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CN101001633A - 肺病和肺病前期病症的治疗 - Google Patents

肺病和肺病前期病症的治疗 Download PDF

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CN101001633A
CN101001633A CNA2005800247817A CN200580024781A CN101001633A CN 101001633 A CN101001633 A CN 101001633A CN A2005800247817 A CNA2005800247817 A CN A2005800247817A CN 200580024781 A CN200580024781 A CN 200580024781A CN 101001633 A CN101001633 A CN 101001633A
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cisplatin
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anticarcinogen
lipid formulations
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CNA2005800247817A
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L·T·博尼
W·佩尔金斯
R·佩雷斯－索勒
F·G·皮尔基维茨
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Abstract

部分的，本发明涉及一种治疗肺病和肺病前期病症例如癌症前期损害的方法，该方法包括给需要的患者使用含有脂质组合物的治疗剂。本发明还涉及用于含有治疗剂的脂质复合物给药的吸入装置。该吸入装置可以是一次性的。在一种实施方式中，用本发明方法预处理的肺病是那些与烟草相关产物有关联的疾病。本发明还涉及一种通过融合方法产生高捕获百分率的制备脂质体的方法。

Description

肺病和肺病前期病症的治疗
相关申请
本申请请求享受系列号为60/573,088(2004年5月21日提交)的美国临时专利申请的权益；其全文在此引入作为参考。
发明背景
本发明涉及一种通过给患者呼吸道输送治疗有效量的含有治疗剂(例如，顺铂(顺式-二胺-二氯铂(II)))的脂质组合物治疗肺病和肺病前期病症(例如癌症前期损害)的方法。特别是，本发明涉及由抽吸烟草相关产品造成的肺病的治疗和预处理。该方法能够早期治疗癌症前期病症并且允许用于更加频繁的治疗循环而不会伴随副作用(例如肾毒性，骨髓毒性)，所述的副作用是系统性施加许多癌症细胞毒性药物常见的。
通常，肺癌的化疗剂治疗包括给患者系统性施用化疗剂，例如细胞毒性剂。通常这样的给药，例如，静脉内给药，与数种不良副作用有关，该副作用包括肾毒性和骨髓毒性。例如，一种在肺癌系统性治疗中较有效的抗肿瘤药物顺铂的系统性给药经常在患者中出现症状如肾毒性的负担。肾毒性限制了主治医师可以给患者施用顺铂的频率。事实上，顺铂的连续治疗周期一般在两个治疗周期之间需要三周或更长时间以防止顺铂的血液水平达到与肾毒性相关的水平。因为化疗剂方案一般需要五或更多个治疗周期，治疗周期之间的延迟延长了总体化疗方案所需的时间。顺铂系统性给药的时间周期延长导致患者不适感和不便性的增加，并且可能造成患者依从性的降低。
吸入治疗剂是令人瞩目的替代注射的另一方式以供肺病的治疗，因为它们在肺内提供更高的药物水平、使用方便且成本降低。然而，现有的吸入疗法存在严重缺点，这些缺点限制了它们在该领域的应用，例如：1)短期治疗作用，因为肺对药物的清除率快，需要频繁施用药物，2)对于患病细胞不具有增强的靶向性，3)在肺内不具有避免体内降解的保护作用。
因此，人们希望新的通过吸入给药治疗剂对早期肺疾病患者进行预处理的方法。此类方法还优选克服通常困扰治疗剂吸入给药的肺对该治疗剂的快速清除率。
发明概述
本发明利用一种缓释脂质吸入靶向技术从而克服了与现有吸入治疗有关的缺点并且通过利用脂质、脂质复合物和脂质体加工达到最优化药物在肺微环境内的缓释和靶向作用来拓宽了吸入疗法的可能性，并且保护药物免于体内降解。本发明的脂质基给药体系可以采用传统非专利吸入装置，并且具有作为喷雾或干粉吸入给药的能力。改进药物使用用途和治疗指数的脂质给药体系的使用已经在可注射药物的开发中取得成功。
部分地，本发明涉及一种含有本发明的脂质制剂的手持装置，在一个实施方案中可想象为类似于吸烟器(nicotine inhaler)(例如Nicotrol Inhaler)。该脂质制剂含有治疗剂。在某些实施方式中，该制剂可以是液体或粉末形式。在其他实施方式中，该装置应可调节，由此在吸入时，可以输送计算量的本发明的脂质制剂。本发明可以应用于吸烟者易感的疾病(例如，吸烟者细胞病变之前的肺癌)的化学预防，对高危群的预防性治疗(例如，吸烟者在细胞病变的第一适应症出现时的基因疗法或抗肿瘤)和疾病的病况治疗(例如，患有癌症的吸烟者的抗肿瘤或患有感染的吸烟者的抗菌)。在另一实施方式中，吸入装置是一次性的。
发明详述
定义
为了方便，在对本发明作进一步描述之前，说明书、实施例和所附权利要求书中的某些术语在此汇总。这些定义应当根据说明书的其余部分来阅读并且是本领域普通技术人员所理解的。除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的含义相同的意义。
在此使用的冠词″一个(a)″和″一个(an)″是指一个或者一个以上(即至少一个)的该物品的语法客体。例如，″一个元件″是指一个元件或一个以上元件。
术语″可生物利用的″是本领域公知的且指的是本发明的形式，其允许全部或者部分的给药量被给药主体或者患者吸收、掺混或者在生理上利用。
短语″有效量″是指物质以适合任何治疗的合理效益/危险比例产生某种所需局部或系统效果时的量。此类物质有效量根据被治疗主体和疾病状况、主体的体重和年龄、疾病状况的严重性、给药方式等等而变化，本领域普通技术人员可以很容易确定它。
″患者″、″主体″或″宿主″可以是人或非人动物。
术语″药学可接受盐″是本领域公知的并且是指化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐，包括例如，本发明的组合物中所含的那些。
术语″药学可接受载体″是本领域公知的并且是指药学可接受物质、组分或者载体，例如液体或固体填料，稀释剂，赋形剂，溶剂或包囊材料，参与将任何主体组合物或其组分从一个器官或机体的某部分携带或转运到另一器官或者机体的某部分。各种载体必须可接受，也就是与主体组合物及其组分相容并且对患者无害。可以用作药学可接受赋形剂的材料的某些实例包括：(1)糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和土豆淀粉；(3)纤维素，和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油，山梨糖醇，甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药物制剂中其他无毒相容物质。
术语″预防性″或″治疗性″处理是本领域公知的并且是指给宿主施用一种或多种所述主体组合物。如果是在不良病症(例如，宿主动物的疾病或其他不良状态)的临床表现之前给药则该处理是预防性的，即它保护宿主对抗发展为不良病症，而如果是在不良病症表现之后给药，则该处理是治疗性的(即用于消除、改善或维持已有的不良病症或副作用)。
短语″治疗作用″是本领域公知的并且是指药理学活性物质在动物，特别是哺乳动物，并且更特别地在人体中引起的局部或系统作用。因此该术语是指任何在动物或者人体中用于疾病的诊断、治愈、减轻、治疗或预防中或者在提高所需身体或者精神发育和/或状况的物质。短语″治疗有效量″是指物质以适合任何治疗的合理效益/危险比例产生某种预期局部或系统作用时的量。此类物质的治疗有效量应根据治疗主体和疾病状况、主体的体重和年龄、疾病状况的严重性、给药方式等等而变化，本领域普通技术人员可以很容易测定它。
术语″治疗″是本领域公知的并且是指治愈和改善任何病症或疾病的至少一种症状。
脂质
本发明的脂质组合物中所用的脂质类可以是合成、半合成或天然脂质，并且一般包括磷脂和甾族化合物，其包括例如甾醇类。在磷脂中，它们包括如卵磷脂酰胆碱(EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、卵磷脂酰肌醇(EPI)、卵磷脂酰丝氨酸(EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)和磷脂酸(EPA)的脂质；大豆对应物，大豆磷脂酰胆碱(SPC)；SPG，SPS，SPI，SPE，和SPA；氢化卵和大豆对应物(例如HEPC，HSPC)，其他由脂肪酸的酯键构成的磷脂类，其中在甘油的2和3位含有12-26个碳原子的链并且在甘油的1位端基不同，这包括胆碱，甘油，肌醇，丝氨酸，乙醇胺，以及相应的磷脂酸类。这些脂肪酸上的链可以是饱和或不饱和的，并且该磷脂可以由链长度不同且不饱和度不同的脂肪酸组成。特别是，制剂的组成可以包括DPPC，天然肺表面活性剂的一种主要组分。其他实例包括二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)和二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)，二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)，二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)和二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)，二油酰基磷脂酰基-乙醇胺(DOPE)和混和磷脂如棕榈酰硬脂酰基磷脂酰基-胆碱(PSPC)和棕榈酰硬脂醇磷脂酰甘油(PSPG)，和单酰基化磷脂如一-油酰基-磷脂酰乙醇胺(MOPE)。
所述的甾族化合物可以包括，例如，甾醇类。甾醇可以包括，胆固醇，胆固醇的酯包括胆固醇半琥珀酸酯，胆固醇的盐包括胆固醇硫酸氢盐和胆固醇硫酸盐，麦角甾醇，麦角甾醇的酯包括麦角甾醇半琥珀酸酯，麦角甾醇的盐包括麦角甾醇硫酸氢盐和麦角甾醇硫酸盐，羊毛甾醇，羊毛甾醇的酯包括羊毛甾醇半琥珀酸酯，羊毛甾醇的盐包括羊毛甾醇硫酸氢盐和羊毛甾醇硫酸盐。
在本发明的优选实施方式中，该脂质组合物含有50-100mol％DPPC和0-50mol％胆固醇。更优选，该脂质复合物含有50-65mol％DPPC和35-50mol％胆固醇。
制备脂质组合物的方法
所述的脂质组合物优选按照共同待决美国专利申请系列号为10/634,144(2003年8月4日提交)中所述的内容制成，其在此全文引入作为参考。简单而言，该脂质复合物可以通过将治疗剂(例如顺铂)与适当的溶解或悬浮在溶剂(例如乙醇)中的脂质混和并且使该混合物经过一个或多个具有两个独立温度的循环而制成。该方法制备出含有确信是活性化合物附聚物形式的脂质复合物的治疗剂。
该方法包括将治疗剂与疏水性基质携带体系(脂质/溶剂混和物)混和并且使该反应在较热温度和较冷温度之间循环。优选地，所述循环进行一次以上。更优选，该步骤进行二次或多次，或三次或多次。循环的冷却温度部分可以采用，例如，约-25℃至约25℃的温度。更优选，该步骤采用约-5至约5℃或约1至约5℃的温度。为了制造方便，并且确保建立预期温度，冷却和加热步骤可以保持一段时间，例如约5-约300分钟或约30-约60分钟。加热的步骤包括将反应容器加热至约4-约70℃。更优选，加热的步骤包括将该反应容器加热至约45-约55℃。上述温度范围对于采用主要含有二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和胆固醇的脂质组合物来说特别优选。
另一种考虑温度循环的方式是循环中加热温度和冷却温度之间的温度差。该温度差可以是，例如，约25℃或更高，例如温度差是约25-约70℃，优选温度差是约40-约55℃。冷却温度和高温步骤的温度是基于提高治疗剂的包埋作用而选择。不受理论限制，可以肯定选择能够有效地显著提高活性铂化合物在加工混和物中的溶解度的上限温度是有益的。优选地，加热步骤的温度是约50℃或更高。温度还可以选择为低于和高于脂质组合物内脂质的转变温度。
在某些情况中，适合上述方法的温度随着该方法中所用的脂质组合物而变化，并且通过常规实验可以测定。
治疗剂
可以存在于吸入体系的组合物中并且在疾病治疗中应用的治疗剂的-些具体实例包括：磺胺类，例如磺胺，新诺明和磺胺醋酰；甲氧苄啶，特别是与新诺明的组合；喹啉例如诺氟沙星和环丙沙星；β-内酰胺化合物，包括青霉素例如青霉素G，青霉素V，氨苄青霉素，阿莫西林，和哌拉西林，头孢菌素例如头孢菌素C，头孢噻吩，头孢西丁和头孢他啶，其他β-内酰胺抗生素，例如亚胺培南，和氨曲南；β-内酰胺酶抑制剂例如棒酸；氨基糖苷例如庆大霉素，丁胺卡那霉素，妥布霉素，新霉素，卡那霉素和奈替米星；四环类例如金霉素和强力霉素；氯霉素；大环内酯例如红霉素；或不同性质的抗生素例如克林霉素，多粘菌素，和抗菌，以及在某些抗真菌、感染的情况中的杆菌肽；多烯抗生素例如两性霉素B，制霉菌素和哈霉素；氟胞嘧啶；咪唑或三唑，例如酮康唑，咪康唑，伊康唑和氟康唑；治疗真菌性疾病如曲霉病、念珠菌病或组织胞浆病的灰黄霉素；齐多夫定，阿昔洛韦，更昔洛韦，阿糖腺苷，碘苷，三氟胸苷，用于抗病毒疾病的干扰素(例如，干扰素α-2a或干扰素α-2b)和利巴韦林；阿司匹林，保泰松，非那西汀，对乙酰氨基酚，布洛芬，吲哚美辛，舒林酸，吡罗昔康，双氯酚酸；用于炎性疾病例如关节炎的金和甾族抗炎药；ACE抑制剂例如卡托普利，依那普利和赖诺普利；有机硝酸盐例如戊基亚硝酸盐，硝酸甘油和硝酸异山梨酯；钙通道阻滞剂例如地尔硫，硝苯地平和维拉帕米；β肾上腺素能拮抗剂，例如普萘洛尔用于心血管疾病；利尿剂例如噻嗪类；例如，苯并噻二嗪或环状利尿剂例如速尿；交感神经阻滞剂例如甲基多巴，可乐定，胍那苄(gunabenz)，胍乙啶(guanaethidine)和利血平；血管扩张药例如hydalazine和米诺地尔；钙通道阻滞剂例如维拉帕米；ACE抑制剂例如用于治疗高血压的卡托普利；奎尼丁，普鲁卡因，利多卡因，恩卡尼，普萘洛尔，艾司洛尔，溴苄铵盐，维拉帕米和地尔硫用于治疗心律失常；洛伐他汀，立普妥，氯贝特，考来烯胺，丙丁酚和烟酸用于治疗高脂蛋白血症；蒽环霉素例如阿霉素，柔红霉素和伊达比星；共价DNA结合化合物，共价DNA结合化合物和铂化合物例如顺铂和卡铂；叶酸拮抗剂例如甲氨蝶呤和曲麦克特；抗代谢药物和嘧啶拮抗剂例如氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶和氟脱氧尿嘧啶；抗代谢药物和嘌呤拮抗剂例如巯基嘌呤，6-巯基嘌呤和硫鸟嘌呤；抗代谢药物和糖改性类似物例如阿糖胞苷和氟达拉滨；抗代谢药物和核糖核苷酸还原酶抑制剂例如羟脲；共价DNA结合化合物和氮芥化合物例如环磷酰胺和异环磷酰胺；共价DNA结合化合物和烷烃磺酸盐(酯)例如白消安；硝基脲例如卡莫司汀；共价DNA结合化合物和甲基化剂例如丙卡巴肼；共价DNA结合化合物和吖丙啶例如丝裂霉素；非共价DNA结合化合物；非共价DNA结合化合物例如米托蒽醌和博来霉素；染色质功能的抑制剂和拓扑异构体抑制剂例如依托泊苷，替尼泊苷，喜树碱和拓扑替康；染色质功能的抑制剂和微管抑制剂例如长春生物碱包括长春新碱，长春碱，长春地辛，和紫杉醇，紫杉特尔或其它紫杉烷；影响内分泌功能的化合物例如泼尼松，强的松龙，他莫昔芬，亮丙立德，乙炔雌二醇，抗体例如曲妥珠单抗；基因例如p-53基因，p-16基因，MIT基因，和基因E-cadherin；细胞因子例如白介素类，特别是IL-1，IL-2，IL-4，IL-6，IL-8和IL-12，肿瘤坏死因子例如肿瘤坏死因子-α和肿瘤坏死因子-β，集落刺激因子例如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，干扰素例如干扰素-α，干扰素-β1，干扰素-β2，和干扰素-γ；全反式视黄酸或另一种用于治疗癌症的视黄酸类；免疫抑制剂例如：环孢菌素，免疫球蛋白，和柳氮磺吡啶，甲氧沙林和沙利度胺；胰岛素和高血糖素用于糖尿病；降钙素和阿仑膦酸钠用于骨质疏松症，高血钙和佩吉特氏病(Paget’sdisease)；吗啡和有关阿片类；哌替啶或协同剂；美沙酮或协同剂；阿片拮抗剂例如纳洛芬；中枢活性镇咳剂例如右美沙芬；四氢大麻酚或屈大麻酚，利多卡因和布比卡因用于止痛；氯丙嗪，丙氯拉嗪；大麻生物碱例如四氢大麻酚，丁酰酚例如氟哌利多；苯甲酰胺例如甲氧氯普胺用于治疗恶心和呕吐；肝素，香豆素，链激酶，组织纤溶酶原活化因子(t-PA)作为抗凝剂，抗凝血或抗血小板药物；肝素，柳氮磺胺吡啶，烟碱和肾上腺皮质甾族化合物和肿瘤坏死因子-α用于治疗炎性肠病；烟碱用于治疗烟瘾；生长激素，促黄体素，促肾上腺皮质素，和生长激素用于激素疗法；和肾上腺素用于全身性过敏反应。
其他可以在吸入体系组合物中存在并且该体系应用于疾病治疗中的治疗剂包括：甲基黄嘌呤例如茶碱；色甘酸；β-肾上腺素能激动剂例如沙丁胺醇和tetrabutaline；抗胆碱能生物碱例如阿托品和ipatropium bromide；肾上腺皮质甾族化合物例如泼尼松，倍氯米松和地塞米松用于哮喘或炎性疾病；上述抗菌和抗真菌剂用于患有肺病(这些是上述所列的具体疾病，其中包括肺病)的患者中的抗细菌和抗真菌感染，特别是包括使用氨基糖苷类(例如，丁胺卡那霉素，妥布霉素和庆大霉素)，多粘霉素(例如多粘霉素E，粘菌素)，carboxycillin(替卡西林)和单酰胺用于革兰氏阴性抗细菌感染，例如，在囊性纤维变性患者中，用于治疗患有顿挫性结核的患者中的革兰氏阴性感染，用于治疗患有慢性支气管炎和支气管扩张的患者中的革兰氏阴性感染，并且用于治疗全身性免疫受损患者中的革兰氏阴性感染；戊双脒在治疗患有膀胱充气性龙骨状感染(Pneumocytis cariniiinfections)的患者中的应用；应用多烯抗生素例如两性霉素B，制霉菌素，和哈霉素；氟胞嘧啶；咪唑或三唑例如酮康唑，咪康唑，伊康唑和氟康唑；灰黄霉素用于治疗真菌感染，例如曲霉病、念珠菌病和组织胞浆菌病，特别是那些发源于或者diseminating到肺病的；应用肾上腺皮质甾族化合物和上述其他甾族化合物，以及非甾族抗炎药用于治疗患有肺病(这些是上述所列的具体疾病，其中包括肺病)的患者中的抗炎病症患者；DNase，阿米洛利，CFTRcDNA治疗囊性纤维变性；α-1-抗胰蛋白酶和α-1-抗胰蛋白酶cDNA用于治疗肺气肿；氨基糖苷例如丁胺卡那霉素，妥布霉素或庆大霉素，异烟肼，乙胺丁醇，利福平和其类似物用于治疗顿挫性结核或分枝杆菌感染；利巴韦林用于治疗呼吸结合病毒；上述抗癌药用于治疗肺癌，特别是顺铂，卡铂，和紫杉烷例如紫杉醇，和紫杉烷，喜树碱，拓朴替康，和其他喜树碱，曲妥珠单抗，p-53基因和IL-2。此外，也可以使用药物治疗剂例如Tarceva和Iressa。
本发明的吸入体系的药物制剂可以含有一个以上治疗剂(例如，两种治疗剂用于协同作用)。
顺铂作为活性剂
在水溶液中，顺铂形成大的结晶附聚物并且晶体直径大于数微米。在两性基质体系例如脂质双层的存在下，顺铂和脂质复合。例如，该复合物可以在脂质双层的烃核区域中形成。在该过程的加热周期期间，人们相信加工混和物的水区中的顺铂以高于双层中的速率返回到溶液中。因此经过一个以上冷却/加热循环后，顺铂进一步聚集在脂质双层中。不受所述理论的约束，试验表明顺铂复合物引起界面双层区域的即刻包围，由此更加疏水和致密。随着冷却和加热循环的反复，达到活性铂化合物的高水平包埋。
该制剂具有非常高的顺铂包埋百分率。在某些情况中，证实该包埋率最高达到约20，30，40，50，60，70，80或约90％。该数量远远高于常规水包埋所预期的约为2-10％的最高优选包埋率。
试验结果有力证实主要是通过在脂质体囊的形成过程中捕获顺铂获得了这种包埋作用。结果还进一步表明存在顺铂变为结合的固体(复合物)或脂质的物理状态，这是因为顺铂的浓度大大高于溶解度界限。结果还证实该过程不需要冷冻组合物，但浆温度冷却至高于冷冻温度可以产生优良效果。结果还表明通过3个循环获得的包埋效率类似于通过6个冷却和加热循环的，这表明3个循环的温度处理足以达到非常优选水平的包埋。
结果进一步表明该方法可以按比例放大同时提高包埋顺铂的加工效率。所以，本发明进一步提供实施得到适合约200或更多毫升、约400或更多毫升或者约800或更多毫升的总给药量(以适当小的体积递增)的方法。另外相同地，人们相信更大的生产体积通常能够比小规模加工提高效率。尽管这种体积适合给药，但应认识到可以减小储存体积。
结果进一步表明通过这种方法制备的脂质复合的顺铂可以在1年内保留捕获的顺铂并且很少泄漏。这是该制剂独特性的另一个证据，表明顺铂在脂质体结果内是结合的而不是游离的，故不容易泄漏出来。
给药方法
通常，本发明的脂质制剂可以通过肠胃外或通过吸入给药。肠胃外给药途径包括注射到身体的不同腔室内。肠胃外途径包括静脉内(iv)，即经过静脉直接给药到血管系统中；动脉内(ia)，即经过动脉直接给药到血管系统内；腹膜内(ip)，即给药到肺腔内；皮下(sc)，即皮肤下给药；肌肉内(im)，即给药到肌肉内；和皮内(id)，即给药到皮肤层之间。在许多情况中肠道途径优选于口服给药。例如，当施用的药物部分或者全部在胃肠道内降解时，优选肠胃外给药。同样地，当在紧急情况下需要快速反应时，通常优选肠胃外给药而不是口服。
吸入一般适合治疗肺病或肺病前期病症并且包括给药装置。吸入体系的吸入给药装置可以是喷雾器，计量剂量吸入器(MDI)或干粉吸入器(DPI)。该装置含有并且可用于递送一个剂量的脂质组合物或该装置可以含有并且用于递送多剂量的本发明的脂质组合物。在另一实施方式中，该喷雾器可以是一次性的。
喷雾器型吸入给药装置可以含有作为溶液的本发明组合物，通常是水溶液或者混悬液。在产生喷雾用于组合物吸入时，喷雾器型给药装置可以通过超声驱动，通过压缩空气驱动，通过其他气体取代，电动或者机械驱动(包括，例如，振动多孔膜)。超声喷雾器装置通常经过电化学振动表面施加快速震荡波形到制剂的液膜上来工作。在指定振幅下，波形变得不稳定，由此液体膜分裂，由此产生小液滴的制剂。由空气或其他气体驱动的喷雾器装置在如下基础操作，由此高压气流导致局部压力下降，它迫使液体制剂通过毛细管作用进入到气流中。这种细液体流则在剪切力作用下分散。该喷雾器在设计上可以是便携式和手持式，并且可以安装有自含的电单位。喷雾器装置可以包括喷嘴，该喷嘴具有两个孔径指定了的并行外向通道，这些通道可以加速液体制剂。这导致两个气流压缩和制剂气雾化。喷雾器可以使用机械驱动器以迫使液体制剂经过指定孔径的多孔喷嘴产生供吸入的制剂气雾。在单剂量喷雾器的设计中，可以使用含有单剂量制剂的鼓泡包装。
在本发明中使用喷雾器确保含有药物-脂质颗粒的水滴的大小最适合于使该颗粒定位在例如肺内。喷雾脂质组合物的典型液滴大小是约1-约5微米。
对于采用喷雾器，所述的脂质组合物优选含有含水组分。通常用喷雾器给药的脂质组合物中含水组分为至少约80重量％并且优选至少约90重量％。该含水组分包括例如盐水。此外，含水组分可以含有至多约20重量％的水相容溶剂，例如乙醇。
用喷雾器的总给药时间应取决于脂质组合物中顺铂的流速和浓度。不同的总给药时间是本领域普通技术人员权限范围内的。通常，喷雾器的流速是至少约0.15mL/min，例如，通常流速约0.2mL/min。例如，用顺铂浓度约1mg/mL的脂质组合物给予一个剂量的约24mg/m2的顺铂应是约4小时(假设患者体表面积是约2m2)。这种给药时间可以分为例如两个在1或2天过程中指定的给药阶段以完成一个治疗周期。
另一实施方式中，计量剂量吸入器(MDI)可以用作该吸入体系的吸收递送装置。该装置是加压的(pMDI)并且其基本结构包括计量阀、驱动器和容器。使用推进剂将所述制剂从装置中排出。组合物可以由悬浮在加压推进剂中的规定大小的微粒组成或该组合物可以是加压液体推进剂中的溶液或混悬液。所用推进剂主要是对大气无害的氟烃类化合物(HFCs)例如134a和227。传统氯氟烃如CFC-11，12和114只在必要时使用。吸入体系的装置可以经过例如鼓泡包装输送单剂量，或者可以是设计的多剂量。吸入体系的加压计量剂量吸入器可以在呼吸作用下驱动以递送精确剂量的该脂质基制剂。为了确保给药的准确度，该制剂的递送可以用微处理器编程以在吸入周期的某个点进行。MDI可以是便携和手持的。
在另一替代实施方式，干粉吸入器(DPI)可以用作吸入体系的吸入递送装置。该装置的基本设计包括计量体系、粉状组合物和分散该组合物的方法。外力如旋转和震荡可以用于分散该组合物。计量和分散体系可以是机械或电力驱动的并且可以是微处理器编程的。该装置可以是便携和手持的。吸入器按照设计可以是多剂量或者单剂量的并且使用例如硬明胶胶囊，和鼓泡包装用于精确单位剂量。该组合物可以在被动吸入作用下由装置分散出来，即患者自身吸入的作用，或者采用主动分散体系。组合物的干粉可以经过处理例如气流分散、喷雾干燥和超临界流体制造方法来调整大小。可接受的赋形剂例如糖甘露糖醇和麦芽糖可以用于制备粉状制剂。这些对于冷冻干燥脂质体和脂质复合物的制备非常重要。这些糖有助于维持脂质体在冷冻干燥中的物理特性并且当它们通过吸入给药时减少其聚集。糖的羟基可以帮助囊泡维持其三水合状态并且帮助使颗粒聚集最小化。
本发明方法特别适合于肺癌的前期治疗和治疗。此外，原发性和迁移性肺癌两者是本发明方法的优良候选者。
剂量和治疗
本发明组合物的给药应当是本领域普通技术人员认可的足以获得治疗作用的量。
本发明的任何组合物的剂量应当取决于患者的症状、年龄和体重、被治疗和预防疾病的性质和严重性、给药途径、主体组合物的形式而改变。任何所述制剂可以以单剂量或者多个分剂量给药。通过本领域已知的技术或者本文的教导很容易测定出本发明组合物的剂量。
在某些实施方式中，所述化合物的剂量一般应在约0.01ng-约10g/kg体重的范围内，特别是约1ng-约0.1g/kg的范围，和更优选约100ng-约10mg/kg的范围内。
在某些实施方式中，所述化合物的剂量一般应在约1.5mg/m2-约80mg/m2的范围内。在另一实施方式中该剂量可以是约3.0mg/m2-约80mg/m2的范围内。在又一实施方式中该剂量可以是在约6.0mg/m2-约80mg/m2的范围内。在另一实施方式中该剂量可以是在约12.0mg/m2-约80mg/m2的范围内。在另一实施方式中该剂量可以是在约24.0mg/m2-约80mg/m2的范围内。在另一实施方式该剂量可以是在约30.0mg/m2-约80mg/m2的范围内。在另一实施方式该剂量可以是在约36.0mg/m2-约80mg/m2的范围内。在另一实施方式该剂量可以是在约40.0mg/m2-约80mg/m2的范围内。在另一实施方式该剂量可以是在约48.0mg/m2-约80mg/m2的范围内。在另一实施方式该剂量可以是在约60.0mg/m2-约80mg/m2的范围内。
可能需要确定本发明的任何具体组合物在制剂给药时的有效剂量或者用量，和任何可能的影响。这可以利用一组或多组动物(优选至少5只动物/组)，或者如果适合使用人体试验来通过常规实验来完成。任何主体组合物和治疗或预防的方法的有效性可以通过施用该组合物来评估并且通过测定一种或多种适当的指标来评价给药的作用，并且将这些指标的处理后数值与相同指标在处理之前的数值进行比较。
在给定患者中得到最有效治疗的任何具体本发明组合物的给药精确时间和量取决于主体组合物的活性、药动学、和生物利用度，患者的生理状况(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况和对给定药物剂量和类型的响应性)本文给出指导可以用于使处理最优化，例如测定给药的最佳时间和/或用量，这至多需要包括监测主体和调节剂量和/或时间的常规试验。
在主体接受治疗时，患者的健康可以通过在治疗期间的预定时间测定一种或多种相关指标进行监测。治疗，包括组合物、量、给药次数和制剂，可以根据监测结果最优化。患者可以通过测量相同的参数定期再评估以判断改善的程度。可以基于这些再评估结果调整所施用组合物的用量和可行的给药时间。
治疗可以从低于该化合物最佳剂量的较小剂量开始。此后，该剂量可以通过小的递增方式来增加直至达到最佳治疗作用。
治疗可以描述为治疗周期。在此所用的治疗周期描述了治疗的频率，也就是治疗之间的时间。例如，3周的治疗周期是指该患者每3周进行1次治疗。2周的治疗周期是指该患者每2周进行1次治疗。1周的治疗周期是指该患者每1周进行1次治疗。
实际的治疗本身可以以小时、天数、隔天、隔两天等来设计。例如，治疗可以包括在1-7天内任意时间进行日处理。或者，治疗可以包括在1-14天或1-7天内的任意时间每隔1天进行处理。用量可能的变化仅仅受到本领域普通技术人员推荐的方案限制。例如，治疗可以包括在1-7天内任意时间进行日处理，并且该治疗可以以1周的时间周期给药，这是指进行该治疗之后，患者在进行相同治疗，或者调整的治疗之前中断1周(例如，发明人认为起始治疗可以包括高剂量和频率，但在治疗过程中，由于患者已经改善，剂量和频率可降低)。
治疗方法还可以描述为实际给药时间，即患者接受实际治疗所需时间。通常，时间越短越好，因为这方便患者并且患者缩短了住院的时间。试剂治疗时间可以是数小时，例如3-6小时，或可以仅仅是2小时或1小时，或小于1小时。例如，实际治疗时间可以小于20分钟或更短时间。
主体组合物的应用可以减小组合物中所含所有单个药物(例如，甾族抗炎药)的所需剂量，因为不同药物的起效和持续时间可以互补。
主体组合物的毒性和治疗功效可以通过标准药学方法在细胞培养基或试验动物中测定，例如测定LD50和ED50。
从细胞培养试验和动物研究获得的数据可以用于配制人体使用的剂量范围。任何主体组合物的剂量优选处于包括ED50在内的循环浓度的范围内并且没有毒性或毒性很小。该剂量可以在此范围内变化，这依赖于所用的剂型和所用给药途径。对于本发明的组合物，治疗有效剂量可以首选从细胞培养试验进行评估。
通常，活性剂的剂量应当由主治医师基于年龄、身体状况、体重和其他医学领域已知的因素来选择。
治疗的功效
用主体组合物治疗的功效可以以许多本领域已知的方式测定。
在一种例举方法中，由主体组合物治疗产生的肿瘤或病灶尺寸减小的中间比率可以与用其他形式的在主体组合物中含有的特定治疗剂治疗的中间比率，或用其他治疗剂治疗的中间比率对比。用主体组合物治疗时肿瘤或病灶尺寸的减小与用另一种方法治疗的相比可以为10、25、50、75、100、150、200、300、400％或更高。观察任何这种减小的时间周期可以是约1、3、5、10、15、30、60或90或更多小时。对比可以是与用主体组合物含有的特定治疗剂治疗进行比较，或者与其他治疗剂进行比较，或者与将相同或不同治疗剂通过不同方法给药进行比较，或者与作为不同给药装置的一部分而不是主体组合物给药的治疗进行比较。这种对比可以将不同药物的相同或不同有效剂量进行比较。
另外，上述不同治疗方案的对比可以是基于治疗的有效性，采用本领域技术人员已知的标准指标。一种治疗方法可以比另一种方法更加有效10％、20％、30％、50％、75％、100％、150％、200％、300％或更高。
另外，通过对比它们各自的治疗指数可以分析不同的治疗方案，用主体化合物治疗与用采用相同或不同治疗剂的其它方法治疗相比，比后者具有2、3、5或7倍，或甚至1、2、3或更多数量级的治疗指数。
试剂盒
本发明还提供方便和有效实施本发明方法的试剂盒。该试剂盒含有主体组合物，和方便实施本发明方法的工具。此类试剂盒为确保被治疗主体以适当行为采取正确剂量和正确方式提供了方便和有效的工具。所述试剂盒的顺应性工具包括任何按照本发明的方法利于实现活性剂给药的工具。该顺应工具包括说明、包装和分配工具及其组合。可以将试剂盒组件包装用于上述方法的手工或者半自动或全自动实施。在涉及试剂盒的其他实施方式中，本发明设计含有本发明组合物和任选的其使用说明的试剂盒。
实施例
实施例1
将70mg的DPPC和28mg的胆固醇溶解在1mL的乙醇中并且加入到10mL的4mg/mL顺铂在0.9％盐水溶液的溶液内。将1等份(50％)的样本通过冷却至4℃和加热至50℃的3个循环处理。该等份试样是在试管内用冰箱冷却，并且在水浴中加热。所得未捕获顺铂(游离顺铂)通过渗析洗涤。其余样本未经过温度循环处理并直接通过渗析洗涤。表1给出经过和未经过冷却和加热循环的顺铂的捕获百分率。
表1.顺铂捕获百分率
顺铂的终浓度μg/ml ％捕获
未经过冷却和加热循环的脂质-复合顺铂     56     1.4
经过冷却和加热循环后的脂质-复合顺铂     360     9.0
实施例2
将1.0g的DPPC和0.4g的胆固醇溶解在6mL的乙醇中。在65℃下将60mg顺铂溶解在10mL的0.9％盐水溶液中。将1mL所得脂质混和物溶液加入到10mL的所得顺铂溶液中。将脂质/顺铂混悬液冷却至约4℃并且在该温度下保持20分钟，加热至50℃并且在该温度下保持20分钟。在加热期间通过向该混悬液内吹入N2气体除去乙醇。该冷却和加热步骤进一步重复5次。顺铂的总浓度是5.8mg/mL并且91.6％捕获顺铂，药物：脂质比例(重量)为1∶26。
实施例3
用磷脂酰胆碱(PC)和胆固醇(以57∶43的mol比)制备一种脂质体制剂。将0.55mmoles的PC和0.41mmoles的胆固醇溶解在2mL乙醇并且加入到20mL的4mg/mL顺铂溶液。一等份(50％)的各个样本用3个冷却和加热循环处理。将另一份的各个样本直接通过渗析洗涤。从终浓度和初始浓度评估捕获作用。
表2.具有不同磷脂酰胆碱的顺铂的捕获作用和药物与脂质的比例
PC 无冷却和加热 冷却和加热
最终[顺铂](mg/mL) ％捕获 药物∶脂质(重量) 最终[顺铂](mg/mL) ％捕获 药物∶脂质(重量)
DOPC  0.16  4.0  1∶142  0.21  5.3  1∶108
EggPC  0.09  2.3  1∶247  0.12  3.0  1∶185
DMPC  0.15  3.8  1∶123  0.24  6.0  1∶77
DPPC  0.17  4.3  1∶115  0.85  21∶3  1∶23
HSPC  0.11  2.8  1∶202  0.23  5.8  1∶97
DSPC  0.10  2.5  1∶184  0.58  14.5  1∶32
实施例4
脂质制剂(DPPC：胆固醇的比例为5∶2 w/w)溶解在乙醇中并且加入到顺铂溶液内。部分该制剂通过冷却至4℃和加热至55℃的循环处理并且部分制剂不经此处理。该脂质/顺铂混悬液随后通过渗析洗涤。
表3.经过和不经过冷却和加热循环的顺铂的浓度
顺铂溶液的起始浓度(mg/mL) 脂质的浓度(mg/mL) 冷却和加热循环 顺铂的总浓度(mg/mL)
0.2  1.4 无 没有检测到
0.2  1.4 有 没有检测到
4.0  28 无 0.22
4.0  28 有 0.46
实施例5剂量方案
患者用喷射气雾器(Pari LC Star)给药，该喷雾器填充有约7mL用盐水配制的脂质组合物(含有约1mg/mL顺铂)。脂质组合物从喷雾器的流速约为0.2mL/min。以此流速，例如，约4mL该脂质组合物的给药需要约20分钟。表4给出给药时间方案。
表4.给药时间方案
患者  剂量/治疗周期(mg/m2)  治疗周期的频率(周数) 治疗周期的编号#
1  1.5  3  6(即18周)
2  3.0  3  6
3  6.0  3  6
4  12.0  3  6
5  24.0  3  6
6  48.0  3  6
7  24.0  2  6(即12周)
8  36.0  2  6
9  48.0  2  6
10  24.0  1  12(即3个月)
11  36.0  2  3
12  24.0  2  4
13  36.0  2  2
14  36.0  2  4
15  48.0  2  4
16  60.0  2  2
17  60.0  2  1
18  80.0  2  1.5
表5包括研究的结果
表5.患者结果
    初始顺铂剂量(mg/m2)
最佳   1.5   3.0   6.0   12.0   24.0   36.0   48.0   60.0   80.0   总
总体反应1
患者数     1     1     1     1     4     4     3     2     1     18
稳定的疾病     1     0     1     0     3     3     2     2     1     13
进行性疾病     0     1     0     1     1     1     1     0     0     5
1RECIST标准
进行研究的第1、3、5、6、7、9、10、11、13、14、16、17和18患者表现出稳定化(即无进一步的肿瘤生长或肿瘤生长小于20％)。
引入的参考
在此的所有专利和文献在此引入作为参考。
等同方案
本领域技术人员应当认识到并且能够至多利用常规试验来确定许多本发明所述具体实施方式的等同方案。

Claims (33)

1.一种在需要该治疗的主体中治疗肺病或肺病前期病症的方法，该方法包括给该主体施用含有抗癌药的脂质制剂，其中
a)抗癌药的剂量在1.5mg/m2-80mg/m2的范围内，和
b)治疗周期的频率不超过3周。
2.权利要求1的方法，其中该抗癌药是铂化合物。
3.权利要求1的方法，其中该抗癌药是顺铂。
4.权利要求1的方法，其中该脂质制剂含有磷脂。
5.权利要求1的方法，其中该脂质制剂含有甾族化合物。
6.权利要求1的方法，其中该脂质制剂含有甾醇。
7.权利要求1的方法，其中该脂质制剂含有磷脂和甾醇。
8.权利要求1的方法，其中该脂质制剂含有二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和胆固醇。
9.权利要求1的方法，其中该治疗周期的频率不超过2周。
10.权利要求1的方法，其中该治疗周期的频率不超过1周。
11.权利要求1的方法，其中该治疗是在1-7天内的任何时间每天进行。
12.权利要求1的方法，其中该抗癌药的剂量是在3.0，6.0，12.0，24.0，30.0，36.0，40.0，48.0，或60.0mg/m2-80mg/m2的范围内。
13.权利要求1的方法，其中该脂质制剂通过吸入给药。
14.权利要求1的方法，其中该脂质制剂通过腹膜内给药。
15.权利要求1的方法，其中该脂质制剂通过静脉内给药。
16.权利要求1的方法，其中该抗癌药是铂化合物，和脂质体制剂含有磷脂和甾醇。
17.权利要求1的方法，其中该抗癌药是铂化合物，和该治疗周期的频率不超过2周。
18.权利要求1的方法，其中该抗癌药是铂化合物，和该治疗周期的频率不超过1周。
19.权利要求1的方法，其中该抗癌药是铂化合物并且该铂化合物的剂量是在3.0，6.0，12.0，24.0，30.0，36.0，40.0，48.0或60.0mg/m2-80mg/m2的范围内。
20.权利要求1的方法，其中该抗癌药是顺铂和该脂质制剂含有磷脂和甾醇。
21.权利要求1的方法，其中该抗癌药是顺铂和该脂质制剂含有DPPC和胆固醇。
22.权利要求1的方法，其中该抗癌药是顺铂和该治疗周期的频率不超过2周。
23.权利要求1的方法，其中该抗癌药是顺铂和该治疗周期的频率不超过1周。
24.权利要求1的方法，其中该抗癌药是顺铂并且该顺铂的剂量在3.0，6.0，12.0，24.0，30.0，36.0，40.0，48.0，或60.0mg/m2-80mg/m2的范围内。
25.权利要求1的方法，其中该抗癌药是顺铂，该脂质制剂含有DPPC和胆固醇，和该治疗周期的频率不超过2周。
26.权利要求1的方法，其中该抗癌药是顺铂，该脂质制剂含有DPPC和甾醇，该治疗周期的频率不超过2周，并且顺铂的剂量在3.0，6.0，12.0，24.0，30.0，36.0，40.0，48.0或60.0mg/m2-80mg/m2的范围内。
27.权利要求1的方法，其中该抗癌药是顺铂，该脂质制剂含有DPPC和甾醇，和该治疗周期的频率不超过1周。
28.权利要求1的方法，其中该抗癌药是顺铂，该脂质制剂含有DPPC和甾醇，该治疗周期的频率不超过1周，并且顺铂的剂量在3.0，6.0，12.0，24.0，30.0，36.0，40.0，48.0或60mg/m2-80mg/m2的范围内。
29.权利要求1的方法，其中该抗癌药是顺铂，该脂质制剂含有DPPC和胆固醇，该治疗周期的频率不超过2周，并且顺铂的剂量在3.0，6.0，12.0，24.0，30.0，36.0，40.0，48.0，或60.0mg/m2-80mg/m2的范围内。
30.权利要求1的方法，其中该抗癌药是顺铂，该脂质制剂含有DPPC和甾醇，该治疗周期的频率不超过1周。
31.权利要求1的方法，其中该抗癌药是顺铂，该脂质制剂含有DPPC和胆固醇，该治疗周期的频率不超过1周，并且顺铂的剂量在3.0，6.0，12.0，24.0，30.0，36.0，40.0，48.0，或60.0mg/m2-80mg/m2的范围内。
32.一种在需要这种治疗的主体中治疗肺病或肺病前期病症的体系，其包括：
a)含有抗癌药的脂质制剂，其中该抗癌药的剂量在1.5mg/m2-80mg/m2的范围内，并且该治疗周期的频率不超过3周；和
b)吸入装置。
33.权利要求32的体系，其中吸入装置是一次性的。
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