CN100488960C - 2-位取代的喹诺酮类化合物及其在制药中的应用 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明公开了2-位取代的喹诺酮类化合物及其在制药中的应用。该化合物的结构式为通式(I)。该化合物具有抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种新的2-位取代的喹诺酮类化合物，本发明还涉及该化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
近年来，文献报道喹诺酮类化合物具有较好的抗肿瘤活性，具有多种作用靶点。另据文献报道，苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑类化合物可能具有拓扑异构酶I抑制活性。但没有公开过喹诺酮2-位被苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑取代的化合物，也没有这些喹诺酮2-位被苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑取代的化合物是否具有抗肿瘤活性的报道。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术问题提供一种新的具有抗肿瘤活性的喹诺酮2-位被苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑取代的化合物。
本发明的另一个目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤药中的应用。
为解决上述问题，提供如下技术解决方案：
下述通式(I)化合物
其中，R1代表H、烃基、芳烃基、杂环基、芳基、取代烃基、取代芳烃基、取代杂环基、取代芳基；
R2和R5相同或不同，各自独立地代表H、卤素、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、烃基、芳烃基、杂环基、芳基、取代烃基、取代芳烃基、取代杂环基、取代芳基；
R6和R7相同或不同，各自独立地代表H、卤素、羟基、烃基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、芳基、芳杂环、硝基、氨基、含氮原子的三元～八元杂环、取代的含氮原子的三元～八元杂环；
R8代表H、卤素、烃基、卤素取代的烃基、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基；
X代表O、S、NH。
所述通式(I)化合物，其中：R1、R2、R5、R6、R7或R8代表的芳基或芳烷基或芳烷氧基中的芳基，为苯、联苯或萘，或者为F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10烷氧基、硝基或氨基单取代的苯、联苯或萘。
所述通式(I)化合物，其中：R1、R2、R5、R6、R7或R8代表的烃基或芳烃基中的烃基，指具有1—10个碳原子的直链或支链的烷基，或2—10个碳原子的直链或支链的烯基，或3—10个碳原子的环烷基；烷氧基或芳烷氧基或杂环烷氧基中的烷基指具有1—10个碳原子的直链或支链的烷基。其中烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基；烯基是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基；环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基。
所述通式(I)化合物，其中：R1、R2、R5、R6、R7或R8代表的杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选的一个或一个以上的杂原子的饱和杂环或芳香杂环。
所述通式(I)化合物，其中：R1、R2、R5、R6、R7或R8代表的卤素为F、Cl、Br或I。
所述通式(I)化合物，其中：R6、R7代表的取代的含氮原子的三元～八元杂环为F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10酰基、C1～10烷氧基、C1～10烷氨基、硝基、氨基取代的含氮原子的三元～八元杂环。
所述通式(I)化合物，其中：R1、R2、R5中取代的烃基、芳烃基、杂环基、芳基，其取代基是卤素、硝基、氨基、羟基、醚基、羧基、酯基和酰氨基。
所述通式(I)化合物，其中：R1、R2、R5、R6、R7代表的芳基是苯环，或者为F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10烷氧基、硝基、氨基取代的苯、联苯或萘；芳杂环是含有1～3个杂原子的芳香杂环，或者为F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10烷氧基、硝基、氨基取代的含有1～3个杂原子的芳香性杂环。
所述通式(I)化合物，其中：氨基为NH2、R9NH、R10R11N；其中R9、R10或R11为权利要3所述的烃基，或者R10R11N为含氮原子的三元～八元杂环。
所述通式(I)化合物，其中：
R1表示H、C1～C4的支链或直链烷基或环状烷烃；
R2和R5相同或不同，各自独立地表示H、卤素；
R6和R7相同或不同，各自独立地表示H、卤素、羟基、C1～C4的支链或直链烷基、氨基或C1～C4的支链或直链烷基取代的氨基或含1—2个氮原子的五元或六元杂环；
R8表示H、卤素、C1～C4的支链或直链的烷基；
X表示O、S、NH。
所述通式(I)化合物，其中：
R1表示H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基；
R2和R5相同或不同，各自独立地表示H、Cl、F；
R6和R7相同或不同，各自独立地表示H、Cl、F、羟基、甲基、乙丙、丙基、异丙基、氨基，或二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪基；
R8表示H、Cl、F、甲基、乙丙、丙基、异丙基。
上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明用各种取代的苯胺为起始原料，按常规方法与丁酮二酸二乙酯缩合、环合，水解制备相应的喹诺酮-2-甲酸，然后与邻苯二胺、邻氨基苯酚、邻氨基硫酚、取代的邻苯二胺、取代的邻氨基苯酚或取代的邻氨基硫酚反应，制备了一系列新的喹诺酮2-位被苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑取代的化合物，这些化合物具有较好的抗肿瘤活性。
通式(I)化合物的制备方法包括以下步骤：
a.取代的苯胺(II)与丁酮二酸二乙酯(III)缩合、环合、经过R1Br(IV)取代或者不进行取代，水解得取代的喹诺酮-2-甲酸(V)；
b.将取代的喹诺酮-2-甲酸(V)与邻苯二胺、邻氨基苯酚、邻氨基硫酚、取代的邻苯二胺、取代的邻氨基苯酚或取代的邻氨基硫酚(VI)在多聚磷酸中缩合；得通式(I)化合物；
(注：化合物II、IV、V、VI中的R1、R2、R5、R6、R7与R8代表的取代基与在化合物I中的上述限定相同)。
其中，氨基取代的通式(I＇)化合物是将相应的硝基化合物还原得到的；羟基取代的通式(I)化合物是将相应的甲氧基取代的化合物脱甲基得到。
本发明涉及的通式(I)2-位取代的喹诺酮类化合物的制备方法可由合成示意图1～2表示：
a.各种取代的苯胺与丁酮二酸二乙酯缩合、环合、取代，然后水解得取代的喹诺酮-2-甲酸(见合成示意图1)；
b.将所得取代的喹诺酮-2-甲酸与邻苯二胺、邻氨基苯酚、邻氨基硫酚、取代的邻苯二胺、取代的邻氨基苯酚或取代的邻氨基硫酚在多聚磷酸中于160—190℃缩合(见合成示意图2)；
c.将缩合反应所得产物用硅胶柱层析分离(柱层析条件为：青岛海洋化工厂产柱层析用硅胶，100目；展开剂：醋酸乙酯与石油醚的混合溶剂)，得目标化合物。
合成示意图1：
本发明的有益效果：
目前，抗肿瘤化合物的筛选按常规是以化合物的细胞毒活性来体现的。
实验数据(详见实施例30)表明：本发明的化合物对人口腔表皮样癌细胞(KB)、人卵巢癌细胞2780系(A2780)和人肝癌细胞7402系(Be17402)有较强的细胞毒作用。
具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
丁酮二酸二乙酯的制备
向装有回流冷凝器、干燥管的500ml三颈瓶中加入无水乙醇(50ml)，钠(10g，0.435mol)，待反应稍缓后加热回流至钠消失。将回流装置改为蒸馏装置，减压蒸出乙醇至干，冷却至室温后解除真空。加入无水乙醚(80ml)搅拌成糊状，冷至-5℃以下，于-5℃以下缓慢滴加草酸二乙酯(58.23ml，0.427mol)与乙酸乙酯(39.3ml，0.401mol)的混合液。继续搅拌1小时，然后升温至38～40℃，回流1小时，放置过夜。低温下用10％硫酸中和至pH1-2，分取乙醚层，水洗数次，碳酸氢钠饱和溶液洗三次，然后用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液回收乙醚后减压蒸馏，收集70～88℃/9.5mmHg馏分，得无色液体11.2g，收率14.8％。
实施例2
1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸乙酯
苯胺(14g，0.15mol)，丁酮二酸二乙酯(29g，0.154mol)，苯(20ml)加到反应瓶中，氮气保护下，回流3小时。回收苯，硅胶柱层析，以乙酸乙酯与石油醚混合溶剂为展开剂，得黄色液体。将所得黄色液体与二苯醚(60ml)混合，加热至回流，保温1小时。冷却，析出淡黄色固体，过滤，石油醚洗，干燥，得11.7g产品，收率35.9％，mp 209-211℃。
实施例3
1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸
实施例2中所得1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸乙酯(11.5g，0.053mol)与氢氧化钠(4.24g，0.016mol)，水(57ml)的混合物回流2小时。冷却，过滤，水洗，干燥，得9.1g灰白色粉末，收率90.8％，mp 279℃。
实施例4
2-(2-苯并咪唑基)-4(1H)-喹啉酮(1)
1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸(1.89g，0.01mol)，邻苯二胺(1.08g，0.01mol)，PPA(25ml)，反应温度为170℃。硅胶柱层析，以乙酸乙酯与石油醚混合溶剂为展开剂，得灰色固体0.9g，收率34.5％，mp 338℃(dec.)。元素分析：Found C 73.24％ H 4.67％ N 16.07％requires C 73.56％ H 4.31％ N 16.10％；IR(cm-1)：3431，3173，3059，2993，2932，2814，1631，1596，1587，1552，1506，1485，1425，1320，1296，1238，1141，1007，848，841，761，743；HR-ESIMS(M+1)：Found 262.0995 C16H12N3O Requires 262.0975；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：6.97(s，1H)，7.30(m，3H)，7.63(m，2H)，7.80(d，1H)，8.06(d，1H)，8.13(d，1H)，12.24(s，1H，NH)，13.37(s，1H，NH)。
实施例5
6-氟-7-氯-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸乙酯
3-氟-4-氯苯胺(12g，0.082mol)，丁酮二酸二乙酯(17.6g，0.094mol)，苯(40ml)加到反应瓶中，氮气保护下，回流1小时。回收苯，硅胶柱层析，以乙酸乙酯与石油醚混合溶剂为展开剂，得黄色液体19g。将二苯醚(30ml)加热至回流，然后加入所得黄色液体，保温1.5小时。冷却，析出淡黄色固体，过滤，石油醚洗，干燥，得10g产品，收率61.8％，mp 249-251℃。IR(cm-1)：3449，3203，3139，3097，3051，2991，2945，2909，1734，1625，1608，1572，1520，1473，1375，1278，1265，1242，1249，1211，1025，999，906，857，778；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.36(m，3H，CH3)，4.41(m，2H，CH2)，6.60(br.，0.5H)，6.67(br.，0.5H)，7.67(t，0.5H)，7.83(d，0.5H)，7.94(q，0.5H)，8.13(d，0.5H)，11.95(br.)。
实施例6
6-氟-7-氯-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸
制备方法同实施例3，6-氟-7-氯-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸乙酯(0.053mol)与氢氧化钠(0.016mol)，水(57ml)的混合物回流反应，收率94％，mp279-281℃。IR(cm-1)：3401，3190，3102，3200-2600，1754，1732，1620，1600，1470，1256，1202，1103，898，797，723；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：6.56(s，0.5H)，6.62(s，0.5H)，7.63(t，0.5H)，7.82(d，0.5H)，7.94(q，0.5H)，8.12(d，0.5H)，11.98(br.)。
实施例7
6-氟-7-氯-2-(2-苯并咪唑基)-4(1H)-喹啉酮(2)
6-氟-7-氯-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸(2.42g，0.01mol)，邻苯二胺(1.08g，0.01mol)，PPA(30ml)，反应温度为175℃，其他操作同实施例3。硅胶柱层析，以乙酸乙酯与石油醚混合溶剂为展开剂，得灰白色固体0.7g，收率22.3％，mp374℃(dec.)。IR(cm-1)：3296，3259，3173，3112，3037，3006，2916，2821，1646，1611，1600，1546，1498，1479，1399，1259，1007，911，872，842，779，746，732；HR-ESIMS(M+1)：Found 314.0506Cl6H10N3OFCl Requires 314.0491；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：6.92(s，1H)，7.36(m，1H)，7.64(d，1H)，7.74(d，1H)，7.90(d，1H)，7.95(s，1H)，8.31(d，1H)，12.47(NH)，13.49(NH)。
实施例8
6-(N，N-二甲胺基)-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸乙酯
4-(N，N-二甲胺基)苯胺(8g，0.059mol)，其他操作同实施例2。得5.8g棕黄色固体，收率37.8％，mp207-209℃。IR((cm-1))：3204，3131，3068，2980，2939，2893，2805，1727，1622，1594，1551，1504，1444，1382，1269，1239，1215，1172，1084，1022，964，856，784；HR-ESIMS(M+1)：Found 261.1242 C14H17N2O3 Requires 261.1234；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.27(t，3H，CH3)，2.95(s，6H，CH3 *2)，4.39(q，2H，CH2)，6.60(br，1H，3-H)，7.13(d，1H，5-H)，7.36-7.4(dd，1H，7-H)，7.87(d，1H，8-H)，11.94(br，1H，NH)。
实施例9
6-(N，N-二甲胺基)-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸
6-(N，N-二甲胺基)-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸乙酯(0.053mol)与氢氧化钠(0.016mol)，水(57ml)的混合物按实施例3相同方法，回流反应，收率92.9％，mp281-283℃。IR(cm-1)：3402，3206，3092，2932，2882，2481，2600～3400，1622，1610，1580，1573，1514，1444，1380，1323，1234，1177，1125，1093，966，886，799，755；HR-ESIMS(M+1)：Found 233.0910C12H13N2O3 Requires 233.0921；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：2.99(s，6H，CH3 *2)，6.66(s，IH，3-H)，7.14(d，1H，5-H，J2.7)，7.38-7.41(dd，1H，7-H)，7.89(d，1H，8-H)。
实施例10
6-(N，N-二甲胺基)-2-(2-苯并咪唑基)-4(1H)-喹啉酮(3)
制备方法同实施例4。6-(N，N-二甲胺基)-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸(1.00g，0.0043mol)，邻苯二胺(0.465g，0.0043mol)，PPA(10ml)，反应温度为182℃。硅胶柱层析，以乙酸乙酯与石油醚混合溶剂为展开剂，得灰色固体0.08g，收率8％，mp335℃。IR((cm-1))：3289，3257，3173，3111，3008，2989，2861，1623，1616，1588，1546，1494，1444，1389，1302，1283，1246，1225，916，824，798，737，565；HR-ESIMS(M+1)：Found 305.1400 C18H17N4ORequires 305.1397；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：3.01(s，6H，CH3 *2)；7.18(s，1H，3-H)；7.30(br)，7.38(br)，7.68(br)6H)，7.94(d，8-H)。
实施例11
1-乙基-6-(N，N-二甲胺基)-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸乙酯
6-(N，N-二甲胺基)-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸乙酯(3.67g，0.014mol)，DMF(22ml)，K2CO3(3.8g)，加热至约70℃，缓慢滴加溶于适量DMF的溴乙烷(3.79g，0.02mol)，加完后升温至110℃，保温2.5小时，补加溴乙烷1g，继续反应1.5小时，过滤，干燥，得3g黄色固体，收率73.8％，mp196-197℃。IR((cm-1))：3084，2981，2936，2905，2865，2811，1704，1613，1579，1561，1508，1440，1382，1345，1255，1233，1225，1113，1028，963，879，827，787；HR-ESIMS(M+1)：Found 289.1541 C16H21N2O3 Requires 289.1547；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.37(t，3H，CH3)，1.49(t，3H，CH3)，3.08(s，6H，CH3 *2)，4.34(m，4H，CH2 *2)，6.99(d，1H，5-H)，7.39(s，1H，3-H)，7.48(dd，1H，7-H)，7.90(d，1H，8-H)。
实施例12
1-乙基-6-(N，N-二甲胺基)-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸
1-乙基-6-(N，N-二甲胺基)-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸乙酯(0.053mol)与氢氧化钠(0.016mol)，水(57ml)的混合物按实施例3相同方法，回流反应，收率99％，mp 242-243℃.IR((cm-1))：3500～3600，3420，3026，2980，2979，2943，1659，1611，1582，1515，1445，1374，1342，1305，1246，1181，1105，1019，972，822，799，754；HR-ESIMS(M+1)：Found261.1220 C14H17N2O3 Requires 261.1234；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.49(t，3H，CH3)，3.07(s，6H，CH3 *2)，4.36(q，2H，CH2)，6.99(d，1H，5-H)，7.42(s，1H，3-H)，7.50(dd，1H，7-H)，7.96(d，1H，8-H)。
实施例13
1-乙基-6-(N，N-二甲胺基)-2-(2-苯并咪唑基)-4(1H)-喹啉酮(4)
1-乙基-6-(N，N-二甲胺基)-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸(0.6g，0.0023mol)，邻苯二胺(0.25g，0.0023mol)，PPA(9ml)，反应温度为188℃，其他操作按实施例4。硅胶柱层析，以乙酸乙酯与石油醚混合溶剂为展开剂，得黄色固体0.06g，收率7.8％，mp287℃(dec.)；IR(cm-1)：3287，3162，3004，2925，2886，2803，1615，1589，1544，1495，1444，1395，1283，1228，1157，915，828，804，741；HR-ESIMS(M+1)：Found 333.1689C20H21N4O Requires 333.1710；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.26(t，3H，CH3)，3.01(s，6H，CH3 *2)，3.35(q，2H，CH2 *2)，6.95(s，1H，3-H)，7.18(dd，1H，7-H)，7.40(m，2H，5’，6’-H)，7.67(m，2H，CH2 *2)，7.81(d，1H，8-H)，7.95(d，1H，5-H)。
实施例14
2-(2-苯并噁唑基)-4(1H)-喹啉酮(5)
1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸(1.89g，0.01mol)，邻氨基酚(1.09g，0.01mol)，PPA(25ml)，按实施例4，反应温度为188℃。硅胶柱层析，以乙酸乙酯与石油醚混合溶剂为展开剂，得灰色固体0.9g，收率34.4％，mp335-338℃。IR(cm-1)：3392，3234，3154，3000，2966，2904，2791，1634，1597，1568，1514，1469，1440，1239，1138，1093，965，855，760，744；HR-ESIMS(M+1)：Found 263.0825 C16H11N2O2 Requires 263.0815；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：6.93(s，1H)，7.43(1H)，7.55(m，2H)，7.76(1H)，7.94(2H)，8.02(1H)，8.16(1H)，12.57(1H，NH).
实施例15
6-甲基-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸乙酯
4-甲基苯胺(37.5g，0.35mol)，其他操作同按实施例2。得17.8g灰色固体，收率22％，mp213℃。
实施例16
6-甲基-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸
6-甲基-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸乙酯(0.053mol)与氢氧化钠(0.016mol)，水(57ml)的混合物按实施例3相同方法，回流反应。收率73.7％，mp279℃。
实施例17
6-甲基-2-(2-苯并噁唑基)-4(1H)-喹啉酮(6)
制备方法同实施例4。6-甲基-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸(2.03g，0.01mol)，邻氨基酚(1.09g，0.01mol)，PPA(30ml)，反应温度为190℃。硅胶柱层析，以乙酸乙酯与石油醚混合溶剂为展开剂，得淡黄色色固体0.06g，收率2.2％，mp 301℃(dec.)。元素分析：Found C 73.90％ H 4.49％ N 9.99％requires C 74.02％ H 4.31％ N 10.10％；IR(cm-1)：3146，3119，3071，3059，2971，2916，1639，1598，1566，1508，1450，1247，1198，1084，965，848，816，740，726；HR-ESIMS(M+1)：Found 277.0982 C17H13N2O2 Requires 277.0972；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：6.85(s，1H)，7.51～7.64(m，3H)，7.89～7.99(m，4H)，12.50(NH)。
实施例18
6-(N，N-二甲胺基)-2-(2-苯并噁唑基)-4(1H)-喹啉酮(7)
制备方法同实施例4。6-(N，N-二甲胺基)-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸(1.00g，0.0043mol)，邻氨基酚(0.47g，0.0043mol)，PPA(10ml)，反应温度为194℃。硅胶柱层析，以乙酸乙酯与石油醚混合溶剂为展开剂，得黄色固体0.09g，收率6.8％，mp289℃(dec.)。IR(cm-1)：3241，3224，3136，3060，2959，2921，2851，1626，1599，1556，1545，1504，1450，1384，1343，1245，1082，964，841，812，739；HR-ESIMS(M+1)：Found 306.1231C18H16N3O2 Requires 306.1237；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.22(t，3H，CH3)，3.04(s，6H，CH3 *2)，3.35(q，2H，CH2)，6.79(br.，1H，3-H)，7.52(m，4H，5’，6’，7，8-H)，7.89(m，2H，4’，7’-H)，7.93(d，1H，5-H)，11.50(br.)，12.47(br.)。
实施例19
1-乙基-6-(N，N-二甲胺基)-2-(2-苯并噁唑基)-4(1H)-喹啉酮(8)
制备方法同实施例4。1-乙基-6-(N，N-二甲胺基)-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸(0.5g，0.0019mol)，邻氨基酚(0.21g，0.0019mol)，PPA(8ml)，反应温度为194℃。硅胶柱层析，以乙酸乙酯与石油醚混合溶剂为展开剂，得黄色固体0.07g，收率11.06％，mp 267℃(dec.)；IR(cm-1)：3140，3070，2963，2898，2799，1624，1595，1552，1504，1449，1382，1343，1308，1244，1175，1084，964，842，814，744；HR-ESIMS(M+1)：Found 334.1555C20H20N3O2 Requires 334.1550；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.28(t，3H，CH3)，3.04(s，6H，CH3 *2)，3.42(q，2H，CH2)，7.07(s，1H，3-H)，7.54(m，4H，5’，6’，7，8-H)，7.89(m，2H，4’，7’-H)，7.94(d，1H，5-H)。
实施例20
2-(2-苯并噻唑基)-4(1H)-喹啉酮(9)
制备方法同实施例4。1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸(1.89g，0.01mol)，邻氨基硫酚(1.25g，0.01mol)，PPA(25ml)，反应温度为192℃。硅胶柱层析，以乙酸乙酯与石油醚混合溶剂为展开剂，得淡黄色固体1.2g，收率43.2％，mp263-267℃。IR(cm-1)：3222，3192，3152，3094，3057，2962，2902，1624，1605，1589，1564，1516，1469，1313，1251，1199，1135，1052，934，842，759，726；HR-ESIMS(M+1)：Found 279.0606 C16H11N2OS Requires 279.0587；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：7.40(3H)，7.74(1H)，7.86(1H)，8.02(1H)，8.17(2H)，8.22(1H)，12.2(NH)。
实施例21
6-甲氧基-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸乙酯
4-甲氧基苯胺(52.9g，0.43mol)，其他操作同实施例2。得20g淡黄色固体，收率16.9％，mp223℃。
实施例22
6-甲氧基-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸
6-甲氧基-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸乙酯(0.053mol)与氢氧化钠(0.016mol)，水(57ml)的混合物按实施例3相同方法，回流反应。收率73.7％，mp294℃。
实施例23
6-羟基-2-(2-苯并噻唑基)-4(1H)-喹啉酮(10)
6-甲氧基-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸(2.06g，0.0094mol)，邻氨基硫酚(1.17g，0.0094mol)，PPA(25ml)，反应温度为190℃，按实施例4反应。硅胶柱层析，以乙酸乙酯与石油醚混合溶剂为展开剂，得淡黄色固体0.06g，收率2.1％，mp 331-335℃。元素分析：Found C64.99％ H 3.72％ N 9.39％ requires C 65.28％ H 3.46％ N 9.51％；IR(cm-1)：3427，3301，3100，2975，2797，1605，1583，1553，1535，1499，1480，1447，1376，1245，1237，1192，1048，919，830，756；HR-ESIMS(M+1)：Found 295.0557 C16H11N2O2S Requires 295.0536；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：7.33(d，1H，7＇-H)，7.40(d，1H，5-H)，7.48～7.60(m，2H，7T、4＇-H)，7.74(br，1H，3-H)，7.88(d，1H，8-H)，8.14(m，2H，5＇、6＇-H)，10.18(br，OH)，11.62(br，NH)。
实施例24
6-氯-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸乙酯
4-氯苯胺(54.8g，0.43mol)，其他操作同实施例2。得36.8g淡黄色固体，收率34％，mp 241℃。
实施例25
6-氯-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸
6-氯-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸乙酯(0.053mol)与氢氧化钠(0.016mol)，水(57ml)的混合物按实施例3相同方法，回流反应。收率42.1％，mp285℃。
实施例26
6-氯-2-(2-苯并噻唑基)-4(1H)-喹啉酮(11)
6-氯-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸(1.12g，0.005mol)，邻氨基硫酚(0.625g，0.005mol)，PPA(15ml)，反应温度为190℃，按实施例4反应。硅胶柱层析，以乙酸乙酯与石油醚混合溶剂为展开剂，得淡黄色固体0.11g，收率43.2％，mp256℃(dec.)。IR(cm-1)：3438，3187，3121，3063，2945，2885，1629，1592，1567，1502，1486，1467，1384，1292，1190，839，823，753，722，541；HR-ESIMS(M+1)：Found 313.0190 C16H10N2OSCL Requires313.0197；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：7.48～7.63(m，2H)，7.78(d，1H)，7.81(d，1H)，8.04(d，1H)，8.14(m，1H)，8.23(m，2H)，12.44(NH)。
实施例27
6-(N，N-二甲胺基)-2-(2-苯并噻唑基)-4(1H)-喹啉酮(12)
6-(N，N-二甲胺基)-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸(0.7g，0.003mol)，邻氨基硫酚(0.38g，0.003mol)，PPA(9ml)，反应温度为192℃，按实施例4反应。硅胶柱层析，以乙酸乙酯与石油醚混合溶剂为展开剂，得黄色固体0.07g，收率7.3％，mp 253℃(dec.)。IR(cm-1)：3424，3208，3130，3063，2959，2897，2798，1623，1600，1586，1546，1504，1383，1311，1191，936，836，811，757，730；HR-ESIMS(M+1)：Found 322.0994 C18H16N3OSRequires 322.1009。
实施例28
2-[2-(6-氯苯并咪唑基)-4(1H)-喹啉酮(13)
1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸(1.89g，0.01mol)，4-氯-1，2-苯二胺(1.43g，0.01mol)，PPA(25ml)，反应温度为180℃，按实施例4反应。硅胶柱层析，以乙酸乙酯与石油醚混合溶剂为展开剂，得深褐色固体1.45g，收率49.1％，mp 254℃(dec.)。IR(cm-1)：3259，3061，2997，2890，2777，2654，1632，1604，1558，1505，1428，1349，1297，1246，1139，1056，1000，840，796，779，753，733；HR-ESIMS(M+1)：Found 296.0565 C16H11N3OClRequires 296.0585；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：7.06(1H)，7.36(2H)，7.71(1H)，7.74(2H)，8.05(1H)，8.12(1H)，12.44(NH)。
实施例29
1-乙基-6-(N，N-二甲胺基)-2-[2-(6-氯苯并咪唑基)-4(1H)-喹啉酮(14)
1-乙基-6-(N，N-二甲胺基)-1，4H-喹啉-4-酮-2-甲酸(0.6g，0.0023mol)，4-氯-1，2-苯二胺(0.33g，0.0023mol)，PPA(10ml)，反应温度为188℃，按实施例4反应。硅胶柱层析，以乙酸乙酯与石油醚混合溶剂为展开剂，得黄褐色固体0.07g，收率8.3％，mp304℃(dec.)；IR(cm-1)：3287，3168，3005，2933，2885，2807，1614，1589，1542，1495，1397，1283，1157，1059，920，828，805，740；HR-ESIMS(M+1)：Found 368.0561 C20H19ClN4O Requires368.0585；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.22(t，3H，CH3)，3.01(s，6H，CH3 *2)，3.39(q，2H，CH2)，7.18(dd，1H，7-H)，7.39(m，2H，3，5’-H)，7.68(m，2H，4’，7’-H)，7.83(d，1H，5-H)，7.94(d，1H，8-H)。
实施例30
实施例中目标化合物的细胞毒活性数据。
本测定按常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法，即用胰酶消化肿瘤细胞，以含10％小牛血清的RPMI 1640培养液配制细胞悬液，浓度为10000细胞/ml，于96孔培养板内每孔接种100μl(含1000个细胞/孔)。设不同药物浓度，每组设三个平行孔。置37℃、5％ CO2温箱中培养4天后弃去培养液，每孔加入100μl 0.5％ MTT溶液(RPMI 1640配制)。37℃保温4小时，弃上清，每孔加入DMSO 150μl溶解Formazan颗粒，振荡，用酶标仪检测(参比波长450nm、检测波长570nm)，计算药物对细胞生长的抑制率。以药物浓度对数值对抑制率作线性回归，得直线方程，从中求出药物对癌细胞的半数抑制浓度(IC50)。
试剂来源：
MTT：溴化四氮唑蓝(Thiazolyl Blue Tetrazolum Bromide)，Sigma公司进口；
RPMI 1640培养基(GIBCO公司)
胰酶(Trypsin)(GIBCO公司)
ND：未测定
上述实验数据表明：本发明化合物对人口腔表皮样癌细胞(KB)、人卵巢癌细胞2780系(A2780)和人肝癌细胞7402系(Be17402)有强的细胞毒作用。其中，化合物4和14的细胞毒活性与阳性对照药10-羟基喜树碱相当。因为按常规抗肿瘤化合物的筛选是以化合物的细胞毒活性来体现的，所以本发明化合物具有抗肿瘤活性，可以与药用载体混合，制备抗肿瘤药物。
Claims (3)
1、下述通式(I)化合物
其中，R1表示H、C1～C4的支链或直链烷基或环状烷烃；
R2和R5相同或不同，各自独立地表示H、卤素；
R6和R7相同或不同，各自独立地表示H、卤素、羟基、C1～C4的支链或直链烷基、氨基或C1～C4的支链或直链烷基取代的氨基或含1—2个氮原子的五元或六元杂环；
R8表示H、卤素、C1～C4的支链或直链的烷基；
X表示O、S、NH。
2、根据权利要求1所述通式(I)化合物，其特征在于：
其中，R1表示H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基；
R2和R5相同或不同，各自独立地表示H、Cl、F；
R6和R7相同或不同，各自独立地表示H、Cl、F、羟基、甲基、乙丙、丙基、异丙基、氨基，或二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪基；
R8表示H、Cl、F、甲基、乙丙、丙基、异丙基。
3、权利要求1或2所述的化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090520 Termination date: 20130309 |