[go: up one dir, main page]

CN100438871C - 法莫替丁注射液 - Google Patents

法莫替丁注射液 Download PDF

Info

Publication number
CN100438871C
CN100438871C CNB018214185A CN01821418A CN100438871C CN 100438871 C CN100438871 C CN 100438871C CN B018214185 A CNB018214185 A CN B018214185A CN 01821418 A CN01821418 A CN 01821418A CN 100438871 C CN100438871 C CN 100438871C
Authority
CN
China
Prior art keywords
famotidine
injection
acid
water
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018214185A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1482910A (zh
Inventor
中田克纪
谷田部博史
西川原典
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1482910A publication Critical patent/CN1482910A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100438871C publication Critical patent/CN100438871C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Fishing Rods (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Bidet-Like Cleaning Device And Other Flush Toilet Accessories (AREA)
  • Chemical Or Physical Treatment Of Fibers (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)

Abstract

本发明涉及含特定量法莫替丁或其盐的、水溶性酰胺和酸性物质，pH约为5.5-7.5，室温条件下的运动粘度约在0.9厘沲以上3厘沲以下的法莫替丁注射液。本发明在提供至今难以提供的含有高浓度法莫替丁、室温下长期稳定、且不损害法莫替丁吸收的低粘度的法莫替丁注射液方面具有显著效果。

Description

法莫替丁注射液
技术领域
本发明涉及含有法莫替丁或其盐的注射液。更详细说是本发明涉及具有下述特征的法莫替丁注射液，即，法莫替丁或其盐的含量以碱计约为1mg/ml-40mg/ml，相对于法莫替丁1mg还含有约1mg-30mg的水溶性酰胺及酸性物质，pH约为5.5-7.5，室温条件下的运动粘度约在0.9厘沲以上3厘沲以下。
背景技术
法莫替丁在以组胺H2受体拮抗作用为基础的胃液分泌的抑制作用方面性能优良，是作为胃溃疡、十二指肠溃疡及其它消化器官疾病的治疗剂(例如，参照Merck Index，Thirteen edition，696页等)以口服剂或注射剂的形式广泛使用的医药品。法莫替丁的注射剂有液剂和冻干制剂2种，液剂在美国、欧洲作为静脉内给药用、冻干制剂在日本主要作为静脉给药的给药系在市场上出售，肌肉内给药也被使用。但没有出售可在室温下保存且可在肌肉内给药的注射液。
法莫替丁是pKa值约为7.1的碱性化合物，在酸性领域为水溶性，但稳定性低，在稳定性高的中性领域溶解度极低。
迄今为止，在法莫替丁的稳定性良好的中性pH附近，在开发使法莫替丁可溶化而且稳定的注射剂方面进行了种种尝试。但是在肌肉内给药的情况下，如果给药量多，则物理方面给药困难，给药液量受到限制。一般最多4ml左右。肌肉内给药用的法莫替丁注射液必需符合下述条件：即使液体量少(例如3ml)，仍能实现法莫替丁的可溶化和稳定化，此外不能出现吸收性降低的情况，还未发现符合条件的可肌肉内给药的法莫替丁注射液。
关于法莫替丁的注射制剂已知有以下技术。
特公昭63-65047号公报(或CA1184495)中公开了由于法莫替丁的水难溶性(溶解度0.1w/v％以下)，其注射剂的开发困难，为了使法莫替丁作为注射剂进行开发，必需选择使法莫替丁可高浓度地溶解的物质，从而考虑选择酸，但法莫替丁是在酸性领域不稳定的化合物，因此，不能单纯考虑使其可溶化，还必需考虑选择可使法莫替丁稳定的酸，掺和特定的酸即L-天冬氨酸时，首次得到了法莫替丁可高浓度地溶解(10mg/ml)且稳定的注射剂等。现在供给医疗机构使用的法莫替丁注射剂为在该专利的基础上制造的冷冻干燥制剂，其主要的给药形式为静脉内给药。但一般的冷冻干燥制剂，例如，必需使用生理盐水等在生理学上允许的溶解液在使用时进行调制，可以说是使用较烦琐的制剂。
该泠冻干燥制剂溶解于注射用水时溶液的pH约为5.2。
美国专利第5,650,421号说明书中公开了法莫替丁或其盐的浓度为0.1mg/ml-0.8mg/ml、通过添加L-天冬氨酸等酸将pH调整为5.7-6.4、预先和生理盐水混合而成的注射液。但是，可适合于肌肉内给药的制剂必需是符合下述条件的制剂：与要求最少容积的肌肉内给药容积相应的高浓度制剂，即，6.67mg/ml以上浓度(假定肌肉内给药可能的液量约为3ml以下、使其中含有法莫替丁1次给药量20mg，算出的浓度)的制剂。
特开平11-193233号公报中公开了将法莫替丁或其盐换算为法莫替丁含有约1mg/ml-40mg/ml、pH约为5.5-7.5的注射液，特别是由法莫替丁或其盐和水溶性非水溶剂组成的法莫替丁注射液。
使用上述水溶性非水溶剂的发明解决了上述课题，特别是作为实现了也可肌肉内给药的约为6.67mg/ml以上的药物浓度、具有在室温下长时间稳定性的发明，是优良的技术，但在处方中含有聚乙二醇、丙二醇或甘油等水溶性非水溶剂的特性上，处方药液的粘度增高，由于该粘度等原因使肌肉内给药后的吸收与迄今为止使用的制剂相比有所延缓，希望该发明得到改善。
希望开发一种含有1-40mg/ml的高浓度的法莫替丁或其盐、稳定性良好且给药后的吸收性优良、也可肌肉内给药的法莫替丁注射液。
发明内容
为了解决上述课题，本发明者进行了种种研究，结果出乎意料，首次发现，一般的助溶剂不能达到目的，而迄今为止尚未作为法莫替丁制剂用的助溶剂被使用的烟酰胺、异烟酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等水溶性酰胺在与乳酸等酸性物质共存下，制成可肌肉内给药的注射液时，可使法莫替丁或其盐可溶化。此外还发现，制成含有法莫替丁或其盐、该水溶性酰胺及酸性物质的水溶性注射液时，不使用大量的溶剂，即可使处方中含有高浓度的法莫替丁，并且可确保在室温下长期的稳定性。本发明者进一步测定了含有L-天冬氨酸的法莫替丁冷冻干燥制剂、含有水溶性非水溶剂的法莫替丁注射液及本发明提供的注射液的运动粘度，结果发现，不仅用目视的方法完全没有发现其差异，而且本发明提供的注射液和冷冻干燥制剂具有同样程度的低粘度，此外，对于法莫替丁注射液，使制剂在室温下的运动粘度约为3厘沲以下，可避免法莫替丁的吸收延缓，可进行不损害吸收性的处方化。本发明者还发现，制成在法莫替丁或其盐、该水溶性酰胺及酸性物质中添加甘露糖醇等糖醇或含有葡萄糖等糖的注射液时，吸收性得到了进一步的提高，在上述发现的基础上完成了本发明。
本发明为了达到法莫替丁的可溶化及稳定化的目的可完全不使用非水溶剂，或可极度限制其使用量，因此，可不必担心非水溶剂引起的疼痛，可不必以高浓度添加以苯甲醇为代表的止痛剂，消除了一般所知的由于有高浓度的止痛剂所引起的给药后吸收延缓的担心，这是应特别提出的效果。
即，本发明是关于1.具有下述特征的法莫替丁注射液：法莫替丁或其盐的含量以碱计约为1mg/ml-40mg/ml，相对于法莫替丁1mg还含有约1mg-30mg的水溶性酰胺及酸性物质，pH约为5.5-7.5，室温条件下的运动粘度约在0.9厘沲以上3厘沲以下；2.还含有糖醇或糖的法莫替丁注射液；3.糖醇或糖的掺和量约为0.2-16重量％的法莫替丁注射液；4.糖醇或糖选自甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖的一种或两种以上的法莫替丁注射液；5.糖醇或糖为甘露糖醇的法莫替丁注射液；6.含有抗坏血酸及/或异抗坏血酸的法莫替丁注射液；7.法莫替丁或其盐的浓度以碱计约为5mg/ml-20mg/ml的法莫替丁注射液；8.相对于法莫替丁或其盐1摩尔，酸性物质的添加量为0.2-20摩尔的权利要求1～6中任一项所述的法莫替丁注射液；9.水溶性酰胺选自烟酰胺、异烟酰胺、龙胆酰乙醇胺、尿素及N，N-二甲基乙酰胺的一种或两种以上的法莫替丁注射液；10.酸性物质选自盐酸、乳酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、苯甲酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、葡糖酸、乙酸及烟酸的一种或两种以上的法莫替丁注射液；11.水溶性酰胺选自烟酰胺、异烟酰胺及N，N-二甲基乙酰胺的一种或两种以上的法莫替丁注射液。12.酸性物质选自乳酸、L-天冬氨酸或L-谷氨酸的法莫替丁注射液。
本发明是关于以制造稳定的法莫替丁注射液为目的的水溶性酰胺的使用。本发明还关于以制造法莫替丁的吸收性得到提高、稳定的法莫替丁注射液为目的的甘露糖醇的使用。
这里的“运动粘度”是液体的粘度除以密度得到的值，是指根据日本药典粘度测定法用ウベロ一デ(Ubbelohde)粘度计测定的值，本发明按照日本药典，使用CGS单位系的厘沲作单位。下述实施例的结果表明：含有L-天冬氨酸的法莫替丁冷冻干燥制剂的运动粘度约为1厘沲，吸收延缓的含有水溶性非水溶剂的法莫替丁注射液的运动粘度约为5厘沲。下述说明以上述发现为基础，法莫替丁注射液或注射液的粘度用“高”表示时，则是指粘度超过3厘沲，特别是指含有水溶性非水溶剂的法莫替丁注射液所发现的约5厘沲，用“低”表示时，则是指约在0.9厘沲以上3厘沲以下。
本发明中所希望的“法莫替丁或其盐换算成法莫替丁为高浓度”是指法莫替丁的含量为每制剂单位约含1mg/ml以上，较好是约含5mg/ml以上，最好是约含6.67mg/ml以上。
此外，本发明中所希望的“注射液在室温下长期稳定”是指在25℃下1年以上，较好是保存1.5年以上，法莫替丁的残留率仍在允许限度之上(约94％以上)。
再对本发明的注射液进行详细说明。
本发明中的“法莫替丁的盐”是指制药学上所允许的法莫替丁的盐，只要是在本发明的注射液中和法莫替丁同样地可达到本发明目的的法莫替丁的盐，就没有特别限制，具体可列举特公昭60-56143号公报中(或US4362736)公开的盐，或特开平11-193233号公报中公开的和酸性物质形成的盐。上述盐可比将法莫替丁和该酸性物质用通常的成盐反应进行成盐容易得到。
作为本发明的注射液中法莫替丁或其盐的浓度，较好是可将法莫替丁或换算为法莫替丁的20mg以约0.5ml-20ml的容量给药的约1mg/ml-40mg/ml。更好是约5mg/ml-20mg/ml。浓度为5mg/ml以上的情况下，可用生理盐水等生理学上所允许的液体稀释，供静脉内缓慢给药、静脉内点滴给药使用，也可不经稀释进行肌肉内给药或皮下给药等局部给药。
作为本发明使用的水溶性酰胺，只要是制药学上所允许、可达到本发明目的、其分子中含有-CONH2基，具有使法莫替丁或其盐可溶化能力的水溶性酰胺，就没有特别限制，较好的可列举烟酰胺、异烟酰胺、龙胆酰乙醇胺、尿素、N，N-二甲基乙酰胺等。特别合适的水溶性酰胺为在上市的注射液中曾经作为添加物使用的、没有重大有害作用报道的烟酰胺。此外，尿素为在日本药典也有收载的“氨基甲酰胺”，作为实现本发明注射液的可溶化·稳定化·低粘度化的一个成分，具有和其它水溶性胺相同的机能。
上述水溶性酰胺也可1种或2种以上混合使用。在对粘度没有重大影响的范围内，还可进一步将在特开平11-193233号公报中揭示的例如下表1记载的水溶性非水溶剂作为辅助的可溶化手段使用。作为参考，上述非水溶剂和水的混合液在25℃下的运动粘度的测定值见表1。
或在不引起吸收延缓的范围内，也可添加制药学上所允许的环糊精类和表面活性剂等辅助性的可溶化剂。
(表1)
各种非水溶剂的水溶液的运动粘度(25℃)
  浓度(W/V)溶液   5％   10％   15％   20％   37％
  聚乙二醇400   1.085   1.328   1.636   2.018   4.282
  聚乙二醇300   1.076   1.101   1.539   1.885   3.707
  聚乙二醇200   1.061   1.266   1.462   1.729   3.166
  甘油   1.011   1.135   1.281   1.465   2.323
  丙二醇   1.067   1.247   1.455   1.729   3.048
  乙醇   1.082   1.300   1.577   1.857   2.479
单位；厘沲
上述水溶性酰胺的添加量根据水溶性酰胺的种类和其它可溶化辅助剂的添加量等有所不同，不能一概规定，但通常为每1mg法莫替丁或其盐添加1mg-30mg左右，较好为2mg-15mg左右。
本发明使用的酸性物质，只要是制药学上所允许、可达到本发明目的、具有和法莫替丁或其盐形成盐或络合物等使法莫替丁或其盐可溶化、稳定化的能力的酸性物质，就没有特别限定，较好的可列举盐酸、乳酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、苯甲酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、葡糖酸、乙酸、烟酸等。更好为乳酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸或烟酸，特好为乳酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸。最好为乳酸。上述酸性物质可1种或2种以上混合使用。
为了达到制剂的氧化防止效果，也可添加抗坏血酸、异抗坏血酸。上述物质是作为酸性物质而选择的，但也具有作为抗氧化剂的机能。
上述酸性物质的添加量根据其种类、水溶性酰胺的种类、采用抗氧化剂的情况、或采用缓冲液系统的情况等有所不同，不能一概规定，但通常为每1摩尔法莫替丁或其盐添加0.2-20摩尔左右，较好为0.3-15摩尔左右。
作为本发明的注射液的pH，较好约为5.5-7.5，更好约为5.5-7.0。本发明的注射液较好为通过掺和酸性物质、或在掺和了过量酸性物质后用氢氧化钠溶液等碱性物质最终调节成该范围。
本发明的注射液在室温下的运动粘度较好约为0.9厘沲以上3厘沲以下，更好约为0.9厘沲以上2厘沲以下，最好约为0.9厘沲以上1厘沲以下。
为了提高肌肉内给药时的吸收性，添加水溶性酰胺及酸性物质之外，还可添加糖醇或糖。糖醇或糖较好为甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖。更好为甘露糖醇。上述糖醇或糖也可组合使用。添加糖醇或糖时的掺合量根据其它成分的种类及其掺合量的不同而有所差异，但较好约为0.2-16重量％左右，更好约为1-10重量％左右。
在不损害本发明目的的范围内，可根据需要在本发明的注射液中添加苯甲醇、盐酸甲哌卡因、盐酸利多卡因等止痛剂、对苯甲酸甲酯、对苯甲酸丙酯、硫柳汞、氯丁醇等防腐剂等添加剂。此外，为了缓和局部毒性，根据需要可添加氯化钠等亲水性低分子的添加剂。
本发明的注射液和生理盐水等氯化钠注射液、糖类输液、电解质输液、及其它的输液类的掺和性也优良，也可和上述输液掺和使用。
以下对本发明注射液的制造法进行说明。
本发明注射液的制造工序包括，例如在法莫替丁或其盐和水溶性酰胺中添加注射用水、再添加酸性物质使法莫替丁或其盐溶解。
考虑甘露糖醇、其它的添加剂与注射用水、水溶性酰胺、酸性物质的相溶性等，在上述合适的制造阶段中添加，使之溶解。然后将得到的注射液灭菌，然后分注于安瓿和其它注射剂容器中，封闭容器，进行包装。
本发明的注射液可用公知的任何方法灭菌，但为了将调制中的法莫替丁的含量降低控制在可能的范围内，较好为采用加热灭菌以外的公知的无菌操作法，例如实施例记载的通过除菌过滤等进行制造。也可再用氮气向调制液中通气、用氮气将安瓿空间部分充满等，进行使制品不与氧接触的处理。为了防止药物在制造中的光分解，也可在暗处操作。
附图的简单说明
[图1]表示比较处方2和比较处方1的血浆中浓度变化曲线。
[图2]表示实施例9和比较处方1的血浆中浓度变化曲线。
[图3]表示实施例10和比较处方1的血浆中浓度变化曲线。
[图4]表示实施例11和比较处方1的血浆中浓度变化曲线。
[图5]表示实施例12和比较处方1的血浆中浓度变化曲线。
[图6]表示实施例13和比较处方1的血浆中浓度变化曲线。
实施发明的最佳方式
本发明通过调制成法莫替丁或其盐的含量以碱计约为1mg/ml-40mg/ml，pH约为5.5-7.5，且室温条件下的运动粘度约在0.9厘沲以上3厘沲以下的注射液，或通过调制成含有法莫替丁或其盐、水溶性酰胺及酸性物质的注射液，可提供至今难以提供的含有高浓度法莫替丁、室温下长期稳定、且不损害法莫替丁吸收的低粘度的法莫替丁稳定注射液，本发明在上述方面可具有显著效果。
加入法莫替丁或其盐、水溶性酰胺及酸性物质，再添加糖醇或糖的法莫替丁稳定注射液的发明，可进一步提高吸收性而达到与冷冻干燥注射剂同等的吸收性，是有用的发明。
上述效果通过下述实施例得到了确认。
实施例
[比较处方1]市场上出售的法莫替丁注射液(冷冻干燥制剂)
将市场上出售的法莫替丁注射液(冷冻干燥制剂)用注射用水再溶解，使法莫替丁的浓度调制为10mg/ml。
[比较处方2]含有水溶性非水溶剂的法莫替丁注射剂
按照特开平11-193233号公报实施例1，调制含有法莫替丁10mg/ml、聚乙二醇400370mg/ml、苯甲醇20mg/ml、乳酸1.8mg/ml的pH6.4的注射液。
注射液的pH按照日本药典的一般试验法中记载的pH测定法进行测定。下述实施例的注射液的pH在各实施例中记载。
[实验方法1运动粘度的测定]
使用日本药典的一般试验法中记载的Ubbelohde粘度计、按照粘度测定法，各对下述实施例1-6及8的注射液以及比较处方1及2的注射液进行测定。
[实验结果]
下述实施例1-6及8-13的注射液的运动粘度各在实施例中记载。
市场上出售的法莫替丁注射剂(冷冻干燥制剂)[比较处方1]及含有水溶性非水溶剂的法莫替丁注射剂[比较处方2]的运动粘度约为1厘沲及5厘沲。
该结果表明，比较处方1和2，尽管通过目视完全没有看到差异，但掺和水溶性非水溶剂的法莫替丁注射剂的比较处方2，其运动粘度比冷冻干燥注射剂的比较处方1高得多。
[实验方法2比较处方1及比较处方2的兔给药试验]
将比较处方1及比较处方2的注射液用交叉给药法从兔子(n＝5)后肢部进行肌肉内给药。于不同时间采血，血浆中的药物浓度用LC-MS/MS法测定。
[实验结果]
比较处方1及2的药物动力学参数各为C max 3506.9±315.5ng/mL、T max0.1±0.1hr、MRT 1.1±0.1hr(n＝5)、C max 1684.5±385.3ng/mL、T max 0.4±0.1hr、MRT 1.6±0.2hr(n＝5)(参照图1)。其结果表明，比较处方2的注射剂与比较处方1的市售冷冻干燥注射剂相比，C max在二分之一以下、T max为4倍、MRT延长，吸收大幅度减缓。
[实验方法3各实施例的兔给药试验]
将实施例3、4、6、9、10-13及19的注射液各和比较处方1的注射液从同一兔子后肢部进行肌肉内给药。另外，将实施例17及18的注射液各和实施例9的注射液从同一兔子后肢部进行肌肉内给药。于不同时间采血，血浆中的药物浓度用HPLC/UV法测定。
[实验结果]
将实施例3的药液从兔子后肢部进行肌肉内给药时的药物动力学参数为Cmax 2973.6±755.6ng/mL、T max 0.2±0.1hr、MRT 1.4±0.1hr(n＝8)，交叉给药时用注射用水将市场上出售的冷冻干燥制剂再溶解得到的药液其药物动力学参数为C max 3904.1±1168.6ng/mL、T max 0.2±0.1hr、MRT 1.1±0.1hr(n＝8)。
将实施例4的药液从兔子后肢部进行肌肉内给药时的药物动力学参数为Cmax 3736.9±1155.0ng/mL、T max 0.2±0.1hr、MRT 1.2±0.1hr(n＝8)，交叉给药时用注射用水将市场上出售的冷冻干燥制剂再溶解得到的药液其药动力学参数为C max 5281.0±1908.3ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 1.1±0.1hr(n＝8)。
将实施例6的药液从兔子后肢部进行肌肉内给药时的药物动力学参数为Cmax 3940.2±927.9ng/mL、T max 0.2±0.2hr、MRT 1.1±0.1hr(n＝6)，交叉给药时用注射用水将市场上出售的冷冻干燥制剂再溶解得到的药液其药物动力学参数为C max 5114.4±1359.7ng/mL、T max 0.2±0.2hr、MRT 1.0±0.1hr(n＝6)。
将实施例9的药液从兔子后肢部进行肌肉内给药时的药物动力学参数为Cmax 4356.4±1075.4ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 1.1±0.1hr(n＝10)，交叉给药时用注射用水将市场上出售的冷冻干燥制剂再溶解得到的药液其药物动力学参数为C max 4328.1±1276.1ng/mL、T max 0.2±0.1hr、MRT 1.1±0.2hr(n＝10)(参照图2)。
将实施例10的药液从兔子后肢部进行肌肉内给药时的药物动力学参数为C max 4290.9±1425.6ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 1.1±0.1hr(n＝6)，交叉给药时用注射用水将市场上出售的冷冻干燥制剂再溶解得到的药液其药动力学参数为C max 5299.3±1230.6ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 1.1±0.1hr(n＝6)(参照图3)。
将实施例11的药液从兔子后肢部进行肌肉内给药时的药物动力学参数为C max 4935.2±1027.8ng/mL、T max 0.1±0.0hr、MRT 1.0±0.0hr(n＝6)，交叉给药时用注射用水将市场上出售的冷冻干燥制剂再溶解得到的药液其药物动力学参数为C max 4794.4±1412.4ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 1.0±0.1hr(n＝6)(参照图4)。
将实施例12的药液从兔子后肢部进行肌肉内给药时的药物动力学参数为C max 4711.4±1421.2ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 1.0±0.1hr(n＝6)，交叉给药时用注射用水将市场上出售的冷冻干燥制剂再溶解得到的药液其药物动力学参数为C max 4601.8±1236.6ng/mL、T max 0.1±0.0hr、MRT 1.0±0.1hr(n＝6)(参照图5)。
将实施例13的药液从兔子后肢部进行肌肉内给药时的药物动力学参数为C max 4642.9±1301.9ng/mL、T max 0.1±0.0hr、MRT 1.0±0.1hr(n＝6)，交叉给药时用注射用水将市场上出售的冷冻干燥制剂再溶解得到的药液其药物动力学参数为C max 5164.5±909.4ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 0.9±0.1hr(n＝6)(参照图6)。
将实施例17的药液从兔子后肢部进行肌肉内给药时的药物动力学参数为C max 4197.5±1278.8ng/mL、T max 0.1±0.0hr、MRT 1.2±0.1hr(n＝6)，将实施例9的药液从同一兔子后肢部进行肌肉内给药时的药物动力学参数为Cmax 4804.3±1301.4ng/mL、T max 0.1±0.0hr、MRT 1.1±0.1hr(n＝6)。
将实施例18的药液从兔子后肢部进行肌肉内给药时的药物动力学参数为C max 4985.7±433.2ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 1.0±0.1hr(n＝6)，将实施例9的药液从同一兔子后肢部进行肌肉内给药时的药物动力学参数为C max5017.2±1159.8ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 1.0±0.1hr(n＝6)。
将实施例19的药液从兔子后肢部进行肌肉内给药时的药物动力学参数为C max 5000.6±1091.6ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 1.1±0.1hr(n＝6)，用注射用水将市场上出售的冷冻干燥制剂再溶解得到的药液从同一兔的后肢部进行肌肉内给药时的药物动力学参数为C max 5590.0±1348.0ng/mL、T max 0.1±0.1hr、MRT 1.0±0.1hr(n＝6)。
从该结果确认了实施例3、4、6、9、10、11、12、13、17、18及19的注射液与市场上出售的冷冻干燥注射液有同样的吸收性。
[实验方法4]
关于实施例1、2、4及10-15制造的注射液的稳定性，通过测定在50℃的条件下保存1个月、及40℃的条件下保存3个月时的法莫替丁的残留率进行评价。
[试验结果]
将实施例1的制剂在50℃的条件下保存1个月、及40℃的条件下保存3个月时的法莫替丁的残留率各为96.7％、96.3％。
将实施例2的制剂在50℃的条件下保存1个月、及40℃的条件下保存3个月时的法莫替丁的残留率各为96.3％、96.1％。
将实施例4的制剂在50℃的条件下保存1个月时的法莫替丁的残留率为96.1％。
将实施例9的制剂在40℃的条件下保存3个月时的法莫替丁的残留率为96.0％。
将实施例10的制剂在40℃的条件下保存3个月时的法莫替丁的残留率为97.2％。
将实施例11的制剂在40℃的条件下保存3个月时的法莫替丁的残留率为96.4％。
将实施例12的制剂在40℃的条件下保存3个月时的法莫替丁的残留率为95.7％。
将实施例13的制剂在40℃的条件下保存3个月时的法莫替丁的残留率为95.2％。
将实施例14的制剂在50℃的条件下保存1个月时的法莫替丁的残留率为94.7％。
将实施例15的制剂在50℃的条件下保存1个月时的法莫替丁的残留率为95.9％。
[讨论]
上述实验例表明，掺和水溶性非水溶剂的比较处方2的法莫替丁注射剂与市场上出售的法莫替丁冷冻干燥注射剂的比较处方1相比运动粘度高，法莫替丁的吸收缓慢，与此相对应，本发明的法莫替丁注射液可将pH调制在约5.5-7.5的范围，表现了与冷冻干燥制剂的比较处方1同等的吸收性且长期稳定，为了具有与市售的冷冻干燥制剂的比较处方1同等的吸收性，运动粘度希望设定在约0.9厘沲以上3厘沲以下，较好在约0.9厘沲以上2厘沲以下，最好在约0.9厘沲以上1厘沲以下。确认了掺和聚乙二醇(Macrogol)等水溶性非水溶剂的法莫替丁注射剂的药物吸收延缓，主要是由于该制剂运动粘度高。
实施例
以下通过列举实施例对本发明进行具体说明，但本发明不仅限于此。
[实施例1(含烟酰胺10％+乳酸的10mg/ml注射液、含苯甲醇)]
在法莫替丁10g及烟酰胺100g中加入注射用水约800ml及100mg/ml的乳酸水溶液19ml、搅拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后加入苯甲醇9g，再加入注射用水使总量为1000ml，得到pH6.4、室温下运动粘度1.09厘沲的注射液。
将该注射液用常法除菌过滤后注入安瓿中，空间部用氮置换后将安瓿熔封，制得注射液。
[实施例2(含烟酰胺5％+乳酸的10mg/ml注射液、含苯甲醇)]
在法莫替丁10g及烟酰胺50g中加入注射用水约800ml及100mg/ml的乳酸水溶液22ml、搅拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后加入苯甲醇9g，再加入注射用水使总量为1000ml，得到pH6.2、室温下运动粘度1.00厘沲的注射液。
将该注射液用常法除菌过滤后注入安瓿中，空间部用氮置换后将安瓿熔封，制得注射液。
[实施例3(含烟酰胺10％+乳酸的10mg/ml注射液、不含苯甲醇)]
在法莫替丁1g及烟酰胺10g中加入注射用水约40ml及10mg/ml的乳酸水溶液20ml、搅拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后加入注射用水使总量为100ml，得到pH6.4、室温下运动粘度1.12厘沲的注射液。
[实施例4(含烟酰胺10％+天冬氨酸的10mg/ml注射液、不含苯甲醇)]
在法莫替丁5g、L-天冬氨酸1.478g及烟酰胺50g中加入注射用水约450ml，搅拌使之溶解。完全溶解后加入注射用水使总量为500ml，得到pH6.4的注射液。
将该注射液用常法除菌过滤后注入安瓿中，空间部用氮置换后将安瓿熔封，制得注射液。
[实施例5(含烟酰胺5％+丙二醇+乳酸的10mg/ml注射液、含苯甲醇)]
在法莫替丁1g及烟酰胺5g中加入注射用水约80ml及100mg/ml的乳酸水溶液1.90ml，再加入丙二醇5g及苯甲醇2g，搅拌使之溶解，法莫替丁完全溶解后加入注射用水使总量为100ml，得到pH6.4、室温下运动粘度1.17厘沲的注射液。
[实施例6(含烟酰胺5％+乳酸的10mg/ml注射液)]
在法莫替丁5g及烟酰胺25g中加入注射用水约420ml及100mg/ml的乳酸水溶液11.0ml、搅拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后再加入注射用水使总量为500ml，得到pH6.2、室温下运动粘度1.01厘沲的注射液。
[实施例7(含N，N-二甲基乙酰胺+乳酸的20mg/ml注射液、含苯甲醇)]
在法莫替丁2g中加入N，N-二甲基乙酰胺20g、使之溶解，添加注射用水约60ml，再添加100mg/ml的乳酸水溶液3.58ml及苯甲醇0.9g搅拌后，加入注射用水使总量为100ml，得到pH6.2的注射液。
将该注射液用常法除菌过滤后注入安瓿中，空间部用氮置换后将安瓿熔封，制得注射液。
[实施例8(含异烟酰胺+乳酸的10mg/ml注射液)]
在法莫替丁1g及异烟酰胺5g中加入注射用水约80ml及100mg/ml的乳酸水溶液2.20ml、搅拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后再加入注射用水使总量为100ml，得到pH6.2、室温下运动粘度0.95厘沲的注射液。
[实施例9(含烟酰胺5％+乳酸的10mg/ml注射液、含甘露糖醇2％)]
在法莫替丁10g、烟酰胺50g及甘露糖醇20g中加入注射用水约800ml及100mg/ml的乳酸水溶液22ml、搅拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后再加入注射用水使总量为1000ml，得到pH6.1、室温下运动粘度1.07厘沲的注射液。
将该注射液用常法除菌过滤后注入安瓿中，空间部用氮置换后将安瓿熔封，制得注射液。
[实施例10(含烟酰胺5％+乳酸的10mg/ml注射液、含甘露糖醇2％(非缓冲溶液pH6.2))]
在法莫替丁10g、烟酰胺50g及甘露糖醇20g中加入注射用水约800ml及100mg/ml的乳酸水溶液17ml、搅拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后，边将氮气向药液中通气、边加入抗坏血酸1g、使之溶解，再加入注射用水使总量为1000ml，得到pH6.2、室温下运动粘度1.08厘沲的注射液。
将该注射液用常法除菌过滤后注入安瓿中，空间部用氮置换后将安瓿熔封，制得注射液。
[实施例11(含烟酰胺5％+乳酸的10mg/ml注射液、含甘露糖醇2％(非缓冲溶液pH5.8))]
在法莫替丁10g、烟酰胺50g及甘露糖醇20g中加入注射用水约800ml及100mg/ml的乳酸水溶液20ml、搅拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后，边将氮气向药液中通气、边加入抗坏血酸1g、使之溶解，再加入注射用水使总量为1000ml，得到pH5.8、室温下运动粘度1.07厘沲的注射液。
将该注射液用常法除菌过滤后注入安瓿中，空间部用氮置换后将安瓿熔封，制得注射液。
[实施例12(含烟酰胺5％+乳酸的10mg/ml注射液、含甘露糖醇2％(非缓冲溶液pH6.2))]
在法莫替丁10g、烟酰胺50g及甘露糖醇20g中加入注射用水约750ml及100mg/ml的乳酸水溶液61ml和1N氢氧化钠溶液30ml、搅拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后，边将氮气向药液中通气、边加入抗坏血酸1g、使之溶解，加入适量的1N氢氧化钠溶液使pH为6.1。再加入注射用水使总量为1000ml，得到pH6.2、室温下运动粘度1.09厘沲的注射液。
将该注射液用常法除菌过滤后注入安瓿中，空间部用氮置换后将安瓿熔封，制得注射液。
[实施例13(含烟酰胺5％+乳酸的10mg/ml注射液、含甘露糖醇2％(非缓冲溶液pH5.8))]
在法莫替丁10g、烟酰胺50g及甘露糖醇20g中加入注射用水约750ml及100mg/ml的乳酸水溶液70ml和1N氢氧化钠溶液30ml、搅拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后，边将氮气向药液中通气、边加入抗坏血酸1g、使之溶解，加入适量的1N氢氧化钠溶液使pH为5.8。再加入注射用水使总量为1000ml，得到pH5.8、室温下运动粘度1.09厘沲的注射液。
将该注射液用常法除菌过滤后注入安瓿中，空间部用氮置换后将安瓿熔封，制得注射液。
[实施例14(含烟酰胺5％+柠檬酸的10mg/ml注射液、含甘露糖醇2％)]
在法莫替丁10g、烟酰胺50g、柠檬酸一水合物2.07g及甘露糖醇20g中加入注射用水约800ml，搅拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后，再加入注射用水使总量为1000ml，得到pH6.1的注射液。
将该注射液用常法除菌过滤后注入安瓿中，空间部用氮置换后将安瓿熔封，制得注射液。
[实施例15(含烟酰胺5％+柠檬酸的10mg/ml注射液、含甘露糖醇2％、抗坏血酸0.1％)]
在法莫替丁10g、烟酰胺50g、柠檬酸一水合物1.60g及甘露糖醇20g中加入注射用水约800ml，搅拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后，边将氮气向药液中通气、边加入抗坏血酸1g、使之溶解，再加入注射用水使总量为1000ml，得到pH6.1的注射液。
将该注射液用常法除菌过滤后注入安瓿中，空间部用氮置换后将安瓿熔封，制得注射液。
[实施例16(含烟酰胺5％+乳酸的10mg/ml注射液、含甘露糖醇2％、异抗坏血酸0.1％)]
在法莫替丁2g、烟酰胺10g及甘露糖醇4g中加入注射用水约150ml及100mg/ml的乳酸水溶液22ml，搅拌使之溶解后，加入适量的1N氢氧化钠溶液使pH为6.2。使法莫替丁完全溶解后，加入异抗坏血酸0.2g，溶解后再加入注射用水使总量为1000ml，得到pH6.2的注射液。
将该注射液用常法除菌过滤后注入安瓿中，空间部用氮置换后将安瓿熔封，制得注射液。
将该制剂在60℃的条件下保存1周时的分解物的分布曲线图作为对照，和不加异抗坏血酸而添加抗坏血酸的制剂的分解物分布曲线图相同。
[实施例17(含烟酰胺5％+乳酸的10mg/ml注射液、含葡萄糖2％)]
在法莫替丁2g、烟酰胺10g及葡萄糖4g中加入注射用水约160ml及100mg/ml的乳酸水溶液4.4ml，搅拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后，再加入注射用水使总量为200ml，得到pH6.1的注射液。
将该注射液用常法除菌过滤后注入安瓿中，空间部用氮置换后将安瓿熔封，制得注射液。
[实施例18(含烟酰胺5％+乳酸的10mg/ml注射液、含甘露糖2％)]
在法莫替丁2g、烟酰胺10g及甘露糖4g中加入注射用水约160ml及100mg/ml的乳酸水溶液4.4ml，搅拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后，再加入注射用水使总量为200ml，得到pH6.1的注射液。
将该注射液用常法除菌过滤后注入安瓿中，空间部用氮置换后将安瓿熔封，制得注射液。
[实施例19(含烟酰胺5％+乳酸的10mg/ml注射液、含山梨糖醇5％)]
在法莫替丁2g、烟酰胺10g及山梨糖醇10g中加入注射用水约160ml及100mg/ml的乳酸水溶液4.4ml，搅拌使之溶解。法莫替丁完全溶解后，再加入注射用水使总量为200ml，得到pH6.1的注射液。
将该注射液用常法除菌过滤后注入安瓿中，空间部用氮置换后将安瓿熔封，制得注射液。
产业上利用的可能性
本发明通过制成法莫替丁或其盐的含量以碱计约为1mg/ml-40mg/ml，pH约为5.5-7.5，且在室温条件下的运动粘度约在0.9厘沲以上3厘沲以下的注射液，或通过制成含有法莫替丁或其盐、水溶性酰胺及酸性物质的注射液，可提供至今难以提供的含有高浓度法莫替丁、室温下长期稳定、且不损害法莫替丁吸收的低粘度的法莫替丁注射液，本发明在上述方面具有显著效果。
此外，除法莫替丁或其盐、水溶性酰胺及酸性物质之外，再添加糖醇或糖的法莫替丁注射液的发明，可进一步提高吸收性，达到与冷冻干燥注射剂同等的吸收性，是有用的发明。

Claims (11)

1.法莫替丁注射液，其特征在于，法莫替丁或其盐的含量以碱计约为1mg/ml-40mg/ml，相对于法莫替丁1mg还含有约1mg-30mg的水溶性酰胺及酸性物质，pH约为5.5-7.5，室温条件下的运动粘度约在0.9厘沲以上3厘沲以下，所述的水溶性酰胺选自烟酰胺、异烟酰胺、龙胆酰乙醇胺、尿素及N，N-二甲基乙酰胺的一种或两种以上。
2.根据权利要求1所述的法莫替丁注射液，其特征在于，还含有糖醇或糖。
3.根据权利要求2所述的法莫替丁注射液，其特征在于，糖醇或糖的掺和量约为0.2-16重量％。
4.根据权利要求2或3所述的法莫替丁注射液，其特征在于，糖醇或糖选自甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖的一种或两种以上。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的法莫替丁注射液，其特征在于，糖醇或糖为甘露糖醇。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的法莫替丁注射液，其特征在于，含有抗坏血酸及/或异抗坏血酸。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的法莫替丁注射液，其特征在于，法莫替丁或其盐的浓度以碱计约为5mg/ml-20mg/ml。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的法莫替丁注射液，其特征在于，相对于法莫替丁或其盐1摩尔，酸性物质的添加量为0.2-20摩尔。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的法莫替丁注射液，其特征在于，酸性物质选自盐酸、乳酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、苯甲酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、异抗坏血酸葡糖酸、乙酸及烟酸的一种或两种以上。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的法莫替丁注射液，其特征在于，水溶性酰胺选自烟酰胺、异烟酰胺及N，N-二甲基乙酰胺的一种或两种以上。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的法莫替丁注射液，其特征在于，酸性物质选自乳酸、L-天冬氨酸或L-谷氨酸。
CNB018214185A 2000-12-22 2001-12-20 法莫替丁注射液 Expired - Fee Related CN100438871C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000389887 2000-12-22
JP389887/2000 2000-12-22
JP389887/00 2000-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1482910A CN1482910A (zh) 2004-03-17
CN100438871C true CN100438871C (zh) 2008-12-03

Family

ID=18856345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018214185A Expired - Fee Related CN100438871C (zh) 2000-12-22 2001-12-20 法莫替丁注射液

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7094414B2 (zh)
EP (1) EP1352654B1 (zh)
JP (1) JP3648531B2 (zh)
KR (1) KR100848794B1 (zh)
CN (1) CN100438871C (zh)
AT (1) ATE318599T1 (zh)
CA (1) CA2432037C (zh)
DE (1) DE60117467T2 (zh)
DK (1) DK1352654T3 (zh)
ES (1) ES2259313T3 (zh)
PT (1) PT1352654E (zh)
WO (1) WO2002051411A1 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040185119A1 (en) * 2003-02-26 2004-09-23 Theuer Richard C. Method and compositions for treating gastric hyperacidity while diminishing the likelihood of producing vitamin deficiency
JP2010520897A (ja) * 2007-03-12 2010-06-17 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 化粧品組成物
US8058296B2 (en) * 2008-11-25 2011-11-15 Richard Tokunaga Treatment and prevention of deleterious effects associated with alcohol consumption
WO2011027363A2 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Munisekhar Medasani Method of treatment of neurodegenerative or neuro-muscular degenerative diseases and therapeutic agent to treat the same
CN101972248B (zh) * 2010-10-09 2012-02-01 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种供注射用的法莫替丁组合物及其制备方法
CN103446048A (zh) * 2013-09-12 2013-12-18 南京正宽医药科技有限公司 一种法莫替丁注射液及其制备方法
CN103877579B (zh) * 2014-03-24 2015-08-26 海南双成药业股份有限公司 一种含有法莫替丁的药物组合物及其制剂
WO2017091166A1 (en) 2015-11-26 2017-06-01 Pharmacti̇ve İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Stable pharmaceutical compositions and process for their preparation
JP7090845B2 (ja) * 2018-08-03 2022-06-27 高田製薬株式会社 パロノセトロン含有液体組成物
CN111904936B (zh) * 2020-08-28 2022-07-19 开封康诺药业有限公司 一种法莫替丁冻干粉针剂
CN113197869A (zh) * 2021-04-13 2021-08-03 河北智同生物制药股份有限公司 一种注射用法莫替丁冻干粉针剂及制备方法
WO2024062287A1 (en) * 2022-09-21 2024-03-28 Maiva Pharma Private Limited A premixed room temperature stable composition of famotidine for intravenous bolus injection and method thereof
CN115737548B (zh) * 2022-11-21 2024-12-27 四川汇宇制药股份有限公司 一种法莫替丁注射液的制备方法
CN115957182A (zh) * 2022-12-27 2023-04-14 成都康泰源医药科技有限责任公司 一种法莫替丁注射液及其制备方法
CN116059163A (zh) * 2023-02-13 2023-05-05 河北智恒医药科技股份有限公司 一种法莫替丁注射液的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5650421A (en) * 1995-03-31 1997-07-22 Baxter International Inc. Premixed famotidine formulation
JPH11193233A (ja) * 1997-10-16 1999-07-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 注射剤
EP1002531A1 (en) * 1998-01-12 2000-05-24 Panacea Biotec Limited A water-miscible composition of non-steroidal antiinflammatory drugs

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4612756B1 (zh) * 1969-09-22 1971-04-01
JPS58103312A (ja) * 1981-12-15 1983-06-20 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 難溶性医薬品の注射剤用水溶液
US4684630A (en) * 1983-08-24 1987-08-04 Repta Arnold J Method of parenterally delivering drugs and related compositions
TW280770B (zh) * 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE69936911T2 (de) * 1998-02-10 2008-05-15 Sicor Inc., Irvine Propofolhaltiges arzneimittel enthaltend sulfite

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5650421A (en) * 1995-03-31 1997-07-22 Baxter International Inc. Premixed famotidine formulation
JPH11193233A (ja) * 1997-10-16 1999-07-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 注射剤
EP1002531A1 (en) * 1998-01-12 2000-05-24 Panacea Biotec Limited A water-miscible composition of non-steroidal antiinflammatory drugs

Also Published As

Publication number Publication date
DK1352654T3 (da) 2006-07-03
CA2432037A1 (en) 2002-07-04
PT1352654E (pt) 2006-06-30
EP1352654B1 (en) 2006-03-01
ATE318599T1 (de) 2006-03-15
DE60117467D1 (de) 2006-04-27
JP3648531B2 (ja) 2005-05-18
KR100848794B1 (ko) 2008-07-28
EP1352654A4 (en) 2005-01-19
US20040067993A1 (en) 2004-04-08
EP1352654A1 (en) 2003-10-15
CA2432037C (en) 2008-08-12
DE60117467T2 (de) 2006-09-28
WO2002051411A1 (fr) 2002-07-04
KR20030063457A (ko) 2003-07-28
CN1482910A (zh) 2004-03-17
US7094414B2 (en) 2006-08-22
JPWO2002051411A1 (ja) 2004-04-22
ES2259313T3 (es) 2006-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100438871C (zh) 法莫替丁注射液
US11324691B2 (en) Compositions and methods for treating rosacea and acne
KR100800503B1 (ko) 항진균 비경구 제품
EP2692350B1 (en) Lyophilized preparation of botulinum toxin
Cao et al. Rational design of lyophilized high concentration protein formulations-mitigating the challenge of slow reconstitution with multidisciplinary strategies
CN101198331A (zh) 增溶化制剂
JP2008543789A (ja) ドセタキセルの液体薬学的処方物
CN102164597A (zh) 使用非水性载体的持续释放制剂
US6586574B1 (en) Stabilization of freeze-dried cake
JPWO2008020584A1 (ja) 安定な凍結乾燥製剤
EP2538974B1 (en) Protein formulations
US7662855B2 (en) Retinoid solutions and formulations made therefrom
CN1867359B (zh) 哌甲酯溶液及其制药用途和制备方法
WO2002002125A1 (en) Injectable composition
CN100376251C (zh) 含有甲基维生素b12的冻干制剂及其制备方法
JP2022537957A (ja) セトロレリクスの安定な製剤
AU2008250717A1 (en) Aqueous pharmaceutical preparation
JP7036602B2 (ja) ボルテゾミブを含有する医薬製剤の製造方法
WO2019130228A1 (en) Stable liquid compositions of melphalan
JP6204349B2 (ja) 注射剤用組成物
TW202228718A (zh) 福沙吡坦注射用水溶液劑、福沙吡坦注射用水溶液劑中福沙吡坦類似物質的生成抑制劑以及生成抑制方法、二乙三胺五乙酸的用途
US20150141518A1 (en) Water-miscible stable solution composition for pharmaceutically active ingredients that are poorly soluble in water and susceptible to chemical degradation

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20081203

Termination date: 20121220