CN100502880C - 一种三七二醇皂苷组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于中药领域，具体涉及中药三七的提纯物及其制备方法和制药用途。本发明提供的三七二醇皂苷组合物是由三七提纯得到的，其基本上由人参皂苷Rb1和Rd组成，其中人参皂苷Rb1的含量为30～70wt%，人参皂苷Rd的含量为4～18wt%，以及人参皂苷Rb1和Rd的含量之和最高为80wt%。本发明提供的三七二醇皂苷组合物不但具有显著的抗炎镇痛作用，而且毒副作用较低，具有非甾体抗炎药的特点，尤其对水肿性急性炎症和肉芽肿慢性症的消炎镇痛作用更为显著。该组合物可以用于制备治疗风湿性、类风湿性关节炎的药物。
Description
技术领域
本发明属于中药领域，具体涉及中药三七的提纯物及其制备方法和制药用途。
背景技术
三七(Panax notoginseng(Burk.)F.H.chen)又称田七、人参三七、田三七、山漆、金不换和血参等，为五加科(Araliaceae)人参属(Panax Linn)多年生草本植物，因其播种后三至七年挖采而且每株长三个叶柄，每个叶柄生七个叶片，故名三七，其茎、叶、花均可入药，是中国特有的名贵中药材。据有关文献记载，三七使用历史近600年，栽培历史近500年。三七因其自古以来就被公认为具有显著的活血化瘀、消肿定痛功效而被誉为“金不换”、“南国神草”。
中国专利申请93105774(公开号：CN1083819A，公开日：1994年3月16日)公开了一种三七总皂苷的制备方法。中国专利申请01108591(公开号：CN1334267A，公开日：2002年2月6日)也公开了一种三七总皂苷的制备方法。中国专利申请02144840(公开号：CN1412162A，公开日：2003年4月23日)、02158727(公开号：CN1424321A，公开日：2003年6月18日)也都分别公开了一种从三七茎叶中提取三七总皂苷的方法。
上述中国专利申请所描述的方法均在于提取或制备三七总皂苷。三七总皂苷属达玛烷型四环三萜类皂苷，按照其结构特点可进一步分为原人参二醇型和原人参三醇型两类。由于这两类皂苷结构的不同，它们的生物学活性也大不相同，人参二醇型皂苷具有较强的直接抗炎镇痛作用，而人参三醇型皂苷则具有较强的抑制血小板聚集、抑制血栓形成的作用。而目前基于这种三七总皂苷的药物制剂很难针对具体的病症发挥出更大的有针对性的药效。因此，人们需要从三七中分离出含有不同组分的有效部位，以便能提供出对具体的病症更加适合的三七药物。
类风湿性关节炎是一种以关节病变为主的全身性自身免疫性疾病，病变往往遍及全身，侵犯血液、肺、神经和心血管，是一种严重危害人类健康的“顽症”。到目前为止，尚无治疗风湿性、类风湿性关节炎的理想药物。虽然三七用于治疗跌打损伤、消肿定痛的历史源远流长，但目前还没有关于从三七中提取出可有效治疗风湿性、类风湿性关节炎的药物的报道。因此，人们需要从三七中分离出抗炎镇痛作用显著的成分，以便能提供出对风湿性、类风湿性关节炎病症更加适合的三七药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种以人参皂苷Rb1和Rd为主要成分的三七二醇皂苷组合物。
本发明的另一个目的是提供本发明三七二醇皂苷组合物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供本发明三七二醇皂苷组合物的制药用途。
本发明的再一个目的是提供本发明三七二醇皂苷组合物用于治疗疾病的的用途。
为实现上述目的，本发明的一个技术方案提供了一种三七二醇皂苷组合物，该组合物是由三七提纯得到的，其基本上由人参皂苷Rb1和Rd组成；其中人参皂苷Rb1的含量为30～70wt％，优选为40～65wt％，最优选为50～65wt％；人参皂苷Rd的含量为4～18wt％，优选为6～15wt％，最优选为10～13wt％；以及人参皂苷Rb1和Rd的含量之和最高为80wt％。
本发明提供的三七二醇皂苷组合物的主要组分的分子式和结构式如下表1中所示：
表1.
在本发明的上述技术方案中所述三七二醇皂苷组合物还可含有微量的人参皂苷Rb2、Rb3和/或Rc。
本发明提供的三七二醇皂苷组合物不但具有显著的抗炎镇痛作用，而且毒副作用较低，具有非甾体抗炎药的特点，尤其对水肿性急性炎症和肉芽肿慢性症的消炎镇痛作用更为显著。
本发明的另一个技术方案提供了本发明三七二醇皂苷组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)用浓度为50～90wt％、优选55～70wt％、最优选约60wt％的乙醇浸泡提取三七，所用的乙醇量为所用三七重量的至少3倍，收集乙醇提取液；
(2)使所述乙醇提取液通过苯乙烯型大孔树脂柱，优选使用非极性或弱极性的苯乙烯型大孔树脂，这些树脂包括但不限于D101、D140、Dj-1或D201；
(3)用浓度为30～50wt％、优选35～45wt％、最优选约40wt％的乙醇对所述苯乙烯型大孔树脂柱进行洗脱，优选在用所述乙醇进行洗脱前，用水对苯乙烯型大孔树脂柱进行洗脱，以除去水溶性杂质；和
(4)用浓度为50～70wt％、优选55～65wt％、最优选约60wt％的乙醇对所述步骤(3)中经乙醇洗脱的树脂柱再次进行洗脱，收集洗脱液。
在本发明的上述技术方案中所述步骤(1)和步骤(4)中使用乙醇的浓度约60wt％是指其浓度在可接受误差范围内，一般为60±3wt％。所述步骤(3)中使用乙醇的浓度约40wt％是指其浓度在可接受误差范围内，一般为40±2wt％。
在上述步骤(1)、步骤(3)和步骤(4)中，对使用的乙醇量没有太多限制。但对于步骤(1)而言，一般所用的乙醇量为所用三七重量的3～15倍。如果所用的乙醇量太少，则浸泡提取不充分，但是如果用的乙醇量太多，将会导致乙醇的浪费并使后续的乙醇回收步骤的能源成本增加。同样对于步骤(3)和步骤(4)而言，一般所用的乙醇量为所用三七量的1～15倍。如果所用的乙醇量太少，则洗脱不充分，但是如果用的乙醇量太多，将会导致乙醇的浪费并使后续的乙醇回收步骤的能源成本增加。
为了提高提取的效率，在本发明三七二醇皂苷组合物的制备方法中所述步骤(1)用乙醇对三七进行浸泡提取前，从有利于后续步骤的效率考虑，需要将三七进行粉碎。优选将三七粉碎成粒径范围在《中国药典》2000年版一部(化学工业出版社，2000年1月出版)规定的最粗粉和粗粉之间，对于粉碎的方式没有任何限制。
因此，本发明三七二醇皂苷组合物的制备方法中所述步骤(1)优选实施方式如下：
(a)将三七粉碎，得三七粉；
(b)采用浓度为50～90wt％、优选55～70wt％、最优选约60wt％的乙醇对所述步骤
(a)所得的三七粉进行浸泡，所用的乙醇量为所用三七粉重量的至少2倍；和
(c)采用浓度为50～90wt％、优选55～70wt％、最优选约60wt％的乙醇对所述步骤
(b)所得的浸泡后的三七粉进行渗漉，所用的乙醇量为所用三七粉重量的至少1倍，收集渗漉液。
在本发明的上述技术方案中所述步骤(b)和步骤(c)中使用乙醇的浓度约60wt％是指其浓度在可接受误差范围内，一般为60±3wt％。
在上述步骤(b)中浸泡三七粉所用的乙醇量和步骤(c)中渗漉所用的乙醇量都没有太多限制。但浸泡三七粉的所用乙醇量的合理范围一般为所用三七粉重量的2～4倍，渗漉所用乙醇量的合理范围一般为所用三七粉重量的1～15倍。如果浸泡三七粉的所用乙醇量和渗漉所用乙醇量低于上述范围的下限的话，则不能充分有效地浸泡提取出三七中的有效成份，但如果所用的乙醇量超过上述范围的上限的话，提取效率也不会再有提高，而且还会导致乙醇的浪费并使后续的乙醇回收步骤的能源成本增加。
如果需要，还可采用硅胶柱对上述步骤(4)制得的洗脱液进行进一步纯化，收集再洗脱液。可用的硅胶柱包括但不限于层析硅胶SG11、S620系列，所用的洗脱剂为醋酸乙酯、乙醇和水的混合溶剂，它们之间体积比为7:4:1。优选的是，在上硅胶柱前，先将步骤(4)制得的洗脱液减压浓缩至相对于水的密度1.1倍，拌入等体积硅胶中，低温(50±5℃)真空干燥后将所得的含药物的硅胶，加至已制备好的硅胶柱上，再进行硅胶柱层析精制。收集含有人参皂苷Rb1和Rd的洗脱液。
如果需要，可将步骤(4)收集的洗脱液或再洗脱液进行浓缩，得三七二醇皂苷醇浸膏，并对上述三七二醇皂苷醇浸膏进行干燥。所述的浓缩步骤可以采用任何常规的方法，但优选采用减压浓缩的方法。所述的干燥步骤可以采用各种手段，如喷雾干燥、减压干燥、真空干燥等。
为了降低成本，在本发明三七二醇皂苷组合物的制备方法中，还可回收所述步骤(1)中收集的乙醇提取液或步骤(c)中收集的渗漉液中的乙醇，优选采用减压回收方式。
本发明提供的三七二醇皂苷组合物的制备方法能够有效分离三七总皂苷中的三七二醇类皂苷有效成分；而且该制备方法所用的溶剂安全、廉价易得、无残留，并且溶剂也可回收利用，大大降低了制备成本。
本发明的又一个技术方案提供了本发明三七二醇皂苷组合物用于制备治疗风湿性、类风湿性关节炎的药物的应用。
本发明提供的三七二醇皂苷组合物可以被制成各种剂型，例如，颗粒剂、合剂、片剂、散剂、蜜丸、胶囊、注射剂、滴剂、贴剂等剂型。制备这些剂型的方法和所用的助剂是本领域的技术人员已知的，例如，可参见《中药药剂学》(上海科学技术出版社，1986年11月出版)、《药用辅料大全》(四川科学技术出版社，1995年1月出版)、《中国药典》2000年版一部(化学工业出版社，2000年1月出版)等。
对于本发明药物单剂所含的本发明三七二醇皂苷组合物的含量没有具体的限制，例如，可在50～500毫克/剂。对于本发明药物制剂的给药途径也没有过多的限制，例如可以通过口服、灌胃、肌肉内注射、血管内注射、透皮、十二指肠给药、鼻内给药等方式。
本发明的上述制剂可以用于散瘀，消肿定痛，用于风、寒、湿痹各证候的肿痛及西医诊断的风湿性关节炎、类风湿性关节炎的肿痛的治疗。
本发明还提供了一种治疗风湿性、类风湿性关节炎的方法，其特征在于，给需要治疗的患者施用有效剂量的本发明三七二醇皂苷组合物。所述的患者包括人，也包括猫、狗、猩猩、猴子等动物。所述的有效剂量会随患者的疾病严重程度、体重、体质、年龄、患病历史等因素有所变化。但是，医师或药剂师有能力为不同的患者确定出合适的服用量。例如，可按1～6mg/kg体重/天，优选按3～4mg/kg体重/天给患者服用本发明药物的有效成分，即本发明的三七二醇皂苷组合物。
具体实施方式
实施例1
使用万能粉碎机(购自上海天和制药机械厂，型号GF-300)粉碎三七干燥根茎150kg(产地：云南省文山州)，至粒径范围10目～24目的三七粗粉，用2倍药材重量的浓度为60wt％乙醇浸泡上述三七粗粉后填入渗漉桶，用10倍药材重量的浓度为60wt％乙醇对湿料进行渗漉，收集渗漉液，减压回收渗漉液中的乙醇后得三七总皂苷醇浸膏。将上述三七总皂苷醇浸膏用纯净水配制成10倍药材重量的水溶液，将所得水溶液上样到苯乙烯型大孔树脂D140(购自成都中蓝晨光化工研究院)柱，先用9倍药材重量的纯化水洗脱，再对经纯化水洗脱的树脂柱用9倍药材重量的浓度为40wt％乙醇洗脱，流速为0.2倍柱体积/小时，最后对经乙醇洗脱的树脂柱用9倍药材重量量的60wt％乙醇进行再次洗脱，流速为0.2倍柱体积/小时，收集60wt％乙醇洗脱的洗脱液。将该洗脱液减压浓缩至相对于水的密度1.1倍，将上述浓缩液拌入等体积层析硅胶SG11中，低温(50±5℃)真空干燥。以上述拌入浓缩液的硅胶体积为基准，用23倍体积的层析硅胶SG11装柱，再将真空干燥后的含药物的硅胶加至已制备好的硅胶柱上，进行硅胶柱层析精制。以4倍柱体积的醋酸乙酯、乙醇和水的混合溶剂(体积比为7:4:1)为洗脱剂对硅胶柱进行洗脱，收集含有人参皂苷Rb1和Rd的流份。对所收集的流份进行减压浓缩得醇浸膏，并对醇浸膏真空干燥制得干膏，并进行粉碎得5kg粉末状的三七二醇皂苷组合物。为简明起见，下文中有时将三七二醇皂苷组合物简称为PDS。
通过高效液相色谱法，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈—水(体积比为32:68)为流动相测定Rb1的含量，以乙腈—水(体积比为35:65)为流动相测定Rd的含量，检测波长为210nm，分别测定实施例1制得的PDS中Rb1和Rd的含量分别为59.31wt％和15.1wt％。
实施例2～5
按照与实施例1所述的相同的方法和步骤，采用不同浓度、不同重量的乙醇对三七粗粉进行浸泡、渗漉和洗脱，获得了下列本发明的组合物，结果如下表2所示：
表2.
| 实施例编号 | 所用三七药材重量 | 浸泡、渗漉用乙醇的浓度和用量 | 采用树脂、两次洗脱树脂用乙醇的浓度和用量 | PDS的重量和主要组分的含量 |
| 实施例2 | 3kg | 浸泡用乙醇浓度为60wt％，用量为2倍药材重量渗漉用乙醇浓度为60wt％，用量为9倍药材重量 | D101(购自天津农药厂)第一次洗脱用乙醇的浓度为40wt％，用量为9倍药材重量第二次洗脱用乙醇的浓度为60wt％，用量为9倍药材重量 | PDS的重量：0.0945kgRb<sub>1</sub>：59.86wt％Rd：14.90wt％ |
| 实施例3 | 3kg | 浸泡用乙醇浓度为60wt％，用量为2倍药材重量渗漉用乙醇浓度为60wt％，用量为9倍药材重量 | D101(购自天津农药厂)第一次洗脱用乙醇的浓度为40wt％，用量为9倍药材重量第二次洗脱用乙醇的浓度为60wt％，用量为8倍药材重量 | PDS的重量：0.0885kgRb<sub>1</sub>：60.18wt％Rd：13.49wt％ |
| 实施例4 | 0.1kg | 浸泡用乙醇浓度为60wt％，用量为2倍药材重量渗漉用乙醇浓度为60wt％，用量为9倍药材重量 | D101(购自天津农药厂)第一次洗脱用乙醇的浓度为40wt％，用量为9倍药材重量第二次洗脱用乙醇的浓度为70wt％，用量为7倍药材重量 | PDS的重量：0.0039kgRb<sub>1</sub>：51.78wt％Rd：12.15wt％ |
| 实施例5 | 0.1kg | 浸泡用乙醇浓度为60wt％，用量为2倍药材重量渗漉用乙醇浓度为60wt％，用量为9倍药材重量 | D101(购自天津农药厂)第一次洗脱用乙醇的浓度为40wt％，用量为9倍药材重量第二次洗脱用乙醇的浓度为60wt％，用量为9倍药材重量 | PDS的重量：0.004kgRb<sub>1</sub>：51.70wt％Rd：13.05wt％％ |
实施例6
取实施例1制得的干燥的PDS干膏100g，粉碎过100目筛，加淀粉97.5g及微晶纤维素2.5g，混匀，溶于浓度为50wt％的乙醇中，减压干燥，粉碎，填装制成胶囊1000粒或2000粒。
试验例1 镇痛药效
PDS对小鼠甩尾反应的镇痛作用试验
使用60只小鼠，随机分成2个对照组和4个实验组，每组10只。用生理盐水将实施例1制得的PDS粉末配成浓的悬浮液，4个实验组的给药剂量分别为400mg/kg、200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg，阴性对照组给予和最大剂量实验组等容量的生理盐水，阳性对照组给予阳性对照药物消炎痛5mg/kg。各组按照预定剂量每天灌胃给药一次，连续给药4天，于第4天给药后30、90和120分钟，分别在50±0.5℃水浴中测定小鼠甩尾反应的潜伏期，作为通阈指标，进行t检验统计分析，结果如下表3所示：
表3.
*P<0.05 **P<0.01 ***P<0.001
PDS对大鼠甩尾反应的镇痛作用试验
使用60只大鼠，随机分成2个对照组和4个实验组，每组10只。用生理盐水将实施例1制得的PDS粉末配成浓的悬浮液，4个实验组的给药剂量分别为400mg/kg、200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg，阴性对照组给予和最大剂量实验组等容量的生理盐水，阳性对照组给予阳性对照药物消炎痛5mg/kg。各组按照预定剂量每天灌胃给药一次，连续给药3天，于第3天给药后30、90和120分钟，分别在50±0.5℃水浴中测定大鼠甩尾反应的潜伏期，作为通阈指标，进行t检验统计分析，结果如下表4所示：
表4.
*P<0.05 **P<0.01 ***P<0.001
本试验结果证明：实施例1制得的PDS灌胃给药400mg/kg、200mg/kg、100mg/kg的各剂量组对大鼠、小鼠两种动物的抗炎镇痛作用都非常显著。
试验例2 消炎药效——对大鼠佐剂性关节炎试验
使用50只大鼠，随机分成2个对照组和3个实验组，每组10只。用生理盐水将实施例1制得的PDS粉末配成浓的悬浮液，3个实验组的给药剂量分别为200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg，阴性对照组给予和最大剂量实验组等容量的生理盐水，阳性对照组给予阳性对照药物消炎痛2.5mg/kg。致炎模型系将预先配制的致炎佐剂0.1ml皮内注射到每只大鼠右后足垫部。各组于致炎前4天开始分别给予生理盐水、本发明的PDS悬浮液或消炎痛，按照各组预定剂量每天灌胃给药1次。于末次给药后30分钟致炎，观察致炎后18小时和第8天佐剂注射侧足肿程度，并进行t检验统计分析。结果表明：实施例1制得的PDS200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg各剂量组均可减轻足肿程度，有明显的消炎作用，可防治佐剂性关节炎的发生。
众所周知，大鼠佐剂性关节炎是一个免疫性炎症模型，其发病机理和病理变化与人的类风湿性关节炎相似。在这个模型的不同发病阶段，实施例1制得的PDS均能出现非常显著的抗炎作用，其作用强度也不低于消炎痛。虽然风湿性关节炎和类风湿性关节炎的发病机理尚不十分清楚，但是，试验结果表明：实施例1制得的PDS能够治疗类风湿性关节炎等风湿类疾病。
试验例3 急性毒性试验
小鼠灌胃给药的急性毒性试验
使用80只小鼠，随机分成4组，每组20只。各组给药剂量分别为1000mg/kg、1600mg/kg、2000mg/kg、5000mg/kg。用生理盐水将实施例1制得的PDS粉末配成浓的悬浮液，小鼠给药前禁食4小时，按照各组预定剂量灌胃给药1次后观察7天，各组无明显不适，生长发育正常，实验结束后进行病理检查，未见异常。结果表明：实施例1制得的PDS口服给药对小鼠的最大耐受量为5000mg/kg，该药对小鼠的急性毒性较小，给药后出现的抑制作用2小时左右后开始恢复。
小鼠静脉给药的急性毒性试验
使用40只小鼠，随机分成4组，每组10只。各组给药剂量分别为400mg/kg、360mg/kg、320mg/kg、288mg/kg，剂距比为1:0.9。用生理盐水将实施例1制得的PDS粉末配成PDS溶液，按照各组预定剂量静脉注射给药1次，根据实验结果计算LD50(药物半数致死量：即在急性毒性实验中药物引起实验动物半数死亡的剂量)为371.959(352.847～392.107)mg/kg，死亡前出现抑制、呼吸加快和伏下不动等症状，继而死亡。
尽管结合优选实施例对本发明进行了说明，但本发明并不局限于上述实施例，应该理解，在本发明构思的引导下，本领域技术人员可进行各种修改和改进，所附权利要求概括了本发明的范围。
Claims (16)
1.一种三七二醇皂苷组合物，该组合物是由三七提纯得到的，其基本上由人参皂苷Rb1和Rd组成，其中人参皂苷Rb1的含量为30～70wt％，人参皂苷Rd的含量为4～18wt％，以及人参皂苷Rb1和Rd的含量之和最高为80wt％。
2.根据权利要求1所述的三七二醇皂苷组合物，其特征在于，所述人参皂苷Rb1的含量为40～65wt％，所述人参皂苷Rd的含量为6～15wt％。
3.根据权利要求2所述的三七二醇皂苷组合物，其特征在于，所述人参皂苷Rb1的含量为50～65wt％，所述人参皂苷Rd的含量为10～13wt％。
4.权利要求1—3任一项所述的三七二醇皂苷组合物，其为颗粒剂、合剂、片剂、散剂、蜜丸、胶囊、注射剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述三七二醇皂苷组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)用浓度为50～90wt％的乙醇浸泡提取三七，所用的乙醇量为所用三七重量的至少3倍，收集乙醇提取液；
(2)使所述乙醇提取液通过苯乙烯型大孔树脂柱；
(3)用浓度为30～50wt％的乙醇对所述苯乙烯型大孔树脂柱进行洗脱；和
(4)用浓度为50～70wt％的乙醇对所述步骤(3)中经乙醇洗脱的树脂柱再次进行洗脱，收集洗脱液。
6.根据权利要求5所述的三七二醇皂苷组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)是如下完成的：
(a)将三七粉碎，得三七粉；
(b)采用浓度为50～90wt％的乙醇对所述步骤(a)所得的三七粉进行浸泡，所用的乙醇量为所用三七粉重量的至少2倍；和
(c)采用浓度为50～90wt％的乙醇对所述步骤(b)所得的浸泡后的三七粉进行渗漉，所用的乙醇量为所用三七粉重量的至少1倍，收集渗漉液。
7.根据权利要求6所述的三七二醇皂苷组合物的制备方法，其特征在于，在所述步骤(b)和步骤(c)中所用乙醇的浓度为55～70wt％。
8.根据权利要求7所述的三七二醇皂苷组合物的制备方法，其特征在于，在所述步骤(b)和步骤(c)中所用乙醇的浓度为60wt％。
9.根据权利要求5所述的三七二醇皂苷组合物的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)洗脱树脂用乙醇的浓度为35～45wt％，所用的乙醇量为所用三七粉重量的至少1倍。
10.根据权利要求9所述的三七二醇皂苷组合物的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)洗脱树脂用乙醇的浓度为40wt％。
11.根据权利要求5所述的三七二醇皂苷组合物的制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)洗脱树脂用乙醇的浓度为55～65wt％，所用的乙醇量为所用三七粉重量的至少1倍。
12.根据权利要求11所述的三七二醇皂苷组合物的制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)洗脱树脂用乙醇的浓度为60wt％。
13.根据权利要求5所述的三七二醇皂苷组合物的制备方法，其特征在于，还包括：采用硅胶柱对上述步骤(4)制得的洗脱液进行纯化得再洗脱液。
14.根据权利要求5—13任一项所述的三七二醇皂苷组合物的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：将收集的洗脱液或再洗脱液进行浓缩得三七二醇皂苷醇浸膏。
15.根据权利要求14所述的三七二醇皂苷组合物的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：对所述三七二醇皂苷醇浸膏进行干燥。
16.权利要求1—3任一项所述的三七二醇皂苷组合物用于制备治疗风湿性、类风湿性关节炎的药物的应用。
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