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CN100551915C - 8-氯-2,3-苯二氮䓬衍生物 - Google Patents

8-氯-2,3-苯二氮䓬衍生物 Download PDF

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CN100551915C CNB2004800254093A CN200480025409A CN100551915C CN 100551915 C CN100551915 C CN 100551915C CN B2004800254093 A CNB2004800254093 A CN B2004800254093A CN 200480025409 A CN200480025409 A CN 200480025409A CN 100551915 C CN100551915 C CN 100551915C
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Abstract

本发明涉及通式(I)的新的8-氯-2，3-苯二氮䓬衍生物，其中，R代表低级烷基或通式-NH-R1基团，其中，R1代表低级烷基或低级环烷基，及其药学可接受的酸加成盐。本发明也包括制备所述化合物的方法，含有它们的组合物和对制备新的8-氯-2，3-苯二氮䓬衍生物有用的新的中间体。本发明化合物具有AMPA/红藻氨酸盐受体抑制活性。

Description

8-氯-2，3-苯二氮衍生物
发明领域
本发明涉及新的具有AMPA/红藻氨酸盐受体抑制活性的8-氯-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900072
衍生物，其制备方法，含有所述新的苯二氮
Figure C20048002540900073
衍生物的药物组合物和所述化合物治疗或预防疾病的用途。本发明也包括对制备新的8-氯-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900074
衍生物有用的新中间体。
发明的技术背景
已知2，3-苯二氮
Figure C20048002540900075
类化合物具有抗焦虑、抗抑郁、抗惊厥、肌肉松弛和神经保护活性(例如匈牙利专利说明书第155572、179018、191698、191702、195788和206719号，国际专利说明书第WO/01422号等)。
还知道某些2，3-苯二氮
Figure C20048002540900076
衍生物通过以非竞争性方式抑制AMPA受体来发挥其活性[Donovan S.D.等人：J.Pharmacol.Exp.Ther.271.25-29，(1994)]。
已知AMPA型谷氨酸盐受体在急性和慢性中枢神经系统疾病中起着重要作用，因此，通过抑制AMPA受体可以获得肌肉松弛、神经保护和抗惊厥的效果。
发明详述
本发明一方面提供了通式(I)的8-氯-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900077
衍生物
Figure C20048002540900081
其中，
R代表低级烷基或通式-NH-R1的基团，其中，R1代表低级烷基或低级环烷基，及其药学可接受的酸加成盐。
本说明书通篇使用的术语的解释如下：
术语“低级烷基”指的是具有优选1到6个碳原子的直链或支链饱和烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等)。
术语“低级环烷基”指的是具有3到7个碳原子的环烃基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基等)。
术语“药学可接受的酸加成盐”指的是与药学可接受的酸形成的盐，该盐具有通式(I)对应的碱的生物学性质。可以用无机酸或有机酸来形成该盐(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、甲苯磺酸、苯磺酸等等)。
属于通式(I)化合物的本发明化合物的一个亚组是，R位置上包含低级烷基，优选1到4个碳原子的烷基，尤其是甲基或乙基，及其药学可接受的盐。
本发明化合物的另一个亚组由通式(I)的化合物表示，其中，R代表-NH-R1，其中R1代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基，尤其是甲基或环丙基，以及这些化合物的药学可接受盐。
本发明化合物特别优选的代表是下列衍生物：1-(4-氨基-3-甲苯基)-8-氯-4-甲基-3H-2，3-苯二氮-3-羧酸甲酰胺，1-(4-氨基-3-甲苯基)-8-氯-4-甲基-3H-2，3-苯二氮-3-羧酸环丙酰胺，3-乙酰基-1-(4-氨基-3-甲苯基)-8-氯-4-甲基-3H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900091
3-丙酰基-1-(4-氨基-3-甲苯基)-8-氯-4-甲基-3H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900092
以及这些化合物的药学可接受的酸加成盐。
本发明另一方面提供了制备通式(I)化合物的方法，其中，
R代表低级烷基或通式-NH-R1的基团(其中R1代表低级烷基或低级环烷基)，及其药学可接受的酸加成盐，
该制备方法包括
a)还原通式(II)化合物
其中R如上所述；或
b)为了制备在R位置上包含通式-NH-R1基团的通式(I)化合物，其中R1如上所述(即为通式(III)化合物
Figure C20048002540900094
其中R1如上所述)，
使通式(IV)化合物与通式(V)胺反应
其中Y代表低级烷基或离去基团，
H2N-R1(V)
其中R1如上所述，并且，如果需要，将如此得到的通式(I)化合物转变成其药学可接受的酸加成盐。
根据本发明方法的一种变体a)，还原通式(II)化合物，其中R如上所述。该反应可以用本身已知的方法来进行。该方法的一个实施方案是，进行催化氢化。可以使用例如阮尼氏镍、应用到载体或铂上的钯作为催化剂。氢、肼、水合肼、甲酸、三烷基甲酸铵或甲酸的碱金属盐可以用作氢源。也可用氯化锡(II)或连二亚硫酸钠作为还原剂。
根据本发明方法的一种变体b)，通式(IV)化合物与通式(V)胺反应以形成通式(III)的化合物——即在R位置上包含-NH-R1基团的通式(I)化合物。在通式(IV)中，Y代表低级烷基或离去基团。离去基团优选为卤素原子(例如溴或碘)、芳氧基(例如任选取代的苯氧基，优选苯氧基)、或低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)。可用文献中描述的本身已知的方法来进行[Houben-Wey1：Amine，vol.XI.，GeorgVerlag，Stuttgart，(1957)；S.Patai：The chemistry of aminegroup，Interscience Publishers，(1968)]。
该反应可在质子溶剂中(优选在低级烷醇中，尤其在乙醇中)或在过量的通式(V)胺中进行。在-20℃到150℃之间，优选20℃到60℃之间进行反应。
如果需要，如此获得的通式(I)化合物可转变成其药学可接受的酸加成盐。用本身已知的方法形成该盐。将用于形成盐的无机酸或有机酸加到通式(I)化合物在惰性有机溶剂中形成的溶液中，或使用用于形成盐的酸在惰性有机溶剂中形成的溶液。
用作本发明方法的原料的通式(II)化合物迄今为止在文献中还没有描述过。
本发明又一方面提供了通式(II)的新化合物，其中R如上所述。
本发明再一方面提供了通式(VIII)化合物，
Figure C20048002540900111
其中Y代表离去基团。
本发明再一方面提供了制备通式(II)化合物的方法，其中R如上所述，其包括使通式(VII)化合物，
Figure C20048002540900112
与能够引入Y基团的试剂反应，然后将如此获得的通式(VIII)化合物与通式(V)胺反应。
在该方法的第一步中，通式(VIII)化合物，其中Y代表低级烷基或离去基团，是由通式(VII)的2，3-苯二氮
Figure C20048002540900121
与能够引入Y基团的试剂反应而得到的。Y代表低级烷基或离去基团。离去基团优选卤素原子(例如溴或碘)、芳氧基(例如任选取代的苯氧基，优选苯氧基)或低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)。该方法可以用文献中描述的本身已知的方法来进行[Houben-Wey1：Methoden der Organischen Chemie，
Figure C20048002540900122
undderivative，Band E5；S.Patai：Thechemistry of amides，Interschience Publishers，(1970)]。因此，对于Y位置上含有作为离去基团的苯氧基的化合物来说，优选地，酰化作用是与苯基氯甲酸盐在碱(优选有机碱，例如三乙胺)的存在下，在反应混合物的沸点下进行的。对于Y位置上含有烷基的化合物来说，优选地，反应是与适当的羧酸酐(例如乙酸酐或丙酸酐)在100℃到150℃下进行的。羧酸酐也可用作反应媒介，通常不需要使用另一种溶剂。
然后将如此获得的通式(VIII)化合物与通式(V)胺相互作用。如上所述使通式(IV)化合物与通式(V)胺相连来进行反应。
如上提及的通式(I)化合物具有颇有价值的药学性质，尤其可用于治疗和预防中枢神经系统疾病，该疾病可通过施用AMPA/红藻氨酸盐受体抑制剂而得以治疗。尤其提及下述适应症：癫痫、包括肌肉痉挛的疾病、中风、包括大脑和脊柱损伤的意外伤害、多发性硬化症、格-巴二氏综合征、运动神经元疾病(ALS)、帕金森病和其它神经变性病症。
本发明再一方面提供了药物组合物，它包含作为活性成分的通式(I)化合物，其中R如上所述，或其药学可接受的酸加成盐，并与适当的惰性固体或液体载体和/或辅剂混和，以及如果需要的话，还包含其它药学活性成分。
本发明再一方面提供了制备上述药物组合物的方法，该方法包括使通式(I)化合物或其药学可接受的酸加成盐与惰性固体或液体药物载体和/或辅剂混和，如果需要的话，还与其它药学活性成分一起混和，将混合物制成医用剂型。
本发明的药物组合物可用药学工业中常规使用的方法制得。
本发明的药物组合物可适于口服(例如片剂、包衣片剂、胶囊、丸剂、溶液剂、混悬剂或乳剂)、胃肠外(例如用于静脉、肌内或腹膜内的注射溶液)、直肠(例如栓剂)或局部(例如软膏)给药。可用药学工业中常规使用的方法生产固体或液体药物组合物。
口服给药的固体药物组合物可包含粘合剂(例如明胶、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮等)、载体(例如乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸氢二钾)、压片辅剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅等)和湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)。
口服给药的药物组合物可以是例如溶液，混悬液，或含有例如助悬剂(例如明胶、羧甲基纤维素等)、乳化剂(例如去水山梨糖醇单油酸酯等)、溶剂(例如水、油、甘油、丙二醇、乙醇)和防腐剂(例如对羟苯甲酸甲酯等)的液体乳剂。
胃肠外给药的药物组合物通常是活性成分在水中或在等渗氯化钠溶液中形成的灭菌溶液。
直肠给药的药物组合物(例如栓剂)包含分散于通常用于制备栓剂的基质材料(例如可可豆脂等)中的活性成分。
本发明的药物组合物可用药学工业中常规使用的方法制备。将通式(I)化合物或其药学可接受的酸加成盐与惰性固体或液体药物载体和辅剂混和，并将该混合物制成医用剂型。不同的药物剂型和其制备都描述在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，Mack Publishing Co.，Easton，USA，(1990)中。
本发明的药物组合物通常包含0.1-95.0％重量的通式(I)化合物、药学可接受的酸加成盐或其季铵衍生物。通式(I)化合物的日剂量取决于多种因素，例如活性成分的活性、给药途径、要治疗疾病的严重程度、病人的一般状况、年龄和体重。成人的口服剂量通常是0.5-1000mg，优选20-200mg/天，可一次性或分成多份对患者进行给药。在紧急情况下可给予10-1000mg的单次剂量。
谷氨酸盐是中枢神经系统中最重要的神经递质刺激剂。谷氨酸盐的效果由与离子通道相连的NMDA、AMPA和红藻氨酸盐型受体所介导。具有2，3-苯二氮
Figure C20048002540900141
结构的AMPA/红藻氨酸盐受体的非竞争性抑制剂显示了显著的肌肉松弛、神经保护和抗惊厥效果，因此它们可以有效地用于所有证明对于抑制AMPA/红藻氨酸盐受体有用的疾病。这样的疾病是例如癫痫、包括肌肉痉挛的疾病、不同的神经变性疾病和中风等。
令人惊奇地发现了具有通式(I)的2，3-苯二氮
Figure C20048002540900142
类化合物的非竞争性AMPA拮抗作用的效力是不会改变的，然而在延长的给药期间内所显示的毒性却是可以忽略的。
方法：
小鸡视网膜“扩散性抑制”试验
根据Sheardown(1993)进行该项研究。用二乙基乙醚麻醉小鸡(Shaver Redbrow，4到7日龄)并使之断头。摘出眼球，沿着赤道面切开。去除眼球的前部和玻璃体，将眼球的后部放在下列组成的林格液中：NaCl 100mM、KCl 3mM、CaCl2 1mM、MgSO4 1mM、NaHCO3 30mM、右旋糖10mM、pH7.3)。稳定90分钟后，在常温下测定5μM S-AMPA诱导的扩散性抑制(SD)的潜伏期。
潜伏期的第一个读数是对照值。然后，将视网膜放在含有测试化合物的林格液中培养15分钟，在测试化合物存在的情况下再次测量SD的潜伏期。在不含药物的林格液中培养视网膜60分钟以后，测量SD以评定药物效应的恢复程度。扩散性抑制潜伏期30秒或更长时间的延期被认为是100％抑制。
参考文献
Sheardown，M.J.，1993.The triggering of spreadingdepression in the chicken retina：A pharmacological Study.Brain Res.607，189-194。
小鼠最大电击(MES)试验
根据Swinyard等人(1952)的方法进行该试验。以10ml/kg的容量腹腔内给予试验化合物治疗20到25g重的雄性NMRI鼠。30分钟后通过角膜电极给予50Hz、40mA、0.4秒的电击，在所有小鼠中观察后腿是否存在强直性伸肌抽搐。如果动物后腿显示出强直性伸肌抽搐，那么反应是阳性的，如果该响应没有发生，则反应是阴性的。计算每一组中反应阳性动物的数量。根据Litchfield and Wilcoxon(1949)的方法算出引起50％抑制(ED50)的试验物质的剂量。
参考文献
Litchfield，J.T.，Wilcoxon，F.，1949.Asimplified methodof evaluating dose-effect experiments.J.Pharmacol.Exp.Ther.96，：99-113(1949)，Swinyard，E.A.，Brown，W.C.，Goodman，L.S.，1952.Comparative assays of antiepileptic drugs in miceand rats.J.Pharmacol.106，319-330(1952)。
小鼠永久病灶性脑缺血
在这些试验中使用了改进的Karkoutly等人(1990)的方法。以500mg/kg(20ml/kg)的量腹腔注射2，2，2-三溴乙醇麻醉30-35g重的雄性NMRI小鼠。按照Welsh等人(1987)的方法进行手术操作。在颅骨上钻一个孔后，电凝结大脑中动脉的远枝。手术30分钟后腹腔注射给药试验化合物。两天后用戊巴比妥钠(120mg/kg腹腔注射)深度麻醉动物。通过左心室用4％的2，3，5-氯化三苯基四唑(TTC)灌注脑。一小时后使动物断头，取出脑置于冰冷盐水内几分钟。然后将脑在8％福尔马林溶液中固定24小时。通过影像分析计算机系统(DigiCell forWindows 4.0)测量坏死的(TTC不染色)脑表面积。用方差分析接着邓肯检验来评价统计学显著性。
结果
0.3mg/kg腹膜内注射剂量下的1-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-氯-4-甲基-3-甲基氨基甲酰基-3H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900151
已经统计学显著地减少了坏死表面积，然而参考化合物7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烯(dioxolo)-[4，5h][2，3]-苯二氮
Figure C20048002540900161
仅在10mg/kg腹膜内注射下产生了相似的效果(表1)。
表1
1-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-氯-4-甲基-3-甲基氨基甲酰基-3H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900162
在小鼠永久病灶性脑缺血模型中的神经保护效果
Figure C20048002540900163
*p＜0.05
与本发明通式(I)化合物具有相似化学结构的、证实本发明提供的化合物1-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-氯-4-甲基-3-甲基氨基甲酰基-3H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900164
的效果的非手性化合物7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烯-[4，5-h][2，3]苯二氮
Figure C20048002540900165
的药理学试验在神经保护试验中取得了令人惊奇的很大程度的改善。这是根本不可预期的。基于以上结果，具有2，3-苯二氮化学结构的本发明通式(I)化合物尤其适合于治疗以神经元损失、原发性中风、脑和脊髓损伤、多发性硬化症、格-巴二氏综合征、运动神经元疾病(ALS)、帕金森病和其它神经变性疾病等为特征的脑疾病。
参考文献
Karkoutly，C.，Backhauss，C.，Nuglisch，J.，Krieglstein，J.：The measurement of the infarcted area after middle cerebralartery occlusion in the mouse：a screening model.In Krieglstein，J.，Oberpichler，H.ed.Pharmacology of Cerebral Ischemia 1990。
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart.63-69(1990)。
Welsh，F.A.，Sakamoto，T.，McKee，A.，Sims，R.E.：Effectof lactacidosis on pyridine nucleotide stability duringischemia in mouse.J.Neurochem.49：846-851(1987)。
大鼠毒性作用的研究
该研究在雌性Wistar大鼠中进行。在首次治疗之前的一天，将所有的动物称重并随机分成治疗组(10只动物/组)。将试验化合物悬浮于0.4％羟甲基纤维素溶液(Methocell F4 M，Daw Chemical Company，USA)中，每日一次口服给药7天。实施例8和9的非手性化合物的剂量为15mg/kg/天。
用赋形剂处理对照组动物。每天登记动物的体重。实验第一天和最后一天之间的体重增加是不同的。体重减轻或没有增加显示试验化合物的毒性。
结果显示在表2中
表2
  实施例的化合物序号   SD，ED<sub>50</sub>μM   MES，ED<sub>50</sub>mg/kg ip.   BWGg
  8   2.5   4.1   9.9±3.1
  9   0.8   2.2   17.7±1.3
  对照   -   -   17.4±1.4
SD＝扩散性抑制(小鸡视网膜中的)：AMPA受体激动剂S-AMPA导致从视神经乳头凹陷开始的光密度的缓慢的进行性变化，并扩散至整个视网膜。AMPA/红藻氨酸盐受体拮抗剂可以减缓这个过程。
MES＝最大电击(小鼠中的)：通过角膜电极应用于小鼠引起后腿的强直性伸肌抽搐的充足电流强度的电击。
BWG＝体重增加：试验第一天和最后一天体重之间的差别，用平均值±平均值的标准误差表示。
以上结果证明了本发明的2，3-苯二氮衍生物产生了AMPA/红藻氨酸盐受体抑制剂所特有的通常的体外和体内效果。另一方面，对雌性Wistar大鼠给药7天后，本发明化合物几乎没有改变体重的增加，也就是说这些化合物没有引起毒性作用。这些结果表示通式(I)化合物产生了强大的AMPA/红藻氨酸盐受体拮抗效果，而在长期给药过程中，其毒性作用几乎可以忽略。
本发明化合物可以用于治疗中枢神经系统疾病，在这些疾病中谷氨酸能系统的病理生理学作用或功能障碍是被证实或假定了的，且抑制AMPA/红藻氨酸盐受体是有益的。因此，本发明的2，3-苯二氮
Figure C20048002540900182
衍生物可以有效用于治疗中枢神经系统疾病，其中，AMPA/红藻氨酸盐受体抑制剂的给药对于达到或维持治疗作用是有益的。通式(I)化合物尤其可以用于下述治疗适应症的给药：癫痫、痉挛性僵直、中风、脑和脊髓创伤、多发性硬化症、格-巴二氏综合征、运动神经元疾病(ALS)、帕金森病和其它神经变性病症。
本发明另一方面提供了通式(I)化合物及其药学可接受的酸加成盐作为药学活性成分的用途。
本发明另一方面提供了通过给予具有AMPA/红藻氨酸盐受体抑制活性的化合物治疗中枢神经系统疾病的方法，包括给有治疗需求的患者施用药学有效量的通式(I)化合物或其药学可接受的酸加成盐。
在下列实施例中可以找到本发明的更多细节，而保护范围并不限于所述实施例。
实施例1
3-乙酰基-8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基-苯基)-3H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900183
将1.5g(4.6mmoles)8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-5H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900184
溶于15ml乙酸酐中的溶液在130-140℃的油浴中搅拌5小时。将反应混合物倾倒在大约200g的碎冰上然后滤出分离的结晶。粗产物用乙腈再结晶。从而得到了0.78g(46％)熔点192-194℃的目标化合物。
元素分析：C19H16ClN3O3(369.81)
理论值：C 61.71％，H 4.36％，N 11.36％，Cl 9.59％
实际值：C 60.02％，H 4.53％，N 11.08％，Cl 9.71％
IR(KBr)1681，1527，1333，1309
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(dd，J1＝2.2Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.63(～s，1H)，7.50(m，2H)，7.20(～s，1H)，6.65(s，1H)，2.55(s，3H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)。
13C-NMR(DMSO-d6)δ169.00，150.24，145.85，140.50，137.83，134.34，133.95，133.18，131.37，130.77，130.31，130.07，128.95，124.80，123.70，22.05，19.48，19.22。
实施例2
8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-丙酰基-3H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900191
将1.78g(5.4mmoles)8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-5H-2，3-苯二氮溶于18ml丙酸酐的溶液在130-140℃的油浴中搅拌4小时。将反应混合物倾倒在大约100g碎冰上，第一次用50ml，然后2次各用20ml二氯甲烷萃取。首先用30ml饱和碳酸钠，然后3次各用30ml水洗涤有机相，过无水硫酸钠干燥。将蒸发后获得的胶状物通过柱色谱纯化，粗产物用乙醇再结晶。得到1.01g(49％)熔点134-138℃的目标化合物。
元素分析：C20H18ClN3O3(383.84)
理论值：C 62.58％，H 4.73％，N 10.95％，Cl 9.24％
实际值：C 62.06％，H 4.76％，N 10.85％，Cl 9.14％
IR(KBr)1676，1521，1349。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(dd，J1＝2.2Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝1.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.3Hz，1H)，7.20(d，J＝2.1Hz，1H)，6.65(s，1H)，2.65(m，2H)，2.55(s，3H)，2.17(d，J＝0.7Hz，3H)，1.03(m，3H)。
13C-NMR(DMSO-d6)δ150.25，140.53，137.82，134.38，133.90，133.18，131.35，130.74，130.30，129.98，128.92，124.80，123.65，123.04，26.81，19.49，19.24，8.61。
实施例3
8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-3H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900201
3-羧酸苯基酯
将15g(45.7mmoles)8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-5H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900202
在28.85ml(228.5mmoles)苯基氯甲酸盐和6.34ml(45.7mmoles)的三乙胺混合物中煮沸3.5小时。用150ml环己烷稀释反应混合物，从分离的油状产物中倾析掉溶剂，残留物溶于二氯甲烷中，首先用饱和碳酸氢钠溶液然后用水洗涤，过无水硫酸钠干燥。粗产物蒸发后用乙醇再结晶。从而得到11.86g(58％)熔点为188-190℃的目标化合物(黄色)。
元素分析：C24H18ClN3O4(447.877)
理论值：C 64.36％，H 4.05％，N 9.38％，Cl 7.92％
实际值：C 64.16％，H 4.01％，N 9.33％，Cl 7.90％
IR(KBr)3440，1730，1333，1209。
1H-NMR(CDCl3)δ7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(d，1H)，7.50(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.5Hz，1H)，7.15-7.46(m，8H)，6.43(q，J＝0.9Hz，1H)，2.63(s，3H)，2.39(d，J＝1.2Hz，3H)。
13C-NMR(CDCl3)δ166.99，151.01，150.89，150.49，144.91，140.58，137.55，134.51，134.37，133.91，131.73，131.28，130.23，130.15，129.38，128.78，125.75，124.69，123.61，121.57，20.27，19.93。
实施例4
8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-3H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900211
-3-羧酸甲酰胺
将11.86g(26.4mmoles)8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-3H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900212
-3-羧酸苯基酯与43ml甲胺(～8M)的乙醇溶液在常温下搅拌24小时。过滤出分离的结晶并用乙醇洗涤。得到8.87g(87％)熔点为196-198℃的目标化合物(黄色)。
元素分析：C19H17ClN4O3(384.821)
理论值：C 59.30％，H 4.45％，N 14.56％，Cl 9.21％
实际值：C 57.73％，H 4.35％，N 14.06％，Cl 9.01％
IR(KBr)3383，1670，1515，1344，853。
1H-NMR(CDCl3)δ8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(m，3H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，6.99(d，J＝2.1Hz，1H)，6.22(s，1H)，6.06(bq，J＝4.3Hz，1H)，2.97(d，J＝4.9Hz，3H)，2.64(s，3H)，2.24(d，J＝0.9Hz，3H)。
13C-NMR(CDCl3)δ166.55，156.30，150.18，148.15，140.89，138.49，135.02，133.91，133.65，131.12，131.01，130.02，129.65，128.18，124.83，121.57，26.91，20.40，19.78。
实施例5
8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-3H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900221
-3-羧酸环丙酰胺
将2.07g(4.6mmoles)8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-3H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900222
-3-羧酸苯基酯在10ml环丙胺中煮沸10小时。滤除分离的结晶，然后粗产物用乙醇再结晶。得到1.12g(59％)熔点为221-223℃的目标化合物。
元素分析：C21H19ClN4O3(410.867)
理论值：C 61.39％，H 4.66％，N 13.64％，Cl 8.63％
实际值：C 61.27％，H 4.65％，N 13.62％，Cl 8.54％
IR(KBr)3404，1675，1516，1344，849。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝1.1Hz，1H)，7.62(dd，J1＝2.2Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.59(dd，J1＝1.7Hz，J2＝8.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.08(bd，J＝2.6Hz，1H)，6.45(s，1H)，2.60(m，1H)，2.54(s，3H)，2.12(s，3H)，0.65(m，2H)，0.59(m，2H)。
13C-NMR(DMSO-d6)δ166.53，156.16，150.00，147.66，140.47，138.45，135.46，134.16，132.97，130.93，130.39，129.98，129.37，129.14，124.49，121.91，23.20，19.44(2C)，6.47。
实施例6
3-乙酰基-1-(4-氨基-3-甲苯基)-8-氯-4-甲基-3H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900231
将0.78g(2.1mmoles)3-乙酰基-8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-3H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900232
溶于15ml甲醇和15ml二氯甲烷的混合物中，接着在剧烈搅拌的情况下加入0.5g湿的阮尼镍催化剂和0.26ml(5.25mmoles)98％水合肼。再搅拌混合物1小时。滤除催化剂，用二氯甲烷洗涤，蒸发滤液，残留物用15ml水摩擦固化。粗产物用乙醇再结晶，得到0.56g(79％)熔点为209-211℃的目标化合物。
元素分析：C19H18ClN3O(339.83)
理论值：C 67.16％，H 5.34％，N 12.37％，Cl 10.43％
实际值：C 65.87％，H 5.46％，N 12.21％，Cl 10.26％
IR(KBr)3388，3344，3236，1646，1388。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(dd，J1＝2.3Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝2.2Hz，1H)，7.13(～s，1H)，6.95(dd，J1＝1.8Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6.61(d，J＝8.3Hz，1H)，6.58(s，1H)，5.55(bs，2H)，2.16(s，3H)，2.10(s，3H)，2.06(s，3H)。
13C-NMR(DMSO-d6)δ171.00，168.15，150.08，146.10，137.84，135.80，131.89，130.42，130.32，129.57，129.47，123.35，122.82，120.55，113.09，21.79，18.94，17.56。
实施例7
1-(4-氨基-3-甲苯基)-8-氯-4-甲基-3-丙酰基-3H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900241
将1.01g(2.63mmoles)8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-丙酰基-3H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900242
溶解于20ml甲醇和5ml二氯甲烷的混合物中，接着在剧烈搅拌的情况下加入0.5g湿的阮尼镍催化剂和0.33ml(6.57mmoles)98％的水合肼。再搅拌混合物1小时，滤除催化剂，用二氯甲烷洗涤，蒸发滤液，残留物用10ml水摩擦固化。粗产物用乙醇再结晶，得到0.51g(55％)熔点为218-221℃的目标化合物。
元素分析：C20H20ClN3O(353.85)
理论值：C 67.89％，H 5.70％，N 11.87％，Cl 10.02％
实际值：C 66.72％，H 5.82％，N 11.55％，Cl 9.88％
IR(KBr)3352，1639，1323。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(dd，J1＝2.3Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝2.2Hz，1H)，6.95(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.3Hz，1H)，6.61(d，J＝8.3Hz，1H)，6.58(s，1H)，5.56(bs，2H)，2.60(m，1H)，2.35(m，1H)，2.16(d，J＝0.7Hz，3H)，2.06(s，3H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)。
13C-NMR(DMSO-d6)δ171.26，171.10，150.11，146.21，137.86，135.86，131.85，130.43，130.32，129.57，129.47，123.33，122.85，120.56，113.07，26.73，18.97，17.59，8.77。
实施例8
1-(4-氨基-3-甲苯基)-8-氯-4-甲基-3H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900251
-3-羧酸甲基酰胺
将10.89g(28mmoles)8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-3H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900252
3-羧酸甲酰胺溶解于190ml甲醇和95ml二氯甲烷的混合物中，接着在剧烈搅拌的情况下加入5.0g湿的阮尼镍催化剂和3.5ml(70mmoles)98％的水合肼。再搅拌混合物1小时，滤除催化剂，用二氯甲烷洗涤，蒸发滤液，残留物用100ml水摩擦固化。粗产物用乙醇再结晶，得到7.73g(78％)熔点为210-212℃的目标化合物。
元素分析：C19H19ClN4O(354.838)
理论值：C 64.31％，H 5.40％，N 15.79％，Cl 9.99％
实际值：C 63.99％，H 5.33％，N 15.69％，Cl 9.97％
IR(KBr)3465，3397，3378，1668，1507，1318。
1H-NMR(CDCl3)δ7.35(dd，J1＝2.2Hz，J2＝8.3Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.3Hz，1H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1H)，6.21(s，1H)，6.04(bq，J＝4.9Hz，1H)，3.93(bs 2H)，2.94(d，J＝4.9Hz，3H)，2.24(d，J＝1.0Hz，3H)，2.18(s，3H)。
13C-NMR(CDCl3)δ169.67，156.64，147.72，147.35，138.52，136.28，131.79，130.45，130.30，130.09，129.49，129.42，125.98，121.72，121.60，114.07，26.78，19.42，17.28。
实施例9
1-(4-氨基-3-甲苯基)-8-氯-4-甲基-3H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900261
-3-羧酸环丙酰胺
将1.38g(3.35mmoles)8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-3H-2，3-苯二氮
Figure C20048002540900262
-3-羧酸环丙酰胺溶解于28ml甲醇和14ml二氯甲烷混合物中，接着在剧烈搅拌的情况下加入1.0g湿的阮尼镍催化剂和0.42ml(8.37mmoles)98％的水合肼。再搅拌混合物1小时，滤除催化剂，用二氯甲烷洗涤，蒸发滤液，残留物用10ml水摩擦固化。粗产物用乙醇再结晶，得到1.15g(90％)熔点为233-236℃的目标化合物。
元素分析：C21H21ClN4O(380.876)
理论值：C 66.22％，H 5.56％，N 14.71％，Cl 9.31％
实际值：C 66.16％，H 5.60％，N 14.78％，Cl 9.27％
IR(KBr)3394，3333，1669，1506。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.55(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.3Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6.75(bd，J＝2.7Hz，1H)，6.59(d，J＝8.3Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.47(bs，2H)，2.58(m，1H)，2.11(s，3H)，2.05(s，3H)，0.60(m，4H)。
13C-NMR(DMSO-d6)δ168.73，156.44，149.69，147.69，138.49，136.92，132.08，129.95，129.78，129.56，129.14，122.92，121.47，120.38，112.96，23.15，19.07，17.45，6.42。

Claims (13)

1.通式(I)的8-氯-2，3-苯二氮衍生物或其药学可接受的酸加成盐
其中R代表C1-C6烷基或通式-NH-R1基团，其中
R1代表C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
2.权利要求1所述的通式(I)化合物，其中，R代表C1-C4烷基，或其药学可接受的酸加成盐。
3.权利要求2所述的通式(I)化合物，其中，R代表甲基或乙基，或其药学可接受的酸加成盐。
4.权利要求1所述的通式(I)化合物，其中，R代表通式-NH-R1的基团，且R1代表C1-4烷基或C3-6环烷基，或其药学可接受的酸加成盐。
5.权利要求4所述的通式(I)化合物，其中，R1代表甲基或环丙基，或其药学可接受的酸加成盐。
6.权利要求1-5任一项的下列化合物或其药学可接受的酸加成盐：
1-(4-氨基-3-甲苯基)-8-氯-4-甲基-3H-2，3-苯二氮3-羧酸甲酰胺；1-(4-氨基-3-甲苯基)-8-氯-4-甲基-3H-2，3-苯二氮
Figure C2004800254090002C4
-3-羧酸环丙酰胺；3-乙酰基-1-(4-氨基-3-甲苯基)-8-氯-4-甲基-3H-2，3-苯二氮3-丙酰基-1-(4-氨基-3-甲苯基)-8-氯-4-甲基-3H-2，3-苯二氮
Figure C2004800254090002C6
7.制备通式(I)化合物或其药学可接受的酸加成盐的方法，
Figure C2004800254090003C1
其中
R代表C1-6烷基或通式-NH-R1的基团，其中
R1代表C1-6烷基或C3-7环烷基，
该方法包括
a)还原通式(II)的化合物，
Figure C2004800254090003C2
其中R如上所述；或
b)为了制备在R位置上包含通式-NH-R1基团的通式(I)化合物，其中R1如上所述，即为通式(III)化合物，
Figure C2004800254090003C3
其中R1如上所述，使通式(IV)化合物与通式(V)胺反应，
Figure C2004800254090004C1
其中Y代表C1-C6烷基或离去基团，
H2N-R1           (V)
其中R1如上所述，
并且，如果需要的话，将如此得到的通式(I)化合物转变成其药学可接受的酸加成盐。
8.一种药物组合物，包含作为活性成分的通式(I)化合物，
Figure C2004800254090004C2
其中R如权利要求1中所述，或其药学可接受的酸加成盐，与惰性固体或液体载体和/或辅剂一起混和。
9.一种制备权利要求8的药物组合物的方法，其中包括将通式(I)化合物或其药学可接受的酸加成盐，与惰性固体或液体药学载体和/或辅剂一起混和，将混合物制成医用制剂。
10.通式(I)化合物和其药学可接受的酸加成盐制备药物的用途
Figure C2004800254090005C1
其中R代表C1-C6烷基或通式-NH-R1基团，其中
R1代表C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
11.权利要求1的通式(I)化合物或其药学可接受的酸加成盐制备通过给予具有AMPA/红藻氨酸盐受体抑制活性的化合物治疗中枢神经系统疾病的药物的用途。
12.通式(II)化合物，其中R如权利要求1中所述
Figure C2004800254090005C2
13.一种制备权利要求12的通式(II)化合物的方法，其中，R代表-NH-R1基团，R1代表C1-C6烷基或C3-C7环烷基，该方法包括使通式(VII)化合物与能够引入Y基团的试剂反应，
然后将如此获得的通式(VIII)化合物与通式(V)胺反应，
所述通式(VIII)和通式(V)的化合物为：
Figure C2004800254090006C1
其中Y代表离去基团
H2N-R1          (V)，
其中R1代表C1-6烷基或C3-7环烷基。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6200970B1 (en) * 1996-02-01 2001-03-13 Schering Aktiengesellschaft 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as AMPA-receptor inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU179018B (en) * 1978-10-19 1982-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives
HU191702B (en) 1984-06-27 1987-03-30 Gyogyszerkutato Intezet New process for preparing 1-aryl-5 h-2,3-benzodiazepines
HU191698B (en) * 1984-07-27 1987-03-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines
HU195788B (en) * 1986-05-21 1988-07-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them
HU206719B (en) 1990-12-21 1992-12-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing 1-/4-acylamino-phenyl/-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, acid addicional salts and pharmaceutical compositions containing them
HU9600871D0 (en) * 1996-04-04 1996-05-28 Gyogyszerkutato Intezet New 2,3-benzodiazepine derivatives
HU225100B1 (hu) * 2000-12-21 2006-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6200970B1 (en) * 1996-02-01 2001-03-13 Schering Aktiengesellschaft 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as AMPA-receptor inhibitors

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