CN100490875C - 射干抗病毒注射液、其制备方法及静脉给药射干抗病毒注射液 - Google Patents
射干抗病毒注射液、其制备方法及静脉给药射干抗病毒注射液 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种射干抗病毒注射液、其制备方法及其静脉给药途径，属中药制剂领域。其原料药包括射干、金银花、佩兰、茵陈、柴胡、蒲公英、板蓝根、大青叶，其中射干为1～1000重量份、金银花为1～1000重量份、佩兰为1～1000重量份、茵陈为1～1000重量份、柴胡为1～1000重量份、蒲公英为1～1000重量份、板蓝根为1～1000重量份、大青叶为1～1000重量份，本发明通过将处方中的原药材水蒸气蒸馏、水煮、加澄清剂、醇沉、水沉、离心、超滤多种技术手段得到射干抗病毒注射液各组分的有效活性成分，经过分装、灭菌，得到成品制剂，每ml含绿原酸(C16H18O9)为不少于0.5mg。本发明的注射液具有抗病毒及抗菌消炎作用，也可与其他药物配合使用治疗流行性出血热早期病症。由于制备工艺过程采用了多种技术手段对药液进行处理，所得到的制剂有效地避免了传统中药注射液储存过程中出现的药液混浊、沉淀、变色等现象，使制剂稳定，有效期延长。经过本发明工艺，本发明注射液通过静脉途径给药，生物利用度高，使用简便，不良反应少，避免临床上使用不方便，患者的给药部位疼痛，容易造成淤血、甚至肌肉坏死等不良反应。
Description
发明领域
本发明涉及一种射干抗病毒注射液，其制备方法及静脉给药射干抗病毒注射液，属中药制剂领域。
背景技术
射干，别名乌扇、乌蒲、鬼扇、野萱花、扁竹、金蝴蝶等，为鸢尾棵多年生草本植物射干的干燥根茎；性苦、寒；主要成分为射干定、鸢尾甙、鸢尾黄酮、鸢尾黄酮甙、射干醇等。射干水煎液具有抗病原微生物的作用。
金银花，别名忍冬花、银花、鹭鸶花、苏花、金花、双花、二花、二宝花，为忍冬科多年生半长绿缠绕性木质滕本植物忍冬、红腺忍冬、山银花或毛花柱忍冬的干燥花蕾或带初开的花；性甘、寒；花中含挥发油，主要为芳香樟醇、丁香油酚、香荆芥酚，又含绿原酸、异绿原酸、白果酸、木犀草素等。其中绿原酸、异绿原酸是金银花主要的抗菌有效成分，此外金银花提取液还具有抗炎、提高血清IgG抗体水平的作用。
佩兰，别名兰草、水香、大泽兰、都梁兰、女兰、香草，为菊科植物兰草的茎叶；全草含挥发油，主要为对聚伞花素、乙酸橙花醇酯、百里香酚甲醚，叶含香豆精、邻香豆酸、麝香草氢醌、豆甾醇、棕榈酸、蒲公英甾醇、延胡索酸、琥珀酸、甘露醇等具有抗菌和抗流感病毒的作用。
茵陈，别名因尘、马先、茵陈蒿、细叶青蒿、臭蒿、婆婆蒿，为菊科植物茵陈蒿或猪毛蒿的嫩苗；全草含蒿属香豆精、因尘蒿黄酮、茵陈色原酮，还有槲皮素、异鼠李素和多种茵陈色原酮的衍生物、绿原酸等，具有抗病原微生物、抗肿瘤等作用。
柴胡，别名茈胡、地熏、芸蒿、山菜、菇草、柴草、竹叶柴胡，为伞形科植物柴胡、狭叶柴胡等的根，根中主要含挥发油，戊酸、己酸、庚酸、丁香油酚乙酸香草醛酯、柠檬烯，又含柴胡皂甙、多糖等，其中柴胡皂甙或柴胡挥发油有抗炎作用。柴胡水煎剂在体外具有抗病原微生物的作用，注射液能抑制流行性出血热病毒。
蒲公英，别名凫公菜、蒲公草、地丁、婆婆丁、黄花地丁、蒲公丁、奶汁草、古古丁，为菊科植物蒲公英、碱地蒲公英、异苞蒲公英等的全草；全草含肌醇、天冬酰胺苦味质、皂甙，根含多种三萜醇如蒲公英甾醇、蒲公英赛醇、蒲公英苦素及咖啡酸；具有抗病原微生物的、抗肿瘤等作用。
板蓝根，别名靛青根、蓝靛根、靛根，为十字花科植物菘蓝的根，根中含靛蓝、靛玉红、靛苷、黑芥子苷和多种氨基酸，具有抗病原微生物、抗癌、调节免疫等作用。
大青叶，为十字花科植物菘蓝的叶，叶中含靛蓝、菘蓝苷、靛玉红、菘蓝苷水解可变为靛蓝和呋喃木糖酮酸，具有抗病原微生物、抗内毒素的作用。
现有的射干抗病毒注射液工艺可见部颁标准中药成方制剂第二十册WS3—B—3952—98【制法】中所描述的内容；所述的射干抗病毒注射液为以上组分经蒸馏提取获得挥发油成分，又经水提后获得水溶性成分而成，为黄棕色或黄褐色的澄明液体，有抗病毒及抗菌消炎作用，也可与其他药物配合使用治疗流行性出血热早期病症。用于肌内注射。因是纯中药制剂，保存中易出现药液混浊、沉淀、变色现象，影响产品质量，有效期仅为二年。
本发明针对原有技术中的射干抗病毒注射液在放置过程中的容易出现沉淀变色等现象，经过进一步的技术处理，得到稳定性更好的射干抗病毒注射液。
由于射干抗病毒注射液的现有的给药途径为肌内注射，在临床上使用不方便，患者的给药部位疼痛，容易造成淤血、甚至肌肉坏死等不良反应。
通过本法明工艺得到的射干抗病毒注射液可应用于静脉给药，通过静脉滴注或静脉推注给药，生物利用度高，使用简便，不良反应少，其中包括直接静脉推注，输液介质包括葡萄糖注射液、氯化钠注射液注射液等，有别于传统的同类注射液。
发明内容
本发明的目的在于提供一种中药注射剂。
本发明的另一目的在于提供一种中药注射剂的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种射干抗病毒注射液的静脉给药射干抗病毒注射液。
本发明涉及一种射干抗病毒注射液、其制备方法及其静脉给药途径，属中药制剂领域。其原料药包括射干、金银花、佩兰、茵陈、柴胡、蒲公英、板蓝根、大青叶，其中射干为1～1000重量份、金银花为1～1000重量份、佩兰为1～1000重量份、茵陈为1～1000重量份、柴胡为1～1000重量份、蒲公英为1～1000重量份、板蓝根为1～1000重量份、大青叶为1～1000重量份，本发明通过将处方中的原药材水蒸气蒸馏、水煮、加澄清剂、醇沉、水沉、离心、超滤多种技术手段得到射干抗病毒注射液各组分的有效活性成分，经过分装、灭菌，得到成品制剂。本发明的注射液具有抗病毒及抗菌消炎作用，也可与其他药物配合使用治疗流行性出血热早期病症。由于制备工艺过程采用了多种技术手段对药液进行处理，所得到的制剂有效地避免了中药注射液储存过程中出现的药液混浊、沉淀、变色等现象，使产品有效期延长。通过本发明工艺可通过静脉途径给药，生物利用度高，使用简便，不良反应少，避免临床上使用不方便，患者的给药部位疼痛，容易造成淤血、甚至肌肉坏死等不良反应。
本发明目的可以通过以下方式得以实现：
原料药材及配方：射干、金银花、佩兰、茵陈、柴胡、蒲公英、板蓝根、大青叶分别为1-1000重量份，所述的重量份可以为mg、g、kg、斤、两、钱等常用单位，其制备方法包括如下步骤：
(1)加入原料药材重量3-6倍重量的水，用水蒸气蒸馏法收集蒸馏液，将蒸馏液进行重蒸馏，得精溜液备用；
(2)将蒸馏后的药渣加药材重量4～6倍的水沸腾煎煮至少2次，每次1-2小时，过滤，合并两次滤液，滤液浓缩，
(3)向浓缩液中加入浓缩液重量的0.03％～0.06％的澄清剂，加热至70～90℃，静置后，再加入浓缩液重量的0.015％～0.03％的澄清剂，静置，离心，取上清液浓缩；
(4)缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇沉淀，冷藏后过滤，滤液回收乙醇，并浓缩，再加入乙醇，冷藏后过滤，滤液回收乙醇并浓缩滤液；
(5)加浓缩液1-3倍重量的注射用水，冷藏后过滤，滤液用10-20％氢氧化钠溶液调节PH至5.0-7.0，加入1％的活性炭，煮沸，过滤，滤液中加入上述精溜液，混合均匀，加热，放冷后冷藏24小时，用离心机离心，取上清液，超滤，加入注射用水，过滤，灌装于安瓿中，灭菌、包装。
上述步骤中水蒸气蒸馏后收集蒸馏液为药材量的1/6～1/4，将蒸馏液进行重蒸馏后得精溜液约为药材重量的1/8～1/6。
第一次加入澄清剂后，静置2小时后，第二次静置4小时。
加澄清剂后的上清液浓缩至每ml药液含生药量3～4g。
第一次加入乙醇使含醇量为70-75％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇后浓缩至每ml药液含生药量3～4g，第二次加入乙醇使含醇量为80-85％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量6～8g。
加入浓缩液1-3倍重量的注射用水后，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液调节PH后如果需要，加入1％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，滤液中加入上述精溜液，混合均匀，在105℃加热45分钟，放冷，4-8℃冷藏24小时，离心，取上清液超滤，加入注射用水，过滤，灌装于安瓿中，100℃灭菌30分钟。
通过上述描述可以看出，本发明所说的水沉为向醇沉回收乙醇后得到的浓缩滤液中加入注射用水。
上述制备方法中的澄清剂为只除去水提液中颗粒度较大者以及具有沉淀趋势的悬浮颗粒，能够保留有效的高分子物质，从而提高药液的稳定性的澄清剂，包括但不限于现有技术中能够用于中药的各种澄清剂，如市售101果汁澄清剂、甲壳素类吸附澄清剂、ZTC天然澄清剂澄清以及澄清剂B、澄清剂A等。
更具体地说，本发明射干抗病毒注射液的制备方法为：按照上述药材配方配制原料药材，加入药材重量3-6倍重量的纯化水用水蒸气蒸馏法收集蒸馏液为药材量的1/6～1/4，将蒸馏液进行重蒸馏，得精溜液约为药材重量的1/8～1/6，备用；将蒸馏后的药渣加药材重量4～6倍的纯化水沸腾煎煮2次，每次1-2小时，滤纸过滤，合并两次滤液，滤液浓缩，向浓缩液中加入浓缩液重量的0.03％～0.06％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.015％～0.03％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量3～4g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70-75％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量3～4g，加入乙醇，使含醇量为80-85％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量6～8g；加浓缩液1-3倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10-20％氢氧化钠溶液调节PH至5.0-7.0，加入1％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，滤液中加入上述精溜液，混合均匀，在105℃加热45分钟，放冷，4-8℃冷藏24小时，用离心机离心，取上清液，超滤，加入注射用水，过滤，灌装于安瓿中，100℃灭菌30分钟。
所得制品规格为2ml/支、5ml/支、10ml/支、20ml/支，优选2ml/支、5ml/支、10ml/支，每ml含绿原酸(C16H18O9)为不少于0.5mg，优选每ml含绿原酸(C16H18O9)为0.5～20mg。
制备过程中，澄清剂为商购，为使工艺、产品质量稳定，澄清剂B、澄清剂A由固定生产商提供。上述澄清剂购自天津正天成澄清技术有限公司，型号有两种，分别标为澄清剂A、澄清剂B。
本发明注射液使用时采用静脉注射的方式，生物利用度高，使用简便，不良反应少。注射方式可以是：肌内注射，一次2ml～5ml，一日3次；静脉滴注，一次10ml～15ml，一日一次，加入到250ml～500m15％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中缓慢滴注，或遵医嘱。
本发明注射液具有如下药物用途：
□预防治疗呼吸道感染；
□治疗急性扁桃体炎；
□治疗感染性疾病；
□治疗腮腺炎；
□治疗流行性乙型脑炎；
□治疗小儿上呼吸道感染；
□治疗咽喉炎；
□治疗流行性出血热早期病症。
本发明注射液在具有良好药效的前提下，增加了制剂的稳定性，有效的避免了传统注射剂在长期贮存中发生的降解、浑浊、沉淀等现象，延长了射干抗病毒药物制剂的质量有效期；且达到能够以静脉途径给药，生物利用度高，使用简便，不良反应少，避免临床上使用不方便，患者的给药部位疼痛，减少造成淤血、甚至肌肉坏死等不良反应。
具体实施方式
实施例1
取射干500g、金银花400g、佩兰300g、茵陈200g、柴胡150g、蒲公英250g、板蓝根400g、大青叶300g，加入药材重量3倍重量的纯化水用水蒸气蒸馏法收集蒸馏液为药材量的1/5，将蒸馏液进行重蒸馏，得精溜液约为药材重量的1/8，备用；将蒸馏后的药渣加药材重量5倍的纯化水沸腾煎煮2次，每次1小时，滤纸过滤，合并两次滤液，滤液浓缩，向浓缩液中加入浓缩液重量的0.06％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.03％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量4g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量4g，加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量6g；加浓缩液2.5倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节PH至5.5，加入1％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，滤液中加入上述精溜液，混合均匀，在105℃加热45分钟，放冷，4-8℃冷藏24小时，用离心机离心，取上清液，超滤，加入注射用水使每ml含绿原酸(C16H1809)为1.6mg，过滤，灌装于安瓿中，100℃灭菌30分钟。
所得制品规格为2ml/支、5ml/支。
实施例2
取射干50g、金银花900g、佩兰100g、茵陈300g、柴胡150g、蒲公英250g、板蓝根100g、大青叶200g，加入药材重量2倍重量的纯化水用水蒸气蒸馏法收集蒸馏液为药材量的1/6，将蒸馏液进行重蒸馏，得精溜液约为药材重量的1/7，备用；将蒸馏后的药渣加药材重量6倍的纯化水沸腾煎煮2次，每次1小时，滤纸过滤，合并两次滤液，滤液浓缩，向浓缩液中加入浓缩液重量的0.04％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.02％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量3g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为75％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量3g，加入乙醇，使含醇量为85％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量8g；加浓缩液3倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节PH至6.0，加入1％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，滤液中加入上述精溜液，混合均匀，在105℃加热45分钟，放冷，4-8℃冷藏24小时，用离心机离心，取上清液，超滤，加入注射用水使每ml含绿原酸(C16H18O9)为10mg，过滤，灌装于安瓿中，100℃灭菌30分钟。
所得制品规格为2ml/支、5ml/支。
实施例3
取射干900g、金银花100g、佩兰100g、茵陈150g、柴胡300g、蒲公英50g、板蓝根200g、大青叶150g，加入药材重量6倍重量的纯化水用水蒸气蒸馏法收集蒸馏液为药材量的1/4，将蒸馏液进行重蒸馏，得精溜液约为药材重量的1/6，备用；将蒸馏后的药渣加药材重量4倍的纯化水沸腾煎煮2次，每次1.5小时，滤纸过滤，合并两次滤液，滤液浓缩，向浓缩液中加入浓缩液重量的0.06％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.03％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量3.3g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量3.3g，加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量6g；加浓缩液2.5倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节PH至6.5，加入1％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，滤液中加入上述精溜液，混合均匀，在105加入注射用水使每ml含绿原酸(C16H18O9)为2.4mg，过滤，灌装于安瓿中，100℃灭菌30分钟。
所得制品规格为2ml/支、5ml/支。
实施例4
取射干300g、金银花300g、佩兰800g、茵陈600g、柴胡50g、蒲公英50g、板蓝根600g、大青叶100g，加入药材重量5倍重量的纯化水用水蒸气蒸馏法收集蒸馏液为药材量的1/4，将蒸馏液进行重蒸馏，得精溜液约为药材重量的1/7，备用；将蒸馏后的药渣加药材重量8倍的纯化水沸腾煎煮2次，每次1.5小时，滤纸过滤，合并两次滤液，滤液浓缩，向浓缩液中加入浓缩液重量的0.05％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.025％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量3.8g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为75％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量3.8g，加入乙醇，使含醇量为85％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量6.5g；加浓缩液1倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节PH至6.7，加入1％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，滤液中加入上述精溜液，混合均匀，在105℃加热45分钟，放冷，4-8℃冷藏24小时，用离心机离心，取上清液，超滤，加入注射用水使每ml含绿原酸(C16H18O9)为1.0mg，过滤，灌装于安瓿中，100℃灭菌30分钟。
所得制品规格为2ml/支、5ml/支。
实施例5
取射干200g、金银花200g、佩兰300g、茵陈200g、柴胡250g、蒲公英350g、板蓝根500g、大青叶400g，加入药材重量5倍重量的纯化水用水蒸气蒸馏法收集蒸馏液为药材量的1/6，将蒸馏液进行重蒸馏，得精溜液约为药材重量的1/8，备用；将蒸馏后的药渣加药材重量6倍的纯化水沸腾煎煮2次，每次2小时，滤纸过滤，合并两次滤液，滤液浓缩，向浓缩液中加入浓缩液重量的0.06％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.03％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量4g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量4g，加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量7g；加浓缩液1.5倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节PH至5.4，加入1％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，滤液中加入上述精溜液，混合均匀，在105℃加热45分钟，放冷，4-8℃冷藏24小时，用离心机离心，取上清液，超滤，加入注射用水使每ml含绿原酸(C16H18O9)为0.8mg，过滤，灌装于安瓿中，100℃灭菌30分钟。所得制品规格为2ml/支、5ml/支。
实验例1
本实验例为本发明注射剂实施例1的外观性状、PH值项目的检查，检查结果如下：
PH值检查：取本品，依照中国药典2000年版一部附录VIIG进行检查，PH值为5.0-7.0，符合规定。
澄明度检查：依照中国药典2000年版标准检验操作规程“注射剂”检验通则进行检查，符合规定。
性状：本发明注射剂为黄棕色或黄褐色的澄明液体。
实验例2
本实验例为毒性实验参数：
√热原测定：依法检查(中国药典2000年版一部附录VIII A)。剂量按家兔体重每kg注射本品1ml，结论为：本品符合规定。
√异常毒性：依照中国药典2000年版二部附录XI C异常毒性检查法检查，静脉给药，符合规定。
√长期毒性测定：连续给药三个月观察血常规、肝功、肾功等指标均正常，主要脏器病理检查均未见异常，未出现中毒反应。
实验例3
本实验例为本发明注射液实施例1的定性测定。
取本品2ml加浓氨试液调PH值至9～10，用正丁醇2ml振摇提取，取正丁醇液3滴，蒸干，滴加1％对二甲氨基苯甲醛硫酸溶液1ml，置水浴上加热1～2分钟，溶液显棕褐色或红褐色.
取本品2ml，置水浴上蒸干，残渣用甲醇2ml溶解，作为供试品溶液.别取氯原酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液.照薄层色谱法SOP试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮-甲酸(3：2：1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱中相应的位置上，显相同颜色的斑点。
取本品10ml，用醋酸乙酯振摇提取2次，每次5ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液.另取茵陈对照药材1.5g，加水30ml，回流1小时，滤过，滤液用醋酸乙酯振摇提取2次，每次15ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣用甲醇1ml溶解，作为对照药材溶液.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-甲酸乙酯-甲酸(6：4：1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；再喷二硝基苯胼乙醇试液，热风吹5～10分钟，分别置日光下和紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，日光下显相同颜色的斑点，紫外光灯下显相同颜色的荧光斑点。
蛋白质 取本品1ml，加新配制的30％磺基水杨酸试液1ml，混合，放置5分钟，不得出现浑浊。
草酸盐 取本品2ml，加3％氯化钙溶液2～3滴，放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀。
鞣质 取本品1ml，加新配制的含1％鸡蛋清的生理盐水5ml，放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀
钾离子 取本品2ml，蒸干，先用小火炽灼至炭化，再在500～600℃炽灼至完全灰化，加稀醋酸使溶解。置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，混匀，作为供试品溶液。取10ml纳氏比色管两支，甲管中精密加入标准钾离子溶液0.8ml，加碱性甲醛溶液(取甲醛溶液，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.0～9.0)12滴，3％乙二胺四醋酸钠溶液2滴，3％四苯硼钠溶液0.5ml，加水稀释成10ml，乙管中精密加入供试品溶液1ml，与甲管同时依法操作，摇匀，甲、乙两管同置黑纸上，自上向下透视，乙管中显出的浊度与甲管比较，不得更浓。
标准钾离子溶液的配制：取硫酸钾适量，研细，于110℃干燥至恒重，精密称取2.330g，置1000ml量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。临用前，精密量取贮备液10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml相当于100μg的K)
树脂 取本品5ml，加盐酸1滴，放置30分钟，应无絮状物析出。
本发明注射液以上项目的检查符合标准规定。
实验例4
本实验例为本发明注射液实施例1的定量测定。
对照品溶液的制备 精密称取绿原酸对照品8mg，置50ml量瓶中，加水微热溶解，冷却至室温，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置10ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得(每1ml含绿原酸32μg)
供试品溶液的制备精密取本品1ml，加水4ml、5％氢氧化钠溶液5滴，摇匀，用醋酸乙酯振摇提取3次，每次4ml，弃去醋酸乙酯液，加稀盐酸5滴，摇匀，用醋酸乙酯振摇提取5次，每次4ml(或提取至醋酸乙酯层在365nm紫外光灯下不显蓝色荧光)，合并醋酸乙酯提取液，蒸干，用水溶解残渣并转移至25ml量瓶中，用水洗蒸发皿数次，洗液并入量瓶中，放冷，加水至刻度，摇匀，即得。
测定法 精密量取对照品溶液及供试品溶液各5ml，分别置10ml量瓶中，加5％亚硝酸钠溶液0.3ml，摇匀，放置6分钟，加10％硝酸铝溶液0.3ml，摇匀，放置6分钟，加5％氢氧化钠溶液4ml，用水稀释至刻度，摇匀，放置30分钟，照分光光度法，分别在445nm和515nm的波长处测定吸收度，同时作空白试验。根据吸收度差值计算出绿原酸的含量，即得。
通过三批测定，结果ml含绿原酸(C16H18O9)均不少于0.5mg。
本发明注射液经4500LX光照10天、60℃加热10天后，澄明度良好、含量结果稳定、PH值稳定，说明本发明注射液对光、热稳定。
结论：本发明注射液符合注射剂质量要求，无任何毒性作用，应用人体安全，制剂稳定性测试结果良好。
比较例1
本比较例说明本发明注射液质量标准内容与常规工艺生产的射干抗病毒注射液质量标准比较，增加了新的项目，更符合静脉注射的要求，提高了质量标准。
| 项目 | 本发明射干抗病毒注射液质量标准 | 常规工艺射干抗病毒注射液质量标准 |
| 检查 | pH值：应为5.0～7.0。 | pH值：应为5.0～7.0。 |
| 蛋白质：取本品1ml，加新配制的30％磺基水杨酸试液1ml，混合，放置5分钟，不得出现浑浊。 | ||
| 草酸盐：取本品2ml，加3％氯化钙溶液2～3滴，放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀。 | ||
| 鞣质：取本品1ml，加新配制的含1％鸡蛋清的生理盐水5ml，放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀。 | ||
| 钾离子：取本品2ml，蒸干，先用小火炽灼至炭化，再在500～600℃炽灼至完全灰化，加稀醋酸使溶 |
| 解。置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，混匀，作为供试品溶液。取10ml纳氏比色管两支，甲管中精密加入标准钾离子溶液0.8ml，加碱性甲醛溶液(取甲醛溶液，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.0～9.0)12滴，3％乙二胺四醋酸钠溶液2滴，3％四苯硼钠溶液0.5ml，加水稀释成10ml，乙管中精密加入供试品溶液1ml，与甲管同时依法操作，摇匀，甲、乙两管同置黑纸上，自上向下透视，乙管中显出的浊度与甲管比较，不得更浓。 | ||
| 树脂：取本品5ml，加盐酸1滴，放置30分钟，应无絮状物析出。 | ||
| 热原：取本品，依法检查(中国药典2000年版一部附录X III A)，剂量按家兔体重每1Kg缓缓注射1ml，应符合规定。 | ||
| 异常毒性：取本品，依法检查(中国药典2000年版二部附录XI C)，按静脉注射给药，应符合规定。 |
比较例2
本比较例说明本发明工艺生产的射干抗病毒注射液与常规工艺生产的射干抗病毒注射液用静脉给药的质量标准进行检测的结果比较，常规工艺生产的射干抗病毒注射液不能用于静脉注射。
| 项目 | 射干抗病毒注射液(静脉注射)质量标准要求 | 本发明工艺生产的射干抗病毒注射液 | 常规工艺生产的射干抗病毒注射液 |
| pH值 | 取本品，依照中国药典2000年版一部附录VII G进行检查，pH值为5.0-6.0，符合规定。 | 5.8(符合规定) | 5.9(符合规定) |
| 蛋白质 | 取本品1ml，加新配制的30％磺基水杨酸试液1ml，混合，放置5分钟，不得出现浑浊。中国药典2000年版一部附录IX S“注射剂有关物质检查法” | 符合规定 | 符合规定 |
| 草酸盐 | 取本品2ml，加3％氯化钙试液2～3滴，放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀。中国药典2000年版一部附录IX S“注射剂有关物质检查法” | 符合规定 | 不符合规定 |
| 鞣质 | 取本品1ml，加新配制的含1％鸡蛋清的生理盐水5ml，放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀。中国药典2000年版一部附录IX S“注射剂有关物质检查法” | 符合规定 | 不符合规定 |
| 钾离子 | 取本品1ml，蒸干，先用小火炽灼至炭化，再在500～600℃炽灼至完全灰化，加稀醋酸使溶解。置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，混匀，作为供试品溶液。取10ml纳氏比色管两支，甲管中精密加入标准钾离子溶液0.8ml，加碱性甲醛溶液(取甲醛溶液，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.0～9.0)12 | 符合规定 | 不符合规定 |
| 滴，3％乙二胺四醋酸钠溶液2滴，3％四苯硼钠溶液0.5ml，加水稀释成10ml，乙管中精密加入供试品溶液1ml，与甲管同时依法操作，摇匀，甲、乙两管同置黑纸上，自上向下透视，乙管中显出的浊度与甲管比较，不得更浓。标准钾离子溶液的配制：取硫酸钾适量，研细，于110℃干燥至恒重，精密称取2.330g，置1000ml量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。临用前，精密量取贮备液10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得(每ml相当于100μg的K)中国药典2000年版一部附录IX S“注射剂有关物质检查法” | |||
| 树脂 | 取本品5ml，加盐酸1滴，放置30分钟，应无絮状物析出。中国药典2000年版一部附录IXS“注射剂有关物质检查法” | 符合规定 | 不符合规定 |
| 热原 | 依据：中国药典2000年版一部附录XIII A“热原检查法” | 符合规定 | 不符合规定 |
| 异常毒性 | 依据：中国药典2000年版二部附录XI C“异常毒性检查法” | 符合规定 | 符合规定 |
比较例3
本比较例说明用本发明工艺采用澄清技术、水沉冷藏、活性炭处理、离心技术处理所生产的射干抗病毒注射液澄明度优于用常规配制方法生产的。
| 采用本发明工艺 | 采用常规工艺 | |
| 制法 | 取射干500g、金银花400g、佩兰300g、茵陈200g、柴胡150g、蒲公英250g、板蓝根400g、大青叶300g，加入药材重量3倍重量的纯化水用水蒸气蒸馏法收集蒸馏液为药材量的1/5，将蒸馏液进行重蒸馏，得精溜液约为药材重量的1/8，备用；将蒸馏后的药渣加药材重量5倍的纯化水沸腾煎煮2次，每次1小时，滤纸过滤，合并两次滤液，滤液浓缩，向浓缩液中加入浓缩液重量的0.06％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.03％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量4g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量4g，加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量6g；加浓缩液2.5倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节PH至5.5，加入1％的活性炭， | 取射干500g、金银花400g、佩兰300g、茵陈200g、柴胡150g、蒲公英250g、板蓝根400g、大青叶300g，以上八味，用水蒸气蒸馏提取，收集蒸馏液500ml，蒸馏液再重蒸馏，取精馏液300ml备用，提取液滤过，备用；药渣再加水煎煮2次，每次1小时，滤过，并与上述提取液合并，浓缩至约500ml，加乙醇使含醇量达75％，冷藏放置24小时以上，滤过，滤液回收乙醇，再加乙醇至含醇量达85％，冷藏放置24小时以上，滤过，滤液回收乙醇后(约400ml)与上述精馏液合并，混匀，在105℃加热45分钟，放冷，于0～4℃放置24小时以上， |
| 煮沸30分钟，滤纸过滤，滤液中加入上述精溜液，混合均匀，在105℃加热45分钟，放冷，4-8℃冷藏24小时，用离心机离心，取上清液，超滤，加入注射用水使每ml含绿原酸(C<sub>16</sub>H<sub>18</sub>O<sub>9</sub>)为1.6mg，过滤，灌装于安瓿中，100℃灭菌30分钟。所得制品规格为2ml/支。 | 滤过，加注射用水至1000ml，调节pH值至5.0～7.0，滤过，灌封，灭菌，即得。 | |
| 澄明度 | 200支中4支有小白点。 | 200支中15支有白点、白块、3支出现沉淀现象。 |
比较例4
本比较例说明用本发明的射干抗病毒注射液在临床上应用时刺激性小，不良反应少。
| 药品名称 | 本发明射干抗病毒注射液 | 常规工艺射干抗病毒注射液 |
| 用法用量 | 肌内注射，一次2ml～5ml，一日3次；静脉滴注，一次10ml～15ml，一日一次，加入到250ml～500ml 5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中缓慢滴注。或遵医嘱。 | 肌内注射，一次2ml～5ml，一日3次； |
| 临床使用 | 治疗82例病毒性感冒患者 | 治疗90例病毒性感冒患者 |
| 有益效果 | 90％患者4天内治愈 | 86％患者7天内治愈 |
| 不良反应观察 | 无全身发痒、胸闷、乏力、皮疹、心悸等现象。 | 有3例发痒现象 |
| 刺激性观察 | 3例有疼痛现象 | 8例有疼痛现象，5例注射部位有压迫感 |
比较例5
本比较例说明本发明射干抗病毒注射液与常规工艺射干抗病毒注射液通过6个月加速的稳定性比较
| 本发明射干抗病毒注射液 | 常规工艺射干抗病毒注射液 | |
| 标准规定 | 绿原酸含量不得少于0.5mg澄明度：合格率大于95％pH值：5.0～7.0 | 绿原酸含量不得少于0.5mg澄明度：合格率大于95％pH值：5.0～7.0 |
| 0个月 | 绿原酸含量：1.2mg澄明度：合格率99％pH值：5.8 | 绿原酸含量：0.9mg澄明度：合格率99％pH值：5.9 |
| 1个月 | 绿原酸含量：1.2mg澄明度：合格率99％pH值：5.8 | 绿原酸含量：0.9mg澄明度：合格率98％pH值：5.8 |
| 2个月 | 绿原酸含量：1.2mg澄明度：合格率99％pH值：5.8 | 绿原酸含量：0.8mg澄明度：合格率97％pH值：5.6 |
| 3个月 | 绿原酸含量：1.2mg澄明度：合格率99％pH值：5.8 | 绿原酸含量：0.7mg澄明度：合格率96％pH值：5.5 |
| 6个月 | 绿原酸含量：1.2mg澄明度：合格率99％pH值：5.8 | 绿原酸含量：0.6mg澄明度：合格率95％pH值：5.4 |
通过以上数据表明，本发明射干抗病毒注射液的质量稳定性优于常规工艺射干抗病毒注射液。
Claims (8)
1、一种射干抗病毒注射液，其特征在于，是由以下方法制备的：
(1)加入原料药材重量3-6倍重量的水，用水蒸气蒸馏法收集蒸馏液，将蒸馏液进行重蒸馏，得精溜液备用；
(2)将蒸馏后的药渣加药材重量4～6倍的水沸腾煎煮至少2次，每次1-2小时，过滤，合并两次滤液，滤液浓缩，
(3)向浓缩液中加入浓缩液重量的0.03％～0.06％的澄清剂，加热至70～90℃，静置后，再加入浓缩液重量的0.015％～0.03％的澄清剂，静置，离心，取上清液浓缩；
(4)缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇沉淀，冷藏后过滤，滤液回收乙醇，并浓缩，再加入乙醇，冷藏后过滤，滤液回收乙醇并浓缩滤液；
(5)加浓缩液1-3倍重量的注射用水，冷藏后过滤，滤液用10-20％氢氧化钠溶液调节PH至5.0-7.0，过滤，滤液中加入上述精溜液，混合均匀，加热，放冷后冷藏24小时，用离心机离心，取上清液，超滤，加入注射用水，过滤，灌装于安瓿中，灭菌、包装；
其中原料药材及配方：射干、金银花、佩兰、茵陈、柴胡、蒲公英、板蓝根、大青叶分别为1-1000重量份。
2、根据权利要求1所述的注射液，其特征在于所述射干抗病毒注射液每ml含绿原酸(C16H18O9)不少于0.5mg。
3、一种射干抗病毒注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)加入原料药材重量3-6倍重量的水，用水蒸气蒸馏法收集蒸馏液，将蒸馏液进行重蒸馏，得精溜液备用；
(2)将蒸馏后的药渣加药材重量4～6倍的水沸腾煎煮至少2次，每次1-2小时，过滤，合并两次滤液，滤液浓缩，
(3)向浓缩液中加入浓缩液重量的0.03％～0.06％的澄清剂，加热至70～90℃，静置后，再加入浓缩液重量的0.015％～0.03％的澄清剂，静置，离心，取上清液浓缩；
(4)缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇沉淀，冷藏后过滤，滤液回收乙醇，并浓缩，再加入乙醇，冷藏后过滤，滤液回收乙醇并浓缩滤液；
(5)加浓缩液1-3倍重量的注射用水，冷藏后过滤，滤液用10-20％氢氧化钠溶液调节PH至5.0-7.0，过滤，滤液中加入上述精溜液，混合均匀，加热，放冷后冷藏24小时，用离心机离心，取上清液，超滤，加入注射用水，过滤，灌装于安瓿中，灭菌、包装。
4、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(5)中，还包括在调节PH后，加入1％的活性炭，煮沸后过滤。
5、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于收集蒸馏液为药材量的1/6～1/4；收集精密馏液为药材量的1/8～1/6；合并滤液后，并浓缩至每ml药液含生药量1～2g；加乙醇前将药液浓缩至每ml药液含生药量3～4g；水沉前，滤液浓缩至每ml药液含生药量6～8g；提取液与精溜液混合均匀后用离心机离心，转数为3000～4000转/分钟；超滤为截留分子量10万的超滤柱。
6、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于灌装于安瓿前加入注射用水至每ml含绿原酸(C16H18O9)不少于0.5mg。
7、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于灌装于安瓿前的药液过滤用0.22μm的微孔滤膜过滤。
8、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于罐装结束后在100℃条件下灭菌30分钟。
9、权利要求1或2所述的静脉给药射干抗病毒注射液。
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