颗粒或微粒形式时，药物存在的量优选为核芯(即不包括包衣)总重量的1至95％重量，更优选50-95％，最优选70-90％重量。
本发明的组合物可以包含一种或多种赋形剂或稀释剂，例如下文所公开的那些。
本发明优选的药物微粒是具有低于约1000μm、优选为约10至800μm、更优选30至200μm的有效平均粒度的那些。药物微粒可以任选与一种或多种可药用的包衣成分乙基纤维素或甲基丙烯酸共聚物和增塑剂如胶体二氧化硅合并，从而形成微粒药芯，例如可以通过喷雾干燥、流化床干燥或沉淀技术来进行。
晶状麦考酚酸盐颗粒、例如粒度范围为1至200微米(μm)的颗粒还可以如下进行制备：将未进行研磨的晶状药物结晶在药物在其中略溶的任意流体如水和有机溶剂如二氯甲烷或乙醇/丙酮混合物中进行高压匀化。
这些微粒药物混悬液可以用聚合物层直接包衣或者被包埋于聚合物基质中，例如通过加入聚合物并将其溶于匀化混悬液中，随后将混悬液喷雾干燥或喷雾制粒。所用的聚合物优选是乙基纤维素或包含季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物。
沉淀技术还可以包括凝聚技术例如将包衣材料的液相与聚合物溶液分离开以及该相的包围所混悬核芯颗粒的均匀层形式的包围。所得微粒可通过过滤或离心来收集，用适宜的溶剂洗涤，随后用标准技术如喷雾干燥或流化床干燥来进行干燥。
然后，可以用本文公开的改变释放的包衣成分和任选的稳定剂如胶体二氧化硅对药物颗粒进行包衣。改变释放的包衣可例如通过流化床包衣和/或制粒或沉淀技术来制备。
所得的包衣药物颗粒可以任选与稀释剂(例如下文公开的那些，例如乳糖、甘露醇或蔗糖)、润滑剂(例如下文公开的那些，例如硬脂酸镁)合并，并分装在胶囊或小药囊中或者压制成片剂。
在另一个实施方案中，药物可以任选与粘合剂或任选与稀释剂和粘合剂、例如下文公开的那些合并，并成形为颗粒，例如采用诸如高或低剪切制粒或流化床制粒的技术来形成药芯小粒。然后，将所得小粒用改变释放的包衣成分、例如本文公开的那些进行包衣，并例如分装在胶囊或小药囊中。药芯小粒通常具有0.05至2mm或优选0.1至2mm或更优选0.15至1.5mm的平均直径宽度。药物在核芯中存在的量可以为药芯小粒(即不包括包衣)总重量的1至95％或优选20至90％或更优选50至90％重量。
药物颗粒是结晶形式、无定形颗粒或其混合物形式的药物，随后也可以进行包衣。
在另一个实施方案中，可任选将药物与一种或多种可药用的挤出助剂(如微晶纤维素、预胶化直链淀粉等)、粘合剂(如本文公开的那些)或稀释剂(如本文公开的那些)合并并成型为小丸，例如采用诸如挤出滚园、直接造粒/高或低剪切制粒、流化床制粒或喷雾干燥/熔融隐蔽(melt concealing)的技术来形成药芯小丸。所得小丸可以用改变释放的包衣成分、例如本文公开的那些进行包衣并分装在胶囊或小药囊中。药芯小丸通常具有0.2至2mm、优选0.5至1.4mm的直径宽度。药物在核芯中存在的量可以为药芯小丸(即不包括包衣)总重量的1至95％重量。
在另一个实施方案中，任选与可药用粘合剂组合的药物可以在可药用种子的表面上形成层，所述种子通常为蔗糖、淀粉、微晶纤维素或其任意组合的颗粒(如球)，从而形成药芯小珠。所述形成层以是用溶液形成层或用粉末形成层。所述可药用种子优选是18-20目、25-30目或35-40目的non-pareil糖/淀粉球，最优选是25-30目的non-pareil糖淀粉球，或者粒度范围为100-1000μm、更优选100-200和200-355μm的Cellets，即微晶纤维素小珠，例如得自Pharmatrans Sanaq AG的那些。所得小珠可以用改变释放的包衣成分、例如本文公开的那些进行包衣并分装在胶囊或小药囊中或者通过在其上形成其它药物层来进行进一步处理。药芯小珠通常具有0.2至2mm、优选0.5至1.4mm的直径宽度。核芯中存在的药物量可以为药芯小珠(即不包括包衣)总重量的1至95％重量。
在另一个实施方案中，包衣药物颗粒或包衣小粒或包衣药芯小丸可以任选与本领域技术人员众所周知的可药用成分，例如稀释剂、粘合剂、润滑剂，例如本文公开的那些合并，从而形成在胃中崩解并释放包衣药物颗粒或包衣小丸或包衣颗粒的片剂和或小片。
本申请范围内的术语“小片”表示外形尺寸为约3至5mm的片剂。
本申请范围内的术语“微型片”表示在其未包衣形式时具有约2至30mg、例如约4至9mg、例如约7mg的总重量的小片。微型片可以具有本领域技术人员已知的任何片剂形状，例如圆形，例如直径为约1.5至3mm；圆柱形，例如具有凸出的上表面和凸出的下表面和例如具有各自为1至3mm的圆柱形直径和高度；或者双凸形微型片，例如高度和直径约相等并且为1.5至3mm的那些。
包含麦考酚酸、其盐或前药如MMF的微型片的总重量(即片芯重量加包衣重量)优选为3至12mg。
MPA、其盐或其前药如MMF可以在制备微型片或小片之前进行制粒。
片剂包含药物颗粒即药物(MPA、其盐或其前药如MMF)、粘合剂和填充剂。该颗粒可以任选与另外的填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂一起压制成片剂/微型片。
填充剂的实例包括例如水溶性或水不溶性糖如乳糖或甘露醇；脱水葡萄糖；微晶纤维素，例如以FMC Corporation的商品名Avicel已知和通过商业途径获得；胶体二氧化硅，例如以商品名Aerosil已知和通过商业途径获得；或者预胶化直链淀粉。本发明的组合物所包含的填充剂的量优选为未包衣组合物总重量的10至90％重量、更优选10至50％重量、最优选15至35％重量。
粘合剂的实例包括例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如PVP K30或PVPK12，如以BASF公司的商品名Povidone已知和通过商业途径获得，例如Povidone K-30；或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如具有低表观粘度的HPMC，例如表观粘度在20℃以2％重量的水溶液形式测量时低于100cps，例如低于50cps，优选低于20cps，例如HPMC 3cps，如以Shin-Etsu公司的商品名Pharmacoat603已知和通过商业途径获得)；或羧甲基纤维素钠。本发明的组合物所包含的粘合剂的量基于未包衣组合物的总重量优选为1至30％重量，更优选为1至20％重量，最优选为5至15％重量。
崩解剂的实例有例如天然淀粉类，如i)玉米淀粉、马铃薯淀粉等，ii)可直接压制的淀粉，例如Sta-rx1500、改性淀粉，例如羧甲基淀粉和淀粉羟乙酸钠(可以以Primojel、Explotab、Explosol形式获得)，和iii)淀粉衍生物如ephrit；交联聚乙烯吡咯烷酮，例如交联聚维酮，例如PolyplasdoneXL和KollidonCL；海藻酸或海藻酸钠；甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物盐，例如AmberliteIRP-88；和交联羧甲基纤维素钠，可以以例如Ac-di-sol、Primellose、PharmacelXL、Explocel和NymcelZSX或其混合物的形式获得。本发明的组合物所包含的崩解剂的量基于未包衣组合物的总重量计优选为高至20％重量，更优选0至15％。
优选本发明的释放被改变的包衣组合物(例如包含MPA、其盐或前药如MMF并任选包含肠致孔剂)不含有任何崩解剂。
润滑剂的实例有例如硬脂酸镁、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯或富马酰硬脂酸钠，其量例如为未包衣组合物总重量的0.1至3％重量。
可用于制备本发明的组合物和/或对其进行包衣的方法可以是本领域的常规方法或已知方法，或者可以是以这类方法为基础的方法，例如下列文献中所述的方法：L.Lachman等人，工业药学的理论和实践(The Theoryand Practice of Industrial Pharmacy)，第3版，1986；H.Sucker等人，Pharmazeutische Technologie，Thieme，1991，Hager’s Handbuch derpharmazeutischen Praxis，第4版(Springer Verlag，1971)；和Remington’sPharmaceutical Sciences，第13版，(Mack Publ.，Co.，1970)或最新版本。微型片例如可以在标准的旋转压片机上进行制备。
可以用本领域技术人员已知的技术来分析本发明组合物的被改变的释放，例如可以通过确定组合物的溶出速率性质，例如通过测定每时间单位所溶解的活性物质的量。
本发明的组合物可用作免疫抑制剂，如标准实验中所示的那样。可以在下文的标准试验中表明本发明组合物的活性和特性：
a)临床试验，例如在肾移植后6个月观察到第一次急性排斥发作或治疗失败或者在采用本发明开始治疗后6个月内维持无排斥状态。本发明的组合物以0.5至2.0g/天、例如约1.5g/天的剂量施用，当在移植手术前后的时期施用时降低了急性排斥速率，并且使得患者在移植后3个月或更长时间内处于无排斥状态。因此，在移植后的最初72小时期间，可以以约0.5g剂量每天两次并与常规的类固醇和环孢素如NEORALR组合施用本发明的组合物，对于组合而言，环孢素的剂量为常规剂量，例如对于肾移植而言为约8±3mg/kg。对于泼尼松而言，类固醇在移植后4天内以约2.5mg/kg施用，其后以1mg/kg施用1周，其后以0.6mg/kg施用2周，其后以0.3mg/kg施用2个月，
b)动物试验，例如观察大鼠肾同种异体移植物反应。在该试验中，采用端端吻合术将得自雌性fisher 344大鼠的一个肾脏移植到单侧(左侧)肾切除WF接受大鼠的肾血管上。输尿管也进行端端吻合术。在移植当天开始治疗并持续14天。移植后第7天进行对侧肾切除术，使接受者依赖于供体肾的性能。采用移植物接受者的存活率作为移植物功能的参数。本发明组合物的典型剂量为约1至30mg/kg p.o。
本发明的组合物降低了MPA、MPA盐(如麦考酚酸钠)或MPA前药(如MMF)的患者间和患者内差异，并且产生了有益的药物释放性质。
本发明的组合物可特别用于下述情况：
a)治疗或预防天然或转基因器官、组织或细胞同种异体移植物或异种移植物移植排斥，例如用于治疗例如心、肺、联合心-肺、肝脏、肾脏、胰、皮肤、胰岛细胞、神经细胞或角膜移植的接受者；包括治疗和预防急性排斥；以及治疗和预防慢性排斥，例如与移植物-血管疾病有关的那些。本发明的组合物还被指明用于治疗和预防移植物抗宿主疾病，如骨髓移植后的移植物抗宿主疾病。
b)治疗和预防自身免疫性疾病，例如免疫介导性疾病和炎性病症，特别是具有包括免疫学组分的病因学的炎性病症如关节炎(例如类风湿性关节炎、arthritis chronica progrediente和变形性关节炎)和风湿性疾病。可以使用本发明组合物的具体的免疫介导性疾病包括自身免疫性血液学紊乱(包括但不限于溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、多发性软骨炎、系统性硬化病(sclerodoma)、韦格纳颗粒病(Wegener granulosis)、皮肌炎、多肌炎、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、银屑病、斯-约综合征、天疱疮、特发性(idiophatic)口炎性腹泻、炎性肠病(包括例如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、多发性硬化症、青少年糖尿病(I型糖尿病)、非传染性色素层炎(前和后色素层炎)、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、肺间质纤维化、银屑病性关节炎、脉管炎、肾小球肾炎(glomerulonephritides)(伴有和不伴有ephritic综合征，例如包括特发性ephritic综合征或微小病变肾病)和青少年型皮肌炎。
本发明的组合可特别用于治疗和预防急性或慢性排斥，包括患者维护。
MPA、MPA盐(如麦考酚酸钠)或MPA前药(如MMF)的剂量可以根据许多因素而变化，所述因素例如是所选择的化合物、待治疗的具体病症和预期作用。通常以例如约50mg至约2.5g MPA/天、例如约250mg至约2.2g MPA、例如约360mg、约720mg、约740mg、约1.1g、约1.5g、约2.2g的日剂量以单剂量或分开剂量口服施用可以获得令人满意的结果，优选约360mg至720mg MPA每天两次施用。MPA盐或前药的剂量被换算为相当于上文MPA的剂量。
本发明的组合物可以被用作唯一的活性药物或者可以与免疫调节方案中的其它药物或其它抗炎剂一起使用，例如用于治疗或预防同种异体移植物急性或慢性排斥或者自身免疫性紊乱。例如，manzamine可以与如下物质组合使用：钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢素或环孢素衍生物，例如环孢素A或环孢素G、FK-506、ABT-281、ASM 981；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，例如40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、biolimus-7或biolimus-9；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；S1P受体激动剂，例如FTY 720或其类似物；来氟米特或其类似物；咪唑立宾；麦考酚酸；麦考酚酸莫酯；15-脱氧精胍菌素或其类似物；免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CDS、CD4、CD11a/CD18、CD7、CD25、CD27、B7、CD40、CD45、CD58、CD137、ICOS、CD150 (SLAM)、OX40、4-1BB或它们的配体，例如CD154；或其它免疫调节化合物，例如具有CTLA4或其突变体的胞外域的至少一部分、例如与非CTLA4蛋白序列结合的CTLA4或其突变体的至少胞外部分、例如CTLA4lg(例如称为ATCC 68629)或其突变体、例如LEA29Y的重组结合分子，或者其它粘附分子抑制剂，例如mAbs或低分子量抑制剂，包括LFA-1拮抗剂、选择蛋白拮抗剂和VLA-4拮抗剂。
本文所用的术语“共同给药”或“组合给药”等意欲囊括药物对单一患者的施用，并且还意欲包括其中活性物质不一定通过相同给药途径或不一定同时给药的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合”指通过将一种以上活性成分混合或合并所产生的产品，包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”指药物和活性共用物质以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”指活性成分如式I化合物和共用物质以独立的实体无特定时间限制地同时、并行或依次施用于患者，其中施用可以在患者体内提供2种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如3或更多种活性成分的施用。
本发明的组合物优选可用于制备与雷帕霉素或其衍生物如40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、biolimus-7或biolimus-9的固定组合。固定组合的实例有例如UK专利申请323202、323598、329852、405902和410714中所公开的组合，这些文献的内容引入本文作为参考，其中包含MPA、麦考酚酸钠或MMF的亚单位或单位用本发明的组合物代替。
采用下述实施例对本发明的各方面进行说明。
实施例1：颗粒的制备
制剂1.A
将药物、Aerosil 200、聚维酮(PVP)K30和乳糖在行星式或高剪切混合器中进行混合，制得干混合料。加入乙醇以产生颗粒，将颗粒彻底干燥并过筛以选择适宜的粒度。
组成(量以占核芯的重量％给出)  ％  ％  ％
MPA、麦考酚酸钠或MMF          50  30  60
聚维酮K-30                    5   5   5
Aerosil 200                   2   2   2
制剂1.B
将药物与一部分粘合剂(乙基纤维素)在实验室高剪切混合器中混合。将剩余部分的粘合剂溶于制粒液(乙醇)中。向混合器中连续加入制粒液直至达到制粒终点。将颗粒过筛以破碎团块进行整粒，在流化床干燥器中干燥。将所得颗粒过筛以达到适宜的最终粒度。
组成(量以占核芯的重量％给出)    ％
麦考酚酸钠或MMF                 88.7
乙基纤维素N7，干燥              9.4
乙基纤维素N7(在制粒液中)        1.9
乙醇96％*                       适量
*在加工过程中除去
制剂1.C：
将药物与粘合剂在实验室高剪切混合器中混合。向混合器中连续加入制粒液直至达到制粒终点。将颗粒过筛以破碎团块进行整粒，在流化床干燥器中干燥。将所得颗粒过筛以达到适宜的最终粒度。
组成(量以占核芯的重量％给出)    ％
麦考酚酸钠或MMF                 90.5
PVP K30                         9.5
乙醇94％*                       适量
*在加工过程中除去
所得的制剂1.A、1.B、1.C的颗粒可以用下述包衣制品5：A、5：B、5.C、5.D或6.4之一通过采用包衣装置如具有Wurster柱形物的流化床干燥器进行包衣。然后，可以通过加入填充剂和润滑剂将包衣药物颗粒配制到胶囊或小药囊中或者可以进一步压制成片剂或微型片。
实施例2：小丸的制备
将药物、微晶纤维素(Avicel PH101)和乳糖在行星式混合器中混合，制得干混合料。加入纯化水，得到湿物质，随后采用具有适宜尺寸的筛进行挤压。将挤出物在滚圆机(spheroniser)中滚圆，充分干燥并过筛以选择适宜的粒度。
最后，采用下文包衣制品的水分散液或有机溶液对所得小丸进行包衣。
组成(量以占核芯的％给出)
MPA、麦考酚酸钠或MMF      50％    30％    60％
乳糖(标准等级)            25％    35％    20％
微晶纤维素(Avicel PH1)    25％    35％    20％
用于制备湿物质的水        适量*   适量*   适量*
*在加工过程中除去。
实施例3：小珠的制备
将药物和下文所述的制剂组分溶于所选择的介质中并混合，制得药物溶液。
制剂3.A
将non-pareil种子分散到Wurster流化床包衣机或Hüttlin型流化床包衣机中并使其流化。然后，将之前制得的药物溶液喷洒到种子上直至药物溶液被耗尽。将小珠在相同条件下干燥5分钟。然后，将制剂3.A的小珠最后用下文包衣制品的包衣成分的水性分散液或有机溶液进行包衣并干燥15分钟。然后将小珠分装在胶囊或小药囊中。制剂应用于1000gnon-pareil种子上。
(量以％给出)
MPA、麦考酚酸钠或MMF            80％    60％    40％
羟丙基甲基纤维素(Methocel E50LV)18％    36％    54％
聚乙二醇(PEG 400)               2％    4％      6％
乙醇/水(70∶30)                 适量*  适量*    适量*
*在加工过程中除去
制剂3.B
将non-pareil种子分散到Wurster流化床包衣机或Hüttlin型流化床包衣机中并使其流化。然后，将之前制得的药物溶液喷洒到种子上直至药物溶液被耗尽。然后，用下文包衣制品5.A、5.B或5.C之一的溶液/混悬液对小珠进行喷洒，干燥后用羟丙基甲基纤维素(Opadry)的水溶液进行喷洒，最后干燥10分钟。然后将小珠分装在胶囊或小药囊中。制剂应用于1000g non-pareil种子上。
(量以％给出)
化合物A                   80％    60％    40％
滑石粉                    8％     15％    24％
羟丙基甲基纤维素(Opadry)  12％    25％    36％
水                        适量*   适量*   适量*
*在加工过程中除去。
制剂3.A和3.B的小珠可通过将它们包装在同一胶囊或小药囊中而作为组合来使用。
或者，还可以根据下述方法将制剂3.A和3.B合并到同一non-pareil种子上来制备小珠。首先将制剂3.A喷洒到小珠上，然后用下文包衣制品之一进行喷洒，最后用制剂3.B进行喷洒。
最后，将所得的分层小珠用下文包衣制品的水性分散液或有机溶液进行包衣。
实施例4：微型片(小片)的制备
以表1至3所示的量，采用制粒用乙醇94％将麦考酚酸钠、Aerosil 200和聚维酮(PVP)K30进行制粒，制得麦考酚酸钠的微型片。研磨、干燥和过筛后，将颗粒与表1至3中所给出的干燥状态的其它成分混合并压制成微型片。为了获得释放被改变的片剂，微型片制剂在大多数实施例中不包含崩解剂。
表1：麦考酚酸钠微型片的组成(量以mg给出)
  核芯     4.A   4.B   4.C   4.D   4.E
  麦考酚酸钠聚维酮K-30Aerosil 200乙醇94％，用于制粒羟丙基甲基纤维素无水乳糖微晶纤维素Starch Sta RX交联聚维酮硬脂酸镁     4.8100.5000.165适量0.1381.0060.2100.7660.155   4.8100.5000.165适量0.1381.0060.2100.155   4.8100.3750.075适量1.3770.2500.113   4.8100.5630.075适量0.9400.113   4.8100.375适量1.0150.113
  核芯总重     7.750   6.984   7.000   6.500   6.500
表2：麦考酚酸钠微型片的组成(量以mg给出)
核芯     4.F   4.G  4：H  4：I
麦考酚酸钠聚维酮(K-30)无水胶体二氧化硅乙醇94％*无水乳糖微晶纤维素玉米淀粉硬脂酸镁     3.1030.3230.106适量0.726-0.1660.077   3.1030.3230.106适量0.892--0.076  3.1030.3230.106适量0.750--0.078  3.1030.3230.106适量-0.750-0.078
核芯总重     4.500   4.750  4.360  4.360
*在加工过程中除去
表3：麦考酚酸莫酯微型片的组成(量以mg给出)
核芯     4.J   4.K  4.L  4.M
麦考酚酸莫酯聚维酮(K-30)微晶纤维素羟丙基甲基纤维素3cps交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁     4.0600.3752.202-0.2500.113   4.0600.3751.6070.3450.113  4.0600.5631.6070.4070.113  4.0600.5631.764-0.113
核芯总重     7.000   6.500  6.750  6.500
包含表1至3确定的核芯的微型片用下文所示包衣制品之一进行包衣。
包衣微型片可以填充到硬明胶胶囊中或包装棒中。例如，可以将60片具有表2组成的微型片填充到00号硬明胶胶囊中，或者将40片具有表1或3组成的微型片填充到0号硬明胶胶囊中。计算所有组成以使得每枚胶囊给出180mg麦考酚酸，即分别为每枚胶囊40或60片微型片。
实施例5：来自水性分散液的包衣制品
将包衣聚合物分散于水中得到水性分散液。对于包衣分散液的制备而言，将抗粘剂分散于水中，将增塑剂溶解或分散于其中，溶解可溶性聚合物，最后加入水性聚合物分散液(浓度＝30％聚合物)。分散液在包衣过程中进行搅拌。
实施例5.A：
组成(量以％给出)：RS∶RL的比例为95∶5至高至70∶30，更优选为90∶10至高至80∶20。聚合物以30％水性分散液形式加入。
Eudragit RS30D    37.5(聚合物：11.25)  41.7(聚合物：12.51)
Eudragit RL30D    2.08(聚合物：0.625)  4.62(聚合物：1.39)
柠檬酸三乙酯      2.70                 2.80
滑石粉             6.25
Syloid 244                 4.18
水                 51.47   46.7
被喷洒到小珠、小丸、颗粒或微型片上的包衣分散液(混悬液)的优选量为10至高至30％。
实施例5.B：
乙基纤维素∶HPMC的比例为100∶0至高至60∶40，更优选为95∶5至高至80∶20。
组成(量以％给出)
Aquacoat ECDR                    52.78    39.55    25.11
(包含约30％乙基纤维素的分散液)
羟丙基甲基纤维素                 0.83     1.36     1.33
癸二酸二丁酯或柠檬酸三乙酯       3.96     3.24     2.22
水                               42.43    55.85    71.33
这些包衣分散液优选以基于微型片、颗粒、小丸或分层小珠核芯的总组成重量的10-20％的量应用。应用于微型片、小丸、小珠、颗粒的包衣量优选为5至20％。
乙基纤维素∶HPMC AS的比例为100∶0至高至40∶60，更优选为90∶10至高至60∶40。
组成(量以％给出)
Aquacoat ECD     39.55    20.50    18.30    17.20     16.11    13.91
(30％乙基纤维素分散液)
醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯
(Aqoat AS-MF)    1.36     1.46     2.20     2.56      2.93      3.66
(肠致孔剂)
柠檬酸三乙酯     3.24     1.90     1.90     1.90      1.90      1.90
水               55.85    76.13    77.60    79.06     79.06     80.53
实施例5.D
    ％
Acryl-eze(采用Eudragit L100-55；Colorcon)Simethicon 30％(消泡剂)水     99.90.1适量
以总组成重量为基础，该包衣分散液应用于药物颗粒或药物结晶上的量优选为10-50％。通过特定的包衣重量来产生所需的释放性质。
实施例6：来自有机溶液的包衣制品
将包衣聚合物和增塑剂溶于有机溶剂/溶剂混合物中。最后，将抗粘剂分散于包衣溶液中。
实施例6.A
将包衣聚合物溶于异丙醇中，得到有机溶液。Eudragit RS∶RL的比例为95∶5至高至70∶30。该包衣可应用于微型片、小丸、颗粒或分层小珠上。被喷洒到多颗粒上的包衣量优选为5至高至15％。
组成(量以％给出)
Eudragit RS 12.5    30.93(聚合物：3.867)
Eudragit RL 12.5    10.30(聚合物：1.288)
柠檬酸三乙酯        0.52
Syloid 244          1.55
丙酮                28.35
异丙醇              28.35
实施例6.B：
将包衣成分溶于乙醇中，得到应用于微型片、小珠、小丸和颗粒上的包衣溶液。乙基纤维素∶HPMC的比例为100∶0至高至50∶50，最优选为95∶5-70∶30。以总组成重量为基础，该包衣溶液的用量优选为10-15％。
组成(量以％给出)
乙基纤维素N-010(聚合物)      7.00     6.75    6.38
羟丙基甲基纤维素3cps(致孔剂) 0.35     0.75    1.12
Aerosil 200(抗粘剂)          1.40     1.50    1.50
乙醇                         45.63    45.50   45.50
丙酮                         45.63    45.50   45.50
实施例6.C
将包衣成分溶于乙醇中，得到应用于微型片、颗粒、小珠和小丸上的包衣溶液。乙基纤维素∶肠致孔剂的比例为100∶0至高至50∶50，最优选为95∶5至高至70∶30。
组成(量以％给出)
乙基纤维素                     6.75    6.00
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或
醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯   0.75    2.50
(肠致孔剂)
Aerosil 200(抗粘剂)            1.50    1.50
乙醇                           45.50   45.50
丙酮                           45.50   45.50
实施例6.D
将包衣成分溶于乙醇96％中，得到包衣溶液(应用于颗粒、药物结晶和微粒上)。
    ％
乙基纤维素N7柠檬酸三乙酯乙醇96％     83.316.7适量
该包衣溶液的用量优选为总组成重量的10-50％。用特定的包衣重量来产生所需的释放性质。
实施例7：用作外包衣的肠包衣：
下述包衣制品被用作外包衣。根据(核芯)粒度，包衣的用量为核芯重量的10-20％。
实施例7.A
Eudragit L 30 D(无水)三醋精Syloid 244 FP滑石粉     75％7.5％17.5％   70％10％20％   75％17.57.5
水     适量   适量   适量
实施例7.B
HP 50(无水)柠檬酸三乙酯胶体二氧化硅滑石粉     70％7％23％   74％3％23％   72％7％21％
丙酮，乙醇94％1∶1     适量   适量   适量
或者，在上文所给出的肠包衣制品中，可以用Eudragit L100-55的有机溶液代替Eudragit L 30 D的水性分散液。
实施例8：包衣多颗粒形式
实施例8.A.包衣颗粒
在Wurster流化床装置中用包衣制品6.4对制剂1.B的颗粒进行包衣，直至包衣重量达到22％(未包衣颗粒重量百分比形式的包衣干重)。
表4
  时间(分钟)     药物释放(％)     CV％
  0     0
  15     23     11
  30     35     6
  45     44     4
  60     52     3
  120     71     1
  180     80     1
  240     85     1
  300     89     1
  360     91     1
  480     94     1
  600     96     1
  720     98     1
  960     100     1
  1200     101     1
溶出实验采用50RPM的转速在浆装置中进行。溶出介质是pH6.8的磷酸盐缓冲液。
将颗粒在Wurster流化床装置中进行包衣，直至包衣重量达到30％(未包衣颗粒重量百分比形式的包衣干重)。
表5
  时间(分钟)     药物释放(％)     CV％
  0     0
  15     7     8
  30     13     4
  45     18     3
  60     23     3
  120     40     3
  180     52     3
  240     60     3
  300     66     3
  360     70     2
  480     76     2
  600     79     2
  720     82     2
  960     86     1
  1200     88     1
溶出试验采用50RPM的转速在浆装置中进行。溶出介质是pH6.8的磷酸盐缓冲液。
实施例9
在Wurster流化床装置中用包衣制品5.D对制剂1.B的颗粒进行包衣，直至包衣重量达到30％(未包衣颗粒重量百分比形式的包衣干重)
表6
  时间(分钟)     药物释放(％)
  0     0
  15     1
  30     2
  45     3
  60     4
  75     4
  90     5
  105     5
  120     6
  135     83
  150     97
  165     99
  180     99
溶出试验采用50RPM的转速在浆装置中进行。溶出介质是750ml pH1的盐酸(前2小时)，然后加入250mg磷酸钠溶液以使pH升高至6.8。
该制剂符合延迟释放的规定。
实施例10：包衣的微型片
为了比较微型片的乙基纤维素扩散包衣中肠致孔剂(HPMC-AS)用量的影响，用包衣制品 5.C的变体对核芯制剂4.B进行包衣。选择下述溶出
方法：pH 6.8的磷酸盐缓冲液(0.05M)1000ml，浆50rpm。
下表给出药物释放(％)随时间的变化：
表7
时间(分钟)   M(20％Aqoat)(n＝2)   N(30％Aqoat)(n＝2)   Q(35％Aqoat)(n＝3)   P(40％Aqoat)(n＝3)   R(50％Aqoat)(n＝3)
  DR％   srel％   DR％   srel％   DR％   srel％   DR％   srel％   DR％   srel％
  0   0   0   0   0   0   0   0   0   0   0
  30   2.2   101.4   1.6   81.4   4.7   7.9   12.1   12.0   31.4   4.4
  60   5.1   101.8   5.1   52.6   22.3   2.2   36.6   7.8   76.7   1.1
  120   15.2   58.8   19.0   20.4   57.6   1.0   76.9   2.2   96.5   0.5
  180   26.7   38.1   34.0   13.0   78.0   0.3   91.2   1.0   98.9   0.5
  240   37.2   27.4   47.2   9.8   87.8   0.3   96.0   0.6   99.8   0.6
  300   46.3   21.4   57.0   7.6   92.6   0.4   98.2   0.8   -   -
  360   53.4   17.6   64.6   6.1   95.1   0.5   99.3   0.4   -   -
  480   63.5   12.9   76.3   3.8   97.4   0.6   100.3   0.5   -   -
酸预处理的影响：
进行酸预处理(前2小时pH为1，然后被缓冲至pH 6.8)和不进行酸预处理(pH仅为6.8)时用包衣制品5.B(Aquacoat+10％HPMC)包衣的微型片制剂4.B和用包衣制品5.C(Aquacoat+10％HPMC-AS)包衣的微型片制剂4.B的溶出性质表明了与致孔剂HPMC-AS的显著降低的酸敏感性相比的致孔剂HMPC的酸敏感性。下表表示了按照下述溶出方法获得的药物释放随时间的变化：
用50RPM的转速在浆装置中进行溶出试验。溶出介质是750ml pH1的盐酸(前2小时)，然后加入250mg磷酸钠溶液使pH升高至6.8。在两种情况中，由于麦考酚酸在酸性介质中的溶解度低，所以在酸性介质中均没有药物被释放，但是在酸性介质中进行2小时预处理的过程中，具有可溶性致孔剂HPMC的膜表现出膜包衣的膨胀并形成了游离麦考酚酸，其影响了在pH 6.8的缓冲液中进行的药物释放。
用HPMC作为致孔剂时，酸预处理强烈地影响溶出速率性质，而用肠溶聚合物HMPC AS作为致孔剂时，酸预处理对溶出速率性质的影响较低。
表8
时间(分钟)     10％ HPMCpH 6.8   10％HPMCpH 1和6.8     10％HPMCASpH 6.8   10％HPMCASpH 1和6.8
    (n＝3)     DR％   srel％   DR％   srel％   DR％   srel％   DR％   srel％
    0     0   0   0.9   7.6   0   0   4.3   7.4
    30     18.6   1.4   5.0   2.5   16.6   2.0   37.7   19.3
    60     38.9   1.6   8.9   0.7   33.4   1.7   51.2   17.4
    120     64.1   1.1   20.3   2.0   58.4   1.2   67.5   12.8
    180     75.5   1.0   31.6   2.2   72.5   1.0   77.0   9.5
    240     82.2   0.9   40.9   1.9   80.6   0.8   83.0   6.9
    300     86.8   0.7   48.5   1.5   85.9   0.6   87.0   5.1
    360     90.1   0.7   54.7   1.3   89.3   0.5   89.8   3.8
    480     94.1   0.8   63.6   1.2   93.4   0.5   93.3   2.1
实施例11：用包衣沉淀进行包衣的多颗粒
首先，通过在加热和搅拌下将乙基纤维素和聚乙烯溶于环己烷中制得聚合物溶液。随后，加入药物和稳定剂并在搅拌下使分散液冷却。将所得的包衣颗粒洗涤并干燥，可以用下文包衣制品之一进一步进行包衣。
然后，可以通过加入填充剂和润滑剂将包衣药物颗粒配制成胶囊或小药囊或者进一步压制成片剂或微型片。
核芯的组成(量以％给出)
MPA、麦考酚酸钠或MMF    74％    79％    84％
乙基纤维素              21％    16％    11％
聚乙烯                  1％     1％     1％
胶体二氧化硅(Syloid)  4％     4％     4％
环己烷                  适量*   适量*   适量*
*不是制剂的组成部分。
实施例12：得自释放被改变的小丸(即制剂3.A)的片剂制剂
将释放被改变的包衣小丸与其它成分混合并在旋转压片机上压制成片(一片834mg的椭圆形片剂相当于180mg麦考酚酸)。
表9
释放被改变的包衣小丸     50％
麦考酚酸钠     (23.2％)     192.4(小丸的60％)
小丸核芯赋形剂     (15.4％)     128.3
小丸包衣     (11.5％)     96.2
MCC(Avicel pH 101)     22％     183.5
Avicel颗粒     21％     175.3
交联聚维酮     6％     50.0
硬脂酸镁     1％     8.3
共计     100％     834.0
实施例13：由释放被改变的颗粒(具有包衣制品6.D的制剂1.B)获得的片剂制剂
实施例13.A
将相当于麦考酚酸的具有22％包衣重量的包衣颗粒和赋形剂(片剂总重的30％)的混合物在袋中混合，称出一片片剂的混合物量(380mg)并填充到冲模中，在偏心压片机(Korsch EK0)上用10mm圆形冲进行压制。评价片剂的硬度、崩解性、脆碎度和溶出速率。
表10
组成     mg     ％   硬度(kP) 崩解时间(分’秒”) 脆碎度(％)
麦考酚酸盐包衣颗粒     264     70   9-9.5  5’03-5’18” 0.13
Ludipress     92     24
LHPC LH11     23     6
硬脂酸镁     1     0.25
实施例13.B
表11：
组成   mg   ％   硬度(kP)   崩解时间(分’秒”) 脆碎度(％)
麦考酚酸盐包衣颗粒   264   70   10-12   1’20”-2’50” 0.00
微晶纤维素(例如Avicel PH200)   92   24
LHPC LH11   23   6
硬脂酸镁   1   0.25
含包衣颗粒的片剂的溶出结果
用50RPM的转速在浆装置中进行溶出试验。溶出介质是750ml pH 1的盐酸(前2小时)，然后加入250mg磷酸钠溶液以使pH升高至6.8。
表12
  时间(分钟)     所释放的药物％(包衣颗粒(制剂1.B；包衣制品6.D) 所释放的药物％(片剂制剂13A) 所释放的药物％(片剂制剂13B)
0 0 0 0
  30     3     4     5
  60     6     7     6
  120     11     12     8
  180     66     68     54
  240     75     79     70
  300     81     84     78
  420     87     89     87
  540     91     93     92
  600     92     94     94
  720     94     96     96
  960     97     98     99
  1200     99     99     100
获得了包衣颗粒在片剂中的高负载量。片剂用标准在线控制(In-Process-Control)试验进行测定并确实获得了足够的结果。因此，与用于制备片剂的包衣颗粒中的一种相比，所施加的压实压不足以显著改善溶出性质。
实施例14：得自释放被改变的颗粒的片剂制剂
将相当于180mg麦考酚酸(MPA)剂量的具有22％包衣重量的包衣颗粒(具有包衣制品6.D的制剂1.B)和赋形剂(片剂总重的30％)的混合物在袋中混合，称出对于一片片剂而言适宜量的混合物(对于360mg MFA而言为760mg或者对于720mg MFA而言为1520mg)并填充到冲模中，在偏心压片机(Korsch EK0)上用19*8mm(对于360mg MPA而言)或22*11mm(对于720mg MPA而言)胶囊形冲进行压制。评价片剂的硬度、崩解性、脆碎度和溶出速率。
实施例14.A
表13：片剂19*8mm
组成   mg   ％   硬度(kP)   崩解时间(分’秒”) 脆碎度(％)
麦考酚酸盐包衣颗粒   528   70   15.5-16   1’05”-1’30” 0
微晶纤维素(例如Avicel PH200)   184   24
LHPC LH11   46   6
硬脂酸镁   2   0.25
实施例14.B
表14：片剂(22*11mm)
组成   mg   ％   硬度(kP)   崩解时间(分’秒”)   脆碎度(％)
麦考酚酸盐包衣颗粒   1056   70   20-21   1’32”-1’34”   0.02
微晶纤维素(例如Avicel PH200)   368   24
LHPC LH11   92   6
硬脂酸镁   4   0.25
溶出结果
用50RPM的转速在浆装置中进行溶出试验。溶出介质是pH 6.8的磷酸盐缓冲液。
表15
  时间(分钟)     所释放的药物％(包衣颗粒(制剂1.B；包衣制品6.D22％包衣重) 所释放的药物％(片剂制剂14.A19*8mm)     所释放的药物％(片剂制剂14.B22*11mm)
0 0 0 0
  30     35     34     30
  60     51     52     45
  120     70     72     64
  180     79     81     76
  240     84     86     82
  300     87     89     87
  420     90     91     90
  540     94     95     95
  600     95     96     95
  720     97     97     97
  960     98     99     99
  1200     100     100     100
获得了包衣颗粒在片剂中的高负载量。片剂用标准在线控制(In-Process-Control)试验进行测定并确实获得了足够的结果。因此，与用于制备片剂的包衣颗粒中的一种相比，所施加的压实压不足以显著改善溶出性质。
实施例15：包衣/包埋药物微粒的制备
通过在加入少量(＜5％)聚合物(如乙基纤维素)(出于稳定目的)的丙酮/乙醇50/50％中进行高压匀化，制得具有所需粒度范围的麦考酚酸钠混悬液。
在获得适当的粒度分布后，将更多的乙基纤维素在搅拌下溶于匀化药物混悬液中。随后，将该混悬液喷雾干燥，形成聚合物包衣的晶状药物颗粒或被包埋于聚合物基质中的药物颗粒，这取决于药物/聚合物比例。可以将所得包衣微粒用下文包衣制品之一进一步进行包衣。
然后，可以通过加入填充剂和润滑剂将包衣药物颗粒配制到胶囊或小药囊中或者进一步压制成片剂或微型片。
核芯的组成(量以％给出)
MPA、麦考酚酸钠或MMF  20％    80％
乙基纤维素            80％    20％
丙酮/乙醇             qs*     qs*
*不是制剂的组成部分。

Claims (21)

1.释放被改变的形式的包含麦考酚酸、其盐或前药的组合物。
2.权利要求1的组合物，其为片剂、胶囊形式或者为多颗粒的形式，并且包含改变释放的包衣。
3.权利要求2的组合物，其为被压制成片剂或者被分装在胶囊或小药囊中的多颗粒形式。
4.权利要求3的组合物，其中多颗粒包含改变释放的包衣。
5.权利要求3或权利要求4的组合物，其中片剂或胶囊能够在口腔、胃或小肠中崩解或溶解，从而给出释放被改变的包衣多颗粒。
6.权利要求2至5中任一项的组合物，其中组合物包含提供了不同的被改变的释放性质的多颗粒的混合物。
7.权利要求2至6中任一项的组合物，其中多颗粒为微粒、微型片、小丸、小粒、小珠或药物颗粒。
8.权利要求2至7中任一项的组合物，其中改变释放的包衣是扩散包衣。
9.权利要求2至8中任一项的组合物，其中包衣包含纤维素衍生物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物或其混合物。
10.权利要求9的组合物，其中包衣包含乙基纤维素和含有季铵基团的丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物或其混合物。
11.权利要求10的组合物，其中丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物含有甲基丙烯酸三(C1-4烷基)甲基铵基团。
12.前述任一项权利要求的组合物，其中组合物包含一种或多种选自增塑剂、抗粘剂、润湿剂、增稠剂和致孔剂且优选pH-依赖型致孔剂的赋形剂。
13.权利要求2至12中任一项的组合物，其中包衣包含选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物、乙基丙烯酸共聚物、醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯及其混合物的pH-依赖型致孔剂。
14.权利要求2至13中任一项的组合物，其中包衣包含选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、水溶性丙烯酸酯、水溶性丙烯酸酯甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸、PEG、三醋精、柠檬酸三乙酯、亲水性二氧化硅及其混合物的致孔剂。
15.权利要求2至14中任一项的组合物，其中在改变释放的包衣上包肠包衣。
16.权利要求15的组合物，其中肠包衣包含醋酞纤维素、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯醋酞纤维素；乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素；甲基丙烯酸共聚物，例如衍生自甲基丙烯酸及其酯的共聚物，包含至少40％甲基丙烯酸；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，其混合物。
17.如前述任一项权利要求的组合物，其包含麦考酚酸、麦考酚酸莫酯或麦考酚酸钠。
18.固定组合，其包含a)前述任一项权利要求的组合物和b)雷帕霉素或雷帕霉素衍生物。
19.用于治疗或预防天然或转基因器官、组织或细胞同种异体移植物或异种移植物移植排斥或用于治疗或预防免疫介导性疾病和/或炎性疾病的前述任一项权利要求的组合物。
20.对受治疗者进行免疫抑制的方法，该方法包括给需要其的受治疗者施用权利要求1至17中任一项的组合物，并任选同时、依次或独立地施用其它免疫抑制剂。
21.用于降低受治疗者的患者间和患者内PK差异的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求1至18中任一项的组合物。
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