CN100588658C - 4,7-二氮杂吲哚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4，7-二氮杂吲哚的制备方法。主要解决在现有4，7-二氮杂吲哚制备过程中采用高温，强酸不利于实验操作的技术问题，一种4，7-二氮杂吲哚的制备方法，该方法包括以下步骤：a.氨基-3-甲基吡嗪和特戊酰氯或Boc酸酐反应，得到2-特戊酰胺基-3-甲基吡嗪或者2-叔丁氧甲酰胺基-3-甲基吡嗪；b.将得到的2-特戊酰胺基-3-甲基吡嗪或者2-叔丁氧甲酰胺基-3-甲基吡嗪和R2Li、HCOR3反应，生成醛中间体；c.将b步骤的醛中间体反应液，无需分离纯化，直接在酸性条件下脱保护关环得4，7-二氮杂吲哚；本发明提供了一种有效合成药物中间体4，7-二氮杂吲哚的制备方法。
Description
技术领域：
本发明属于有机合成领域，具体的说涉及一种4，7-二氮杂吲哚的制备方法。
背景技术：
4，7-二氮杂吲哚(又名“吡咯[2，3-b]吡嗪”)是较为重要的药物中间体，但是目前为止并没有有效的合成方法来制备这一产品。文献中曾报道了两种制备方法，一种方法是2-氨基-3-甲基吡嗪先在甲酸/乙酸酐的作用下生成2-甲酰氨基-3-甲基吡嗪，然后在乙醇钠的作用下高温关环得到4，7-二氮杂吲哚(KhimiyaGeterorsiklicheskikh Soedinenii；1973；6；858)。另一种方法是用2-氨基-3-甲基吡嗪首先在盐酸乙醇作用下与原甲酸三乙酯反应，尔后以N-甲基苯胺反应生成甲脒类中间体，再在高温下关环得到4，7-二氮杂吲哚(J.Chem.Soc.PT 1；1976；13；1361-1363；Chemistry & Industry；1975；5；215-216)；
文献合成路线1：
在文献合成路线中，均用到高温的条件。路线1中更是用到超高的325℃，不利于实验室操作。而方法二在高温的同时还用到强酸性的盐酸乙醇条件，操作非常危险。
发明内容：
本发明需要解决的技术问题是：在4，7-二氮杂吲哚制备过程中避免高温，强酸不利于实验操作的方法，提供一种制备4，7-二氮杂吲哚易于操作的方法。
本发明的技术方案：
本发明的4，7-二氮杂吲哚合成工艺如下：
本发明通过2-氨基-3-甲基吡嗪和特戊酰氯或Boc酸酐反应，先保护2-氨基-3-甲基吡嗪中的氨基，然后在烷基锂的作用下与甲酰胺类(或甲酸酯)化合物反应生成醛中间体，该中间体不用分离直接在酸性条件下脱保护关环得4，7-二氮杂吲哚。
上述工艺中，R1为叔丁基或叔丁氧基，R2为甲基、正丁基、仲丁基和叔丁基其中的一种。R3为二甲氨基、哌啶基、N-甲基-N苯基和乙氧基其中的一种。我们采用了易操作的保护基(使用试剂特戊酰氯或Boc酸酐)对原料2-氨基-3-甲基吡嗪进行保护，避免文献中用到的高温强酸不易操作的条件，并且可以获得较高的产率。该操作温度为0～40℃。另外，我们采用烷基锂的条件首先生成醛，该操作温度为-25～25℃。然后该中间体直接用盐酸、硫酸、磷酸中的一种或其混合物处理关环，避免文献使用的不易操作的高温条件。该操作温度为50～100℃。
本发明的有益效果：
本发明反应工艺选择合理，用容易操作的保护剂对原料2-氨基-3-甲基吡嗪中的氨基进行保护，然后在易操作的条件进行关环，避免了现有技术使用的高温条件，使4，7-二氮杂吲哚的制备能在安全且容易操作的条件下进行。
具体实施方式：
下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。
实施例1
1、4，7-二氮杂吲哚的合成
第一步：2-氨基-3-甲基吡嗪的合成
参照US5861401的工艺，用2-氯-3-甲基吡嗪与氨水反应得来，产率71％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝2.4，1H)，6.10(s，br，2H)，2.22(s，3H)。
第二步：2-特戊酰胺基-3-甲基吡嗪的合成
将2-氨基-3-甲基吡嗪(24g，0.22mol)溶于二氯甲烷(500mL)和三乙胺(63mL，0.44mol)中。氮气保护下冷至0℃，滴加(40g，0.33mol)特戊酰氯。完毕，自然升温至室温搅拌40分钟，再在40℃加热搅拌4小时。TLC跟踪反应，反应结束后，反应液倒入冰水中，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，浓缩。粗品用乙酸乙酯/正己烷重结晶得2-特戊酰胺基-3-甲基吡嗪(34g，0.18mol，产率80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.36(d，J＝2.4Hz，1H)，8.20(d，J＝2.4，1H)，7.78(s，br，1H)，2.48(s，3H)，1.35(s，9H)。
第三步：4，7-二氮杂吲哚的合成
将无水THF(500mL)加入到2升三口瓶中，氮气保护下冷至-10℃，滴加正丁基锂(2.5M的正己烷溶液，150mL)。控制温度-10-5℃，搅拌10分钟后滴加2-特戊酰胺基-3-甲基吡嗪(29g，0.15mol)的无水THF溶液(300ml)，过程中-5-0℃。在此温度搅拌4小时后，滴加DMF(37mL，0.48mol)。加毕，在0℃搅拌40分钟，加入3M HCl(500mL)，搅拌0.5小时后分层，有机相用3M HCl(2×200mL)萃取，合并水相用乙酸乙酯(500mL)洗涤，然后在100℃加热6小时。TLC跟踪反应，反应结束后用6M NaOH调pH至8～9，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。有机相合并用无水Na2SO4干燥，浓缩，粗品层析柱得4，7-二氮杂吲哚(8g，收率43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.13(s，br，1H)，8.50(d，J＝3.6，1H)，8.28(d，J＝3.6，1H)，7.66(dd，J＝4.8&2.8，1H)，6.77(dd，J＝4.8&2.8，1H)。
实施例2
2、4，7-二氮杂吲哚的合成
将无水THF(40mL)加入到250mL三口瓶中，氮气保护下冷至-10℃，滴加正丁基锂(2.5M的正己烷溶液，10mL)。控制温度-10-5℃，搅拌10分钟后滴加2-特戊酰胺基-3-甲基吡嗪(1.93g，10mmol)的无水THF溶液(20ml)，过程中控制温度-5-0℃。在此温度搅拌4小时后，滴加N-甲酰基哌啶(0.36g，32mmol)。在0℃搅拌40分钟后，反应液升至室温，加入3M HCl(40mL)，搅拌0.5小时后分层，有机相用3M HCl(2×15mL)萃取，合并水相用乙酸乙酯(50mL)洗涤，然后在100℃加热6小时。TLC跟踪反应，反应结束后用6MNaOH调pH至8～9，水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机相合并用无水Na2SO4干燥，浓缩，粗品层析柱得4，7-二氮杂吲哚(0.6g，5mmol，收率50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.13(s，br，1H)，8.50(d，J＝3.6，1H)，8.28(d，J＝3.6，1H)，7.66(dd，J＝4.8&2.8，1H)，6.77(dd，J＝4.8&2.8，1H)。
实施例3
3、4，7-二氮杂吲哚的合成
第一步：2-叔丁氧甲酰胺基-3-甲基吡嗪的合成
将2-氨基-3-甲基吡嗪(1.09g，10mmol)溶于乙腈(40mL)和三乙胺(2.02g，20mol)中。常温下，加入4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.12g，1mmol)，然后滴加Boc酸酐(3.27g，20mmol)的乙腈(5mL)溶液，室温搅拌过夜。TLC跟踪反应，发现原料未反应完全，将反应液加热回流4小时。反应结束后，浓缩反应液，层析柱得2-叔丁氧甲酰胺基-3-甲基吡嗪(1.17g，5.6mmol，产率56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.25(d，J＝2.4，1H)，7.98(s，br，1H)，2.51(s，3H)，1.45(s，9H)。
第二步：4，7-二氮杂吲哚的合成
将无水THF(20mL)加入到100mL三口瓶中，氮气保护下冷至-10℃，滴加正丁基锂(2.5M的正己烷溶液，5mL)。控制温度-10～-5℃，搅拌10分钟后滴加2-叔丁氧甲酰胺基-3-甲基吡嗪(1.05g，5mmol)的无水THF溶液(10mL)，过程中控制温度低于0℃。在此温度搅拌4小时后，加入DMF(1.17g，16mmol)。加毕，在5～20℃搅拌1小时，加入5.5M HCl(30mL)，然后在45～50℃加热2小时。TLC跟踪反应，反应结束后冷至20℃，加入乙酸异丙酯(50mL)，冷至5℃，用5M NaOH调pH至8～9，期间控制温度不超过15℃。有机相分离，水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。有机相合并用无水Na2SO4干燥，浓缩，粗品层析柱得4，7-二氮杂吲哚(0.39g，3.3mmol，收率65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.13(s，br，1H)，8.50(d，J＝3.6，1H)，8.28(d，J＝3.6，1H)，7.66(dd，J＝4.8&2.8，1H)，6.77(dd，J＝4.8&2.8，1H)。
实施例4
4、4，7-二氮杂吲哚的合成
将无水THF(40mL)加入到250mL三口瓶中，氮气保护下冷至-20℃，滴加正丁基锂(2.5M的正己烷溶液，10mL)。控制温度-20～-15℃，搅拌10分钟后滴加2-特戊酰胺基-3-甲基吡嗪(1.93g，10mmol)的无水THF溶液(20ml)，过程中控制温度-20℃。在此温度搅拌18小时后，滴加DMF(0.23g，3.2mmol)。在0℃搅拌40分钟后，反应液升至室温，加入3M HCl(40mL)，搅拌0.5小时后分层，有机相用3M HCl(2×15mL)萃取，合并水相用乙酸乙酯(50mL)洗涤，然后在100℃加热6小时。TLC跟踪反应，反应结束后用6MNaOH调pH至8～9，水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机相合并用无水Na2SO4干燥，浓缩，粗品层析柱得4，7-二氮杂吲哚(0.38g，3.2mmol，收率32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.13(s，br，1H)，8.50(d，J＝3.6，1H)，8.28(d，J＝3.6，1H)，7.66(dd，J＝4.8&2.8，1H)，6.77(dd，J＝4.8&2.8，1H)。
实施例5
5、4，7-二氮杂吲哚的合成
将无水THF(40mL)加入到250mL三口瓶中，氮气保护下冷至-10℃，滴加正丁基锂(2.5M的正己烷溶液，10mL)。控制温度-5～0℃，搅拌10分钟后滴加2-特戊酰胺基-3-甲基吡嗪(1.93g，10mmol)的无水THF溶液(20ml)，过程中控制温度-5～0℃。加毕，升至20℃搅拌1小时，滴加DMF(0.23g，3.2mmol)。在此温度下搅拌40分钟后，加入3M HCl(40mL)，搅拌0.5小时后分层，有机相用3M HCl(2×15mL)萃取，合并水相用乙酸乙酯(50mL)洗涤，然后在100℃加热6小时。TLC跟踪反应，反应结束后用6M NaOH调pH至8～9，水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机相合并用无水Na2SO4干燥，浓缩，粗品层析柱得4，7-二氮杂吲哚(0.43g，3.6mmol，收率36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.13(s，br，1H)，8.50(d，J＝3.6，1H)，8.28(d，J＝3.6，1H)，7.66(dd，J＝4.8&2.8，1H)，6.77(dd，J＝4.8&2.8，1H)。
实施例6
6、4，7-二氮杂吲哚的合成
将无水THF(40mL)加入到250mL三口瓶中，氮气保护下冷至-20℃，滴加仲丁基锂(1.6M的正己烷溶液，15.6mL)。控制温度-20～-15℃，搅拌10分钟后滴加2-特戊酰胺基-3-甲基吡嗪(1.93g，10mmol)的无水THF溶液(20ml)，过程中控制温度-20℃。在此温度搅拌5小时后，滴加DMF(0.23g，3.2mmol)。在0℃搅拌40分钟后，反应液升至室温，加入1.5M H2SO4(40mL)，搅拌0.5小时后分层，有机相用1.5M H2SO4(2×15mL)萃取，合并水相用乙酸乙酯(50mL)洗涤，然后在100℃加热6小时。TLC跟踪反应，反应结束后用6M NaOH调pH至8～9，水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机相合并用无水Na2SO4干燥，浓缩，粗品层析柱得4，7-二氮杂吲哚(0.49g，4.1mmol，收率41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.13(s，br，1H)，8.50(d，J＝3.6，1H)，8.28(d，J＝3.6，1H)，7.66(dd，J＝4.8&2.8，1H)，6.77(dd，J＝4.8&2.8，1H)。
Claims (5)
1.一种4，7-二氮杂吲哚的制备方法，该方法包括以下步骤：
a.2-氨基-3-甲基吡嗪和特戊酰氯或Boc酸酐反应，得到2-特戊酰胺基-3-甲基吡嗪或者2-叔丁氧甲酰胺基-3-甲基吡嗪；
b.将得到的2-特戊酰胺基-3-甲基吡嗪或者2-叔丁氧甲酰胺基-3-甲基吡嗪和R2Li、HCOR3反应，生成醛中间体；
c.将b步骤的醛中间体反应液，无需分离纯化，直接在酸性条件下脱保护关环得4，7-二氮杂吲哚；
步骤a、b、c合成工艺的反应式为：
其中R1为叔丁基或叔丁氧基，R2为甲基、正丁基、仲丁基和叔丁基中的一种；R3为二甲氨基、哌啶基、N-甲基-N苯基和乙氧基中的一种。
2.根据权利要求1所述的4，7-二氮杂吲哚的制备方法，其特征是，步骤a的反应温度为0～40℃。
3.根据权利要求1所述的4，7-二氮杂吲哚的制备方法，其特征是，步骤b的反应温度为-25～25℃。
4.根据权利要求1所述的4，7-二氮杂吲哚的制备方法，其特征是，步骤c反应温度为50～100℃。
5.根据权利要求1所述的4，7-二氮杂吲哚的制备方法，其特征是，所述的酸性条件为盐酸、硫酸、磷酸中的一种或其混合物。
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