CN100522920C - 4-溴-2,6-二氟苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制备方法，其包括如下步骤：(a)3，5-二氟溴苯与有机锂试剂在有机溶剂存在下反应，得到3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐；(b)步骤(a)得到的3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐经水解反应得到4-溴-2，6-二氟苯甲酸。本发明的制备方法以工业上易购得的原料进行反应，该方法的工艺简单、后处理易行、条件温和、对环境污染小，能以较高收率制得4-溴-2，6-二氟苯甲酸产品，同时易工业化。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体地涉及4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制备方法。
背景技术
含氟芳香族化合物主要用作农药、医药等生理活性化合物的中间体，具有很好的热稳定性及较高的脂溶性。例如，用作除草剂、杀菌剂、抗肿瘤药物、抗老年痴呆症药物、功能染料等等。因为氟本身活性很高，在反应中很难控制，尤其是在特定的位置上引进分子时难度更大，所以含氟有机物的制备仍是一个很有挑战性的研究领域。
本发明所述化合物4-溴-2，6-二氟苯甲酸是一种用途日益广泛的中间体，是常用的合成液晶化合物、医药化合物以及农药化合物的中间体。
羧基引入芳香环的方法有几种，最常用的是
1)氧化法：烃基苯侧链可被高锰酸钾或重铬酸钾的酸性或碱性溶液或稀硝酸所氧化
2)格氏试剂合成法：格氏试剂与二氧化碳加合后，酸化水解得羧酸
3)腈基的水解。
上述各反应的不足之处在于：氧化法局限于芳香环的侧链上必须有烃基，且重铬酸钾等强氧化剂对环境的污染很大，一旦破坏，很难恢复；格氏反应生成的中间体不稳定，易被破坏，难以得到所需要的化合物；腈基的水解，会产生一系列副产物，因此都难以工业化。
上述合成方法对于4-溴-2，6-二氟苯甲酸这样基团位置排布特殊的分子来说，均不适用。
具体地，用格氏试剂法合成4-溴-2，6-二氟苯甲酸时，通常采用3，5-二氟-1，4-二溴苯作为起始原料，其步骤如下：
或
上述格氏试剂合成法的不足之处在于：如果用上述格氏试剂合成法合成4-溴-2，6-二氟苯甲酸，在苯环上有两个Br，最终合成格氏试剂时，在两个Br基团上都有合成的可能，且几率相当，难以合成最终产品，选择性差。
因此，本领域迫切需要一种4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制备方法，该方法以工业上易购得的原料进行反应，工艺简单、后处理易行、条件温和、对环境污染小，能以较高收率制得4-溴-2，6-二氟苯甲酸产品，同时可工业化。
发明内容
本发明的目的在于获得一种4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制备方法，该方法以工业上易购得的原料进行反应，工艺简单、后处理易行、条件温和、对环境污染小，能以较高收率制得4-溴-2，6-二氟苯甲酸产品，同时可工业化。
本发明的另一个目的在于提供一种本发明的有机锂试剂的用途。
本发明的一个方面提供一种4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制备方法，其包括如下步骤：
(a)3，5-二氟溴苯与有机锂试剂在有机溶剂存在下反应，得到3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐；
(b)步骤(a)得到的3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐经水解反应得到4-溴-2，6-二氟苯甲酸。
在本发明的一个优选实施方式中，所述步骤(a)中有机溶剂选自醇醚类溶剂、醚类溶剂或其组合。
在本发明的一个优选实施方式中，所述醇醚类溶剂选自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚或其组合，所述醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或其组合。
在本发明的一个优选实施方式中，所述步骤(a)中所述有机溶剂与3，5-二氟溴苯的摩尔比为4：1～15：1；和/或所述步骤(a)中的反应温度为-100～50℃的温度范围；和/或所述步骤(a)中3，5-二氟溴苯与有机锂试剂的摩尔比为1：0.5～1：2.5。
优选地是，3，5-二氟溴苯与有机锂试剂的摩尔比例为1：1～1：1.05。
在本发明的一个优选实施方式中，所述步骤(a)中所述的有机锂试剂为有机弱碱锂或是空间位阻胺锂试剂。
在本发明的一个优选实施方式中，所述空间位阻胺锂试剂选自2，2，6，6-四甲基哌啶锂、二异丙胺锂、四甲基乙二胺锂、2-氢硫基苯并噻唑锂或其组合。
在本发明的一个优选实施方式中，所述步骤(a)中空间位阻胺锂试剂分别由相应的空间位阻胺与锂试剂反应得到，也即2，2，6，6-四甲基哌啶、二异丙胺、四甲基乙二胺、2-氢硫基苯并噻唑与锂试剂反应得到。
优选地是，所述锂试剂选自金属锂、烷基锂或其组合。
优选地是，所述烷基锂中的烷基选自正丁基、异丁基、正丙基、异丙基等。
优选地是，有机锂试剂的合成在有机溶剂下进行。
优选地是，有机锂试剂的合成在-90～30℃温度范围内进行。
在本发明的一个优选实施方式中，所述步骤(b)在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂为选自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或其组合；和/或所述步骤(b)中所述反应温度为-80～30℃的温度范围。
优选地是，所述有机溶剂为四氢呋喃。
在本发明的一个优选实施方式中，所述步骤(b)中所述水解反应包括如下步骤：步骤(a)得到的3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐中通入二氧化碳，所述二氧化碳与所述3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐的摩尔比为0.5：1～5：1。
优选是，所述摩尔比例为1.5：1～2：1。
在本发明的另一个方面，提供一种有机锂试剂的用途，其用于从3，5-二氟溴苯出发制备4-溴-2，6-二氟苯甲酸，所述有机锂试剂包括2，2，6，6-四甲基哌啶锂、二异丙胺锂、四甲基乙二胺锂、2-氢硫基苯并噻唑锂或其组合。
附图说明
图1为4-溴-2，6-二氟苯甲酸的1H-NMR谱图；横坐标为化学位移δppm。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm：12.76(m，1H，-OH)7.35(m，1H，-H)7.35(m，1H，-H)。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过改进制备工艺，意外地发现，采用3，5-二氟溴苯作为起始原料也可以获得选择性较好的3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐。在本发明的优选实施方式中，采用特定条件使得采用有机锂试剂生成的4位取代中间体稳定，而不易被破坏，高选择性和高收率地得到3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐。在此基础上完成了本发明。
在本发明的一个实施方式中，4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制备方法，是通过如下合成路线实现的：
如本文所用，所述的“有机溶剂”，除非另有说明，指的是，有助于本发明涉及的反应物和产物分散且不与其起化学反应的惰性化合物。优选地，采用非质子极性溶剂，具体地例如醇醚类溶剂、醚类溶剂或其组合。
如本文所用，所述的“醇醚类溶剂”，除非另有说明，指的是，二元醇或多元醇的缩合物上的羟基氢原子被烷基取代的化合物，且所述化合物与本发明涉及的反应物和产物不起化学反应。具体地，例如，碳原子数为2～4的二元醇的2～4倍体中的一种或两种的羟基的氢原子被碳原子数1～6的烷基取代的化合物。
如本文所用，所述的“醚类溶剂”，除非另有说明，指的是，碳原子数为4～20的烷基醚或是环烷基醚，且所述化合物与本发明涉及的反应物和产物不起化学反应。所述的烷基醚或是环烷基醚的烷基或环烷基可以被取代。
如本文所用，所述的“水解反应”，除非另有说明，指的是从3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐形成4-溴-2，6-二氟苯甲酸的反应。具体地例如，通入二氧化碳或加入其它合适的试剂使得3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐水解得到4-溴-2，6-二氟苯甲酸。
如本文所用，所述的“锂试剂”，除非另有说明，包括金属锂、有机锂试剂。
如本文所用，所述的“有机锂试剂”，除非另有说明，是指锂有机金属化合物。例如，包括烷基胺锂、环烷基胺锂、杂环烷基胺锂、芳基胺锂、芳杂环基胺锂盐。优选地，所述有机锂试剂选自2，2，6，6-四甲基哌啶锂、二异丙胺锂、四甲基乙二胺锂、2-氢硫基苯并噻唑锂或其组合。
如本文所用，所述的“空间位阻胺”，除非另有说明，是指一种有机胺化合物，其分子中氨基的氮原子连接一个对氨基具有空间位阻效应的碳链(尤其是非线性碳链，如叔丁基)基团。所述的“有机胺化合物”包括烷基胺(优选多个烷基)、环烷基胺、杂环烷基胺、芳基胺、芳杂环基胺。
如本文所用，所述的“空间位阻胺锂试剂”，除非另有说明，是指空间位阻胺的锂金属化合物。例如空间位阻胺与锂试剂反应得到的有机金属化合物。
如本文所用，所述的“烷基”，除非另有说明，指的是含有2-12个碳原子的直链或支链烷烃。优选的为含有4-8个碳原子的烷烃，例如，烷基包括但不限于乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。所述烷基可以是取代或非取代的烷基。烷基上的取代基包括一个或多个的氨基、羟基、氢硫基或其组合。
如本文所用，所述的“环烷基”，除非另有说明，指的是含有3-12个碳原子的饱和或者部分不饱和的环状烃。例如，“环烷基”包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基，环辛基。
如本文所用，所述的“杂环烷基”指的是含有2-12个碳原子并且至少含N，O，S中一个杂原子的饱和或者部分不饱和的环状烃。
如本文所用，所述的“芳基”，除非另有说明，指的是含有6个碳原子的单环芳烃，10个碳原子的双环芳烃，14个碳原子的三环芳烃，并且每个环上可以有1-4个取代基。例如，芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基。
如本文所用，所述的“芳杂环”，指的是5-8个原子的单环芳烃，8-12个原子的双环芳烃，11-14个原子的三环芳烃，并且含有1个或多个杂原子(例如N，O，S)。“芳杂环”包括但不限于吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、苯并噻唑。所述芳杂环可以是取代或非取代的芳杂环。芳杂环上的取代基包括一个或多个的氨基、羟基、氢硫基或其组合。
本发明所提供的化合物可以通过市售原料和传统化学转化方式合成。
上述合成方法只是本发明部分化合物的合成路线，根据上述例子，本领域技术人员可以通过调整不同的方法来合成本发明的其他化合物，或者，本领域技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，如R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1994)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)中都有公开。
本发明的其他方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。
除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
以下对本发明的制备方法进行详述：
4-溴-2，6-二氟苯甲酸制备方法的步骤
本发明的4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制备方法，其包括如下步骤：
(a)3，5-二氟溴苯与有机锂试剂在有机溶剂存在下反应，得到3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐；
(b)步骤(a)得到的3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐经水解反应得到4-溴-2，6-二氟苯甲酸。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明的4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：
(a)3，5-二氟溴苯与有机锂试剂在有机溶剂存在下反应，得到位置选择性很好的3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐；
(b)步骤(a)得到的4-位取代锂盐在有机溶剂存在下通二氧化碳至饱和，经水解反应得到4-溴-2，6-二氟苯甲酸。
在本领域合成4-溴-2，6-二氟苯甲酸时，通常采用3，5-二氟-1，4-二溴苯作为起始产物。而本发明采用3，5-二氟溴苯，其可以通过市售原料和传统化学转化方式合成。
步骤(a)的取代反应
取代反应中的有机溶剂优选地选自醇醚类溶剂、醚类溶剂或其组合。
优选地，所述醇醚类溶剂为式(I)化合物：
RO(CxH2xO)nR’(I)
所述R和R’为各自相同或不同的C1～C10烷基或H键，且R和R’不能同时为H；优选地，所述R和R’均为烷基；更优选地，所述烷基为甲基；
所述x为2～4的正整数；优选地x为2；
所述n为2～4的正整数。
最优选地，本发明的醇醚类溶剂选自二乙二醇二甲醚(R和R’均为甲基，x为2，n为2)、乙二醇二甲醚(R和R’均为甲基，x为2，n为1)或其组合。
本发明的醚类试剂优选为乙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或其组合。
本发明的取代反应中，有机溶剂的用量优选地为：所述步骤(a)中所述有机溶剂与3，5-二氟溴苯的摩尔比为4：1～10：1。
本发明的取代反应中，有机锂试剂优选可以使得中间生成的锂化合物稳定的试剂。具体地例如，有机锂试剂为有机弱碱锂或是具有空间位阻的有机锂试剂，优选空间位阻胺锂试剂。所述空间位阻的大小使得中间生成的锂化合物(也即锂化合物中间体)稳定即可。优选地，空间位阻胺为仲胺或叔胺化合物，包括烷基胺(优选两个或两个以上烷基取代)、环烷基胺、杂环烷基胺、芳基胺、芳杂环基胺。烷基胺的例子如二异丙胺、四甲基乙二胺等；环烷基胺的例子如2，2，6，6-四甲基哌啶和其衍生物(例如1位和4位被烷基等基团取代)、芳杂环基胺的例子如苯并噻唑或其衍生物，如2位被氢硫基取代的苯并噻唑。
优选地，本发明的所述步骤(a)中所述的有机锂试剂选自2，2，6，6-四甲基哌啶锂、二异丙胺锂、四甲基乙二胺锂、2-氢硫基苯并噻唑锂或其组合。
通常，在从3，5-二氟溴苯出发制备4-溴-2，6-二氟苯甲酸中，由于3，5-二氟溴苯上有三个氢，因此有机锂试剂与3，5-二氟溴苯形成的中间体可以有多种，包括2、4、6位，而在本发明的一个优选实施方式中，上述有空间位阻的锂试剂特别是使得4位取代中间体的选择性大大提高，并且保持其稳定直到水解，从而大大提高了该工艺路线的效率。
更优选地，当所述具有空间位阻的有机锂试剂选自2，2，6，6-四甲基哌啶锂、二异丙胺锂、四甲基乙二胺锂、2-氢硫基苯并噻唑锂或其组合时，4位取代中间体的选择性达到99％以上。
更优选地，所述步骤(a)中有机锂试剂分别由2，2，6，6-四甲基哌啶、二异丙胺、四甲基乙二胺、2-氢硫基苯并噻唑与锂试剂反应得到；
其中所述锂试剂选自金属锂、烷基锂或其组合。
优选地是，所述烷基锂中的烷基选自直链烷基。例如直链或支链的C1～C8烷基。
有机锂试剂的合成温度没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如，上述有机锂试剂的合成在反应温度-80～30℃下进行。本领域技术人员也可以理解，上述反应温度在取代反应相同的温度下进行也是可行的。
优选地是，上述有机锂试剂的合成在有机溶剂下进行。当然，本领域技术人员也可以理解，上述有机锂试剂也可以直接在反应体系中与锂试剂进行反应而不需要特意加入溶剂；此外本领域技术人员也可以理解上述有机锂试剂可以进行分离，也可以不进行分离而直接进行后续步骤的反应。
本发明的取代反应中，反应温度没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。所述步骤(a)中的反应温度为-100～50℃的温度范围。优选地是，-90～30℃温度范围内进行。
本发明的取代反应中，反应物与有机锂试剂的比例没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如3，5-二氟溴苯与有机锂试剂的摩尔比为1：0.5～1：2.5。优选地是，所述比例为1：1～1：1.05。
步骤(b)的水解反应
本发明的水解反应没有特别限制，可以采用本领域中常用的方法进行，只要从有机锂试剂得到相应羧酸化合物即可。
本发明的水解反应中，水解试剂和中间体的比例没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如所述步骤(b)中所述二氧化碳与锂盐的摩尔比为0.5：1～5：1。优选是，所述摩尔比例为1.5：1～2：1。
本发明的水解反应中，有机溶剂没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如步骤(b)中所述有机溶剂为选自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或其组合。优选地是，所述溶剂为四氢呋喃。
本发明的水解反应中，反应温度没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如所述步骤(b)中所述反应温度为-80～30℃的温度范围。
本发明的优点在于：
(1)本发明的制备方法以工业上易购得的原料进行反应，该方法的工艺简单、后处理易行、能以较高收率制得4-溴-2，6-二氟苯甲酸产品，同时易工业化。
(2)本发明的制备方法条件温和，对环境污染小。
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如是《贝尔斯坦有机化学手册》(化学工业出版社，1996年)中的条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。
实施例1：
在1L瓶中加入300ml THF(分子量72.11，密度0.8892，3.7mol)、10％丁基锂溶液0.39mol(250g)和2，2，6，6-四甲基哌啶(0.39mol56g)，在-10℃下滴加3，5-二氟溴苯(99.8％)0.3mol(58g)(溶剂与3，5-二氟溴苯的摩尔比为12.3:1)，搅拌约30min，冷却至—90℃通CO2气体，通到饱和。CO2饱和后开始自然升温度。升至内温为-10℃时加400ml稀盐酸，到PH<1，分出了上层有机层，水层用乙醚萃取，有机层经水洗，干燥，蒸除溶剂，得到产品71克，产品为米黄色。经重结晶后，得到59克白色产品，HPLC含量99.4％，原料到产品的摩尔收率＝88.9％。
实施例2：
在1L瓶中加入400ml乙醚(分子量74.12，密度0.7135，3.85mol)、10％丁基锂溶液0.15mol(96g)和0.15mol(18g)四甲基乙二胺，在50℃下滴加3，5-二氟溴苯0.3mol(58g)(溶剂与3，5-二氟溴苯的摩尔比为12.8:1)，搅拌约30min，冷却至10℃通CO2气体，通到饱和。CO2饱和后开始自然升温度。升至内温为30℃时加400ml稀盐酸，到PH<1，分出了上层有机层，水层用乙醚萃取，有机层经水洗，干燥，蒸除溶剂，得到产品58克，产品为米黄色。经重结晶，得到49克白色产品，HPLC含量99.0％。原料到产品的摩尔收率＝67.8％
实施例3：
在2L瓶中加入800ml甲基叔丁基醚(分子量88.15，密度0.7404，6.72mol)，10％丁基锂溶液0.75mol(480g)和二异丙胺0.75mol(55g)，搅拌约30min，在10℃下滴加3，5-二氟溴苯0.75mol(145g)(溶剂与3，5-二氟溴苯的摩尔比为8.96:1)，冷却至—30℃通CO2气体，通到饱和。CO2饱和后开始自然升温度。升至内温为0℃时加400ml稀盐酸，到PH<1，分出了上层有机层，水层用乙醚萃取，有机层经水洗，干燥，蒸除溶剂，得到产品158克，产品为米黄色。经重结晶，得到141克白色产品，HPLC含量99.6％。原料到产品的摩尔收率＝78.0％。
实施例4
在1L瓶中加入300ml THF(分子量72.11，密度0.8892)、10％丁基锂溶液0.39mol(250g)和0.15mol(18g)四甲基乙二胺，在-10℃下滴加3，5-二氟溴苯(99.8％)0.3mol(58g)，搅拌约30min，冷却至0℃通CO2气体，通到饱和。CO2饱和后开始自然升温度。升至内温为5℃时加400ml稀盐酸，到PH<1，分出了上层有机层，水层用乙醚萃取，有机层经水洗，干燥，蒸除溶剂，得到产品50克，产品为米黄色。经重结晶后，得到45克白色产品，HPLC含量99.2％，原料到产品的摩尔收率＝67.1％。
实施例5
在1L瓶中加入300ml THF(分子量72.11，密度0.8892)、Mg屑0.39mol(9.36g)，在-10℃下滴加3，5-二氟溴苯(99.8％)0.3mol(58g)，搅拌约30min，冷却至0℃通CO2气体，通到饱和。CO2饱和后开始自然升温度。升至内温为5℃时加400ml稀盐酸，到PH<1，分出了上层有机层，水层用乙醚萃取，有机层经水洗，干燥，蒸馏，得到产品16克，产品为米黄色。经重结晶后，得到8克白色产品，HPLC含量99.1％，原料到产品的摩尔收率＝12％。
实施例6
在1L瓶中加入400ml乙醚(分子量74.12，密度0.7135，3.85mol)、10％丁基锂溶液0.39mol(250g)，在-10℃下滴加3，5-二氟溴苯(99.8％)0.3mol(58g)，搅拌约30min，冷却至-90℃通CO2气体，通到饱和。CO2饱和后开始自然升温度。升至内温为-10℃时加400ml稀盐酸，到PH<1，分出了上层有机层，水层用乙醚萃取，有机层经水洗，干燥，蒸馏，得到产品46克，产品为米黄色。经重结晶后，得到28克白色产品，HPLC含量99.0％，原料到产品的摩尔收率＝41％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.一种4-溴-2，6-二氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)3，5-二氟溴苯与有机锂试剂在有机溶剂存在下反应，得到3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐；所述的有机锂试剂是空间位阻胺锂试剂；且所述空间位阻胺锂试剂选自2，2，6，6-四甲基哌啶锂、二异丙胺锂、四甲基乙二胺锂、2-氢硫基苯并噻唑锂或其组合；
(b)步骤(a)得到的3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐经水解反应得到4-溴-2，6-二氟苯甲酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中有机溶剂选自醇醚类溶剂、醚类溶剂或其组合。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述醇醚类溶剂选自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚或其组合，所述醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或其组合。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，
所述步骤(a)中所述有机溶剂与3，5-二氟溴苯的摩尔比为4：1～15：1；和/或
所述步骤(a)中的反应温度为-100～50℃的温度范围；和/或
所述步骤(a)中3，5-二氟溴苯与有机锂试剂的摩尔比为1：0.5～1：2.5。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中空间位阻胺锂试剂分别由相应的空间位阻胺与锂试剂反应得到，也即2，2，6，6-四甲基哌啶、二异丙胺、四甲基乙二胺、2-氢硫基苯并噻唑与锂试剂反应得到。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，
所述步骤(b)在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂为选自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或其组合；和/或
所述步骤(b)中所述反应温度为-80～30℃的温度范围。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中所述水解反应包括如下步骤：
步骤(a)得到的3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐中通入二氧化碳，所述二氧化碳与所述3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐的摩尔比为0.5：1～5：1。
8.一种有机锂试剂的用途，其特征在于，用于从3，5-二氟溴苯出发制备4-溴-2，6-二氟苯甲酸，所述有机锂试剂选自2，2，6，6-四甲基哌啶锂、二异丙胺锂、四甲基乙二胺锂、2-氢硫基苯并噻唑锂或其组合。
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| 有机锂化合物及其在有机合成中的应用. 梁强等.晋东南师范专科学校学报，第20卷第5期. 2003 |
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