CN100436431C - 药用亚甲蓝的合成方法 - Google Patents
药用亚甲蓝的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100436431C CN100436431C CNB2006102013069A CN200610201306A CN100436431C CN 100436431 C CN100436431 C CN 100436431C CN B2006102013069 A CNB2006102013069 A CN B2006102013069A CN 200610201306 A CN200610201306 A CN 200610201306A CN 100436431 C CN100436431 C CN 100436431C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- add
- methylene blue
- water
- parts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 title claims description 84
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 12
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 68
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 23
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 44
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 29
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 24
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 22
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 15
- KTWNIUBGGFBRKH-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)phenyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KTWNIUBGGFBRKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 12
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- 238000005485 electric heating Methods 0.000 claims description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 5
- WOAZEKPXTXCPFZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl(phenyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=CC=CC=C1 WOAZEKPXTXCPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 27
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- WHLSUYBVBOSJOQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxysulfonothioyl-4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C(S(O)(=O)=S)=C1 WHLSUYBVBOSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 abstract 4
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 abstract 1
- XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M [7-(dimethylamino)phenothiazin-3-ylidene]-dimethylazanium;chloride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cl-].C1=CC(=[N+](C)C)C=C2SC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 78
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 6
- HFTNNOZFRQLFQB-UHFFFAOYSA-N ethenoxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC=C HFTNNOZFRQLFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- -1 418g Chemical compound 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 4
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- AMVQGJHFDJVOOB-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate octadecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O AMVQGJHFDJVOOB-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 3
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical group 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000029039 cyanide poisoning Diseases 0.000 description 2
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 150000004060 quinone imines Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002072 distortionless enhancement with polarization transfer spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- XNTWGGFOIJENPU-UHFFFAOYSA-N formic acid;propan-1-ol Chemical compound OC=O.CCCO XNTWGGFOIJENPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001052 heteronuclear multiple bond coherence spectrum Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 208000005135 methemoglobinemia Diseases 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- ZCXOSDRICFIHTA-UHFFFAOYSA-N n-methylaniline;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]C1=CC=CC=C1 ZCXOSDRICFIHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种药用亚甲蓝的合成方法，以N，N-二甲基对苯二胺盐酸盐为原料，经重铬酸钠氧化，硫代硫酸钠取代，得到2-氨基-5-二甲氨基苯基硫代磺酸，然后与N，N-二甲基对苯二胺缩合后，经二氧化锰氧化环合，在氯化锌存在下得到亚甲蓝氯化锌盐；亚甲蓝氯化锌盐再用碳酸钠中和后得到亚甲蓝。与现有技术相比，本发明所提供的合成方法成本较低，投资小，反应时间较短，适于工业化生产，所用原料易得，产品纯度较高，且对环境污染较小。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药用亚甲蓝的合成方法，属于药物化学合成技术领域。
背景技术：
亚甲蓝(Methylene blue，MB)也称次甲蓝、美蓝、甲烯蓝。亚甲蓝最早以氯化锌盐合成于1876年，其后主要用于：(1)高铁血红蛋白血症：低浓度亚甲蓝用于治疗亚硝酸盐、氯酸盐、醌类、醌亚胺类、苯胺及硝基苯等引起高铁血红蛋白血症；(2)氰化物中毒：高浓度亚甲蓝可用于氰化物中毒；(3)与局麻药合用用于局部止痛；(4)近年来临床还试用于治疗感染性及创伤性休克，癌症，带状疱疹等。药理作用研究表明，亚甲蓝具有解毒作用、镇痛作用、抗菌作用、抗病毒作用、抗肿瘤作用并可纠正感染性休克患者的血流动力学紊乱、治疗阴茎异常勃起。
目前，文献报道的有关亚甲蓝的合成路线主要有以下两种方法：
方法一：以N，N-二甲基对苯二胺为原料，经二氧化锰氧化，硫代硫酸钠取代，得到2-氨基-5-二甲氨基苯基硫代磺酸，后者与N，N-二甲基苯胺缩合后，再经二氧化锰和硫酸铜氧化环合，得到亚甲蓝氯化锌盐。后者用碳酸钠中和得目标化合物亚甲蓝。合成工艺路线如下
方法二：以N，N-二甲基苯胺为原料，经亚硝化，铁粉还原，得到N，N-二甲基对苯二胺。后者经重铬酸钠氧化，硫代硫酸钠取代，得到2-氨基-5-二甲氨基苯基硫代磺酸。其与N，N-二甲基苯胺缩合后，再经重铬酸钠和硫酸铜氧化环合，得到亚甲蓝氯化锌盐。后者用碳酸钠中和得目标化合物亚甲蓝。合成工艺路线如下：
上述两种方法的反应路线基本上是重复的，其中区别主要在于反应过程中氧化剂的选择不同。方法一和方法二在环合之前都在低温条件下反应，并且投料过程较烦琐，不利于工业生产；其反应过程均为先得到亚甲蓝的硫酸氢盐，然后再处理得到亚甲蓝，使得反应时间相对较长。
发明内容：
本发明的目的在于：提供一种药用亚甲蓝的合成方法。本发明针对现有技术的不足，以N，N-二甲基对苯二胺盐酸盐为原料，经重铬酸钠氧化，硫代硫酸钠取代，得到2-氨基-5-二甲氨基苯基硫代磺酸，然后与N，N-二甲基对苯二胺缩合后，经二氧化锰氧化环合，在氯化锌存在下得到亚甲蓝氯化锌盐；亚甲蓝氯化锌盐再用碳酸钠中和后得到亚甲蓝。该合成方法简单，成本较低，投资小，原料易得，适于工业化生产，得到的产品纯度较高，且对环境污染较小。
本发明是这样实现的：药用亚甲蓝的合成方法为：用对氨基二甲基苯胺盐酸盐为起始原料，按照以下线路反应制得亚甲蓝：
具体的合成方法为：按照摩尔质量比计算，称取对氨基二甲基苯胺盐酸盐2份，投入带温度计的反应釜中，加水溶解，搅拌下滴加浓硫酸0.41份，室温下依次加入氯化锌含量为4.95份的溶液、硫酸铝含量为1.00份的溶液、硫代硫酸钠含量为2.12份的溶液，并加入重铬酸钠含量为0.72份的溶液，搅拌下将反应液迅速加热至30～50℃，将N，N-二甲基苯胺含量为1.65份的盐酸溶液投入反应釜，随后立即加入重铬酸钠含量为1.45份的溶液，迅速加热到60～80℃，将2.87份二氧化锰投入反应釜，加热至80～90℃，维持温度反应20～40分钟，降温至40～60℃，搅拌下缓慢加入浓硫酸7.14份，搅匀后放出反应液，于4℃环境下放置4～6小时，析出沉淀，抽滤，滤饼用10％氯化钠水溶液洗涤，将滤饼转移至烧杯中，加入水，于电热套上搅拌加热至沸腾，趁热抽滤，滤液加入氯化锌1.84份和氯化钠25.64份，搅拌使溶解，再将该溶液于4℃环境下放置22～26h，抽滤，45～55℃干燥得亚甲基蓝氯化锌盐；将所得氯化锌盐溶解于水中，加入碳酸钠0.52份，冷至室温，抽滤，少量水洗滤饼，加入氯化钠17.09份，搅拌溶解后于4℃环境下放置10～14小时，抽滤，滤饼于40-45℃干燥11～13小时得亚甲蓝粗品，然后用水重结晶数次即得。
更具体的合成方法为：称取对氨基二甲基苯胺盐酸盐2mol、即418g，投入带温度计的反应釜中，加入6L水溶解，搅拌下滴加浓硫酸0.41mol、即40g，室温下依次加入氯化锌溶液500mL、硫酸铝溶液600mL、硫代硫酸钠溶液500mL，并迅速加入300mL重铬酸钠溶液，搅拌下将反应液于10分钟内加热至40℃，将N，N-二甲基苯胺的盐酸溶液227ml投入反应釜，随后立即加入剩余的600mL重铬酸钠溶液，于10分钟内加热至70℃；温度达70℃时，将2.87mol、即250g二氧化锰投入反应釜，加热至85℃，维持温度反应30分钟，自然降温至50℃，搅拌下缓慢加入浓硫酸7.14mol、即700g；搅匀后放出反应液，于4℃环境下放置5小时，析出沉淀，抽滤，滤饼用10％氯化钠水溶液600mL洗涤；将滤饼转移至20L烧杯中，加入10L水，于电热套上搅拌加热至沸腾，趁热抽滤，滤液加入1.84mol、即250g氯化锌和25.64mol、即1500g氯化钠，搅拌使溶解，再将该溶液于4℃环境下放置24h，抽滤，50℃干燥得亚甲基蓝氯化锌盐；将所得氯化锌盐溶解于10L水中，加入碳酸钠0.52mol、即55.2g，冷至室温，抽滤，少量水洗滤饼，加入氯化钠17.09mol、即1000g，搅拌溶解后于4℃环境下放置12小时，抽滤，滤饼于40-45℃干燥12小时得亚甲蓝粗品，然后用4倍重量的水重结晶数次即得。
以上所用的氯化锌溶液浓度为9.9mol/l，其中还含有0.016mol/l的重铬酸钠。
所用的硫酸铝溶液浓度为1.67mol/l。
所用的硫代硫酸钠溶液浓度为4.24mol/l。
所用的重铬酸钠溶液浓度为2.41mol/l。
所用的N，N-二甲基苯胺的盐酸溶液浓度为7.27mol/l。
本发明所用主要原料，试剂来源及规格：
| 原料试剂 | 试剂来源 | 规格 |
| 对氨基二甲基苯胺盐酸盐 | 上海三爱思试剂有限公司 | CP |
| N，N-二甲基苯胺 | 沈阳市试剂三厂 | CP |
| 盐酸 | 遵义师范学院化学试剂厂 | AR |
| 硫酸 | 重庆川江化学试剂厂 | AR |
| 五水硫代硫酸钠 | 天津市劢特吉尔环保技术研究所 | AR |
| 氯化锌 | 天津市科密欧化学试剂开发中心 | AR |
| 十八水硫酸铝 | 南台华鑫化工有限公司 | AR |
| 二水重铬酸钠 | 天津市申泰化学试剂有限公司 | CP |
| 二氧化锰 | 天津市化学试剂三厂 | CP |
| 无水碳酸钠 | 国营重庆无机化学试剂厂 | CP |
| 氯化钠 | 成都市金山化工试剂厂 | CP |
本发明化学反应方程式及反应条件如下：
本发明产品在生产过程中有几个质量控制关键点：一是反应中几次升温速度应严格控制在工艺规定的时间内；二是精制产品中的有关物质需用HPLC检查以控制在规定范围内；三是在产品干燥过程中温度需控制在40-45℃，过高会导致干燥失重异常，过低则干燥时间较长
粗品质量控制：文献报道在亚甲蓝合成过程中会带入脱甲基亚甲蓝(欧洲药典中的杂质A，化学名为：氯化3-二甲氨基-7-(甲氨基)吩噻嗪-5-鎓)，其结构为：
经HPLC检测，粗品中脱甲基亚甲蓝的含量低于7％。
精品质量控制：HPLC面积归一化法：脱甲基亚甲蓝＜5.0％，其他单个杂质峰面积不得大于0.5％，除脱甲基亚甲蓝外的其他杂质峰面积之和不得大于1％。若任意一项超标则按粗品的精制方法用水继续重结晶至合格。
本发明方法从N，N-二甲基对苯二胺起至得到亚甲蓝氯化锌盐的所有操作为“一锅法”合成，申请人经过实验室小试制备，再到中试和放大生产，使该合成工艺更适合于工业化生产。经实验验证，本发明所设计的化学合成路线是可行的。
为了验证本发明产品，申请人对亚甲蓝的化学结构进行了确证试验，具体如下：
1.亚甲蓝的结构式、分子式和分子量
化学名：氯化3，7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-鎓三水合物结构式：
分子式：C16H18ClN3S·3H2O
分子量：373.90
2.结构确证用亚甲蓝原料药样品及进口对照品
2.1原料药样品来源及批号
自制亚甲蓝原料(批号：060407)，以无水甲酸-正丙醇为流动相，200-300目硅胶柱层析，收集亚甲蓝组分流出液，减压蒸除溶剂，残渣于水中(4倍重量水)重结晶两次。结晶于43-45℃常压干燥12小时得精制品。本产品干燥失重为16.4％。
2.1.1原料药样品纯度检查方法
采用高效液相色谱法(HPLC)峰面积归一化法测纯度。
仪器：Aglient 1100、ChemStation色谱工作站
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，即C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)。
流动相：以0.34％磷酸溶液(取磷酸3.4ml，加水溶解至1000ml，加三乙胺调pH至3.0)-乙腈(73∶27)为流动相
检测波长：246nm
流速：1.0ml/min
2.1.2原料药样品纯度检查结果
按以上条件及方法对样品进行了纯度检查，结果其纯度达99.52％，符合结构确认用样品的要求。
3.亚甲蓝原料药化学结构确证
为了确证所合成的亚甲蓝原料药的化学结构，申请人对其进行了元素分析、紫外光谱、红外光谱、核磁共振、质谱、差热分析及热重分析、粉末X-射线衍射。
差热分析及热重分析由贵州师范大学测定；元素分析、核磁共振、质谱由中国科学院上海药物研究所、中国科学院贵州天然产物化学重点实验室药物研究所测定；红外光谱、紫外光谱由贵阳医学院分析测试中心测定；粉末X-射线衍射由中国科学院贵阳地球化学研究所测定。
3.1元素分析
3.1.1测定仪器
Vario EL元素分析仪；Kratos MS80高分辨质谱仪
3.1.2测定结果
表1元素分析结果
高分辨质谱分析结果：284.1208[C16H18N3S+，计算值：284.1221]。
3.1.3结论
本样品的干燥失重为16.4％，表明样品中含结晶溶剂水。样品的元素分析实验值与亚甲蓝一分子含3.5分子水的计算值相符。热重分析表明亚甲蓝是一含3个结晶水的化合物，故推测另外0.5个水分子是干燥未完全而引入。
为进一步测定亚甲蓝分子的元素组成，进行了亚甲蓝样品的高分辨质谱分析。高分辨质谱表明所合成分子的盐基部分元素组成为C16H18N3S。
根据元素分析和高分辨质谱分析结果，结合热重分析可判定所合成化合物的分子式为C16H18ClN3S·3H2O。
3.2紫外吸收光谱
3.2.1测定仪器、条件及方法：
使用岛津UV-2401PC紫外分光光度计；按照药典规定，将亚甲蓝样品配成一定浓度的水溶液、0.1mol/L HCl溶液及0.1mol/L NaOH溶液，用同批溶剂作空白对照，并分别与标准品对照，采用1cm吸收池在190-900nm范围内扫描。
3.2.2测定结果
表2亚甲蓝的紫外吸收光谱数据
3.2.3解析
本产品在中性(水)溶液中292.00nm吸收峰为芳环B带，因其向长波方向移动，说明分子中有芳环结构并且芳环上有供电子取代基团；酸性溶液和碱性溶液B带吸收移动不明显，说明化合物在酸性和碱性条件下稳定。另外从与标准品的对照可以看出所合成化合物即为亚甲蓝。
结论：亚甲蓝样品符合亚甲蓝结构的紫外吸收特征，样品在各种条件中的UV谱与对照品的UV谱均一致。
3.3红外吸收光谱
3.3.1测定条件：
仪器：
方法：KCl压片法(取供试品约1mg置于研钵中，滴加少量无水甲醇溶解，加入适量KCl细粉，混匀，置红外灯下烘烤5分钟，研磨压片测定)
3.3.2测定结果
表3亚甲蓝的红外光谱数据
| 吸收峰波数(cm<sup>-1</sup>) | 强度 | 基团和振动类型 | 解析 |
| 3367.2 | 中(宽) | υ<sub>O-H</sub> | 结晶水O-H伸缩振动 |
| 1598.21489.3 | 强中 | υ<sub>C＝C</sub> | 苯环骨架伸缩振动 |
| 1394.5 | 强 | δCH<sub>3</sub> | 甲基的弯曲振动 |
| 1352.7，1336.2 | 强 | υC<sub>烷</sub>-N | 芳香C与氨基N的伸缩振动 |
| 1249.1，1221.6 | 中 | υC<sub>芳</sub>-N | 芳香叔胺的烷基的C-N伸缩振动 |
| 1177.2，1140.1 | 中 | δ＝C-H | 苯环＝C-H面内弯曲振动 |
| 802.9，837.7，882.8 | 中 | δ＝C-H | 苯环＝C-H面外弯曲振动 |
3.3.3解析：
3367.2cm-1，中等强度并且较宽的吸收峰，说明化合物中存在分子内氢键，分子中有O-H。
1598.8、1541.9、1488.7、1447.7cm-1为苯环骨架振动，说明化合物中含有苯环存在。
882.3～615.2cm-1为芳氢的面外弯曲振动，进一步证明了化合物中有苯环存在。
1395.3，1249.1cm-1此处出现的强峰和中强峰分别为芳香叔胺的芳基和烷基C-N伸缩振动，说明化合物为一芳香叔胺结构。
1355.7，1339.5为甲基的对称伸缩振动，两峰强度相当，说明两甲基连接在同一原子上
3.3.4结论
所制备样品的红外光谱数据符合亚甲蓝结构特征，与《中国药典》中亚甲蓝红外标准图谱一致。
3.4核磁共振谱
3.4.1测定条件
仪器：Varian公司Inova 400核磁共振波谱仪
溶剂：D2O内标：TMS
3.4.2测定结果
表4亚甲蓝的1H-NMR数据及归属
| 序号 | δ(ppm) | H数 | 多重性 | 备注 |
| 1、2、15、16 | 2.87 | 12 | s | |
| 8、14 | 6.48-6.52 | 2 | d，J＝1.6Hz | 与δ6.71-6.76ppm的氢相关 |
| 4、12 | 6.71-6.76 | 2 | dd，J＝9.3Hz，J＝2.2Hz | 与δ6.91-6.96ppm、6.48-6.52的氢相关 |
| 5、11 | 6.91-6.96 | 2 | d，J＝9.6Hz | 与δ6.71-6.76ppm的氢相关 |
表5亚甲蓝的13C-NMR数据及归属
| 序号 | δ(ppm) | 碳数目 | 碳类型 | 备注 |
| 1、2、15、16 | 40.642 | 4 | 伯 | 与δ2.87ppm的H相关 |
| 8、14 | 106.036 | 2 | 叔 | 与δ6.48-6.52ppm的H相关，与δ6.71-6.76ppm的H远程相关 |
| 4、12 | 118.267 | 2 | 叔 | 与δ6.71-6.76ppm的H相关，与δ6.48-6.52ppm、δ6.91-6.96ppm的H远程相关 |
| 7、9 | 133.490 | 2 | 季 | 与δ6.48-6.52ppm的H远程相关 |
| 6、10 | 133.780 | 2 | 季 | 与δ6.71-6.76ppm、δ6.91-6.96ppm的H远程相关 |
| 5、11 | 136.222 | 2 | 叔 | |
| 3、13 | 152.979 | 2 | 季 | 与δ2.87ppm、δ6.91-6.96ppm的H远程相关 |
3.4.3解析
氢谱中四组质子信号。结合元素分析和高分辨质谱分析结果，应为3组共6个不饱和芳香氢，1组12个饱和单氢，并且可推断样品分子为一高度对称结构。在δ2.85ppm处的单峰，根据计算积分面积的结果可推算出此处为12个饱和单氢，由于受吸电子基团或原子的影响而向低场方向移动，从HMQC谱的可以看出其与δ40.642ppm的C原子相关。由于该C原子在DEPT谱中表现为伯-或仲-C原子，因此可推断此处H信号为四个与N原子相连接的-CH3上的H。结合分子的元素组成、不饱和度及对称性，至此已可以基本推断出样品分子为双(二甲氨基)取代的吩噻嗪结构。根据化学合成中使用的原料及反应类型(见申报资料8)，推断二甲氨基的取代位置在3、13位。δ6.91-6.96ppm两个H的双重峰，J值9.6Hz，应为单纯苯环邻位偶合产生；结合H-Hcosy谱和HMQC谱可推断为5和11位H。δ6.71-6.76ppm两个双峰，积分面积为两个H，J值分别为9.3Hz和2.2Hz，应有一个邻位氢和一个间位氢；结合H-H cosy谱和HMQC谱可推断为4和12位H。δ6.48-6.52ppm为两个H的双重峰，J值1.6Hz，应为单纯苯环间位偶合产生；结合H-H cosy谱和HMQC谱可推断为8和14位H。
碳谱中共有7组峰，从DEPT-135谱可看出有3组季碳、4组伯碳或叔碳，符合亚甲蓝分子的对称结构特征及碳原子类型。δ40.642ppm碳原子为伯碳或叔碳，HMQC谱中与四个N-CH3上的H相关，应为四个N-CH3上的C原子；δ106.036ppm、δ118.267ppm、δ136.222ppm的三组碳原子均为伯碳或叔碳，HMQC谱中分别与三组芳环氢相关，根据相关的氢原子位置可判断δ106.036ppm对应8和14位C，δ118.267对应4和12位C，δ136.222ppm对应5和11位C。三组季碳中化学位移为152.979ppm的一组碳原子从HMBC可见其与N-CH3上的H远程相关，应为3和13位C；其它两组化学位移较近，从HMBC上较难辨别，根据相邻原子推断δ133.780ppm对应6和10位C，δ133.490ppm对应7和9位C。
至此，所有18个H及16个C均有了较合理的归属，且1H-NMR谱、BB+DEPT-135谱均与对照品一致。
3.4.4结论
精制品的1H，13C-NMR谱图所表征结构与亚甲蓝结构相符。
3.5质谱
3.5.1测定条件
测定仪器：Finnigan MAT 95 mass spectrometer
测定方式：EI
3.5.2MS测定数据
| m/z | 相对丰度(％) |
| 285.2 | 0.16 |
| 284.2 | 0.29 |
| 269.2 | 0.93 |
| 268.2 | 5.61 |
亚甲蓝分子的裂解途径如下：
本产品盐基的离子峰为m/z 284.2(M-Cl-)，强度最大，定为基峰。该峰经高分辨质谱确证元素组成为：C16H18N3S，该离子捕获一个氢原子产生m/z 285.2的离子峰；失去一个CH4分子则得到一Schiff碱结构的m/z268.2的离子峰，后者再捕获一个氢原子产生m/z 269.2的离子峰。m/z268.2的离子继续失去一个CH4分子得到对称的含Schiff碱结构的m/z252.3的离子峰。
3.5.3结论
质谱分析与亚甲蓝分子结构相符。
3.6热重分析及差热分析
3.6.1测定条件
仪器：NETZSCH STA409PC/PG；扫描范围，30℃～500℃；升温速率10℃/min；参照物：Al2O3
3.6.2结果
表6亚甲蓝的热重分析结果
本产品自开始至33.2℃时即开始第一次失重，一直到约145.9℃，共失重约14.89％；第二次失重开始较缓，约132.5℃开始，至约366.2℃，失重约16.66％。
第一次约失重14.89％，此过程持续时间短、坡度大，说明本产品可能含有结晶溶剂。再根据元素分析结果及重结晶工艺，因此可判断此过程主要失去的是分子中的结晶水，经计算应为三分子结晶水。第二次失重约16.66％，下滑较为平缓，而且其持续温度较长，因此可以判断此次失重是由于温度升高导致化合物结构破坏引起。
3.7粉末X-射线衍射谱
仪器：日本理学(Rigaku)公司D/max-rB型X-射线衍射仪
测定Cu靶，40KV，60mA
3.7.1X-射线衍射数据
| 2θ(°) | d(A°) | I/I<sub>0</sub> | 2θ(°) | d(A°) | I/I<sub>0</sub> |
| 5.68 | 15.5465 | 38 | 25.00 | 3.5589 | 24 |
| 9.24 | 9.5631 | 68 | 25.60 | 3.4768 | 100 |
| 9.64 | 9.1672 | 34 | 26.24 | 3.3934 | 61 |
| 10.80 | 8.1850 | 28 | 27.08 | 3.2901 | 26 |
| 11.32 | 7.8102 | 21 | 28.08 | 3.1751 | 27 |
| 18.72 | 4.7362 | 25 | 28.48 | 3.1314 | 27 |
3.7.2结论：
粉末X-射线衍射谱表明，本精制品样品衍射峰尖锐，说明本产品的结晶良好。
4.亚甲蓝化学结构确证结论
(1)本实验中用于结构鉴定的样品是参照本发明亚甲蓝的合成，从简单原料开始按照已知反应路线合成并精制得到。本产品最后是从水中结晶析出，干燥失重为16.4％。本产品元素分析结果与亚甲蓝一分子(C16H18ClN3S)含3.5分子水的理论计算值相符。高分辨质谱也说明了所合成分子的盐基部分元素组成为C16H18N3S。热重分析表明，本产品含3个结晶水。因此可推断本产品的元素组成与亚甲蓝(C16H18ClN3S·3H2O)一致。
(2)本产品分子式为C16H18ClN3S·3H2O，计算得不饱和度为9，因此，分子中应有芳环存在。紫外光谱显示了分子中的芳环B带吸收峰，且因该峰向长波方向移动，说明分子中芳环上有供电子取代基团。IR中也有苯环骨架振动，另外1395.3，1249.1cm-1的吸收说明了化合物具芳香叔胺结构。这些结构特征与亚甲蓝相符。
(3)氢谱中有18个H信号，3组共6个芳香氢，1组12个饱和氢，并且可推断样品分子为一高度对称结构。根据这些氢的化学位移和偶合常数，结合H-H cosy谱和HMQC谱，可判断有化学环境完全相同的4个甲基，以及两组对称的苯环1、3、4位类型的芳环氢，并可基本推断出样品分子为双(二甲氨基)取代的吩噻嗪结构。根据合成原料中两个N原子处于对位，可基本确定取代基位置。碳谱中共有7组峰，从DEPT-135谱可看出有3组季碳、4组伯碳或叔碳。结合HMBC谱和HMQC谱，进一步确证了两个对称的二甲氨基的存在及其在芳环上的取代位置。至此可以确定样品分子结构就是亚甲蓝的分子结构。
(4)质谱中得到一个m/z 284.2的基峰，为M-Cl-产生，进一步确证了盐基离子的组成；另外两个丰度较大的M-Cl--14及M-Cl--28的离子峰也进一步表明了芳环侧链有甲基取代的结构。
(5)样品粉末X-射线衍射谱表明，本样品衍射峰尖锐，说明本产品的结晶良好；精制品和对照品的全谱峰型和主要谱峰d值一致，是为同一晶型。
(6)综上所述，经对样品的HPLC、元素分析、IR、UV、1HNMR、H-HCOSY、13CNMR、DEPT、HMQC、HMBC、EI-MS、TG、DTA、粉末X射线衍射分析，以及与对照品的对比分析，确认本产品的化学结构与亚甲蓝的化学结构一致，样品宏观特性也与亚甲蓝相同，因此确认本产品为亚甲蓝。
与现有技术相比，本发明所提供的合成方法成本较低，投资小，反应时间较短，适于工业化生产，所用原料易得，产品纯度较高，且对环境污染较小。
具体实施方式：
本发明的实施例1：
溶液的配制：称取氯化锌500g(4.95mol)溶解于500mL水，加入二水重铬酸钠2.5g配制成氯化锌溶液；称取十八水硫酸铝670g(1.00mol)溶解于600mL水配制成硫酸铝溶液；称取五水硫代硫酸钠525g(2.12mol)溶解于500mL水配制成硫代硫酸钠溶液；称取二水重铬酸钠648g(2.17mol)溶解于900mL水配制成重铬酸钠溶液；称取N，N-二甲基苯胺200g(1.65mol)溶解于227ml浓盐酸(2.66mol)配制成N，N-二甲基苯胺的盐酸溶液。
药用亚甲蓝的合成：称取对氨基二甲基苯胺盐酸盐2mol(418g)，投入带温度计的反应釜中，加入6L水溶解，搅拌下滴加浓硫酸0.41mol(40g)，使溶液成酸性，室温下依次加入氯化锌溶液、硫酸铝溶液、硫代硫酸钠溶液，并加入300mL重铬酸钠溶液，搅拌下将反应液于10分钟内加热至40℃，将N，N-二甲基苯胺的盐酸溶液投入反应釜，随后立即加入剩余的600mL重铬酸钠溶液，于10分钟内加热至70℃；温度达70℃时，将2.87mol(250g)二氧化锰投入反应釜，加热至85℃，维持温度反应30分钟，自然降温至50℃，搅拌下缓慢加入浓硫酸7.14mol(700g)；搅匀后放出反应液，于4℃环境下放置5小时，析出沉淀，抽滤，滤饼用10％氯化钠水溶液600mL洗涤；将滤饼转移至20L烧杯中，加入10L水，于电热套上搅拌加热至沸腾，趁热抽滤，滤液加入1.84mol(250g)氯化锌和25.64mol(1500g)氯化钠，搅拌使溶解，再将该溶液于4℃环境下放置24h，抽滤，50℃干燥得亚甲基蓝氯化锌盐460g；将所得氯化锌盐溶解于10L水中，加入碳酸钠0.52mol(55.2g)，冷至室温，抽滤，少量水洗滤饼，加入氯化钠17.09mol(1000g)，搅拌溶解后于4℃环境下放置12小时，抽滤，滤饼于40-45℃干燥12小时得亚甲蓝粗品320g(干燥失重约15％，以无水物计算收率为42.5％)。将亚甲蓝粗品投入三角瓶中，加入0.1mol/L盐酸1280mL(1∶4)，60℃水浴加热溶解，于室温放置结晶，抽滤，滤饼于相同体积、浓度盐酸中重结晶一次，相同体积水中重结晶一次，滤饼于40-45℃干燥12小时，得到亚甲蓝205g，干燥失重14.6％，以无水物计算收率64.3％。按原料对氨基二甲基苯胺盐酸盐计算总收率为27.4％。
本发明的实施例2：
溶液的配制：称取氯化锌50g(0.495mol)溶解于50ml水，并加入二水重铬酸钠0.25g配制成氯化锌溶液；称取AL2(SO4)3·18H2O 67g(0.1mol)溶解于60ml水配制成硫酸铝溶液；称取Na2S2O3·5H2O 52.5g(0.212mol)溶解于50ml水配制成硫代硫酸钠溶液；称取Na2Cr2O7·2H2O 64.8g(0.217mol)溶解于90ml水配制成重铬酸钠溶液；称取N，N-二甲基苯胺20g(0.165mol)溶解于22.7ml浓盐酸(0.266mol)配制成N，N-二甲基苯胺的盐酸溶液。
药用亚甲蓝的合成：称取对氨基二甲基苯胺盐酸盐41.8g，投入带温度计的2000ml反应瓶中，加入600ml水溶解，搅拌下滴加浓硫酸4g，使溶液成酸性，室温下依次加入氯化锌溶液、硫酸铝溶液、硫代硫酸钠溶液，并在2秒内加入30ml重铬酸钠溶液，搅拌下将反应液在1分钟内加热至30℃，将N，N-二甲基苯胺的盐酸溶液投入反应瓶，随后立即加入剩余的60ml重铬酸钠溶液，于3分钟内加热到60℃。温度达60℃时，将25g二氧化锰投入反应瓶，加热至80℃，维持温度反应20分钟，自然降温至40℃，搅拌下缓慢加入浓硫酸70g，搅匀后放出反应液，于4℃环境下放置4小时，析出沉淀，抽滤，滤饼用60ml 10％氯化钠水溶液洗涤，将滤饼转移至2000ml烧杯中，加入1000ml水，于电热套上搅拌加热至沸腾，趁热抽滤，滤液加入25g氯化锌和150g氯化钠，搅拌使溶解，再将该溶液于4℃环境下放置22h，抽滤，45℃干燥得亚甲基蓝氯化锌盐24g；将所得氯化锌盐溶解于1000ml水中，加入碳酸钠5.52g，冷至室温，抽滤，少量水洗滤饼，加入氯化钠100g，搅拌溶解后于4℃环境下放置10小时，抽滤，滤饼于40-45℃干燥11小时得亚甲蓝粗品16g，然后用4倍重量的水重结晶数次即得。
本发明的实施例3：
溶液的配制：称取氯化锌250g(2.475mol)溶解于250mL水，加入二水重铬酸钠1.25g配制成氯化锌溶液；称取十八水硫酸铝335g(0.50mol)溶解于300mL水配制成硫酸铝溶液；称取五水硫代硫酸钠262.5g(1.06mol)溶解于250mL水配制成硫代硫酸钠溶液；称取二水重铬酸钠324g(1.09mol)溶解于450mL水配制成重铬酸钠溶液；称取N，N-二甲基苯胺100g(0.83mol)溶解于114ml浓盐酸(1.33mol)配制成N，N-二甲基苯胺的盐酸溶液。
药用亚甲蓝的合成：称取对氨基二甲基苯胺盐酸盐1mol(209g)，投入带温度计的反应釜中，加入3L水溶解，搅拌下滴加浓硫酸0.21mol(20g)，使溶液成酸性，室温下依次加入氯化锌溶液、硫酸铝溶液、硫代硫酸钠溶液，并加入150mL重铬酸钠溶液，搅拌下将反应液于5分钟内加热至50℃，将N，N-二甲基苯胺的盐酸溶液投入反应釜，随后立即加入剩余的300mL重铬酸钠溶液，于7分钟内加热至80℃；温度达80℃时，将1.44mol(125g)二氧化锰投入反应釜，加热至90℃，维持温度反应40分钟，自然降温至60℃，搅拌下缓慢加入浓硫酸3.57mol(350g)；搅匀后放出反应液，于4℃环境下放置6小时，析出沉淀，抽滤，滤饼用10％氯化钠水溶液300mL洗涤；将滤饼转移至10L烧杯中，加入5L水，于电热套上搅拌加热至沸腾，趁热抽滤，滤液加入0.92mol(1250g)氯化锌和12.82mol(750g)氯化钠，搅拌使溶解，再将该溶液于4℃环境下放置26h，抽滤，55℃干燥得亚甲基蓝氯化锌盐230g；将所得氯化锌盐溶解于5L水中，加入碳酸钠0.26mol(27.6g)，冷至室温，抽滤，少量水洗滤饼，加入氯化钠8.55mol(500g)，搅拌溶解后于4℃环境下放置14小时，抽滤，滤饼于40-45℃干燥13小时得亚甲蓝粗品160g，然后用4倍重量的水重结晶数次即得。
Claims (7)
1.一种药用亚甲蓝的合成方法，其特征在于：用对氨基二甲基苯胺盐酸盐为起始原料，按照以下反应线路：
以摩尔质量比计算，称取对氨基二甲基苯胺盐酸盐2份，投入带温度计的反应釜中，加水溶解，搅拌下滴加浓硫酸0.41份，室温下依次加入氯化锌含量为4.95份的溶液、硫酸铝含量为1.00份的溶液、硫代硫酸钠含量为2.12份的溶液，并加入重铬酸钠含量为0.72份的溶液，搅拌下将反应液迅速加热至30～50℃，将N，N-二甲基苯胺含量为1.65份的盐酸溶液投入反应釜，随后立即加入重铬酸钠含量为1.45份的溶液，迅速加热到60～80℃，将2.87份二氧化锰投入反应釜，加热至80～90℃，维持温度反应20～40分钟，降温至40～60℃，搅拌下缓慢加入浓硫酸7.14份，搅匀后放出反应液，于4℃环境下放置4～6小时，析出沉淀，抽滤，滤饼用10％氯化钠水溶液洗涤，将滤饼转移至烧杯中，加入水，于电热套上搅拌加热至沸腾，趁热抽滤，滤液加入氯化锌1.84份和氯化钠25.64份，搅拌使溶解，再将该溶液于4℃环境下放置22～26h，抽滤，45～55℃干燥得亚甲基蓝氯化锌盐；将所得氯化锌盐溶解于水中，加入碳酸钠0.52份，冷至室温，抽滤，少量水洗滤饼，加入氯化钠17.09份，搅拌溶解后于4℃环境下放置10～14小时，抽滤，滤饼于40-45℃干燥11～13小时得亚甲蓝粗品，然后用水重结晶数次即得。
2.按照权利要求1所述药用亚甲蓝的合成方法，其特征在于：称取对氨基二甲基苯胺盐酸盐2mol，投入带温度计的反应釜中，加入6L水溶解，搅拌下滴加浓硫酸0.41mol，室温下依次加入氯化锌溶液500mL、硫酸铝溶液600mL、硫代硫酸钠溶液500mL，并迅速加入300mL重铬酸钠溶液，搅拌下将反应液于10分钟内加热至40℃，将N，N-二甲基苯胺的盐酸溶液227ml投入反应釜，随后立即加入剩余的600mL重铬酸钠溶液，于10分钟内加热至70℃；温度达70℃时，将2.87mol二氧化锰投入反应釜，加热至85℃，维持温度反应30分钟，自然降温至50℃，搅拌下缓慢加入浓硫酸7.14mol；搅匀后放出反应液，于4℃环境下放置5小时，析出沉淀，抽滤，滤饼用10％氯化钠水溶液600mL洗涤；将滤饼转移至20L烧杯中，加入10L水，于电热套上搅拌加热至沸腾，趁热抽滤，滤液加入1.84mol氯化锌和25.64mol氯化钠，搅拌使溶解，再将该溶液于4℃环境下放置24h，抽滤，50℃干燥得亚甲基蓝氯化锌盐；将所得氯化锌盐溶解于10L水中，加入碳酸钠0.52mol，冷至室温，抽滤，少量水洗滤饼，加入氯化钠17.09mol，搅拌溶解后于4℃环境下放置12小时，抽滤，滤饼于40-45℃干燥12小时得亚甲蓝粗品，然后用4倍重量的水重结晶数次即得。
3.按照权利要求1或2所述药用亚甲蓝的合成方法，其特征在于：所用的氯化锌溶液浓度为9.9mol/l，其中还含有0.016mol/l的重铬酸钠。
4.按照权利要求1或2所述药用亚甲蓝的合成方法，其特征在于：所用的硫酸铝溶液浓度为1.67mol/l。
5.按照权利要求1或2所述药用亚甲蓝的合成方法，其特征在于：所用的硫代硫酸钠溶液浓度为4.24mol/l。
6.按照权利要求1或2所述药用亚甲蓝的合成方法，其特征在于：所用的重铬酸钠溶液浓度为2.41mol/l。
7.按照权利要求1或2所述药用亚甲蓝的合成方法，其特征在于：所用的N，N-二甲基苯胺的盐酸溶液浓度为7.27mol/l。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006102013069A CN100436431C (zh) | 2006-12-15 | 2006-12-15 | 药用亚甲蓝的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006102013069A CN100436431C (zh) | 2006-12-15 | 2006-12-15 | 药用亚甲蓝的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1970548A CN1970548A (zh) | 2007-05-30 |
| CN100436431C true CN100436431C (zh) | 2008-11-26 |
Family
ID=38111593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2006102013069A Active CN100436431C (zh) | 2006-12-15 | 2006-12-15 | 药用亚甲蓝的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100436431C (zh) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8383865B2 (en) | 2007-04-17 | 2013-02-26 | Codman & Shurtleff, Inc. | Curcumin derivatives |
| JP2010524959A (ja) | 2007-04-17 | 2010-07-22 | コドマン・アンド・シャートレフ・インコーポレイテッド | アルツハイマー病を処置するためのヘリウムガスボーラス中のクルクミンの鼻腔投与 |
| US7745670B2 (en) | 2008-06-27 | 2010-06-29 | Codman & Shurtleff, Inc. | Curcumin-Resveratrol hybrid molecule |
| US7985776B2 (en) | 2008-06-27 | 2011-07-26 | Codman & Shurtleff, Inc. | Iontophoretic delivery of curcumin and curcumin analogs for the treatment of Alzheimer's Disease |
| US7723515B1 (en) | 2009-01-26 | 2010-05-25 | Codman & Shurtleff, Inc. | Methylene blue—curcumin analog for the treatment of alzheimer's disease |
| GB201317702D0 (en) | 2013-10-07 | 2013-11-20 | Wista Lab Ltd | Methods of chemical synthesis of diaminophenothiazinium compounds including methylthioninium chloride (MTC) |
| GB201621817D0 (en) | 2016-12-21 | 2017-02-01 | Wista Lab Ltd | Methods of chemical synthesis |
| CN108658895B (zh) * | 2018-04-24 | 2020-06-19 | 上海沃凯生物技术有限公司 | 一种亚甲蓝的提纯方法 |
| CN114621101A (zh) * | 2020-12-11 | 2022-06-14 | 李冰坚 | 一种3,5-二甲基-1,2-苯二胺二盐酸盐的精制方法 |
| CN114989113A (zh) * | 2022-06-01 | 2022-09-02 | 山东科源制药股份有限公司 | 一种药用亚甲基蓝的精制方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4212971A (en) * | 1979-03-08 | 1980-07-15 | American Cyanamid Company | Process for preparing methylene blue |
| US5344928A (en) * | 1991-04-26 | 1994-09-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Phenothiazine derivatives, their production and use |
| WO2006032879A2 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Wista Laboratories Ltd. | Methods of chemical synthesis and purification of diaminophenothiazinium compounds including methylthioninium chloride (mtc) |
-
2006
- 2006-12-15 CN CNB2006102013069A patent/CN100436431C/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4212971A (en) * | 1979-03-08 | 1980-07-15 | American Cyanamid Company | Process for preparing methylene blue |
| US5344928A (en) * | 1991-04-26 | 1994-09-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Phenothiazine derivatives, their production and use |
| WO2006032879A2 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Wista Laboratories Ltd. | Methods of chemical synthesis and purification of diaminophenothiazinium compounds including methylthioninium chloride (mtc) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1970548A (zh) | 2007-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100436431C (zh) | 药用亚甲蓝的合成方法 | |
| Yadav et al. | In vitro antiplasmodial efficacy of synthetic coumarin-triazole analogs | |
| CN112851646B (zh) | 特戈拉赞的制备方法 | |
| JP2000290262A (ja) | 抗癌性化合物を製造するための方法と中間体 | |
| CN103570633B (zh) | 吉非替尼的制备方法 | |
| CN100429204C (zh) | 制备4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的方法 | |
| CN116745261A (zh) | 通过酰胺形成合成8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸（salcaprozic acid）的新方法 | |
| US8318936B2 (en) | Method for producing N-methylnaltrexone bromide | |
| CN103601645B (zh) | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 | |
| CN103012408B (zh) | 依匹斯汀的合成方法 | |
| CN103509025A (zh) | 一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法 | |
| EP1982983A1 (en) | Improved process for producing moxonidine | |
| CN107118215B (zh) | 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法 | |
| WO2013159427A1 (zh) | 一种制备咯萘啶的方法 | |
| CN109836424B (zh) | 一种环保型茶碱钠盐甲基化制备咖啡因的方法 | |
| CN108794448A (zh) | 一种曲格列汀及其盐的制备方法 | |
| CN114573555A (zh) | 一种用于治疗偏头痛的化合物的制备方法 | |
| CN111533706B (zh) | 一种1,4,6-三取代1,2-二氢-三嗪类化合物的制备方法 | |
| DE69012881T2 (de) | Herstellung von N-(3-(((aryl)amino)sulfonyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl)aminen. | |
| TW201625632A (zh) | Ｐｉ３ｋ抑制劑及其鹽之合成 | |
| CN101657419A (zh) | 吡咯基庚酸衍生物的新晶型 | |
| CN115557905B (zh) | 一种制备氨基吡嗪的绿色新方法及用于医药中间体合成 | |
| CN113264837B (zh) | 3,5-二羟基-2,4,6-三硝基苯衍生物的含能离子盐及其制备方法 | |
| RU2703286C1 (ru) | Соли (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты и способ их получения | |
| CN113461611B (zh) | 一种咪喹莫特中间体的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: SINOPHARM GROUP TONGJITANG (GUIZHOU) PHARMACEUTICA Free format text: FORMER NAME: GUIZHOU TONGJITANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 550009 No. 296 Southwest Ring Road, Xiaohe District, Guizhou, Guiyang Patentee after: Sinopharm group (Guizhou) Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 550009 No. 296 Southwest Ring Road, Xiaohe District, Guizhou, Guiyang Patentee before: Guizhou Tongjitang Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 550009 Guiyang economic and Technological Development Zone, Guizhou Province, No. 99 Tongji Hall Patentee after: Sinopharm group (Guizhou) Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 550009 No. 296 Southwest Ring Road, Xiaohe District, Guizhou, Guiyang Patentee before: Sinopharm group (Guizhou) Pharmaceutical Co., Ltd. |