CN101007014B - 一种复方葛根素制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的复方制剂，具体地说涉及一种复方葛根素制剂。一种复方葛根素制剂，其特征在于包括下述重量份的药物成分：葛根素1份，冰片0.1～2份，与药学上可接受的药物载体或辅料混合，制成复方制剂。本发明具有有效成分含量明确，药物制剂安全、有效、可控的特点，是一种配伍较好，生物利用度较高可用于防治心脑血管疾病的复方制剂。

Description

一种复方葛根素制剂

技术领域

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的复方制剂，具体地说涉及一种复方葛根素制剂。

背景技术

心脑血管疾病是常见病、多发病，是人类的第一杀手。由于心脑血管疾病具有慢性、突发性等特点，严重时可致人死亡，用来治疗心脑血管疾病的药物常常为化学类药物，但是此类药物常常会产生副反应(如胃肠道反应)，毒性反应(如损害循环、呼吸及神经系统功能等毒性)停药反应等一系列的不良反应；所以人们越来越倚重于中成药来治疗心脑血管疾病。但是中成药使用传统的口服制剂，存在溶散时限长、溶出度低、吸收较差、生物利用度较低等问题。因此研制一种可用于抢救又不影响日常使用的药物，是解决方法之一。滴丸、口崩片、注射剂等剂型，具有作用速度快、生物利用度高、临床效果好等特点，符合防治心脑血管疾病的临床要求。如中国专利申请(200310122493.8)葛根素滴丸及其制备方法，该专利申请以葛根素为原料，按照比例加入一定量的聚乙二醇并混合均匀，将混合物料加热至熔融，充分搅拌使均匀，置入专用的滴丸机，以适当的速度，滴入冷凝剂中而成。该专利申请虽然向广大患者和医务工作者提供一种对心血管疾病具有快速释药，快速显效，毒副作用小，有效成分明确的葛根素滴丸，但是该专利申请忽略了人体由于存在血脑屏障，药物很难进入脑组织的问题，所以该专利申请对脑血管疾病的治疗还是不甚理想，并不能符合所有防治心脑血管疾病的临床要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种不仅对心血管疾病的疗效较好、起效快、生物利用度高、而且对脑血管疾病的疗效较好、起效快、生物利用度高的复方葛根素制剂。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案解决的：一种复方葛根素制剂，其特征在于包括下述重量份的药物成分：葛根素1份，冰片0.1～2份，与药学上可接受的药物载体或辅料混合，制成复方制剂。

本发明的上述技术方案其特征还在于：所述的药物成分中还可以含有麝香0.05～1份，与药学上可接受的药物载体或辅料混合，制成复方制剂。

本发明的上述技术方案其特征还在于：所述的剂型包括药学上允许的所有剂型。

本发明的上述技术方案其特征还在于：优选剂型为注射剂、片剂、丸剂、滴丸剂、胶囊、颗粒剂和口服液。

本发明所述的复方葛根素制剂组份中，葛根素系由豆科植物野葛的干燥根中提取、分离得到的8-β-D-葡萄吡喃糖-4’，7-二羟基异黄酮，按干燥品计算，含C₂₁H₂₀O₉应大于80％。葛根素为血管扩张药，对冠状动脉有扩张作用，可降低心肌耗氧量，并具有活血化瘀、改善微循环的作用，主要用于冠心病、急性心绞痛、心肌梗塞、视网膜动静脉阻塞，突发性耳聋等病证。

本发明所述的复方葛根素制剂组份中，冰片为龙脑香料常绿乔木香树树脂的加工品，或以菊科植物艾纳香为原料制成的艾片，和以松节油为原料制成的机制冰片，含C₁₀H₁₈O应大于55％。冰片为芳香开窍药，具有开窍醒神、清热止痛的作用。用于热病神昏、惊厥、中风痰厥、气郁暴厥、中恶昏迷等病证。

本发明所述的复方葛根素制剂组份中，麝香为鹿科动物林麝、马麝或原麝成熟雄体香囊中的干燥分泌物，由于天然麝香来源较困难，现主要采用人工麝香。其具有开窍醒神、活血通经、消肿止痛的作用，主要用于热病神昏、中风痰厥、气郁暴厥、中恶昏迷、心腹暴痛等病症。

在葛根素制剂中加入冰片、麝香，心脑血管病患者在用药后，其症状在很短的时间内会得到有效的控制；冰片是一味常用的中药，经研究发现具有“芳香走窜、引药上行”之功效。通常情况下，药物在脑组织浓度一般较低，这是由于血脑屏障所致。一般药物如果不能通过血脑屏障，就很难达到有效的血药浓度，生物利用度非常低。冰片不仅自身能通过血脑屏障，还能够增加血脑屏障的通透性、促使其他药物通过血脑屏障进入脑组织。在葛根素制剂中加入冰片，可以促使葛根素通过血脑屏障到达病变部位，增强了药物的疗效，提高了药物到达病变部位的速度，这符合心脑血管疾病的治疗要求。而冰片经常与麝香配伍使用，这是因为麝香的药理作用比冰片强，而且麝香具有镇痛，起到快速治疗和减轻诱发心脑血管疾病发作的病变症状，减少心脑血管疾病发作的机会。

本发明所述的复方葛根素制剂，不但明确了该制剂所含有的药物成分，还给出了三种药物的配伍比例，较好地解决了药物制剂的可控性、安全性、有效性。

作为优选，所述的复方葛根素制剂，其特征在于包括下述重量份的药物成分：葛根素1份，冰片0.3～1份，与药学上可接受的药物载体或辅料混合，制成复方制剂。

在上述的复方葛根素制剂中，其特征在于所述的药物成分中还可以含有麝香0.05～1份，与药学上可接受的药物载体或辅料混合，制成复方制剂。

所述的复方葛根素制剂，还包括药学上可接受的药物辅料。

所述的药学上可接受的药物辅料可以是滴丸基质、等渗剂、缓冲剂、支撑剂、崩解剂、助溶剂、防腐剂、矫味剂、助流剂、填充剂中的一种或多种。

所述的滴丸基质可以是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、硬脂酸聚烃氧(40)酯、明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化甘油酯中的一种或多种。

所述的等渗剂可以是氯化钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、果糖小的一种或一种以上。

所述的缓冲剂可以是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、乳酸、盐酸、醋酸中的一种或一种以上。

所述的支撑剂可以是山梨醇、甘露醇、右旋糖酐中的一种或一种以上。

所述的崩解剂可以是羧甲基淀粉钠、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或一种以上。

所述的助溶剂可以是羟丙基倍他环糊精、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺的一种或二种。

所述的防腐剂可以是山梨酸、苯甲酸、丙酸的一种或一种以上。

所述的矫味剂可以是蜂蜜、单糖浆、甘草甜素、甜菊苷、蔗糖的一种或一种以上。

所述的助流剂可以是微粉硅胶、硬脂酸钠、滑石粉的一种或一种以上。

所述的填充剂可以是淀粉、糊精、乳糖、磷酸氢钙中的一种或一种以上。

本发明经过毒理试验结果如下：

(1)急性毒性试验：昆明小鼠每日四次灌胃本发明的复方葛根素制剂(最大浓度0.40g/ml，最大体积50ml/(kg·次·d)，剂量为65g/(kg·d))相当于临床日公斤剂量(0.2g/(kg·d)的325倍，观察1周无1只昆明小鼠死亡，未出现毒性反应，本发明的复方葛根素制剂急性毒性反应极小，临床应用剂量安全。

(2)长期毒性试验：大鼠连续灌胃本发明的复方葛根素制剂5g/(kg·d)、18g/(kg·d)、30g/(kg·d)，分别相当于临床日公斤剂量(0.2g/(kg·d)的25倍、90倍、150倍。给药12周后，对脏器系数、血象及肝、肾功能等生化指标检测未见异常；对组织切片病理学检查也未发现异常。证明本发明的复方葛根素制剂无延续性毒性反应，临床所用剂量是安全的。

因此，本发明具有有效成分含量明确，药物制剂安全、有效、可控的特点，是一种配伍较好，生物利用度较高可用于防治心脑血管疾病的复方制剂。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。但本发明不仅仅限于这些实施例

实施例1：复方葛根素滴丸(A)制备方法

处方：葛根素    300.00g

冰片            100.00g

麝香            50.00g

聚乙二醇4000    400.00g

制成            10000粒

制备方法：取处方量的聚乙二醇4000，熔融；取无水乙醇350mL，加入葛根素、冰片，麝香搅拌使溶；将药液和熔融的聚乙二醇4000混匀，持续搅拌，挥去乙醇，置于已预热的滴丸机中，90℃保温，以甲基硅油作为冷却剂滴制成丸，即得。

实施例2：复方葛根素滴丸(B)制备方法

处方：葛根素    250.00g

冰片            125.00g

聚乙二醇6000    430.00g

制成            10000粒

制备方法：取处方量的聚乙二醇6000，熔融；取无水乙醇300mL，加入葛根素、冰片，搅拌使溶；将药液和熔融的聚乙二醇6000混匀，持续搅拌，挥去乙醇，置于已预热的滴丸机中，88℃保温，以甲基硅油作为冷却剂滴制成丸，即得。

实施例3：复方葛根素注射剂的制备

一、处方

葛根素              200g

麝香                30g

羟丙基倍他环糊精    15g

制成                1000支

二、制备工艺

称取麝香30g，加入羟丙基倍他环糊精15g助溶，加入葛根素200g混匀，加入注射用水至8000ml，温热溶解，加入活性炭脱色，去除热源，用砂棒滤去活性炭，加入注射用水至10000ml，调节pH值为6.0～7.0，检测其含量，合格时，经0.22μm微孔滤膜精滤，罐装于10ml安瓶中，灭菌30分钟，冷却后进行灯检，再经检验合格后，得到水针成品。

实施例4：复方葛根素粉针剂的制备

一、处方

葛根素              150g

冰片                100g

麝香                50g

羟丙基倍他环糊精    50g

甘露醇              50g

制成                1000瓶

二、制备工艺

称取冰片100g、麝香30g，加入羟丙基倍他环糊精50g助溶，加入葛根素150g混匀，加入注射用水至1600ml，加入甘露醇50g，温热溶解，搅拌均匀，加入活性炭脱色，去除热源，用砂棒滤去活性炭，加入注射用水至2000ml，调节pH值为6.0～7.5。用0.22μm微孔滤膜过滤，罐装于洗净的管制瓶中，置冻干机冷冻干燥，真空落盖，得到冻干粉针成品1000瓶。

实施例5：复方葛根素片的制备

一、：处方

葛根素              200g

麝香              100g

冰片              50g

乳糖              80g

羧甲基纤维素钠    20g

淀粉              适量

硬脂酸镁          适量

制成              1000片

二、制备工艺

称取葛根素200g，麝香100g，冰片50g，乳糖80g，羧甲基纤维素钠20g，混匀，用10％淀粉浆制成软材，过筛制粒，60℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁适量，与颗粒混匀，压片，即得成品1000片。

实施例6：复方葛根素口服液的制备

一、处方：

葛根素          200g

麝香            100g

冰片            50g

蔗糖            50g

蜂蜜            100mL

苯甲酸          20g

制成            1000瓶

二、制备工艺

称取葛根素200g，麝香100g，冰片50g，蔗糖50g，蜂蜜100mL，苯甲酸20g，加水至10000mL，搅拌均匀，调节pH值为7.0～7.5，静置，滤过，灌装于10mL玻璃瓶中，灭菌，即得成品1000瓶。

实施例7：复方葛根素胶囊的制备

一、处方：

葛根素                      150g

冰片                        80g

淀粉                        70g

微粉硅胶                    适量

硬脂酸镁                    适量

4％聚维酮K30的30％乙醇溶液  适量

制成                        1000粒

二、制备工艺：

称取葛根素150g，冰片80g粉碎过100目筛，淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁郭60目筛。将主药与淀粉置于混合机中混匀，加入4％聚维酮K30的30％乙醇溶液，搅拌成型，制粒，在60℃干燥至水分低于5％，干颗粒40目整粒，加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合混匀，测定颗粒含量，装胶囊，即得成品1000粒。

实施例8：复方葛根素颗粒的制备

一、处方：

葛根素   180g

麝香     80g

冰片     150g

蔗糖     1200g

淀粉     适量

阿司帕坦    适量

制成        1000袋

二、制备工艺：

称取葛根素180g，麝香80g，冰片150g粉碎过60目筛备用。称取蔗糖1200g过60目筛，淀粉过80目筛与主药于混合机中混合均匀，用含阿司帕坦的50％乙醇溶液制软材，制粒，70℃鼓风赶燥至水分小于1％。干颗粒分别过10目筛和80目筛，混匀。测定颗粒中主药含量，分装，即得成品1000包。

实施例9：本发明所制的复方葛根素滴丸与单味葛根素滴丸在生物利用度比较的动物试验结果如下所示：

其中试验时所用的材料为昆明小鼠，示踪剂为¹⁴C，标记物为葛根素；采用灌胃的形式进行给药；剂量分别为50mg/kg；给药后每2个小时断头处死一八小鼠，以时间为横坐标，以小鼠血液中的示踪剂为纵坐标；其中AUC1为复方葛根素滴丸示踪物浓度时相曲线下的面积，AUC2为单味葛根素滴丸示踪物浓度时相曲线下的面积；AUC1∶AUC2＝1.2，说明本发明的复方葛根素滴丸的生物利用度的确比单味葛根素滴丸的生物利用度高。

实施例10：治疗脑血栓方面：建立模型为降低血流速度方法制备大鼠实验性血栓模型。动物使用的是豚鼠，由浙江(中科院动物实验中心)提供。

模型的建立方法：随机抽取体重为250-300g的豚鼠200只，3％戊巴比妥钠(20mg/kg)腹腔注射麻醉，开腹，分离腹主动脉和右骼总动脉，将一根前端粗糙的塑料管(直径约0.8mm)，从右骼总动脉旋转插入至腹主动脉。然后拔管并结扎右骼总动脉，在腹主动脉辅一自制的弧形动脉夹，缝合、用青霉素注射防止感染，模型建立。一直检测血栓形成情况，发现血栓出现率和血栓的形成长度均达到要求。

把经过手术豚鼠分为2小组，每组100只，第I组注射本发明的复方葛根素注射液，其中剂量为10mg/kg，每天一次，连续15天静脉注射给药；第II组作为对照组采用单味的葛根素注射液，其中剂量为10mg/kg，每天一次，连续15天静脉注射给药；其结果如表1所示：

从表1的统计学意义可以看出本发明的复方葛根素注射液在治疗血栓方面明显好于对照组(p＜0.01)

表1两种药物治疗结果比较

组别	血栓溶解数	血栓未溶解数	合计
				第I组第II组合计	8529114	1 57186	100100200

注：本发明的复方葛根素注射液组和对照组相比P＜0.01。说明本发明的复方葛根素注射液组与对照组相比有明显差别。

此外注射本发明复方葛根素注射液血栓溶解的速度也比较快，在注射本发明复方葛根素注射液后15分钟后就见效，药效长达11小时，由此说明本发明复方葛根素制剂在治疗脑血栓方面有很好的疗效。

实施例11、治疗脑干缺血方面：建立模型为非开颅术脑干缺血模型。动物使用的是SD大鼠，由浙江(中科院动物实验中心)提供。

模型的建立方法：随机抽取220g～280g的SD大白鼠200只，用3％戊巴比妥钠(20mg/kg)腹腔注射麻醉，固定在小动物手术台上，用手术缝线挂于大鼠的上门齿上，拉直颈部并固定，在两胸锁关节间沿正中线切25mm的切口，分离附在锁骨上的肌肉并结扎止血；再去除两侧的锁骨，继续逐层分离肌肉，血管至臂神经丛，沿下分支寻找并分离椎动脉3～4mm，用电位仪记录脑干听觉诱发电位；然后用微型止血夹夹闭椎动脉，同时用电位仪，记录听觉诱发电位的变化，证明脑干确实出现缺血的听觉诱发电话时，将切口表层缝合，但要暴露微型止血夹(便于让椎动脉再通)模型建立。

把经过手术SD大鼠分为两组，每组100只，第I组使用本发明的复方葛根素注射液，其中剂量为10mg/kg，每天一次，连续30天静脉注射给药；第II组作为对照组采用单味的葛根素注射液，其中剂量为10mg/kg，每天一次，连续30天静脉注射给药；通过表2观察脑干听觉诱发电位可以看出第I组对脑干缺血的有效率明显高于第II组

表2：治疗后听觉诱发电位的改变

组别	显效数	显效率	有效数	无效数	有效率
						第I组(n＝100)第II组(n＝100)	3416	34.0％16.0％	5432	1252	88.0％48.0％

注：治疗结果表明：本发明的复方葛根素制剂组在治疗脑干缺血方面比对照组的效果明显好。此外注射本发明复方葛根素注射液血栓溶解的速度也比较快，在注射本发明复方葛根素注射液后10分钟后就见效，药效长达11小时，由此说明本发明复方葛根素制剂在治疗脑干缺血方面有很好的疗效。

本发明中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (1)

1.一种复方葛根素制剂，其特征在于所述的制剂为注射剂，其处方如下：

葛根素              200g

麝香                30g

羟丙基倍他环糊精    15g

制成                1000支，

其制备工艺如下：

称取麝香30g，加入羟丙基倍他环糊精15g助溶，加入葛根素200g混匀，加入注射用水至8000ml，温热溶解，加入活性炭脱色，去除热源，用砂棒滤去活性炭，加入注射用水至10000ml，调节pH值为6.0～7.0，检测其含量，合格时，经0.22μm微孔滤膜精滤，罐装于10ml安瓶中，灭菌30分钟，冷却后进行灯检，再经检验合格后，得到水针成品。