CN100548307C - 一种治疗心脑血管疾病的药物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种由灯盏花素、适量辅料制成的用于治疗心脑血管的药物，本发明克服了目前滴丸所用辅料纯天然程度不高、以及目前常用的化学合成辅料不在某些国家的食品添加剂目录中、滴丸口感较差的缺点，是一种天然程度更高，安全性更强、毒副作用更低的药物制剂。

Description

一种治疗心脑血管疾病的药物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言，是涉及以中药为原料制成的治疗心脑血管疾病的药物制剂。

背景技术

心脑血管疾病列各大疾病之首，严重危害人类身体健康，所造成的后遗症，也给患者及家属带来极大痛苦，成为一个值得广泛关注的社会问题。世界各国医药工作者不断研究、开发心脑血管疾病的治疗药物，尤其是心脑血管疾病的预防和康复保健药物，使心脑血管疾病患者能得到有效治疗。因此，心脑血管疾病治疗药物的研制开发不仅在救死扶伤、康复保健方面具有极其重要的社会意义，而且还具有显著的经济效益。

灯盏花素(Brceviscapini)，为黄色粉末，可溶于碱水，微溶于甲醇，不溶于水，氯仿等，具有较明显改善脑血循环，增加脑血管流量，降低血管阻力和抗血小板凝聚的作用，试验证明：对闭塞性脑血管疾病所致的瘫痪及脑出血所致的后遗症瘫痪疗效较好，目前已用灯盏花素制成灯盏花素分散片、灯盏花素粉针剂、灯盏花素缓释胶囊、灯盏花素控释片、灯盏花素软胶囊、灯盏花素输液制剂及灯盏花素滴丸等剂型。

作为现代医学常用的人工合成化学物质已遍及人类生活的各个角落，化学合成药成为药物的主流，然而，随着多种疑难重症杂症的出现，西医治疗呈现出不完美，人类生活和健康的现实以及最新的科学研究成果都对这种情况提出了质疑，特别是随着化学药品毒副作用的不断出现、疾病谱的改变以及医学模式的转变，使现代医学受到了前所未有的挑战，而人们也逐渐把希望寄托在传统医药的应用和发展上。提倡回归自然，重视植物药的使用、热衷于传统疗法、崇尚天然药物的潮流正在形成，充分利用天然物质是人类最佳的选择。

目前，在全球范围内，天然药物都有一定的市场，随着人们对健康要求认识水平的增高以及人口的老龄化，亚健康状态化，人们更加渴望回归自然，利用纯天然程度高的药物治疗、预防一些化学合成药物所不能解决的问题，因此天然植物药的应用已扩展超出它原来民族传统文化的背景。从天然药物中寻求副作用小、且物美价廉的药物成为世界各国医药企业所追逐的目标。欧共体对草药进行了统一立法，加拿大和澳大利亚等国草药地位已经合法化，美国政府也已起草了植物药管理办法，开始接受天然药物的复方混合制剂作为治疗药，这些为中药作为治疗药进入国际医药市场提供了良好的国际环境。另一方面，随着全球经济一体化进程的加快，特别是我国正式加入WTO，中国医药市场融入国际医药大市场的广度和深度将进一步加剧。面临强大跨国医药集团的激烈竞争以及日本、韩国、印度、泰国等亚洲国家传统医药产品和德国、法国等欧洲国家植物药的巨大冲击，我国传统中药产生的众多产品由于尚不能符合国际医药市场的标准和要求而被拒之门外。

随着市场全球范围的拓展以及人类回归自然要求，使用毒副作用低的药物，尤其是纯天然药物越来越成为人们的首选，滴丸制剂是一种具有高效、速效新型中药制剂，其克服了以往中药制剂的缺点与不足，但目前的滴丸制剂普遍面临以下问题：1、滴丸辅料纯天然程度不高：目前，滴丸基质辅料多为化学合成品，天然程度较低，新的替代基质辅料的寻找、特别是天然程度高的替代基质辅料的寻找及其制备工艺的确定，又是非常困难的事情，因为目前常见可能的天然基质辅料替代品所需的制备条件非常苛刻，辅料温度及其滴丸滴制条件都是影响滴丸制备成型的关键。辅料熔融温度过高则粘性低，可塑性差，辅料熔融温度过低可塑性虽强，但滴丸有易粘丸、变形等缺点，因此，寻找纯天然程度高，且适于替代现有滴丸基质的辅料是非常艰辛的一项工作。2、滴丸出口遇到问题：随着经济的发展，市场越来越国际化，中国也正努力适应这种趋势，目前作为保健食品的中药滴丸制剂，已成功的出口到许多国家，但目前也面临许多问题，因为不同的国家对中药滴丸制剂所选用的辅料的认同有所不同，尤其是工业发达的欧洲，对食品辅料及医药辅料的更为严格，而作为保健食品出口的滴丸制剂所选用的化学合成辅料(如聚乙二醇)并不在某些国家的食品添加剂的目录中，这对中药滴丸制剂走向国际市场非常不利，成为中药进入国际市场的绊脚石，因此，寻找一种或更多的新的、能为国际市场接受的基质辅料尤为重要，也刻不容缓。3、口感及起效速度的缺点：中药及其制剂的口感较差是其一大特点，人们在服用某些药物时对药物所具有的不良味道的恐惧甚至远远胜于对疾病的恐惧，更有甚者，一些患者因为不能克服中药或其制剂的不良口味或气味而放弃中药的治疗，如将药物制成胶囊剂或糖衣片剂虽可改善口感，减少刺激，但崩解速度却延长，不利于药物迅速起效，对某些疾病，特别是需药物迅速起效的疾病不适用。4、滴丸工业化生产的制剂工艺困难：在滴丸制剂辅料的替换过程中，其工业化生产的制剂工艺的确定是非常困难的一件事情，如基质辅料的熔融温度、滴制温度、辅料与药物的配比、滴管口径的比例、冷凝剂等均是影响滴丸的因素，因此，基质的替换且能适于工业化生产是一件耗时、耗费大量资金的工作。

为了改变滴丸剂基质辅料长期以化学合成辅料为主的局面，解决目前滴丸基质所面临的纯天然程度低，越来越不能满足人们要求回归自然、服用低毒、无毒副作用的纯天然药物的问题；也可解决中药制剂，特别是滴丸制剂在出口过程中所遇到的一些问题，增强国际市场的竞争能力；本发明通过大量的试验及制剂工艺的研究，发明了一种毒副作用低、疗效显著、价格适中、适应工业化大生产的纯中药滴丸制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种以新型天然基质辅料制备的治疗心脑血管疾病的药物。

本发明的另一目的是提供一种治疗心脑血管疾病药物制剂的制备方法。

本发明是根据中国传统医药学的气血关系理论及现代医学对各种中药研究所发现的新的药理作用，根据“急则治其标，缓则治其本”的原则，以培本扶正为主，“通”不得伤正，“补”不得留滞，标本兼治。按照该方法生产的药品对冠心病的治疗既有近期疗效，又有远期疗效，并最终达到治愈目的，且无任何毒副作用产生。本发明所选用的基质辅料是通过大量的试验所得到的，具有分子量小，易溶于水，溶散速度更快，纯天然程度高，毒副作用更低，且能降低药物刺激性气味，口腔含服时具有改善口腔酸碱度，改善口腔气味的特点，本发明所用基质辅料为食品轿味剂，服用口感好、患者易接受的特点，是未来基质辅料发展的方向。

本发明药物组分的用量及其辅料的选择也是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在下述范围都有较好的疗效：灯盏花素、适量辅料制成，其中辅料包括填充剂和增塑性基质，所说的填充剂选自下述一种或一种以上植物来源的天然辅料：赤藓糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-内酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔点琼脂糖、虫胶、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、苹果酸、枸橼酸、异麦芽醇、乳糖醇、麦芽糖等，以及它们含结晶水化合物；所说的增塑性基质选自下述一种或一种以上植物来源的天然辅料：淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、阿拉伯胶、右旋糖酐、甲壳素、田箐胶、卡拉胶、印度胶、红藻胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、罗望子胶、果胶、黄原胶、海藻酸及其盐、糊精、环糊精、琼脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如预胶化淀粉、变性淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉，所述纤维素及其衍生物如甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素；

优选的本发明药物组分用量及其辅料的选择为0.2～48份灯盏花素、4.8～60份辅料制成，其中辅料包括填充剂和增塑性基质，所说的填充剂选自下述一种或一种以上植物来源的天然辅料赤藓糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-内酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔点琼脂糖、虫胶、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、苹果酸、枸橼酸、异麦芽醇、乳糖醇、麦芽糖等，以及它们含结晶水化合物；所说的增塑性基质选自下述一种或一种以上植物来源的天然辅料淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、阿拉伯胶、右旋糖酐、甲壳素、田箐胶、卡拉胶、印度胶、红藻胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、罗望子胶、果胶、黄原胶、海藻酸及其盐、糊精、环糊精、琼脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如预胶化淀粉、变性淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉，所述纤维素及其衍生物如甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素；

进一步优选的本发明药物组分用量及其辅料的选择为0.6～1.5份灯盏花素、2.0～20份辅料制成，其中的填充剂辅料选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖，以及它们含结晶水化合物；其中的增塑性基质选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料预胶化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环糊精、琼脂、乳糖；

进一步优选的本发明药物组分用量及其辅料的选择为0.8～1.2份灯盏花素、2.3～15份辅料制成，其中的填充剂辅料选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖，以及它们含结晶水化合物；其中的增塑性基质选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料预胶化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环糊精、琼脂、乳糖；

进一步优选的本发明药物组分用量及其辅料的选择为1份灯盏花素、3～10份辅料制成，其中的填充剂辅料选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖，以及它们含结晶水化合物；其中的增塑性基质选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料预胶化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环糊精、琼脂、乳糖；

最佳的本发明药物组分用量及其辅料的选择为1份灯盏花素、3～10份辅料制成，其中的填充剂辅料选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基质选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料淀粉、阿拉伯胶。

上述辅料中还可以含有化学合成辅料和动物来源辅料，其中填充剂包括苯基乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸钠、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚；其中增塑性基质包括聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、泊洛沙姆、明胶。

在辅料配比对成型性影响的研究中发现，木糖醇与淀粉、乳糖醇与淀粉、木糖醇与阿拉伯胶的组合中，低熔点基质辅料与增塑性基质辅料的重量之比为1∶0～1∶1.5，优选为1∶0.1～1∶0.9，最佳为1∶0.1～1∶0.5。在此范围之内所组成的低熔点基质辅料与增塑性基质辅料，药物基质熔融液均能滴出，并能冷凝。具体到各组合而言，木糖醇与淀粉的重量之比优选为1∶0.2～1∶0.3，乳糖醇与淀粉的重量之比优选为1∶0.2～1∶0.3，木糖醇和阿拉伯胶的重量之比优选为1∶0.2～1∶0.4。在温度对滴丸成型性的影响的研究中发现，温度对滴丸成型性影响特别大，当温度太低时，由于基质的粘度太大而影响滴丸的滴出效果，当温度太高时，滴丸不冷凝。在搅拌时间对滴丸成型性影响的研究中发现，搅拌时间可影响到滴丸的成型性，搅拌时间太短，流动性差，影响滴出，搅拌时间太长，影响滴丸的冷凝。在滴制温度下，搅拌时间在1～120分钟内均可，较适宜搅拌时间在10～30分钟。考虑到工业化生产中搅拌时间不可能太短，采用低温长时间搅拌、高温滴制的方法。在滴管口径对滴丸粒径的影响的研究中发现，滴管口径影响滴丸的大小和熔融基质的流动性，影响滴制效果。滴丸随着口径变小而变小，但到1.4毫米以后，随着口径变小粒径变化不明显，但基质流动性降低，影响滴制。

故在制剂的制备方法中，药物与基质辅料混合搅拌时间为10～30分钟；药物与基质辅料混合后的加热熔融温度为45～115℃，滴制温度为45～95℃，冷却液为液体石蜡、甲基硅油或植物油(豆油、蓖麻油等)，冷却液的温度为-20～25℃，滴管口内径为1.0～4.0毫米，；优选加热熔融温度为60～85℃，滴制温度为60～85℃，冷凝剂为液体石蜡、甲基硅油，冷凝剂温度为0～18℃，滴管口径为1.1～3.5毫米，滴管口外径与内径之差较小为好；最佳加热熔融温度为64℃、滴制温度为64℃、滴管口径为1.2～2.5毫米、冷凝剂为0℃的甲基硅油。

本发明最佳的基质辅料为木糖醇和淀粉，木糖醇与淀粉的重量之比为1∶0.2～1∶0.3；或为乳糖醇和淀粉，乳糖醇与淀粉的重量之比为1∶0.2～1∶0.3；或为木糖醇和阿拉伯胶，木糖醇和阿拉伯胶的重量之比为1∶0.2～1∶0.4。

木糖醇是一种天然植物甜味剂，经世界卫生组织认可，木糖醇是一种最安全的甜味剂，世界各国在食品和口腔用品等领域广泛使用，木糖醇进入细胞内无需胰岛素的帮助、在糖利用障碍时也不会引起血糖升高、能改善糖尿病患者的症状、具有强大抑制酮体生成的作用、能促进肝糖元的生成、直接渗入组织参加代谢、能纠正蛋白质、脂肪和类固醇的代谢异常；木糖是体内代谢中间产物，机体对它具有较高的耐受性。临床实践证明：口服最高耐受量每日可达220g，每日静脉滴注可达100g。半数致死量(LD50)小鼠口服25700mg/Kg，静注6400mg/Kg，大鼠静注6200mg/Kg。

本发明药物中基质辅料与药物的用量比可以是制剂学上允许的范围，这里所述的药物可以是原药材也可以是药物有效成分提取物，为了适应工业化大生产，本发明中所用药物原料为灯盏花素。

本发明药物可以采用中药制剂常规方法制备，但是为了使该药物各原料药更好的发挥药效，本发明采用制备方法如下，但是这不能限制本发明的保护范围。

本发明药物的制备方法如下：

(a)按配比称取各原料药灯盏花素、适量辅料备用；

(b)向适量辅料中加入灯盏花素，充分混合，按照药剂学制备方法制备成药剂学上允许的口服制剂，即得。

优选的制备方法包括下列步骤：

(a)按配比称取各原料药0.2～48份灯盏花素、4.8～60份辅料备用；

(b)向适量辅料中加入灯盏花素，充分混合，混合物在45～115℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为1～120分钟，保温，在45～95℃温度下滴制、滴管口径为1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的液体石蜡、甲基硅油或植物油中，滴制成丸，即得。

进一步优选的制备方法包括下列步骤：

(a)按配比称取各原料药0.6～1.5份灯盏花素、2.0～20份辅料备用；

(b)向辅料中加入上述提取物，充分混合，混合物在60～85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在60～85℃温度下滴制、滴管口径为1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液体石蜡、甲基硅油中，滴制成丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

进一步优选的制备方法包括下列步骤：

(a)按配比称取各原料药0.8～1.2份灯盏花素、2.3～15份辅料备用；

(b)向辅料中加入上述提取物，充分混合，混合物在60～85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在60～85℃温度下滴制、滴管口径为1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液体石蜡、甲基硅油中，滴制成丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

最佳的制备方法包括下列步骤：

(a)按配比称取各原料药1份灯盏花素、3～10份辅料备用；

(b)取适量辅料，加入上述方法制备的活性成分，充分混合，混合物在64℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在64℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

本发明药物最佳制备方法为：

(a)按配比称取各原料药1份灯盏花素、3～10份辅料备用；

(b)取3～10份木糖醇和淀粉，木糖醇与淀粉的重量之比为1∶0.2～1∶0.3；或3～10份乳糖醇和淀粉，乳糖醇与淀粉的重量之比为1∶0.2～1∶0.3；或3～10份木糖醇和阿拉伯胶，木糖醇和阿拉伯胶的重量之比为1∶0.2～1∶0.4的辅料，加入上述方法制备的活性成分，充分混合，混合物在64℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在64℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

以上组成在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或减小，但各组成之间的生药材料重量配比比例不变。

本发明的药物在使用时可根据病人的情况确定用法用量，可每日1-3次，每日各生药用量以国家药典用药量为准，不超过药典规定量。

本发明所制备的滴丸，除了具有常规滴丸剂优点如制备简单、质量稳定、可使液体药物固体化、给药方便、高效、速效外，其最大的优点在于：

1、本发明所选用辅料纯天然程度高：本发明中所使用的基质辅料来源于天然植物或以天然植物来源的基质辅料为主，所选用的基质辅料为木糖醇与淀粉或乳糖醇与淀粉或木糖醇与阿拉伯胶，此基质辅料具有纯天然程度高，毒副作用低，口感好，溶散时限短，起效快，是一种新型基质辅料，可以用来替代目前的化学合成辅料，以此种辅料制成的滴丸，可以解决目前滴丸基质所面临的纯天然程度低，越来越不能满足人们要求回归自然、服用低毒、无毒副作用的纯天然药物的问题。

2、解决中药出口中的一些问题：本发明药物也可解决中药制剂，特别是滴丸制剂在出口过程中所遇到的一些问题，解决因为不同的国家，尤其是工业发达的欧洲国家对中药滴丸制剂所选用的辅料的不同认定，克服作为保健食品出口的滴丸制剂所选用的辅料聚乙二醇并不在某些国家的食品添加剂目录中的缺陷，提高中药滴丸制剂走向国际市场，增强国际市场的竞争能力。

3、解决滴丸制剂口味较差的问题并进一步提高药物起效速度(溶散时限)：以此种基质辅料制成的本发明药物滴丸，可改善中药制剂、特别是目前滴丸制剂口味不佳的缺点，改善口感，更易为患者接受，而且采用本发明药物所选用的辅料制成的滴丸具有更短的溶散时限，使药物起效更快，是一种起效更快的治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血的药物。

4、更高的安全性及解决滴丸存贮过程中的一些问题：本发明所选用的基质不仅是食品工业中常用的添加剂、营养剂，而且也可作药用，但未见其作为药物基质辅料用，因此，就基质而言绝对安全、无毒副作用，大量试验证明，以此辅料制成的滴丸可降低有效成分在贮存过程中的析出、滴丸粘丸、易吸潮变软等缺点，可适宜工业化大生产。

本发明是在中医理论指导下，经过大量的制备工艺试验以及药理学、药效学试验所得到的制剂。本发明疗效显著，具有散寒解表、祛风除湿、活血化淤、通经活络、消炎止痛的功效。目前灯盏花在临床上主要用于缺血性心脑血管病的治疗，特别对于脑梗塞具有非常显著的疗效。本发明组方合理，药物毒副作用低，克服了西药治疗冠心病毒副作用较大、费用高，中药疗效低、药味多、不适应大规模生产的缺点，是一种经济、实惠、疗效确定的治疗冠心病的药物。

为了更好地理解本发明，下面用本发明(以下将本发明称为灯盏花素滴丸)的溶散时限、重量差异、滴丸软硬度、滴丸粘丸等试验说明本发明的优点。

试验例1：溶散时限、重量差异对比实验例

体外试验

本发明与以聚乙二醇为辅料制成的灯盏花素滴丸进行比较，通过测定溶散时限，考察其良好的释放效果；通过测定丸重差异等指标，考察其在制备工艺是否成熟，是否适合工业化生产。

1.试验用药：本发明新基质灯盏花素滴丸(新)，天津天士力制药股份有限公司提供，以聚乙二醇为辅料制成的灯盏花素滴丸(旧)。

2.方法和结果：

溶散时限：按《中国药典》该项下方法进行测定；丸重差异：按《中国药典》该项下方法进行测定。试验结果见表1。

表1三批以新型基质辅料制成的灯盏花素滴丸(新)与以聚乙二醇为主要辅料制成的灯盏花素滴丸(旧)溶散时限、重量差异比较

试验数据显示，新基质灯盏花素滴丸的溶散时限较以聚乙二醇为主要辅料制成的灯盏花素滴丸的少，新旧基质制成的灯盏花素滴丸的丸重差异均控制在药典规定范围以内。试验结果说明，以新型辅料制成的灯盏花素滴丸的溶散速度更快，更利于药物在最短的时间发挥作用；丸重差异均控制在药典规定范围以内，差异无统计学意义，此天然基质辅料可替代目前化学合成辅料，可工业化生产。

试验例2：本发明与以聚乙二醇为主要辅料辅料制成的灯盏花素滴丸软硬度、滴丸粘丸比较观察

1.试验用药：本发明新基质灯盏花素滴丸(新)，以聚乙二醇为主要辅料制成的灯盏花素滴丸(旧)。

2.方法和结果：取药物三批次，分别装于瓷瓶内，并用瓶塞密封好。将其放入底部有饱和Nacl(湿度75％)溶液的干燥器中，再将干燥器放入恒温40℃干燥箱中，定时取样，观察滴丸软硬度、滴丸粘丸等情况，结果见表2.1、表2.2。

表2.1三批以聚乙二醇为主要辅料制成的灯盏花素滴丸留样观察比较

表2.2：三批以新型基质辅料制成的灯盏花素滴丸(新)与以聚乙二醇为主要辅料制成的灯盏花素滴丸(旧)性状观察比较

试验结果显示，新基质灯盏花素滴丸的软硬度变化与以聚乙二醇为主要辅料制成的灯盏花素滴丸相似，稍强；新基质灯盏花素滴丸的滴丸粘丸变化、硬度变化与以聚乙二醇为主要辅料制成的灯盏花素滴丸相似。结果说明，新、旧基质辅料制成的灯盏花素滴丸的粘丸变化、硬度变化相似，说明此天然基质辅料可替代目前化学合成辅料，可工业化生产。

具体实施方式

实施例1

(a)取各原料药灯盏花素0.2g、木糖醇4g、淀粉0.8g备用；

(b)向木糖醇和淀粉混合物中加入灯盏花素，充分混合，混合物在85～115℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为1～12分钟，保温，在45～65℃温度下滴制、滴管口径为1.40～4.0毫米，滴入-20～25℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，即得。

溶散时限见表1。

实施例2

(a)取各原料药灯盏花素48g、木糖醇50g、淀粉10g备用；

(b)向木糖醇和淀粉混合物中加入灯盏花素，充分混合，混合物在85～115℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为1～12分钟，保温，在50～65℃温度下滴制、滴管口径为1.40～4.0毫米，滴入-20～25℃的液体石蜡中，制成5000粒滴丸，即得。

滴丸软硬度、滴丸粘丸比较观察见表2.1、表2.2

实施例3

(a)取各原料药灯盏花素4.8g、山梨醇18.5g、黄原胶9.g备用；

(b)向山梨醇和黄原胶混合物中加入灯盏花素，充分混合，混合物在65～85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～15分钟，保温，在55～68℃温度下滴制、滴管口径为1.70～3.5毫米，滴入5～15℃的液体石蜡中，制成1000粒滴丸，即得。

实施例4

(a)取各原料药灯盏花素3g、木糖醇25g、甲基纤维素5g备用；

(b)向木糖醇和甲基纤维素混合物中加入灯盏花素，充分混合，混合物在65～85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10分钟，保温，在45～75℃温度下滴制、滴管口径为1.30～3.0毫米，滴入8～10℃的植物油中，制成1000粒滴丸，即得。

实施例5

(a)取各原料药灯盏花素10g、乳糖醇17.9g、淀粉7.1g备用；

(b)向乳糖醇和淀粉混合物中加入灯盏花素，充分混合，混合物在60～85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在60～85℃温度下滴制、滴管口径为1.1～3.5毫米，滴入2℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例6

(a)取各原料药灯盏花素0.6g、木糖醇26.5g、淀粉3.g备用；

(b)向木糖醇和淀粉混合物中加入灯盏花素，充分混合，混合物在80～85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在60～65℃温度下滴制、滴管口径为1.21～3.5毫米，滴入5℃的液体石蜡中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例7

(a)取各原料药灯盏花素1.5g、木糖醇21.5g、环糊精6.5g备用；

(b)向木糖醇和环糊精混合物中加入灯盏花素，充分混合，混合物在60～85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在60～85℃温度下滴制、滴管口径为1.21～3.5毫米，滴入5～15℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例8

(a)取各原料药灯盏花素1.5g、木糖醇17g、阿拉伯胶3g备用；

(b)向木糖醇和阿拉伯胶混和物中加入灯盏花素，充分混合，混合物在60～85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～12分钟，保温，在60～65℃温度下滴制、滴管口径为1.6～3.5毫米，滴入0～8℃的液体石蜡中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例9

(a)取各原料药灯盏花素0.8g、木糖醇13.3g、淀粉2.7g备用；

(b)取木糖醇和淀粉混合均匀，加入灯盏花素，充分混合，混合物在64℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在64℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例10

(a)取各原料药灯盏花素6g、乳糖醇12g、淀粉6g备用；

(b)取乳糖醇和淀粉混和均匀，加入灯盏花素，充分混合，混合物在64℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在64℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例11

(a)取各原料药灯盏花素2g、木糖醇18g、阿拉伯胶2g备用；

(b)取木糖醇和阿拉伯胶混和均匀，加入灯盏花素，充分混合，混合物在64℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在64℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例12

(a)取各原料药灯盏花素1.2g、木糖醇12.5g、淀粉2.5g备用；

(b)取上述木糖醇和淀粉混合，加入灯盏花素，充分混合，混合物在60～69℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在60～69℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例13

(a)取各原料药灯盏花素12g、木糖醇13.5g、红藻胶5.2g备用；

(b)取木糖醇和红藻胶混和均匀，加入灯盏花素，充分混合，混合物在55～70℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在58～69℃温度下滴制、滴管口径为1.21～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例14

(a)取各原料药灯盏花素0.2g、D-核糖酸-γ-内酯5g、琼脂0.7g备用；

(b)向D-核糖酸-γ-内酯和琼脂混合物中加入灯盏花素，充分混合，混合物在85～115℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～12分钟，保温，在45～65℃温度下滴制、滴管口径为1.40～4.0毫米，滴入-5～5℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，即得。

实施例15

(a)取各原料药灯盏花素45g、果糖48g、果胶12g备用；

(b)向果糖和果胶混合物中加入灯盏花素，充分混合，混合物在85～115℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～12分钟，保温，在50～65℃温度下滴制、滴管口径为1.40～4.0毫米，滴入-2～5℃的液体石蜡中，制成5000粒滴丸，即得。

实施例16

(a)取各原料药灯盏花素4.8g、低熔点琼脂糖18.4g、微晶纤维素9.1g备用；

(b)向低熔点琼脂糖和微晶纤维素混合物中加入灯盏花素，充分混合，混合物在65～85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～15分钟，保温，在55～68℃温度下滴制、滴管口径为1.70～3.5毫米，滴入5～15℃的液体石蜡中，制成1000粒滴丸，即得。

实施例17

(a)取各原料药灯盏花素3g、棉子糖27g、交联羧甲基纤维素钠4g备用；

(b)向棉子糖和交联羧甲基纤维素钠混合物中加入灯盏花素，充分混合，混合物在65～85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10分钟，保温，在45～75℃温度下滴制、滴管口径为1.30～3.0毫米，滴入8～10℃的植物油中，制成1000粒滴丸，即得。

实施例18

(a)取各原料药灯盏花素9g、苹果酸17.9g、羟丙基纤维素7.8g备用；

(b)向苹果酸和羟丙基纤维素混合物中加入灯盏花素，充分混合，混合物在60～85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在60～85℃温度下滴制、滴管口径为1.1～3.5毫米，滴入2℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例19

(a)取各原料药灯盏花素0.6g、异麦芽醇25.5g、微晶纤维素3.4g备用；

(b)向异麦芽醇和微晶纤维素混合物中加入灯盏花素，充分混合，混合物在80～85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在60～65℃温度下滴制、滴管口径为1.21～3.5毫米，滴入5℃的液体石蜡中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例20

(a)取各原料药灯盏花素1.5g、葡萄糖21.5g、田箐胶6.5g备用；

(b)向葡萄糖和田箐胶混合物中加入灯盏花素，充分混合，混合物在60～85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在60～85℃温度下滴制、滴管口径为1.21～3.5毫米，滴入10～15℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例21

(a)取各原料药灯盏花素1.5g、红藻胶20g、右旋糖酐2g备用；

(b)向红藻胶和右旋糖酐混和物中加入灯盏花素，充分混合，混合物在60～85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～12分钟，保温，在60～65℃温度下滴制、滴管口径为1.6～3.5毫米，滴入0～8℃的液体石蜡中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例22

(a)取各原料药灯盏花素0.8g、麦芽糖13.3g、琼脂2.7g备用；

(b)取麦芽糖和琼脂混合均匀，加入灯盏花素，充分混合，混合物在63℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在64℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例23

(a)取各原料药灯盏花素6g、田箐胶12g、右旋糖酐6g备用；

(b)取田箐胶和右旋糖酐混和均匀，加入灯盏花素，充分混合，混合物在64℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在64℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例24

(a)取各原料药灯盏花素2g、低熔点琼脂糖18g、预胶化淀粉2g备用；

(b)取低熔点琼脂糖和预胶化淀粉混和均匀，加入灯盏花素，充分混合，混合物在65℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在65℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入2℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

Claims (14)

1、一种治疗心血管疾病的药物滴丸，其特征在于它是由灯盏花素、适量辅料制成，其中辅料是由填充剂和增塑性基质组成，所说的填充剂选自下述一种或一种以上植物来源的天然辅料赤藓糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-内酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔点琼脂糖、虫胶、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、苹果酸、异麦芽醇、乳糖醇、麦芽糖；所说的增塑性基质选自下述一种或一种以上植物来源的天然辅料淀粉、纤维素、阿拉伯胶、右旋糖酐、甲壳素、田箐胶、卡拉胶、印度胶、红藻胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、罗望子胶、果胶、黄原胶、海藻酸、环糊精、琼脂。

2、如权利要求1所述的治疗心血管疾病的药物滴丸，其特征在于它是由0.2～48份灯盏花素、4.8～60份辅料制成，其中辅料是由填充剂和增塑性基质组成，所说的填充剂选自下述一种或一种以上植物来源的天然辅料赤藓糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-内酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔点琼脂糖、虫胶、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、苹果酸、异麦芽醇、乳糖醇、麦芽糖；所说的增塑性基质选自下述一种或一种以上植物来源的天然辅料淀粉、纤维素、阿拉伯胶、右旋糖酐、甲壳素、田箐胶、卡拉胶、印度胶、红藻胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、罗望子胶、果胶、黄原胶、海藻酸、环糊精、琼脂。

3、一种治疗心血管疾病的药物滴丸，其特征在于它是由0.6～1.5份灯盏花素加上适量2.0～20份辅料制成，其中辅料是由填充剂和增塑性基质组成，其中的填充剂辅料选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖，以及它们含结晶水化合物；其中的增塑性基质选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料预胶化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、环糊精、琼脂。

4、如权利要求3所述的治疗心血管疾病的药物滴丸，其特征在于它是由0.8～1.2份灯盏花素、2.3～15份辅料制成，其中的填充剂辅料选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖；其中的增塑性基质选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料预胶化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、环糊精、琼脂。

5、如权利要求4所述的治疗心血管疾病的药物滴丸，其特征在于它是由1份灯盏花素、3～10份辅料制成，其中的填充剂辅料选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖；其中的增塑性基质选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料预胶化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、环糊精、琼脂。

6、如权利要求1所述的治疗心血管疾病的药物滴丸，其特征在于它是由1份灯盏花素、3～10份辅料制成，其中的填充剂辅料选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基质选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料淀粉、阿拉伯胶。

7、如权利要求6所述的治疗心血管疾病的药物滴丸，其特征在于所述辅料为木糖醇和淀粉，木糖醇与淀粉的重量之比为1∶0.2～1∶0.3。

8、如权利要求6所述的治疗心血管疾病的药物滴丸，其特征在于所述辅料为乳糖醇和淀粉，乳糖醇与淀粉的重量之比为1∶0.2～1∶0.3。

9、如权利要求6所述的治疗心血管疾病的药物滴丸，其特征在于所述辅料为木糖醇和阿拉伯胶，木糖醇和阿拉伯胶的重量之比为1∶0.2～1∶0.4。

10、如权利要求1～6任一所述的治疗心血管疾病药物滴丸的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

(a)按配比称取各原料药灯盏花素、适量辅料备用；

(b)向适量辅料中加入灯盏花素，充分混合，按照药剂学制备方法制备成药剂学上允许的滴丸，即得。

11、如权利要求2所述的治疗心血管疾病药物滴丸的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

(a)按配比称取各原料药0.2～48份灯盏花素、4.8～60份辅料备用；

(b)向适量辅料中加入灯盏花素，充分混合，混合物在45～115℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为1～120分钟，保温，在45～95℃温度下滴制、滴管口径为1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的液体石蜡、甲基硅油或植物油中，滴制成丸，即得。

12、如权利要求3所述的治疗心血管疾病药物滴丸的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

(a)按配比称取各原料药0.6～1.5份灯盏花素、2.0～20份辅料备用；

(b)向辅料中加入灯盏花素，充分混合，混合物在60～85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在60～85℃温度下滴制、滴管口径为1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液体石蜡、甲基硅油中，滴制成丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

13、如权利要求12所述的治疗心血管疾病药物滴丸的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

(a)按配比称取各原料药0.8～1.2份灯盏花素、2.3～15份辅料备用；

(b)向辅料中加入灯盏花素，充分混合，混合物在60～85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在60～85℃温度下滴制、滴管口径为1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液体石蜡、甲基硅油中，滴制成丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

14、如权利要求13所述的治疗心血管疾病药物滴丸的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

(a)按配比称取各原料药1份灯盏花素、3～10份辅料备用；

(b)取适量辅料，加入灯盏花素，充分混合，混合物在64℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在64℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。