CN100435815C - 一种治疗疼痛的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种治疗疼痛的药物组合物及其制剂的制备方法，该药物组合物主要由马钱子、土鳖虫、川牛膝、麻黄、乳香、没药、僵蚕、苍术、全蝎、和甘草组成，其中的马钱子可以用调制马钱子粉替代；本发明另一目的在于提供该中药组合物制剂的质量控制方法及其治疗疼痛的用途。
Description
发明领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法，特别涉及一种治疗疼痛的药物组合物及其制备方法和质量控制方法。
背景技术
腰腿痛是一种常见病、多发病，中医将其归属为痹症。疼痛是这类疾病给患者造成身心痛苦和生活不便的主要临床症状。据不完全统计，目前已收载入国家标准的治疗腰腿痛的口服和外用制剂近200余种，但是其中同一药物组合兼有口服和外用两种制剂的药物并不多见。
发明内容
本发明目的在于提供一种药物组合物及其制剂的制备方法，本发明另一目的在于提供该中药组合物的用途及其制剂的质量控制方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现：
本发明药物组合物是由如下原料药组成：
马钱子200-500重量份 土鳖虫80-150重量份
川牛膝80-150重量份 麻黄80-150重量份
乳香80-150重量份 没药80-150重量份
僵蚕80-150重量份 苍术80-150重量份
全蝎80-150重量份 甘草80-150重量份。
本发明药物组合物原料药的最佳配比如下：
马钱子460重量份 土鳖虫84重量份
川牛膝143重量份 麻黄86重量份
醋制乳香140重量份 醋制没药82重量份
麸炒僵蚕145重量份 麸炒苍术84重量份
全蝎139重量份
甘草84重量份。
本发明药物组合物原料药的最佳配比如下：
马钱子250重量份 土鳖虫140重量份 川牛膝82重量份
麻黄142重量份 醋制乳香84重量份 醋制没药139重量份
麸炒僵蚕86重量份 麸炒苍术144重量份 全蝎82重量份
甘草145重量份。
本发明药物组合物原料药的最佳配比如下：
马钱子316重量份 土鳖虫84重量份 川牛膝84重量份
麻黄84重量份 醋制乳香84重量份 醋制没药84重量份
麸炒僵蚕84重量份 麸炒苍术84重量份 全蝎84重量份
甘草84重量份。
按药剂学方法，可以将上述原料药制备成各种临床或药学上可接受的剂型，包括但不限于如下剂型当中的一种如：片剂、硬胶囊、软胶囊、缓释片、控释片、缓释胶囊、控释胶囊，口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、胶浆剂、口服液、乳剂、胶体溶液、合剂、酊剂、滴剂、混悬滴剂、丸剂、滴丸、颗粒剂、肠溶颗粒剂、散剂、巴布膏剂或橡胶膏剂等。
本发明上述药物组合物中的马钱子可以用450-500重量份的调制马钱子粉替代，优选调制马钱子粉460重量份、480重量份或490重量份。
本发明的调制马钱子粉按照药典中的常规方法，或如下方法制备：每取制马钱子100重量份，粉碎成细粉，照中华人民共和国药典马钱子的含量测定项下方法测定士的宁含量后，加淀粉5-100重量份，使士的宁C21H22N202含量按干燥品计为1.09％～1.15％后，混匀，即制成调制马钱子粉。
按药剂学方法，可以将含有调制马钱子粉的上述原料药制备成各种临床或药学上可接受的剂型，包括但不限于如下剂型当中的一种如：片剂、硬胶囊、软胶囊、缓释片、控释片、缓释胶囊、控释胶囊，口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、胶浆剂、口服液、乳剂、胶体溶液、合剂、酊剂、滴剂、混悬滴剂、丸剂、滴丸、颗粒剂、肠溶颗粒剂、散剂、粉剂、巴布膏剂或橡胶膏剂等。
本发明药物组合物制剂的制备工艺如下：
在每100重量份的调制马钱子粉中加入5％-15％淀粉浆60-100重量份，制成颗粒，干燥；取上述颗粒，用50％-70％乙醇作溶剂，进行渗漉，收集漉液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度在80℃为1.30～1.35的稠膏备用；其余土鳖虫九味原料药，破碎，用85％-95％乙醇回流提取2-4次，每次1.5-2.5小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度在60℃下为1.15～1.20的清膏；清膏与上述稠膏合并，加常规辅料制成常规剂型。
本发明药物组合物制成橡胶膏剂，其中橡胶膏剂的基质是由如下原料按重量份组成：橡胶25-40重量份 羊毛脂4-8重量份 白油2-5重量份 凡士林2-4重量份 氧化锌25-35重量份 氢化松香15-25重量份 薄荷脑1.5-2.5重量份 防老剂2，6-二叔丁基对甲酚1-1.5重量份，120#汽油90-150重量份。
本发明药物组合物的橡胶膏剂的制备工艺如下：
在每100重量份的调制马钱子粉中加入10％淀粉浆80重量份，制成颗粒，干燥；取上述颗粒，用60％7醇作溶剂，进行渗漉，收集漉液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度在80℃为1.30～1.35的稠膏备用；其余土鳖虫九味原料药，破碎，用90％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度在60℃下为1.15～1.20的清膏；清膏与上述稠膏合并，另加3.0-3.4倍重的由橡胶、松香等制成的基质，制成涂料，涂膏、切段、盖衬、切片，包装制成。
本发明橡胶膏剂的质量控制方法包括如下方法中一种或几种：
A、取本药物组合物橡胶膏剂2片，撕去盖衬，剪碎，加入3→100硫酸溶液100ml，超声10-20分钟，浸泡过夜，滤过，滤液加氨水调pH9～10，用氯仿提取3次，每次15-25ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加氯仿2ml使溶解，作为供试品溶液。取马钱子碱对照品，加氯仿制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以3-5∶4-6∶0.5-0.7∶0.3-0.5甲苯-丙酮-乙醇-浓氨试液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
B、取本药物组合物橡胶膏剂2片，撕去盖衬，剪碎，加入3→100硫酸溶液100ml，超声10-20分钟，浸泡过夜，滤过，滤液加氨水调pH9～10，用氯仿提取3次，每次15-25ml，合并氯仿液，加入1→10盐酸甲醇溶液1ml，蒸干，加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸麻黄碱对照品加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液和对照品溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以15-25∶3-5∶0.3-0.6氯仿-甲醇-浓氨试液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，于105℃烘至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
C、取本药物组合物橡胶膏剂10片，去掉盖衬，剪碎，置500ml圆底烧瓶中，加水300ml，连接挥发油提取器，自测定器顶端加水至刻度，并溢流入瓶中为止，再加入正己烷1ml，微沸提取1-3小时，放冷，分取正己烷，作为供试品溶液。水层保留供川牛膝鉴别用。另取苍术对照药材0.5g，加正己烷2ml，超声提取10-20分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、对照药材溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚-8-12∶0.1乙酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3％-7％二甲氨基苯甲醛的5％-15％硫酸乙醇溶液，在100-110℃加热至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上有相同颜色的污绿色斑点。
D、取鉴别C项下的水层，滤过，滤液浓缩至约80ml，滤过，残渣用水洗涤2次，每次5-15ml，合并滤液，加乙醚提取3次，每次20-40ml，弃去乙醚液，水溶液用氯仿振摇提取4次，每次20-40ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液。另取川牛膝对照药材1g，加90％乙醇10ml，加热回流1-3小时，滤过，滤液浓缩至无醇味，加水100ml，加热回流0.5-1.5小时，滤过，滤液加乙醚提取，自“加乙醚提取3次”起同供试品溶液操作，制成对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以6-10∶2-6∶1苯-氯仿-丙酮为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外灯下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的亮蓝色荧光斑点。
E、取本药物组合物橡胶膏剂3片，去掉盖衬，剪碎，加10％乙醇40-60ml，加1mol/L盐酸溶液10ml加热回流0.5-1.5小时，滤过，滤液中加浓盐酸使其浓度约为5％，加热回流1-3小时，滤过，滤液加氯仿振摇提取3次，每次5-15ml，合并氯仿提取液，用5％碳酸钠溶液提取3次，每次10ml，合并碱液，用乙醚提取3次，每次3-8ml，弃去乙醚液，用盐酸调pH为1～2，用氯仿振摇提取3次，每次5-15ml，合并氯仿液，蒸干，加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材0.2g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法，吸取上述两种溶液各10μl，分别点样于同一硅胶G薄层板上，以3-7∶10-20∶4-10∶0.5，30～60℃石油醚-甲苯-乙酸乙酯-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3-7％香草醛的5-15％硫酸乙醇溶液，105℃加热至斑点清晰。样品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的黄色斑点。
F、色谱条件与系统适用性试验用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以80-120∶450-500∶20-50甲醇-水-冰醋酸，用三乙胺调节pH值至2.5-3.5，作为流动相；检测波长为254nm。理论板数按士的宁峰计算应不低于5000。对照品溶液的制备精密称取士的宁对照品适量，加流动相制成每1ml约含2-3μg的溶液，即得。供试品溶液的制备取本药物组合物橡胶膏1/4片，剪碎，置磨口三角瓶中，加氯仿15-25ml，浓氨水1.0ml，密塞，超声处理5-15分钟。提取液移入分液漏斗中，用20-40ml氯仿分次洗涤三角瓶，洗液并入分液漏斗中，用0.5mol/L硫酸溶液提取5次，每次5-15ml，合并硫酸液，加浓氨试液调节pH值至9～10，用氯仿提取5次，每次5-15ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加流动相溶解，转移至50ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过。精密量取续滤液1ml置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得。照高效液相色谱法测定，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各15-25μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
每片橡胶膏中含士的宁C21H22N2O2应为3.5～6.5mg。
质量控制方法优选包括如下方法中一种或几种：
A、取本药物组合物橡胶膏剂2片，撕去盖衬，剪碎，加入3→100硫酸溶液100ml，超声15分钟，浸泡过夜，滤过，滤液加氨水调pH9～10，用氯仿提取3次，每次20ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加氯仿2ml使溶解，作为供试品溶液。取马钱子碱对照品，加氯仿制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以4∶5∶0.6∶0.4甲苯-丙酮-乙醇-浓氨试液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
B、取本药物组合物橡胶膏剂2片，撕去盖衬，剪碎，加入3→100硫酸溶液100ml，超声15分钟，浸泡过夜，滤过，滤液加氨水调pH9～10，用氯仿提取3次，每次20ml，合并氯仿液，加入1→10盐酸甲醇溶液1ml，蒸干，加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸麻黄碱对照品加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液和对照品溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以20∶4∶0.5氯仿-甲醇-浓氨试液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，于105℃烘至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
C、取本药物组合物橡胶膏剂10片，去掉盖衬，剪碎，置500ml圆底烧瓶中，加水300ml，连接挥发油提取器，自测定器顶端加水至刻度，并溢流入瓶中为止，再加入正己烷1ml，微沸提取2小时，放冷，分取正己烷，作为供试品溶液。水层保留供川牛膝鉴别用。另取苍术对照药材0.5g，加正己烷2ml，超声提取15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、对照药材溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以10∶0.1，60～90℃石油醚-乙酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％二甲氨基苯甲醛的10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上有相同颜色的污绿色斑点。
D、取鉴别C项下的水层，滤过，滤液浓缩至约80ml，滤过，残渣用水洗涤2次，每次10ml，合并滤液，加乙醚提取3次，每次30ml，弃去乙醚液，水溶液用氯仿振摇提取4次，每次30ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液。另取川牛膝对照药材1g，加90％乙醇10ml，加热回流2小时，滤过，滤液浓缩至无醇味，加水100ml，加热回流1小时，滤过，滤液加乙醚提取，自“加乙醚提取3次”起同供试品溶液操作，制成对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以8∶4∶1苯-氯仿-丙酮为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外灯下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的亮蓝色荧光斑点。
E、取本药物组合物橡胶膏剂3片，去掉盖衬，剪碎，加10％乙醇50ml，加1mol/L盐酸溶液10ml加热回流1小时，滤过，滤液中加浓盐酸使其浓度约为5％，加热回流2小时，滤过，滤液加氯仿振摇提取3次，每次10ml，合并氯仿提取液，用5％碳酸钠溶液提取3次，每次10ml，合并碱液，用乙醚提取3次，每次5ml+弃去乙醚液，用盐酸调pH为1～2，用氯仿振摇提取3次，每次10ml，合并氯仿液，蒸干，加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材0.2g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法，吸取上述两种溶液各10μl，分别点样于同一硅胶G薄层板上，以5∶15∶7∶0.5，30～60℃石油醚-甲苯-乙酸乙酯-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛的10％硫酸乙醇溶液，105℃加热至斑点清晰。样品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的黄色斑点。
F、色谱条件与系统适用性试验用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以100∶480∶35甲醇-水-冰醋酸，用三乙胺调节pH值至3.1，作为流动相；检测波长为254nm；理论板数按士的宁峰计算应不低于5000；对照品溶液的制备精密称取士的宁对照品适量，加流动相制成每1ml约含2.5μg的溶液，即得；供试品溶液的制备取本药物组合物橡胶膏1/4片，剪碎，置磨口三角瓶中，加氯仿20ml，浓氨水1.0ml，密塞，超声处理10分钟；提取液移入分液漏斗中，用30ml氯仿分次洗涤三角瓶，洗液并入分液漏斗中，用0.5mol/L硫酸溶液提取5次，每次10ml，合并硫酸液，加浓氨试液调节pH值至9～10，用氯仿提取5次，每次10ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加流动相溶解，转移至50ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液1ml置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得；照高效液相色谱法测定，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；每片橡胶膏中含士的宁C21H22N2O2为4.6～5.8mg。
本药物组合物帖膏是在专用于治疗腰腿痛和风湿性关节痛的药物本药物组合物胶囊的基础上，经改变给药途径和制剂工艺的新的中药外用制剂。本药物组合物胶囊遵从传统中医理论科学组方，逐外侵寒、湿之邪，温通经络止痛，实、瘀两证兼治。从选方、组方到批准上市销售，至今历经30多年的临床实践应用，证明该产品对主治的各种疾病具有良好的治疗效果。在多家医院进行的治疗腰腿痛病证临床实验研究结果表明，总有效率达90％以上。
河北省遵化医院在临床实践中，采用本药物组合物胶囊内服结合外敷治疗骨关节炎300例，痊愈98例(32.67％)，显效177例(59.00％)，有效16例(5.33％)，无效9例(3.00％)，总有效率97.00％；对照组150例，痊愈14例(9.33％)，显效47例(31.33％)，有效58例(38.66％)，无效31例(20.66％)，总有效率79.33％两组比较有显著的差异。提示本药物组合物胶囊外用同样具有治疗效果，且与口服用药具有协同作用。
腰腿痛为局部症状，本药物组合物帖膏直接用于病患部位，药物的有效成分经皮吸收后直接作用在病患部位发挥治疗作用，使疗效更为迅速和显著，使用也更方便。本药物组合物帖膏与本药物组合物胶囊联合使用可相互协同，进一步提高治疗效果。
在现有的成药制剂中，鲜有将同一种药物组合制成内服和外用的不同制剂协同使用，依据已有的临床应用实践经验，本药物组合物帖膏除具有显著的治疗作用外，还可与本药物组合物胶囊内外和用，提高治疗效果，具备一定的新颖性和创新性。
本药物组合物胶囊具有消肿止痛、疏散寒邪、温经通络之功效，用于腰椎间盘突出症、腰椎增生症、坐骨神经痛、腰肌劳损、腰肌纤维炎，慢性风湿性关节炎等病症，临床疗效确切。由于其主治病症多发生在局部，因而临床上也有将胶囊内容物调成糊后外用以达到治疗目的的情况。本药物组合物胶囊处方中各药味有效成分多为脂溶性成分，具有一定的皮肤渗透性，故外用有效是有可能的。经药效学和急性毒性研究结果表明：相同剂量下，本药物组合物外用的药效与本药物组合物胶囊(口服给药)相当，而外用较口服给药LD50提高了许多倍，即在药效保证的前提下，安全性显著提高。下面实验例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1提取工艺预试验
选择水、乙醇两种常用的中药提取溶媒，分别生行了处方中药材提取工艺实验研究，以出膏率为制剂学评价指标；以本药物组合物胶囊为对照药，镇痛(对光电刺激小鼠甩尾的影响、对小鼠醋酸扭体的影响)、抗炎(小鼠角叉菜胶足趾肿)作用为药效学评价指标，对不同提取工艺制备的提取物进行了综合评价。
试验结果：制剂学评价：醇提工艺的出膏率低于水提工艺，适宜于制备橡胶膏剂。
药效学评价：本药物组合物胶囊具有很好的镇痛抗炎作用；
相当于同等生药给药量下，两种提取工艺的提取物外用给药，镇痛、抗炎作用不低于原剂型；醇提物的镇痛作用优于水提物，抗炎作用二者无差别。结论：本药物组合物橡胶膏药材提取应采用醇提工艺。
实验例2马钱子粉提取试验研究
马钱子粉为80目以上细粉，直接投料进行渗漉速率很慢。为解决这一问题，用10％的淀粉浆为粘合剂将马钱子粉制成20目的颗粒后再进行渗漉，使得渗漉可在正常速率下进行。
以马钱子粉中主要药效成分士的宁的转移率为工艺评价指标，对提取溶媒的酒精度、溶媒用量、渗漉速率等关键工艺参数进行了正交优选试验。确定马钱子粉提取工艺为：用16倍马钱子粉投料重量的60％乙醇渗漉。渗漉速率约5ml/kg/min。按此工艺提取马钱子粉，士的宁转移率平均可达96％。
实验例3土鳖虫等九味药提取实验研究
将不同酒精度的溶媒在相同条件下的九味药提取物按处方中的比例加入马钱子粉提取浸膏，以镇痛(小鼠醋酸扭体法)、抗炎(小鼠角叉菜胶足趾肿)药效学实验为评价指标，确定最佳提取溶媒。提取最佳溶媒为90％乙醇；
对溶媒加入量、提取时间、提取次数等工艺参数组合进行正交试验，以出膏量为评价指标筛选工艺参数。经优选确定土鳖虫等九味药的提取工艺为：用4倍量的90％乙醇回流提取3次，每次2小时。
浓缩工艺：减压浓缩，马钱子粉浸膏浓缩至1.30-1.35(80℃)，九味药浓缩至1.15-1.20(60℃)。
实验例4提取中试实验研究
进行了3批(4万贴生药量/批，投料量马钱子粉19.2kg/批；土鳖虫等九味药30.24kg/批)提取中试实验研究。马钱子粉提取试验士的宁平均转移率达89.79％；九味药提取试验出膏量平均23.44％。与小试结果基本接近。
实验例5制剂成型工艺研究
贴剂基质的确定：参照橡皮膏各成分的配比，加入药物浸膏，以粘性、耐热性为评价指标调整基质中各成分的比例，选择确定最佳的基质成分配比和药物浸膏与基质配比。根据处方生药量、提取出膏率、浸膏和基质配比确定橡胶膏的含膏量应不少于1.6g/100cm2。
裱褙材料的选择：将橡胶膏胶浆分别涂布在白布和肤色弹力布上，比较舒适度，考察裱褙材料对含量测定的影响。结果选择肤色弹力布作为橡胶膏的裱褙材料。
制备工艺研究：参照现有的橡胶膏剂生产通用工艺规程，制定了基质制备工艺和橡胶膏制备工艺。
小样试制：在实验室制备了三批本药物组合物橡胶膏，以粘性和耐热性为评价指标，进行比较，确定浸膏和基质在1∶3.3的配比下制备的橡胶膏比较理想。
橡胶膏中试试验研究：进行了3批，理论产量为4万贴/批的药材提取和橡胶膏生产中试试验研究。三批橡胶膏成品率分别为85.0％，83.5％，87.0％。经检验符合质量标准的规定。
实验例6质量研究实验
处方的确定：
本药物组合物胶囊处方：
本药物组合物橡胶膏是在本药物组合物胶囊处方基础上改变工艺和给药途径开发研制的新药。研究结果表明，同等生药含量下橡胶膏和胶囊剂的主要药效相当，故将本药物组合物橡胶膏每片含生药量确定为与本药物组合物胶囊的一日剂量相同(与4粒胶囊所含生药量相同)。相应的橡胶膏处方为：
质量标准的研究：对橡胶膏中士的宁的含量测定方法进行了实验研究，采用反相高效液相法测定本药物组合物橡胶膏中士的宁含量的检测方法，确定了橡胶膏中士的宁含量限度；研究制定了橡胶膏中马钱子、麻黄、苍术、川牛膝、甘草中指标成分的薄层鉴别方法。
稳定性试验研究：以三批中试样品为实验材料，在40℃，相对湿度70％的环境中进行了加速稳定性试验研究和正常环境下的稳定性实验研究。已完成的6个月初步稳定项实验研究结果表明，橡胶膏的各项质量指标稳定，符合质量标准的要求。
实验例7药理药效学实验研究
研究内容：
试验药：本药物组合物橡胶膏中药浸膏；
对照药：本药物组合物胶囊；
赋性剂对照物；
给药剂量：0.075克生药/kg、0.15g生药/kg、0.3g生药/kg(相当临床剂量2.5、5、10倍)。
1镇痛试验研究：进行了对小鼠醋酸扭体反映的影响；对大鼠水浴甩尾反应的影响；对小鼠光电刺激甩尾反映的影响三种镇痛试验研究。
抗炎实验研究：进行了对巴豆油性小鼠耳肿的影响；对大鼠角叉菜胶足肿的影响；对大鼠棉球肉芽肿的影响的三种抗炎试验研究。
2活血化淤实验研究：观察对大鼠红细胞压积，高切变速率、低切变速率下全血粘度的影响。
3对自身血肿吸收的影响：观察对小鼠自身血肿吸收的影响.
研究结果：
该药的主要药效学试验显示其作用强度不低于相同剂量的本药物组合物胶囊。小鼠醋酸扭体试验显示其对动物扭体的抑制率分别为69.2％、53.8％、38.5％，显示出很强的镇痛效果；甩尾试验表明该药起效快，药后0.5小时即显示出明显的镇痛作用，镇痛试验证明本药物组合物橡胶膏能够非常明显地提高化学刺激、光热刺激、温热刺激所引起疼痛的痛阈值。抗炎试验显示，该药对3种急、慢性实验性炎症模型有非常显著的抗炎作用，且有起效时间快，维持药效时间长的特点。同时血液流变学试验显示药物还有一定的活血化瘀作用，表明药物通过活血化瘀起到舒筋活血、活血止痛的作用，这也利于受损组织的恢复。对血肿吸收试验显示，药物能够促进自身血肿的吸收，加快受损组织修复。提示该药外用还具有治疗跌打损伤，消除淤血肿痛的作用。
试验结论：
本药物组合物橡胶膏同本药物组合物胶囊一样，主要通过其促进受损组织血肿吸收、抗炎镇痛及一定的活血化瘀作用来治疗各种软组织损伤或慢性劳损引起的疼痛，试验结果与该药的功能主治亦相吻合，为该药在临床上使用提供了实验依据。
具体实施例如下：
实施例1：橡胶膏剂制备如下
取马钱子316g 土鳖虫84g 川牛膝84g 麻黄84g 醋制乳香84g醋制没药84g 麸炒僵蚕84g 麸炒苍术84g 全蝎84g 甘草84g，其中马钱子按如下方法制成调制马钱子粉：取马钱子316g，粉碎成细粉，照中华人民共和国药典马钱子的含量测定项下方法测定士的宁含量1.7％，然后加淀粉177g，使士的宁C21H22N2O2含量按干燥品计为1.09％后，混匀，即得调制马钱子粉约493g。
调制马钱子粉加入10％淀粉浆390g，制成颗粒，干燥；取上述颗粒，用60％乙醇作溶剂，进行渗漉，收集漉液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度在80℃为1.30～1.35的稠膏备用。其余土鳖虫等九味，破碎，用90％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度在60℃为1.15～1.20的清膏。与上述稠膏合并，另加3.0～3.4倍重的由橡胶、松香等制成的基质，制成涂料，进行涂膏、切段、盖衬、切片，制成1000片，包装，即得。
实施例2：橡胶膏剂制备如下
调制马钱子粉480g 土鳖虫84g 川牛膝84g 麻黄84g 醋制乳香84g 醋制没药84g 麸炒僵蚕84g 麸炒苍术84g 全蝎84g 甘草84g，调制马钱子粉加入10％淀粉浆385g，制成颗粒，干燥；取上述颗粒，用60％7醇作溶剂，进行渗漉，收集漉液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度在80℃为1.30～1.35的稠膏备用。其余土鳖虫等九味，破碎，用90％7醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度在60℃为1.15～1.20的清膏。与上述稠膏合并，另加3.0～3.4倍重的由橡胶、松香等制成的基质，制成涂料，进行涂膏、切段、盖衬、切片，制成1000片，包装，即得。
实施例3：颗粒剂的制备
调制马钱子粉460g 土鳖虫84g 川牛膝143g 麻黄86g 醋制乳香140g 醋制没药82g 麸炒僵蚕145g 麸炒苍术84g 全蝎139g 甘草84g，以上十味，调制马钱子粉加入10％淀粉浆385g，制成颗粒，干燥；取上述颗粒，用60％7醇作溶剂，进行渗漉，收集漉液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度在80℃为1.30～1.35的稠膏备用。其余土鳖虫等九味，破碎，用90％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度在60℃为1.15～1.20的清膏。与上述稠膏合并，加常规辅料制成颗粒剂。
实施例4：胶囊的制备
调制马钱子粉490g 土鳖虫140g 川牛膝82g 麻黄142g 醋制乳香84g醋制没药139g 麸炒僵蚕86g 麸炒苍术144g 全蝎82g甘草145g，加常规辅料，按常规方法制成装胶囊。
实施例5：片剂的制备
调制马钱子粉480g 土鳖虫84g 川牛膝84g 麻黄84g 醋制乳香84g 醋制没药84g 麸炒僵蚕84g 麸炒苍术84g 全蝎84g 甘草84g，加常规辅料，按常规方法制成片剂。
实施例6：散剂的制备
取马钱子316g 土鳖虫84g 川牛膝84g 麻黄84g 醋制乳香84g醋制没药84g 麸炒僵蚕84g 麸炒苍术84g 全蝎84g 甘草84g，制成散剂，每袋3g。
实施例7：口服溶液的制备
取马钱子250g 土鳖虫140g 川牛膝82g 麻黄142g 醋制乳香84g醋制没药139g 麸炒僵蚕86g 麸炒苍术144g 全蝎82g 甘草145g，加入溶剂、矫味剂、乳化剂等辅料，制成口服溶液，每瓶100ml。
实施例8：缓释片的制备
取马钱子316g 土鳖虫84g 川牛膝84g 麻黄84g 醋制乳香84g醋制没药84g 麸炒僵蚕84g 麸炒苍术84g 全蝎84g 甘草84g，将马钱子制成调制的马钱子粉，加入其它原料药及辅料，按常规方法制成缓释片。
实施例9：控释胶囊的制备
取马钱子316g 土鳖虫84g 川牛膝84g 麻黄84g 醋制乳香84g醋制没药84g 麸炒僵蚕84g 麸炒苍术84g 全蝎84g 甘草84g，加入辅料，按常规方法制成控释胶囊，每粒0.3g。
实施例10：滴丸的制备
取马钱子316g 土鳖虫84g 川牛膝84g 麻黄84g 醋制乳香84g醋制没药84g 麸炒僵蚕84g 麸炒苍术84g 全蝎84g 甘草84g，将马钱子制成调制的马钱子粉，加入其它原料药及辅料，按常规方法制成滴丸。
实施例11：质量控制中的鉴别方法
A.取实施例1的本药物组合物橡胶膏剂2片，撕去盖衬，剪碎，加入硫酸溶液(3→100)100ml，超声15分钟，浸泡过夜，滤过，滤液加氨水调pH9～10，用氯仿提取3次，每次20ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加氯仿2ml使溶解，作为供试品溶液。取马钱子碱对照品，加氯仿制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-丙酮-乙醇-浓氨试液(4∶5∶0.6∶0.4)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
B.取实施例1的本药物组合物橡胶膏剂2片，撕去盖衬，剪碎，加入硫酸溶液(3→100)100ml，超声15分钟，浸泡过夜，滤过，滤液加氨水调pH9～10，用氯仿提取3次，每次20ml，合并氯仿液，加入盐酸甲醇溶液(1→10)1ml，蒸干，加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸麻黄碱对照品加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液和对照品溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-浓氨试液(20∶4∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，于105℃烘至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
C.取实施例1的本药物组合物橡胶膏剂10片，去掉盖衬，剪碎，置500ml圆底烧瓶中，加水300ml，连接挥发油提取器，自测定器顶端加水至刻度，并溢流入瓶中为止，再加入正己烷1ml，微沸提取2小时，放冷，分取正己烷，作为供试品溶液。(水层保留供川牛膝鉴别用)另取苍术对照药材0.5g，加正己烷2ml，超声提取15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10μl、对照药材溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-乙酸乙酯(10∶0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％二甲氨基苯甲醛的10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上有相同颜色的污绿色斑点。
D.取[鉴别]C项下的水层，滤过，滤液浓缩至约80ml，滤过，残渣用水洗涤2次，每次10ml，合并滤液，加乙醚提取3次，每次30ml，弃去乙醚液，水溶液用氯仿振摇提取4次，每次30ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液。另取川牛膝对照药材1g，加90％乙醇10ml，加热回流2小时，滤过，滤液浓缩至无醇味，加水100ml，加热回流1小时，滤过，滤液加乙醚提取，自“加乙醚提取3次”起同供试品溶液操作，制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-氯仿-丙酮(8∶4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的亮蓝色荧光斑点。
E.取实施例1的本药物组合物橡胶膏剂3片，去掉盖衬，剪碎，加10％乙醇50ml，加1mol/L盐酸溶液10ml加热回流1小时，滤过，滤液中加浓盐酸使其浓度约为5％，加热回流2小时，滤过，滤液加氯仿振摇提取3次，每次10ml，合并氯仿提取液，用5％碳酸钠溶液提取3次，每次10ml，合并碱液，用乙醚提取3次，每次5ml，弃去乙醚液，用盐酸调pH为1～2，用氯仿振摇提取3次，每次10ml，合并氯仿液，蒸干，加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材0.2g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)，吸取上述两种溶液各10μl，分别点样于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-甲苯-乙酸乙酯-冰醋酸(5∶15∶7∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛的10％硫酸乙醇溶液，105℃加热至斑点清晰。样品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的黄色斑点。
实施例12：质量控制中的含量测定方法
色谱条件与系统适用性试验用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-冰醋酸(100∶480∶35)，用三乙胺调节pH值至3.1，作为流动相；检测波长为254nm。理论板数按士的宁峰计算应不低于5000。
对照品溶液的制备精密称取士的宁对照品适量，加流动相制成每1ml约含2.5μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取实施例1的本药物组合物橡胶膏1/4片，剪碎，置磨口三角瓶中，加氯仿20ml，浓氨水1.0ml，密塞，超声处理10分钟。提取液移入分液漏斗中，用30ml氯仿分次洗涤三角瓶，洗液并入分液漏斗中，用0.5mol/L硫酸溶液提取5次，每次10ml，合并硫酸液，加浓氨试液调节pH值至9～10，用氯仿提取5次，每次10ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加流动相溶解，转移至50ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过。精密量取续滤液1ml置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
每片含士的宁(C21H22N2O2)应为3.5～6.5mg。
实施例13：质量控制方法
A.取实施例2的本药物组合物橡胶膏剂2片，撕去盖衬，剪碎，加入硫酸溶液(3→100)100ml，超声15分钟，浸泡过夜，滤过，滤液加氨水调pH9～10，用氯仿提取3次，每次20ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加氯仿2ml使溶解，作为供试品溶液。取马钱子碱对照品，加氯仿制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-丙酮-乙醇-浓氨试液(4∶5∶0.6∶0.4)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
B.取实施例2的本药物组合物橡胶膏剂2片，撕去盖衬，剪碎，加入硫酸溶液(3→100)100ml，超声15分钟，浸泡过夜，滤过，滤液加氨水调pH9～10，用氯仿提取3次，每次20ml，合并氯仿液，加入盐酸甲醇溶液(1→10)1ml，蒸干，加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸麻黄碱对照品加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液和对照品溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-浓氨试液(20∶4∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，于105℃烘至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
C.取实施例2的本药物组合物橡胶膏剂10片，去掉盖衬，剪碎，置500ml圆底烧瓶中，加水300ml，连接挥发油提取器，自测定器顶端加水至刻度，并溢流入瓶中为止，再加入正己烷1ml，微沸提取2小时，放冷，分取正己烷，作为供试品溶液。(水层保留供川牛膝鉴别用)另取苍术对照药材0.5g，加正己烷2ml，超声提取15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10μl、对照药材溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-乙酸乙酯(10∶0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％二甲氨基苯甲醛的10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上有相同颜色的污绿色斑点。
D.取[鉴别]C项下的水层，滤过，滤液浓缩至约80ml，滤过，残渣用水洗涤2次，每次10ml，合并滤液，加乙醚提取3次，每次30ml，弃去乙醚液，水溶液用氯仿振摇提取4次，每次30ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液。另取川牛膝对照药材1g，加90％乙醇10ml，加热回流2小时，滤过，滤液浓缩至无醇味，加水100ml，加热回流1小时，滤过，滤液加乙醚提取，自“加乙醚提取3次”起同供试品溶液操作，制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-氯仿-丙酮(8∶4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的亮蓝色荧光斑点。
E.取实施例2的本药物组合物橡胶膏剂3片，去掉盖衬，剪碎，加10％乙醇50ml，加1mol/L盐酸溶液10ml加热回流1小时，滤过，滤液中加浓盐酸使其浓度约为5％，加热回流2小时，滤过，滤液加氯仿振摇提取3次，每次10ml，合并氯仿提取液，用5％碳酸钠溶液提取3次，每次10ml，合并碱液，用乙醚提取3次，每次5ml，弃去乙醚液，用盐酸调pH为1～2，用氯仿振摇提取3次，每次10ml，合并氯仿液，蒸干，加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材0.2g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)，吸取上述两种溶液各10μl，分别点样于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-甲苯-乙酸乙酯-冰醋酸(5∶15∶7∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛的10％硫酸乙醇溶液，105℃加热至斑点清晰。样品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的黄色斑点。
取实施例2的药物组合物制剂进行含量测定。
色谱条件与系统适用性试验用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-冰醋酸(100∶480∶35)，用三乙胺调节pH值至3.1，作为流动相；检测波长为254nm。理论板数按士的宁峰计算应不低于5000。
对照品溶液的制备精密称取士的宁对照品适量，加流动相制成每1ml约含2.5μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本药物组合物橡胶膏1/4片，剪碎，置磨口三角瓶中，加氯仿20ml，浓氨水1.0ml，密塞，超声处理10分钟。提取液移入分液漏斗中，用30ml氯仿分次洗涤三角瓶，洗液并入分液漏斗中，用0.5mol/L硫酸溶液提取5次，每次10ml，合并硫酸液，加浓氨试液调节pH值至9～10，用氯仿提取5次，每次10ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加流动相溶解，转移至50ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过。精密量取续滤液1ml置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
每片含士的宁(C21H22N2O2)应为为3.5～6.5mg。
Claims (12)
1、一种治疗腰腿痛和风湿性关节痛的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成如下：
调制马钱子粉450-500重量份 土鳖虫80-150重量份 川牛膝80-150重量份麻黄80-150重量份 乳香80-150重量份 没药80-150重量份僵蚕80-150重量份 苍术80-150重量份 全蝎80-150重量份甘草80-150重量份；
其中调制马钱子粉是由如下方法得到：每取制马钱子100重量份，粉碎成细粉，测定士的宁含量后，加淀粉5-100重量份，使士的宁C21H22N2O2含量按干燥品计为1.09％～1.15％后，混匀，即得。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成如下：
调制马钱子粉460重量份 土鳖虫84重量份 川牛膝143重量份麻黄86重量份 醋制乳香140重量份 醋制没药82重量份麸炒僵蚕145重量份 麸炒苍术84重量份 全蝎139重量份甘草84重量份；
其中调制马钱子粉是由如下方法得到：每取制马钱子100重量份，粉碎成细粉，测定士的宁含量后，加淀粉5-100重量份，使士的宁C21H22N2O2含量按干燥品计为1.09％～1.15％后，混匀，即得。
3、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成如下：
调制马钱子粉490重量份 土鳖虫140重量份 川牛膝82重量份麻黄142重量份 醋制乳香84重量份 醋制没药139重量份麸炒僵蚕86重量份 麸炒苍术144重量份 全蝎82重量份甘草145重量份；
其中调制马钱子粉是由如下方法得到：每取制马钱子100重量份，粉碎成细粉，测定士的宁含量后，加淀粉5-100重量份，使士的宁C21H22N2O2含量按干燥品计为1.09％～1.15％后，混匀，即得。
4、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成如下：
调制马钱子粉480重量份 土鳖虫84重量份 川牛膝84重量份麻黄84重量份 醋制乳香84重量份 醋制没药84重量份麸炒僵蚕84重量份 麸炒苍术84重量份 全蝎84重量份甘草84重量份；
其中调制马钱子粉是由如下方法得到：每取制马钱子100重量份，粉碎成细粉，测定士的宁含量后，加淀粉5-100重量份，使士的宁C21H22N2O2含量按干燥品计为1.09％～1.15％后，混匀，即得。
5、如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物，其特征在于将该药物组合物制成片剂、硬胶囊、软胶囊、缓释片、控释片、缓释胶囊、控释胶囊，口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、胶浆剂、口服液、乳剂、胶体溶液、合剂、酊剂、滴剂、混悬滴剂、气雾剂、喷雾剂、丸剂、滴丸、颗粒剂、肠溶颗粒剂、散剂、巴布膏剂或橡胶膏剂。
6、如权利要求1-4任一所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：
在每100重量份的调制马钱子粉中加入5％-15％淀粉浆60-100重量份，制成颗粒，干燥；取上述颗粒，用50％-70％乙醇作溶剂，进行渗漉，收集漉液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度在80℃为1.30～1.35的稠膏备用；其余土鳖虫九味原料药，破碎，用85％-95％乙醇回流提取2-4次，每次1.5-2.5小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度在60℃下为1.15～1.20的清膏；清膏与上述稠膏合并，加常规辅料制成常规剂型。
7、如权利要求1-4任一所述的药物组合物，其特征在于该组合物制成橡胶膏剂时加入基质，基质是由如下成分按重量份组成：
橡胶25-40重量 份羊毛脂4-8重量份 白油2-5重量份凡士林2-4重量份 氧化锌25-35重量份 氢化松香15-25重量份薄荷脑1.5-2.5重量份
防老剂2，6-二叔丁基对甲酚1-1.5重量份 120#汽油90-150重量份。
8、如权利要求7所述的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法为：
在每100重量份的调制马钱子粉中加入10％淀粉浆80重量份，制成颗粒，干燥；取上述颗粒，用60％乙醇作溶剂，进行渗漉，收集漉液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度在80℃为1.30～1.35的稠膏备用；其余土鳖虫九味原料药，破碎，用90％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度在60℃下为1.15～1.20的清膏；清膏与上述稠膏合并，另加3.0-3.4倍重的由橡胶、松香等制成的基质，制成涂料，涂膏、切段、盖衬、切片，包装制成。
9、如权利要求1-4任一所述的中药组合物的质量控制方法，其特征在于该方法包括如下方法中的一种或几种：
A、取本药物组合物橡胶膏剂2片，撕去盖衬，剪碎，加入3→100硫酸溶液100ml，超声10-20分钟，浸泡过夜，滤过，滤液加氨水调pH9～10，用氯仿提取3次，每次15-25ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加氯仿2ml使溶解，作为供试品溶液；取马钱子碱对照品，加氯仿制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以3-5∶4-6∶0.5-0.7∶0.3-0.5甲苯-丙酮-乙醇-浓氨试液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
B、取本药物组合物橡胶膏剂2片，撕去盖衬，剪碎，加入3→100硫酸溶液100ml，超声10-20分钟，浸泡过夜，滤过，滤液加氨水调pH9～10，用氯仿提取3次，每次15-25ml，合并氯仿液，加入1→10盐酸甲醇溶液1ml，蒸干，加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取盐酸麻黄碱对照品加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液和对照品溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以15-25∶3-5∶0.3-0.6氯仿-甲醇-浓氨试液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，于105℃烘至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
C、取本药物组合物橡胶膏剂10片，去掉盖衬，剪碎，置500ml圆底烧瓶中，加水300ml，连接挥发油提取器，自测定器顶端加水至刻度，并溢流入瓶中为止，再加入正己烷1ml，微沸提取1-3小时，放冷，分取正己烷，作为供试品溶液；水层保留供川牛膝鉴别用；另取苍术对照药材0.5g，加正己烷2ml，超声提取10-20分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、对照药材溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚-乙酸乙酯8-12∶0.1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3％-7％二甲氨基苯甲醛的5％-15％硫酸乙醇溶液，在100-110℃加热至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上有相同颜色的污绿色斑点；
D、取鉴别C项下的水层，滤过，滤液浓缩至约80ml，滤过，残渣用水洗涤2次，每次5-15ml，合并滤液，加乙醚提取3次，每次20-40ml，弃去乙醚液，水溶液用氯仿振摇提取4次，每次20-40ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液；另取川牛膝对照药材1g，加90％乙醇10ml，加热回流1-3小时，滤过，滤液浓缩至无醇味，加水100ml，加热回流0.5-1.5小时，滤过，滤液加乙醚提取，自“加乙醚提取3次”起同供试品溶液操作，制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以6-10∶2-6∶1苯-氯仿-丙酮为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的亮蓝色荧光斑点；
E、取本药物组合物橡胶膏剂3片，去掉盖衬，剪碎，加10％乙醇40-60ml，加1mol/L盐酸溶液10ml加热回流0.5-1.5小时，滤过，滤液中加浓盐酸使其浓度约为5％，加热回流1-3小时，滤过，滤液加氯仿振摇提取3次，每次5-15ml，合并氯仿提取液，用5％碳酸钠溶液提取3次，每次10ml，合并碱液，用乙醚提取3次，每次3-8ml，弃去乙醚液，用盐酸调pH为1～2，用氯仿振摇提取3次，每次5-15ml，合并氯仿液，蒸干，加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材0.2g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法，吸取上述两种溶液各10μl，分别点样于同一硅胶G薄层板上，以3-7∶10-20∶4-10∶0.5，30～60℃石油醚-甲苯-乙酸乙酯-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3-7％香草醛的5-15％硫酸乙醇溶液，105℃加热至斑点清晰；样品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的黄色斑点；
F、色谱条件与系统适用性试验用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以80-120∶450-500∶20-50甲醇-水-冰醋酸，用三乙胺调节pH值至2.5-3.5，作为流动相；检测波长为254nm；理论板数按士的宁峰计算应不低于5000；对照品溶液的制备精密称取士的宁对照品适量，加流动相制成每1ml约含2-3μg的溶液，即得；供试品溶液的制备取本药物组合物橡胶膏1/4片，剪碎，置磨口三角瓶中，加氯仿15-25ml，浓氨水1.0ml，密塞，超声处理5-15分钟；提取液移入分液漏斗中，用20-40ml氯仿分次洗涤三角瓶，洗液并入分液漏斗中，用0.5mol/L硫酸溶液提取5次，每次5-15ml，合并硫酸液，加浓氨试液调节pH值至9～10，用氯仿提取5次，每次5-15ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加流动相溶解，转移至50ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液1ml置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得；照高效液相色谱法测定，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各15-25μl，注入液相色谱仪，测定，即得；每片含士的宁C21H22N2O2应为3.5～6.5mg。
10、如权利要求9所述的中药组合物的质量控制方法，其特征在于该方法包括如下方法中的一种或几种：
A、取本药物组合物橡胶膏剂2片，撕去盖衬，剪碎，加入3→100硫酸溶液100ml，超声15分钟，浸泡过夜，滤过，滤液加氨水调pH9～10，用氯仿提取3次，每次20ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加氯仿2ml使溶解，作为供试品溶液；取马钱子碱对照品，加氯仿制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以4∶5∶0.6∶0.4甲苯-丙酮-乙醇-浓氨试液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
B、取本药物组合物橡胶膏剂2片，撕去盖衬，剪碎，加入3→100硫酸溶液100ml，超声15分钟，浸泡过夜，滤过，滤液加氨水调pH9～10，用氯仿提取3次，每次20ml，合并氯仿液，加入1→10盐酸甲醇溶液1ml，蒸干，加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取盐酸麻黄碱对照品加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液和对照品溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以20∶4∶0.5氯仿-甲醇-浓氨试液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，于105℃烘至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
C、取本药物组合物橡胶膏剂10片，去掉盖衬，剪碎，置500ml圆底烧瓶中，加水300ml，连接挥发油提取器，自测定器顶端加水至刻度，并溢流入瓶中为止，再加入正己烷1ml，微沸提取2小时，放冷，分取正己烷，作为供试品溶液；水层保留供川牛膝鉴别用；另取苍术对照药材0.5g，加正己烷2ml，超声提取15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、对照药材溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以10∶0.1，60～90℃石油醚-乙酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％二甲氨基苯甲醛的10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上有相同颜色的污绿色斑点；
D、取鉴别C项下的水层，滤过，滤液浓缩至约80ml，滤过，残渣用水洗涤2次，每次10ml，合并滤液，加乙醚提取3次，每次30ml，弃去乙醚液，水溶液用氯仿振摇提取4次，每次30ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液；另取川牛膝对照药材1g，加90％乙醇10ml，加热回流2小时，滤过，滤液浓缩至无醇味，加水100ml，加热回流1小时，滤过，滤液加乙醚提取，自“加乙醚提取3次”起同供试品溶液操作，制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以8∶4∶1苯-氯仿-丙酮为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的亮蓝色荧光斑点；
E、取本药物组合物橡胶膏剂3片，去掉盖衬，剪碎，加10％乙醇50ml，加1mol/L盐酸溶液10ml加热回流1小时，滤过，滤液中加浓盐酸使其浓度约为5％，加热回流2小时，滤过，滤液加氯仿振摇提取3次，每次10ml，合并氯仿提取液，用5％碳酸钠溶液提取3次，每次10ml，合并碱液，用乙醚提取3次，每次5ml，弃去乙醚液，用盐酸调pH为1～2，用氯仿振摇提取3次，每次10ml，合并氯仿液，蒸干，加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材0.2g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法，吸取上述两种溶液各10μl，分别点样于同一硅胶G薄层板上，以5∶15∶7∶0.5，30～60℃石油醚-甲苯-乙酸乙酯-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛的10％硫酸乙醇溶液，105℃加热至斑点清晰；样品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的黄色斑点；
F、色谱条件与系统适用性试验用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以100∶480∶35甲醇-水-冰醋酸，用三乙胺调节pH值至3.1，作为流动相；检测波长为254nm；理论板数按士的宁峰计算应不低于5000；对照品溶液的制备精密称取士的宁对照品适量，加流动相制成每1ml约含2.5μg的溶液，即得；供试品溶液的制备取本药物组合物橡胶膏1/4片，剪碎，置磨口三角瓶中，加氯仿20ml，浓氨水1.0ml，密塞，超声处理10分钟；提取液移入分液漏斗中，用30ml氯仿分次洗涤三角瓶，洗液并入分液漏斗中，用0.5mol/L硫酸溶液提取5次，每次10ml，合并硫酸液，加浓氨试液调节pH值至9～10，用氯仿提取5次，每次10ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加流动相溶解，转移至50ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液1ml置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得；照高效液相色谱法测定，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；每片含士的宁C21H22N2O2为4.6～5.8mg。
11、如权利要求1-4任一所述的药物组合物在制备治疗腰腿痛和风湿性关节痛的药物中的应用。
12、如权利要求5所述的药物组合物在制备治疗腰腿痛和风湿性关节痛的药物中的应用。
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