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CN100430063C - 使用5-羟色胺再摄取抑制剂的联合药物 - Google Patents

使用5-羟色胺再摄取抑制剂的联合药物 Download PDF

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CN100430063C CNB038144387A CN03814438A CN100430063C CN 100430063 C CN100430063 C CN 100430063C CN B038144387 A CNB038144387 A CN B038144387A CN 03814438 A CN03814438 A CN 03814438A CN 100430063 C CN100430063 C CN 100430063C
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Abstract

本发明涉及是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物，和是GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的另一种化合物在制备用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，如泛化性焦虑症、惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用或对5-羟色胺再摄取抑制剂有反应的任何其它病症的药物组合物中的用途。

Description

使用5-羟色胺再摄取抑制剂的联合药物
本发明涉及5-羟色胺再摄取抑制剂与GABAB受体拮抗剂的组合。因此，本发明涉及某些化合物，并涉及用于治疗抑郁症和其它情感障碍的具有5-羟色胺再摄取抑制活性和GABAB拮抗、部分激动或反向激动活性的化合物的组合物。联合的5-羟色胺再摄取抑制作用和GABAB拮抗、部分激动或反向激动作用可存在于同一化学实体中或存在于两个独立的化学实体中。
背景
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(此后被称作SSRI)已经成为抑郁症、某些形式的焦虑症和社会恐怖症的首选疗法，这是因为与传统的三环抗抑郁剂相比，它们有效而且可被很好地耐受，并具有有利的安全分布。
然而，对抑郁症和焦虑症的临床研究表明，对SSRI没有反应的相当多，高达30％。另外，在抗抑郁治疗中常常被忽略的因素是顺应性，其对促进患者继续接受药物治疗的影响十分显著。
首先，SSRI的治疗作用会有延迟。有时，在治疗的前几周，症状甚至会变得更糟。第二，性功能障碍是所有SSRI的普遍副作用。不解决这些问题，抑郁症和焦虑症的药物治疗不可能取得实质性的进展。
为了解决无-应答，精神病学家有时会利用增强策略。抗抑郁疗法的增强可通过情绪稳定剂，如碳酸锂或碘赛罗宁的共同-给药或利用电击疗法而实现。
1993年，用吲哚洛尔进行的增强策略由Artigas等人在TrendsPharmacol.Sci.1993，14，p262-263中描述。Artigas的想法是以动物大脑内的微量透析实验为基础的。事实上，随后由Blier及同事建立在脱敏假设上的神经化学研究表明抗抑郁剂治疗作用的延迟与5-HT自身受体的逐渐脱敏有关(Blier等人，J.Clin.Psycipharmacol.1987，7suppl.6，24S-35S)。他们假设的重点是SSRI对控释突触前自身受体(5-HT1A)的作用限制了5-HT在末端区域中的释放，并因此限制了那些区域中的5-HT摄取抑制作用。这一点可由大鼠的微量透析实验得到支持，该实验表明由单一剂量SSRI引起的胞外5-HT增加是通过5-HT1A自身受体拮抗剂的共同给药而增强的(Invernizzi等人，Brain Res，1992，584，p 322-324和Hjorth，S.，J.Neurochem，1993，60，p776-779)。
抑制5-羟色胺再摄取的化合物与5-HT1A受体拮抗剂联合给药的作用已经在若干研究中被评价(Innis，R.B.等人，Eur.J.Pharmacol.1987，143，p.1095-204和Gartside，S.E.，Br.J.Pharmacol，1995，115，p1064-1070，Blier，P.等人，Trends in Pharmacol.Science 1994，15，220)。在这些研究中，人们发现5-HT1A受体拮抗剂可消除对由5-羟色胺再摄取抑制剂诱导的5-HT神经传递的最初阻碍，并因此产生5-HT传递的立即加强和治疗作用的迅速起效。
已经提交过若干包括5-HT1A拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂的组合用于治疗抑郁症的用途的专利申请(见，例如EP-A2-687 472和EP-A2-714 663)。
增加末端5-HT的另一种方法是阻断5-HT1B自身受体。大鼠的微量透析实验已经确实显示出由西酞普兰所致的海马5-HT增加可被GMC 2-29，一种实验性5-HT1B受体拮抗剂加强。
还提交过若干包括SSRI和5-HT1B拮抗剂或部分激动剂的组合的专利申请(WO 97/28141、WO 96/03400、EPA-701819和WO99/13877)。
γ-氨基丁酸(GABA)是脑中最重要的抑制性神经递质；所有中枢神经突触中有高达50％是GABA-能的(Paredes R.G.& Agmo A.，Neuroscience and Biobehavioural Reviews，vol 16：pp 145-170(1992))。
去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺(5-HT)均受到GABA的抑制控制(Haefely W.GABA在抗焦虑药/抗抑郁药作用中的功用，ElliottM.M.，Heal D.J.& Marsden C.A.(eds)，pp151-168，John Wiley &Sons，New York(1992))。GABA受体有两种亚型，GABAA和GABAB，它们已经被广泛研究，而且它们对5HT神经功能和释放的影响已经完成。
因此，用激动剂末西模刺激GABAA受体可降低缝核中的5-HT细胞活性&5-HT释放(Tao R.&Auerbach S.B.J.Psychopharmacology vol 14(2)：pp 100-113(2000))且GABAA受体的阻断可增加发放且随后升高胞外5-HT水平(见下面-毕扣扣灵&Tao R.等人，British Journal of Pharmacology vol 119：pp 1375-1384(1996))。
GABAB激动剂巴氯芬可减少缝中的5-HT和前脑中的减少(TaoR.等人，British Journal of Pharmacology vol 119：pp1375-1384(1996))且当通过它自身给药时，GABAB拮抗剂phaclofen对缝(Abellán M.T.等人，Neuroreport vol 11：pp941-945(2000)；Tao R.等人，BritishJournal of Pharmacology vol 119：pp1375-1384(1996))或前脑(见下面& Tao R.等人，British Journal of Pharmacology vol 119：pp 1375-1384(1996))中的5-HT水平均没有影响。然而，中枢给药到海马中或全身给药的phaclofen显示出可显著增加西酞普兰对胞外5-HT水平的作用，正如在这里报告的调查结果中所证实的那样。
本发明
现在已经吃惊地发现GABAB拮抗剂可增强SSRI对胞外5-HT水平的作用。
因此提出了SSRI和GABAB拮抗剂或具有5-HT再摄取抑制性和GABAB拮抗性的分子的组合较之单独的SSRI具有更好的功效和更迅速的起效。
要求保护对任何GABAB剪接变体，包括但不限于GABABR1a和GABABR1B的拮抗作用。
本发明包括存在于分开的分子或同一分子中的SSRI+GABAB拮抗剂。
因此本发明提供了：
GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂在制备用于与5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)联合使用的药物组合物中的用途。
本发明涉及是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物，和是GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的另一种化合物在制备用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，如泛化性焦虑症、惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用或对5-羟色胺再摄取抑制剂有反应的任何其它病症的药物组合物中的用途。
本发明还涉及GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂在制备用于增强和/或提供5-羟色胺再摄取抑制剂治疗作用的更迅速起效的药物组合物中的用途。
在优选实施方案中，本发明涉及上述用途，其中所述5-羟色胺再摄取抑制剂用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，包括泛化性焦虑症、惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍或社交焦虑症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用或对SRI有反应的任何其它病症。
在另一实施方案中，本发明涉及
a)是5-羟色胺再摄取抑制剂和GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的化合物，或
b)是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物与是GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的化合物的组合
在制备用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，如泛化性焦虑症、惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用或对5-羟色胺再摄取抑制剂有反应的任何其它病症的药物组合物或药盒(部分的药盒)中的用途。
在两个独立的实施方案中，本发明涉及是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物与是GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的化合物在制备用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，如泛化性焦虑症、惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用或对5-羟色胺再摄取抑制剂有反应的任何其它病症的(a)药物组合物，或(b)药盒中的用途。
在又一实施方案中，本发明涉及一种药物组合物或药盒，其包含：
a)是5-羟色胺再摄取抑制剂和GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的化合物，或
b)是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物与是GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的另一种化合物的组合，
以及任选可药用载体或稀释剂。
在另外两个独立的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物或药盒，其包含是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物和是GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的另一种化合物以及任选可药用载体或稀释剂。
在另一实施方案中，本发明涉及一种用于治疗抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，如泛化性焦虑症、惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用或对5-羟色胺再摄取抑制剂有反应的任何其它病症的方法，包括对有此需要的人给予治疗有效量的
a)是5-羟色胺再摄取抑制剂和GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的化合物，或
b)是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物与是GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的另一种化合物的组合。
不论何时提及，选项
a)是5-羟色胺再摄取抑制剂和GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的化合物，和
b)是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物与是GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的(另一种)化合物的组合的每一个都是指单独的实施方案。因此，它们中的每一个都可单独要求保护。
医学适应证抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，包括泛化性焦虑症、惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用和对SRI有反应的任何其它病症中的每一个都是指独立的实施方案。因此，在本说明书中无论何时提到，上面详细说明的每个适应征都可单独要求保护。
无论何时，关于GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂和SRI的用途、药物组合物、药盒、治疗方法和鉴定用于治疗的化合物的方法提到适应证抑郁症、焦虑症和其它情感障碍，包括泛化性焦虑症、惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用和对SRI有反应的任何其它病症时，它都是指独立的实施方案。因此，上面详细说明的每个适应症都可连同所述GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂与SRI的用途、药物组合物、药盒、治疗方法和鉴定用于治疗的化合物的方法一起独立地要求保护。
在具体的实施方案中，依据本发明使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
在另一具体实施方案中，依据本发明使用对GABAB受体有选择性的化合物。
在又一实施方案中，依据本发明使用是GABAB受体拮抗剂、反向激动剂的化合物。
本发明的药物组合物或药盒可通过同时给药而给予。此处使用的术语“同时给药”是指GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂与SRI是以不超过15分钟，如至多10分钟，如至多5分钟或如至多2分钟的时间间隔给药的。GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂与SRI可包含在“同一单位剂型”或“分开的剂型”中。此处所用的术语“同一单位剂型”是指同时包含SRI和GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的剂型。此处所用的术语“分开的剂型”是指GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂包含在其中一个剂型中，而SRI包含在另一个剂型中。
GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂与SRI的同时给药任选与GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂补充剂量的给药联合进行。GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的补充剂量可一天给予，例如1、2、3或4次，而通过“同时给药”给予的SRI与GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂可一天给予一次或多次，例如每天一次或例如每天两次。因此：
·GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂与SRI可通过每天一次同时给药而给予，而GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的补充剂量可一天给予1、2、3或4次，如一天1、2或3次，如每天一次或两次，如每天两次或如每天一次，或
·GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂与SRI可通过每天两次同时给药而给予，而GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的补充剂量可一天给予1、2、3或4次，如一天1、2或3次，如每天一次或两次，如每天两次或如每天一次。
可选择性地，本发明的药物组合物或药盒是通过顺序给药给予的。此处所用的术语“顺序给药”是指GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的1个或多个每日剂量与SRI的1个或多个每日剂量是以超过15分钟且少于4小时、如超过2小时且少于4小时，如超过15分钟且少于2小时，如超过1小时且少于2小时，如超过30分钟且少于1小时，如超过15分钟且少于30分钟的两个给药剂量之间的时间间隔给予的。SRI或GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂可首先给药。GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂与SRI包含在分开的剂型中，任选包含在同一容器或包装中。通常，可给予GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的1、2、3、4或5个每日剂量和SRI的1或2个每日剂量。因此：
·GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂与SRI可每天给药一次，且GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂可一天给予1、2、3、4或5次，如一天1、2、3或4次，如一天1、2或3次，如每天一次或两次，如每天两次或如每天一次，或
·GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂与SRI可每天给予两次且GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂可一天给予1、2、3、4或5次，如一天1、2、3或4次，如一天1、2或3次，如每天一次或两次，如每天两次或如每天一次。
因此，本发明的药物组合物或药盒可适于活性成分的同时给药，或它可适于活性成分的顺序给药。当药物组合物或药盒适于同时给药时，活性成分可包含在同一单位剂型中。当药物组合物或药盒适于顺序给药时，活性成分包含在分开的剂型中，任选包含在同一容器或包装中。此处所用的“活性成分”是指SRI或GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂。
药盒(部分的药盒)包含在第一单位剂型中的GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的制剂，和在第二单位剂型中的SRI，以及用于包含所述第一和第二剂型的容器工具。
具体而言，本发明涉及包含下列组合的用途，和包含下列组合的药物组合物或药盒：
CGP 55845与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、维拉佐酮、度洛西汀、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；
CGP 62349与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；
CGP 71982与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；
CGP 76290与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；
CGP 76291与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；
CGP 35348与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；
CGP 36742与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；
CGP 46381与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；
CGP 52432与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；
CGP 54626与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；
CGP 55845、CGP 62349、CGP 71982、CGP 76290、CGP 76291、CGP 35348、CGP 36742、CGP 46381、CGP 52432和CGP 54626在Bowery NG等人，Pharmacological Reviews 2002，54No.2，p.247-264中公开。
SCH 50911与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；
法克罗芬(Phaclofen)与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；
萨氯酚(Saclofen)与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；
2-羟基萨氯酚(2-hydroxysaclofen)与选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；
在最后的实施方案中，本发明涉及一种鉴定用于治疗抑郁症，焦虑症和其它情感障碍，如泛化性焦虑症、惊恐性焦虑症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑症，进食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖，恐怖症，精神抑郁症，经前期综合征，认知障碍，冲动控制障碍，注意力涣散多动症，药物滥用或对5-羟色胺再摄取抑制剂敏感的任何其它疾病的化合物的方法，包括，以任何顺序：
(a)测量试验化合物抑制5-羟色胺再摄取的能力并选择具有低于20nM IC50值的化合物；
(b)测量试验化合物与GABAB受体的亲和力并选择化合物，
之后测量所选化合物对GABAB受体的功效并选择属于受体拮抗剂、反向激动剂的化合物。
优选的GABAB配体显示出低于1.5μM的亲和力，而其它优选配体显示出低于1.0μM的亲和力，其它优选配体显示出低于500nM的亲和力。甚至更优选具有低于100nM亲和力的化合物。
用于选择/检测GABAB拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的测定法的例子是例如，下列：
用于检测对GABAB受体具有亲和性的化合物的结合测定法在Karla等人，J.Med.Chem.1999，42(11)，2053-2059；或Frydenvang等人，Chirality 1994，6(7)，583-589中描述；
用于检测GABAB受体拮抗剂、部分激动剂或反向激动剂的功效测定法是例如：Kamatchi等人，Brain Res.1990，506(2)，181-186；或Brauner-Osborne等人，Br.J.Pharmacol.1999，128(7)，1370-1374。
本发明还包括按照该方法，但不限于这些测定法鉴定的化合物。
按照本发明，已经发现正如在微量透析中所测量的，与单独的5-羟色胺再摄取抑制剂的给药相比，GABAB受体拮抗剂或反向激动剂与5-羟色胺再摄取抑制剂的共同给药可显著增加末端区域中的5-羟色胺水平。
按照本发明，动物研究已经显示GABAB受体拮抗剂或反向激动剂可提供5-羟色胺再摄取抑制剂治疗作用的快速起效并加强5-羟色胺再摄取抑制剂的抗焦虑效力。
GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂与5-羟色胺再摄取抑制剂组合的使用可大大降低治疗抑郁症和其它情感障碍所需的5-羟色胺再摄取抑制剂的用量并因此减少由5-羟色胺再摄取抑制剂所引起的副作用。具体而言，用量减少的SRI与GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的组合可减少SSRI-诱导的性功能障碍和睡眠障碍的危险。
GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂与5-羟色胺再摄取抑制剂的共同给药还可用于治疗不能通过单独的5-羟色胺再摄取抑制剂适当治疗的顽固性抑郁，即抑郁症。通常，GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂可被用作附加疗法增强患者对SRI的反应，其中至少40-60％症状的减轻在用SRI治疗的前6周不能获得。
在减轻副作用、快速起效和对耐治疗患者的治疗方面，既是5-羟色胺再摄取抑制剂又是GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的化合物可具有和5-羟色胺再摄取抑制剂与GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的组合相同的药理学优点。
文献中已经描述过很多具有5-羟色胺再摄取抑制作用的抗抑郁剂。主要或部分经由CNS中5-羟色胺再摄取抑制而发挥其治疗作用的任何药理学活性化合物可用GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂加强而受益。
下列文献包括很多可从用GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂增强而受益的5-羟色胺再摄取抑制剂：西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、R-氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、去甲万法拉新、度洛西汀、达泊西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、N-氧化丙咪嗪、去甲丙咪嗪、吡喃达明、达泽匹尼、奈福泮、苄呋拉林、分咪抗胺、非莫西汀、氯米帕明、氰丙咪嗪、利托西汀、西克拉明、塞罗西汀、WY 27587、WY 27866、imeldine、亚复西汀、茚氯嗪、噻氟卡宾、维喹啉、米那普仑、巴泽若宁、YM922、S 33005、F 98214-TA、FI 4503、A 80426、EMD 86006、NS 2389、S33005、OPC 14523、丙氨苯丁酯、cyanodothepine、曲米帕明、奎纽胺、度硫平、阿莫沙平、nitroxazepine、McN 5652、McN 5707、VN 2222、L 792339、罗新朵、YM35992、0177、Org6582、Org 6997、Org 6906、阿米替林、N-氧化阿米替林、去甲替林、CL 255.663、吡吲哚、茚垂宁、LY 280253、LY 285974、LY 113.821、LY 214.281、CGP 6085A、RU 25.591、荼泊麦唑、双氮奋兴、曲唑酮、BMY 42.569、NS 2389、斯克罗明、硝喹哌嗪、腺苷蛋氨酸、西布茶明、去甲基西布茶明(desmethylsubitramine)、二去甲基西布茶明(didesmethylsubitramine)、氯复新明、维拉佐酮。上述化合物可以碱或其可药用酸加成盐的形式使用。上面详细说明的每个5-羟色胺再摄取抑制剂都是指单独的实施方案。因此，它们中的每一个及其用途都可单独要求保护。
化合物如西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、R-氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、去甲万法拉新、度洛西汀、达泊西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、N-氧化丙咪嗪、去甲丙咪嗪、吡喃达明、达泽匹尼、奈福泮、苄呋拉林、分咪抗胺、非莫西汀、氯米帕明、氰丙咪嗪、利托西汀、西克拉明、塞罗西汀、imeldine、亚复西汀、茚氯嗪、噻氟卡宾、维喹啉、米那普仑、巴泽若宁、丙氨苯丁酯、cyanodothepine、曲米帕明、奎纽胺、度硫平、阿莫沙平、nitroxazepine、罗新朵、阿米替林、N-氧化阿米替林、去甲替林、吡吲哚、茚垂宁、荼泊麦唑、双氮奋兴、曲唑酮、斯克罗明、硝喹哌嗪、腺苷蛋氨酸、西布茶明、去甲基西布茶明(desmethylsubitramine)、二去甲基西布茶明(didesmethylsubitramine)、氯复新明、维拉佐酮、
N-[(1-[(6-氟-2-荼基)甲基]-4-哌啶基)氨基]羰基]-3-吡啶甲酰胺(WY 27587)、
[反式-6-(2-氯苯基)-1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并-(2，1-a)异喹啉](McN 5707)、
(dl-4-外-氨基-8-氯-苯并-(b)-二环[3.3.1]壬-2-6α(10α)-二烯盐酸盐)(Org 6997)、
(dl)-(5α，8α，9α)-5，8，9，10-四氢-5，9-亚甲基苯并环辛烯-8-胺盐酸盐(Org 6906)、
[2-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基]乙基]-3-异丙基-6-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二氧化物(LY393558)、
[4-(5，6-二甲基-2-苯并呋喃基)-哌啶](CGP 6085)、
二甲基-[5-(4-硝基-苯氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基]-胺(RU 25.591)、
Figure C0381443800161
Figure C0381443800171
是优选的。上述化合物可以碱或其可药用酸加成盐的形式使用。上面详细说明的每个5-羟色胺再摄取抑制剂均是指独立的实施方案。因此，它们中的每一个及其用途都可单独要求保护。
可从用GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂增强而受益的其它治疗化合物包括引起突触间隙中5-HT胞外水平升高的化合物，虽然它们不是5-羟色胺再摄取抑制剂。其中一种这样的化合物是噻荼普丁。
因此，在此处所述本发明的每一方面中，可使用除SRI之外的、引起5-羟色胺胞外水平升高的其它化合物代替SRI。
可引起5-羟色胺胞外水平增加的5-羟色胺再摄取抑制剂和其它化合物的上述列表不可被解释为限制。
本发明特别优选的SRI包括西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明。
术语选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)是指一元胺转运蛋白的抑制剂，与多巴胺和去甲肾上腺素转运蛋白相比，其对5-羟色胺转运蛋白具有更强的抑制作用。本发明特别优选的SSRI是西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟戊肟胺、珊特拉林、度洛西汀、维拉佐酮(vilnazodone)和帕罗克赛。
在特定的独立实施方案中，使用西酞普兰或艾司西酞普兰。
下列列表包括很多GABAB拮抗剂、部分激动剂或反向激动剂，它们可按照本发明使用：CGP-71982、CGP-76290、CGP-76291、CGP-35348、CGP-36742、CGP-46381、CGP-52432、CGP-54626、CGP-55845、CGP-62349、SCH 50911、Phaclofen、Saclofen、2-hydroxysaclofen。上面详细说明的每个GABAB拮抗剂、部分激动剂或反向激动剂都是指独立的实施方案。因此，它们中的每一个都可单独要求保护。
在优选实施方案中，GABAB受体的配体选自CGP 71982、CGP76290、CGP 55845和CGP 62349。
在特定的独立实施方案中，使用Phaclofen、2-hydroxysaclofen或CGP-46381。
无论何时提到，术语“GABAB拮抗剂、部分激动剂或反向激动剂”、“GABAB受体拮抗剂、部分激动剂或反向激动剂”、“GABAB配体”、和“GABAB受体的配体”中的每一个都是指GABAB受体拮抗剂、部分GABAB受体激动剂和反向GABAB受体激动剂。其中的每一个都是一个单独的实施方案。因此，这些实施方案中的每一个及其用途都可单独要求保护。
具体的实施方案涉及GABAB受体拮抗剂及其用途。
药物组合物
本发明的每种活性成分都可单独给药或以单一或多个剂量的形式与可药用载体或赋形剂一起或联合给药。本发明的药物组合物可用可药用载体或稀释剂以及任何其它已知的助剂和赋形剂，按照常规技术，如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中公开的那些配制。
所述药物组合物可被特别配制用于通过任何适宜途径，如口服、直肠、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、透皮、脑池内、腹膜内、阴道和非肠道(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和真皮内)给药，口服途径是优选的。应当认识到优选途径取决于所治疗患者的一般状况和年龄，所治疗疾病的性质以及所选择的具体活性成分。
用于口服给药的药物组合物包括固体剂型，如胶囊剂、片剂、糖衣药丸、丸剂、锭剂、粉剂和颗粒剂。适合地，可用包衣如肠溶衣制备它们或可按照本领域熟知的方法，将它们配制成可提供一种或多种活性成分的控制释放，如持续或延迟释放。
用于口服给药的液体剂型包括溶液、乳液、混悬液、糖浆剂或酏剂。
用于非肠道给药的药物组合物包括无菌含水和不含水的可注射溶液、分散液、混悬液或乳液以及使用前可在无菌可注射溶液或分散液中重构的无菌粉末。还预期了属于本发明范围内的、贮存可注射制剂。
其它适宜的给药形式包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳剂、凝胶、吸入剂、皮肤贴膏、植入物等。
本发明的药物组合物或按照本发明制造的那些可通过任何适宜途径给药，例如，以片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂等的形式口服给药，或以注射溶液的形式非肠道给药。制备这种组合物时，可使用本领域熟知的方法，而且可使用本领域通常所用的任何可药用载体、稀释剂、赋形剂或其它助剂。
每种活性成分的典型口服剂量是以一个或多个剂量，如1-3个剂量给药的约0.001-约100mg/体重kg/天，优选约0.01-约50mg/体重kg/天，更优选约0.05-约10mg/体重kg/天。准确的剂量取决于给药频率和方式，所治疗患者的性别、年龄、体重和一般状况，所治疗疾病的性质和严重程度以及所治疗的任何伴发疾病和对本领域那些技术人员而言显而易见的其它因素。
对于非肠道途径，如静脉内、鞘内、肌内和相似给药而言，通常，剂量大约为口服给药所用剂量的一半。
本发明的化合物通常可以单体物质或其可药用盐的形式而使用。其中一个例子是具有游离酸功用的化合物的碱加成盐。当活性成分含有游离酸时，这种盐是通过按照常规方式用可药用碱的化学等价物处理活性成分的游离酸溶液或混悬液而制备的。
非肠道给药时，可使用一种或多种活性成分溶于无菌水溶液、含水丙二醇、含水维生素E或芝麻油或花生油中的溶液。如果需要，应将这种水溶液适当缓冲，且首先用充足的生理盐水或葡萄糖使液体稀释液等渗。所述水溶液特别适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。所用的无菌含水介质全都可通过本领域那些技术人员已知的标准技术很容易得到。用于注射的溶液可通过将一种或多种活性成分和可能的助剂溶解于部分用于注射的溶剂，优选无菌水中，调节溶液至所需体积，将溶液灭菌并将它填充在适宜的安瓿或小瓶中而制备。可加入本领域常规所用的任何适宜助剂，如等渗剂、防腐剂、抗氧化剂等。
适宜的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液及各种有机溶剂。
固体载体的例子为乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石粉、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸和纤维素低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。
通常用于这种目的的任何其它助剂或添加剂如着色剂、调味料、防腐剂等都可使用，只要它们与所用的活性成分相容。
液体载体的例子是糖浆、芝麻油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯和水。同样，载体或稀释剂可包括本领域已知的任何持续释放物质，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，单独或与蜡混合。
然后，可以适于所公开给药途径的各种剂型很容易地给予通过将本发明的一种或多种活性成分与可药用载体混合形成的药物组合物。通过制药领域已知的方法，所述制剂可很方便地以单位剂型给出。
本发明的活性成分可在相似或不同的药物组合物及其单位形式中配制。
如果固体载体用于口服给药，所述制剂可以是片剂，以粉末或颗粒形式放在硬明胶胶囊中，或它可以是糖锭或锭剂的形式。
固体载体的用量可广泛变化，但通常为约25mg-约1g。
如果使用液体载体，所述制剂可以是糖浆剂、乳液、软明胶胶囊或无菌可注射液体，如含水或不含水的液体混悬液或溶液的形式。
如果需要，本发明的药物组合物可包含一种或多种活性成分以及药理学上可接受的活性物质，如在前面描述的那些。
附图简述
图1.毕扣扣灵的局部给药(50μM)，接着是西酞普兰的10μmol/kgs.c全身给药的作用。
图2.phaclofen(50μM)的局部给药，接着是西酞普兰的10μmol/kgs.c全身给药的作用。
图3.phaclogen(2mg/kg s.c.)的共同给药，接着是西酞普兰(10μmol/kg s.c.)全身给药的作用。
图4.GABAB拮抗剂2-hydroxysaclofen(2mg/kg s.c.)的给药对西酞普兰诱导的大鼠前侧海马中5-HT水平增加的作用。F(1，172)＝3.01，P＜0.05西酞普兰10μmol/kg s.c.，n＝13，西酞普兰10μmol/kg s.c.和2-hydroxysaclofen 2mg/kg s.c.n＝3。
图5.GABAB拮抗剂CGP 46381(mg/kg s.c.)的给药对西酞普兰诱导的大鼠前侧海马中5-HT水平增加的作用；西酞普兰10μmol/kgs.c.，n＝13，西酞普兰10μmol/kg s.c.和CGP 463812mg/kg s.c.n＝5；西酞普兰10μmol/kg s.c.和CGP 463810.5mg/kg s.c.n＝5；CGP 4638110mg/kg s.c.n＝2。
图6.GABAB拮抗剂Phaclofen(2mg/kg s.c.)的给药对西酞普兰诱导的大鼠额叶前部皮质中5-HT水平增加的作用。F(1，198)＝3.25，P＜0.05.西酞普兰10μmol/kg s.c.，n＝13，西酞普兰10mol/kg s.c.和phaclofen 2mg/kg s.c.n＝4。
材料和方法
动物
使用来源于Wistar种系的雄性白鼠(285-320g；Harlan，Zeist，The Netherlands)进行实验。手术后，将大鼠单独饲养在塑料笼子(35×35×40cm)中，且随意进食及喝水。使动物保持12h的光照日程(在上午7:00光照)。实验与Helsinki的描述一致，且由Groningen大学的数学和自然科学院的动物照料委员会证实。
药物
使用下列药物：西酞普兰氢溴酸盐、2-hydroxysaclofen、CGP46381(Lundbeck A/S，Copenhagen，Denmark)、Phaclofen和(+)-毕扣扣灵(Sigma，St Louis，USA)。
手术
脑5-羟色胺水平的微量透析是用国产I-型探针进行的，该探针由聚丙烯腈/甲磺酸钠共聚物透析纤维制成(i.d.220μm，o.d.0.31μm，AN 69，Hospal，Italy)。前面进行手术的大鼠是用异氟烷(O2/N2O；300/300ml/min)麻醉的。利多卡因-HCl，10％(m/v)用于局部麻醉。将大鼠放在立体框架(Kopf，USA)中，并将探针插入到前侧海马(前侧海马，L：+4.8mm，IA：+3.7mm，V：-8.0mm)和中间的额叶前部皮质(PFC，L-0.9mm；AP：相对于前囱+3.5mm；V：-6.0mm(Paxinos和Watson，1982)中。插入后，用牙科粘固粉固定探针。
微量透析实验
使大鼠恢复至少24小时。用含有147mM NaCl、3.0mM KCl、1.2mM CaC12、和1.2mM MgCl2的人造脑脊液灌注探针，流速为1.5μl/分钟(Harvard装置，South Natick，Ma.，USA)。将15分钟微量透析样品收集在含7.5μl 0.02M醋酸的HPLC小瓶中用于5-羟色胺分析。
5-羟色胺分析：
经由自动注射器(CMA/200冷藏微量进样器，CMA，Sweden)将20-μl微量透析液样品注射到100×2.0mm C18Hypersil 3μm柱(Bester，Amstelveen，the Netherlands)上，并用流动相分离，流动相由5g/L硫酸二铵、500mg/L EDTA、50mg/L庚磺酸、4％甲醇v/v、和30μl/L三乙胺，pH4.65组成，流速0.4ml/min(Shimadzu LC-10AD)。5-HT是在玻璃碳电极上、500mV vs Ag/AgCl电流检测的(AntecLeyden，Leiden，The Netherlands)。检测限度为0.5fmol 5-HT/20μl样品(信噪比3)。
数据报告和统计学
将4份具有少于20％差异的连续微量透析样品用作对照，并设定为100％。数据是以及时的对照水平百分比(平均值+S.E.M.)提出的。统计学分析是用Windows的Sigmastat进行的(SPSS，JandelCorporation)。使用重复测量值的方差分析(ANOVA)比较治疗组和对照对，接着进行Student Newman Keuls试验。将显著性水平设定在p＜0.05。
结果
GABAa拮抗剂毕扣扣灵的局部给药，接着是西酞普兰的全身给药(图1)
50μM毕扣扣灵在前侧海马中的局部给药可增加5-羟色胺水平约150％(治疗vs.时间；F(1，79)＝5.20，P＝0.0003)。post-hoc分析揭示了t＝45-90分的显著性。
通过10μmol/kg s.c.西酞普兰全身给药建立的增加没有受到毕扣扣灵局部应用的影响(治疗；F(1，10)＝4.64，P＝0.0567)。
GABAB拮抗剂phaclofen的局部给药，接着是西酞普兰的全身给药(图2)
GABAB拮抗剂Phaclofen的局部输注对前侧海马中的5-HT基础水平没有任何影响(F(1，9)＝1.44P＝0.26)。在phaclofen的局部给药过程中，西酞普兰的全身给药诱导了5-HT水平的增强(治疗F(1，9)＝12.21P＝0.0068，治疗vs.时间F(1，112)＝5.03P＜0.0001)。post-hoc分析过程的显著差异是从t＝75-150分得到的。
phaclofen 2mg/kg s.c.与西酞普兰10μmol/kg s.c.的同时给药(图3)
与单独的西酞普兰治疗相比，phaclofen 2mg/kg s.c与西酞普兰10μmol/kg s.c.的共同给药可引起5-HT水平提高(治疗F(1，7)＝8.64P＝0.021，治疗vs.时间，F(1，98)＝6.38P＜0.0001)。Post-hoc分析显示t＝75至t＝135的不同作用。
2-hydroxysaclofen(2mg/kg s.c.)与西酞普兰10μmol/kg s.c.的同时给药对5-HT水平的作用(图4)
西酞普兰与GABAB拮抗剂2-hydroxysaclofen的同时给药还可诱导对5-HT水平的增强作用。治疗F(1，14)＝4.80，P＝0.046，治疗对时间F(1，172)＝3.01，P＝0.0018。
CGP 46381与西酞普兰10μmol/kg s.c.的同时给药对5-HT水平的作用(图5)
高剂量GABAB拮抗剂CGP 46381(10mg/kg s.c.)的给药对5-HT水平没有任何影响。然而，当CGP 46381(0.5和2mg/kg)与西酞普兰10μmol/kg共同给药时，观察到了对5-HT水平的增强反应(0.5mgCGP；治疗F(1，16)＝4.94，p＝0.04；治疗vs.时间(F(1，193)＝3.24，0.00081)；2mg cgp治疗F(1，16)＝2.94，p＝0.10；治疗vs.时间(F(1，192)＝3.79，0.001)。
phaclofen 2mg/kg s.c.与西酞普兰10μmol/kg s.c.的同时给药对PFC中5-HT水平的作用(图6)
与单独的西酞普兰治疗相比，phaclofen 2mg/kg s.c.与西酞普兰10μmol/kg s.c.的共同给药可引起5-HT水平提高(治疗F(1，15)＝4.61P＝0.048，治疗vs.时间，F(1，198)＝6.3.25P＜0.0008)。

Claims (23)

1.是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物，和是GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的另一种化合物在制备用于治疗情感障碍、进食障碍、恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用或对5-羟色胺再摄取抑制剂有反应的任何其它病症的药物组合物中的用途。
2.GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂在制备用于与5-羟色胺再摄取抑制剂联合使用的药物组合物中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述药物组合物用于增强和/或提供5-羟色胺再摄取抑制剂治疗作用的更迅速起效。
4.根据权利要求2所述的用途，其中所述5-羟色胺再摄取抑制剂用于治疗情感障碍、进食障碍、恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症、药物滥用或对5-羟色胺再摄取抑制剂有反应的任何其它病症。
5.根据权利要求1或4所述用途，其中治疗的情感障碍选自抑郁症、焦虑症、强迫症、急性应激障碍和创伤后应激障碍。
6.根据权利要求1或4所述用途，其中治疗的情感障碍选自泛化性焦虑症、惊恐性焦虑症和社交焦虑症。
7.根据权利要求1或4所述的用途，其中所述治疗的进食障碍选自食欲过盛、厌食和肥胖。
8.根据权利要求1所述的用途，其中使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
9.根据权利要求1或2所述的用途，其中使用GABAB受体的拮抗剂或反向激动剂。
10.根据权利要求9所述的用途，其中使用GABAB受体拮抗剂。
11.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述5-羟色胺再摄取抑制剂选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明。
12.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂是选自CGP-71982、CGP-76290、CGP-76291、CGP-35348、CGP-36742、CGP-46381、CGP-52432、CGP-54626、CGP-55845、CGP-62349、SCH 50911、法克罗芬、萨氯酚、2-羟基萨氯酚的GABAB配体。
13.药物组合物，所述组合物包含是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物和是GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的另一种化合物以及任选可药用载体或稀释剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所用的5-羟色胺再摄取抑制剂是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
15.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述GABAB拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂对GABAB受体有选择性。
16.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂是GABAB受体拮抗剂。
17.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于所述5-羟色胺再摄取抑制剂选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、帕罗克赛、氟戊肟胺、万拉法新、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明。
18.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述GABAB受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂是选自CGP-71982、CGP-76290、CGP-76291、CGP-35348、CGP-36742、CGP-46381、CGP-52432、CGP-54626、CGP-55845、CGP-62349、SCH 50911、法克罗芬、萨氯酚或2-羟基萨氯酚的GABAB配体。
19.根据权利要求13-18任何一项所述的药物组合物，其适于所述活性成分的同时给药。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述活性成分包含在同一单位剂型中。
21.根据权利要求13-18任何一项所述的药物组合物，其适于所述活性成分的顺序给药。
22.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述活性成分包含在分开的剂型中。
23.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述活性成分包含在分开的剂型中。
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