CN100418522C - 大剂量的羟基红花黄色素a或其可药用盐的制药应用 - Google Patents
大剂量的羟基红花黄色素a或其可药用盐的制药应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种大剂量的羟基红花黄色素A或其可药用盐在治疗脑缺血性疾病的药物中的应用，特别涉及到羟基红花黄色素A或其可药用盐在缺血引起的急性脑中风的药物中的应用，其剂量为80-1600mg/日，给药的途径是静脉滴注给药。
Description
技术领域
本发明涉及一种大剂量的羟基红花黄色素A或其可药用盐在治疗脑缺血性疾病的药物中的应用，特别涉及到羟基红花黄色素A或其可药用盐在缺血引起的急性脑中风的药物中的应用，其剂量为80-1600mg/日，给药的途径是静脉滴注给药。
背景技术
随着人口老龄化进程的加速以及生活方式的改变，脑血管病，特别是缺血性脑中风已成为危害人类健康的主要疾病之一。更加安全有效的防治脑血管疾病的药物的开发刻不容缓。
红花Carthamus tinctorius L.收载于《中华人民共和国药典二000年版》(一部)，是传统的活血化瘀中药。红花的单味制剂现临床上有“红花注射液”(国家药品标准WS3-B-3825-98)，用于治疗闭塞性脑血管疾病，冠心病，脉管炎等。多年的临床应用证明其疗效肯定。但该品种为传统的中药注射剂，物质基础不明确，作用机制不清楚，且成分复杂，没有对其质量进行有效控制的方法，从而导致临床效果不稳定，副反应发生率高。
羟基红花黄色素A是从菊科植物红花Carthamus tinctorius L.的干燥花中提取的有效成分。
羟基红花黄色素A结构
文献【臧宝霞，金鸣，司南等，羟基红花黄色素A对血小板活化因子的拮抗作用[J].药学学报，2002，37(9)：696】显示，羟基红花黄色素A通过拮抗血小板活化因子的作用抑制血小板的聚集。中国专利【申请公开CN1422616，发明名称：羟基红花黄色素A在制备治疗、预防心脑血管疾病方面的药物用途】中详细描述了在大鼠剂量为6、3、1.5mg/kg情况下，羟基红花黄色素A剂量依赖性改善大脑中动脉栓塞所致脑缺血大鼠的行为障碍，减少脑缺血区面积，抑制大鼠体内血栓的形成和ADP诱导的脑缺血大鼠血小板聚集，降低大鼠的全血粘度、血浆粘度和红细胞压积；在剂量为12、6、3mg/kg时，其延长了小鼠凝血时间。上述公开文献明确了羟基红花黄色素A对缺血性脑中风具有预防和治疗作用。纵观文献中的实验方法，可以确定羟基红花黄色素A预防给药或发病(造模)后早期(30分钟内)给药具有可靠的效果。但临床实践中脑中风病人发病后30分钟内得到治疗的机会是很少的，大多数病人是在发病的3-6小时后被发现并得到治疗。本发明人通过大量的研究发现，羟基红花黄色素A在中国专利申请公开CN1422616中所述的剂量范围内，对发病(造模)3小时后的脑缺血性坏死无治疗作用，并证明只有在更大剂量下才能在发病3小时后给药时发挥治疗效应。
技术内容
本发明提供了一种大剂量羟基红花黄色素A或其可药用盐在制备治疗缺血引起的急性脑中风的药物中的应用，其使用剂量为80-1600mg/日，优选剂量范围优选为80-500mg/日。
本发明提供的羟基红花黄色素A或其可药用盐的给药途径为静脉给药，优选为静脉滴注。
本发明提供了一种含有80mg-1600mg的羟基红花黄色素A或其可药用盐的药物组合物。
本发明提供的药物组合物，以注射液、输液或冻干粉针形式存在，优选为冻干粉针，其均可以以药学上常规方法制备而成。
本发明提供的羟基红花黄色素A盐是药学上可接受的盐。
以下通过制备实施例和试验例对此予以说明，但不仅限于此。
具体实施方式
实施例1：羟基红花黄色素A的制备
取干燥红花，80℃下水提取3次，每次1小时，第一次加20倍水，第二次加15倍水，第三次加15倍水，合并提取液；过滤，滤液减压浓缩至密度为1.05(80℃)，加乙醇至醇浓度为80％，于4℃下沉淀24小时，滤过；滤液于60℃减压回收乙醇至无醇味，加至10倍水稀释后上处理好的DM-130大孔吸附树脂，上样量(相当于生药量)与树脂用量的比例为1∶1(w/v)，用5％乙醇洗脱4个柱体积，收集洗脱液。洗脱液上样于处理好的聚酰胺柱，上样量相当于生药量与树脂用量的比例为3∶1(w/v)，先用5％乙醇洗脱3个柱体积，弃去；继续用95％乙醇溶液洗脱8个柱体积，收集洗脱液于60℃减压回收乙醇并浓缩至适当浓度；冷冻干燥得到羟基红花黄色素A。
实施例2：羟基红花黄色素A冻干粉针剂的制备
称取40g甘露醇，置于适当容器内，加入200ml注射用水，加针用炭0.2g(0.1％w/v)，加热至80℃，搅拌30min，0.22μm微孔滤膜过滤，滤液备用。
称取80g羟基红花黄色素A，加注射用水至1000ml，搅拌使羟基红花黄色素A完全溶解。混合羟基红花黄色素A溶液及甘露醇溶液，补加注射用水至2000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，装量为每支含羟基红花黄色素A 80mg，冷冻干燥。真空压塞，轧盖，贴签，包装即得。
实施例3：羟基红花黄色素A氯化钠注射液的制备
氯化钠-乙二胺四乙酸二钠水溶液的配制：在1000ml注射用水中，加入30mg乙二胺四乙酸二钠，搅拌使之溶解，再加入9g氯化钠，搅拌使之完全溶解，得氯化钠-乙二胺四乙酸二钠水溶液；称取800mg羟基红花黄色素A，加入到上述氯化钠-乙二胺四乙酸二钠水溶液中，搅拌使之完全溶解，得浅黄色溶液；用稀NaOH溶液和稀HCl溶液调节上述溶液的pH值至5.0～6.0；向上述已调好pH值的溶液中加入活性碳0.5g(0.05％，w/v)，于80℃搅拌20分钟后过滤，得粗滤液；检查中间体含量，确定滤液中羟基红花黄色素A含量为80mg/100ml；用0.22μm微孔滤膜过滤，得精滤液。灌封、压盖；于105℃加热30分钟灭菌；贴签，检测合格后包装，得成品。
实施例4：羟基红花黄色素A注射液的制备
称取0.5g乙二胺四乙酸二钠，加入到1000ml注射用水中，搅拌使之完全溶解，得溶液1；称取20.0g羟基红花黄色素A，加入到溶液1中，搅拌使之完全溶解，得溶液2；调节溶液2的pH值至5.0～6.0；向调节好pH的上述溶液中加入1g活性碳(0.1％)，于80℃加热15分钟，过滤得滤液1：取样测中间体含量，确定滤液每ml含20mg羟基红花黄色素A；用0.22μm微孔滤膜过滤，得滤液2；灌封，每支安瓿灌封1.0ml药液，熔封；100℃流通蒸汽灭菌20分钟；经检验合格后得成品。
实验例1
羟基红花黄色素A给药时间及剂量对大鼠大脑中动脉栓塞所致缺血性坏死的影响
动物随机分为假手术组(i.v赋形剂)，模型对照组(i.v赋形剂)，尼莫地平组(i.v Nim，1mg/kg)，羟基红花黄色素A(HSYA)各剂量及时间点组(表1)，每组10只。禁食12小时后，水合氯醛(350mg/kg，i.p.)麻醉，分离右侧颈总动脉，夹闭颈内、颈总动脉，颈外动脉近心端及远心端结扎，中间剪断。将颈外动脉游离端拉至与颈内动脉成一条直线，将栓线(选用直径0.24mm尼龙线，长度5.0cm)由颈外动脉插入至颅内，遇轻微阻力时停止，插入深度约为2cm。结扎颈外动脉开口，并打开颈总动脉动脉夹，消毒缝合伤口，造成右侧大脑中动脉缺血模型；假手术组仅进行右侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉的分离(以上实验均在23℃～25℃进行)。各组动物术后不同时间点尾静脉注射相应药物。造模24小时后按文献所述方法处死大鼠，取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，冠状切成5片，脑片用红四氮唑(TTC)染色，正常组织经染色后呈红色，梗塞组织呈白色，染色后照相，用中国航空航天大学病理图像分析软件求梗塞面积比。数据用X±s表示，以组间t检验进行统计学处理。
结果显示(表2)，缺血24小时后，大鼠脑组织出现明显的灶状缺血坏死区，达到全脑的25％左右；给予不同剂量的HSYA，除1mg/kg给药外，造模0.5h给药均可使大鼠脑缺血区坏死面积明显缩小。造模后3h给药，只有剂量达到8mg/kg以上才能降低缺血坏死面积。当剂量达到32mg/kg时，各不同时间给药组(包括0.5、1、3、6、10h)均可使缺血坏死面积减少。表明大鼠脑缺血3h后给药，羟基红花黄色素A的剂量须达到8mg/kg以上才能有比较确切的疗效，即临床实践中(病人多在发病后3-6h以上才进入临床治疗)缺血性脑中风发病急性期病人，用羟基红花黄色素A治疗，切实有效的剂量不能小于80mg/日。
表1羟基红花黄色素A给药时间及剂量对大鼠大脑中动脉栓塞所致缺血性坏死的影响
缺血面积：假手术组0；模型对照组24.0±4.1；Nim组18.6±3.0。与模型对照组比较。与模型对照组比较，*，P＜0.05；**，P＜0.01。
试验例2
羟基红花黄色素A给药途径对大鼠大脑中动脉栓塞所致缺血性坏死的影响
动物随机分为假手术组(i.v赋形剂)，模型对照组(i.v赋形剂)，尼莫地平组(i.v Nim，1mg/kg)，HSYA不同给药途径及时间点组(表2)，每组10只。禁食12小时后，水合氯醛(350mg/kg，i.p.)麻醉，分离右侧颈总动脉，夹闭颈内、颈总动脉，颈外动脉近心端及远心端结扎，中间剪断。将颈外动脉游离端拉至与颈内动脉成一条直线，将栓线(选用直径0.24mm尼龙线，长度5.0cm)由颈外动脉插入至颅内，遇轻微阻力时停止，插入深度约为2cm。结扎颈外动脉开口，并打开颈总动脉动脉夹，消毒缝合伤口，造成右侧大脑中动脉缺血模型；假手术组仅进行右侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉的分离(以上实验均在23℃～25℃进行)。各组动物术后不同时间点尾静脉注射或灌服相应药物。造模24小时后按文献方法观察并记录大鼠的行为障碍：(1)提鼠尾观察前肢屈曲情况，如双前肢对称伸向地面，计为0分，如手术对侧前肢出现腕屈曲计为1分，肘屈曲计为2分，肩内旋计为3分，既有腕屈曲和/或肘屈曲，又有肩内旋者，计为4分。(2)将动物置于平地面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力。如双侧阻力对等且有力，计为0分，如向手术对侧推动时阻力下降者，根据下降程度不同分为轻、中、重三度，分别计为1，2和3分。(3)将动物双前肢置一金属网上，观察双前肢的肌张力。双前肢肌张力对等且有力者计为0分。同样根据手术对侧肌张力下降程度不同计为1，2和3分。(4)动物有不停地向一侧转圈者，计为1分。根据标准评分，满分为11分，分数越高，表示动物行为障碍越严重。行为评分后处死大鼠，取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，冠状切成5片，脑片用红四氮唑(TTC)染色，正常组织经染色后呈红色，梗塞组织呈白色，染色后照相，用中国航空航天大学病理图像分析软件求梗塞面积比。数据用X±s表示，以组间t检验进行统计学处理。
结果显示(表2)，缺血24小时后，模型组大鼠脑组织出现明显的灶状缺血坏死区，达全脑的近25％；尾静脉给予不同剂量的HSYA，大鼠脑缺血区坏死有明显缩小；而灌服给药作用不明显。表明静脉给药是HSYA治疗急性发病期缺血性脑中风的有效给药途径。
表2羟基红花黄色素A给药途径对大鼠大脑中动脉栓塞所致缺血性坏死的影响
| 行为障碍 | 缺血面积(％) | |
| 假手术组 | 0 | 0 |
| 模型对照组 | 9.2±1.1 | 24.4±4.5 |
| Nim组 | 5.4±2.5<sup>**</sup> | 18.8±3.4<sup>**</sup> |
| HSYA 8mg/kg 3h尾静脉给药 | 6.7±1.3<sup>**</sup> | 18.1±3.8<sup>**</sup> |
| HSYA 8mg/kg 3h灌服给药 | 8.7±1.4<sup>*</sup> | 22.8±3.7<sup>*</sup> |
| HSYA 32mg/kg 10h尾静脉给药 | 6.0±1.2<sup>**</sup> | 17.6±3.5<sup>**</sup> |
| HSYA 32mg/kg 10h灌服给药 | 8.6±1.7<sup>*</sup> | 23.4±3.0<sup>*</sup> |
与模型对照组比较。与模型对照组比较，*，P＞0.05；**，P＜0.05。
试验例3
静脉推注羟基红花黄色素A所致的犬不良反应
以beagle犬为试验动物。设计HSYA药物大剂量组为45mg/kg，中剂量组15mg/kg，小剂量组5mg/kg。另设溶媒对照组。给药体积为2ml/kg，缓慢静脉推注，约每分钟推注3ml。实验期间每二周称一次体重，根据体重调整给药量。观察指标包括一般情况及凝血指标。凝血时间在给药后24h，当日给药前测定。
结果显示(表3)：注射用HSYA连续静脉推注给药42天，其主要毒性表现是：(1)大、中剂量组犬凝血时间与溶媒对照组比较明显延长。停药15天后凝血时间恢复正常。(2)大剂量组(45mg/kg)给药后犬出现站立不稳摔倒，似病人的一过性晕厥，可能与HSYA扩张周围血管的作用有关，晕厥后出现的精神萎靡不振。凝血时间(试管法)：给药21天及42天大、中剂量组犬凝血时间与溶媒对照组比较明显延长(P＜0.01)，小剂量组与溶媒对照组比较凝血时间无明显差异。停药15天后凝血时间恢复正常，与溶媒对照组比较无明显异常(P＞0.05)。
以上结果表明，羟基红花黄色素A中剂量(15mg/kg)给药后对凝血时间的影响可维持24h，当其剂量达到45mg/kg时静脉推注给药会引起明显的不良反应(晕倒)。据此推算人的用药剂量为558mg/日具有较好的“活血化瘀”作用，而达到1674mg/日时会导致不良反应的发生(据此，羟基红花黄色素A的剂量不得达到1674mg/日)。
表3.羟基红花黄色素A不同剂量对犬凝血时间的影响(分，X±SD)
**，与对照组比较，P＜0.01。
试验例4
静脉滴注对犬一般状况和凝血指标的影响
动物分组及给药：将犬随机分为4组，分别为生理盐水对照组、羟基红花黄色素A高剂量组(180mg/kg)、中剂量组(60mg/kg)和低剂量组(20mg/kg)。给药体积为250ml/只。按每天每只犬的给药量将药物加到250ml生理盐水中静脉滴注，滴注速度约为250ml/1h。每天给药一次，连续给药45天，每周根据体重调整给药量。观察指标包括一般情况及凝血指标。凝血时间在前日给药后约24h测定。
结果显示(表4)，在给药过程中，各给药组犬进食、活动等一般状况可，未出现静脉推注时的晕倒现象。凝血时间(试管法)：给药21天及42天各剂量组犬凝血时间与溶媒对照组比较明显延长(P＜0.01)。停药15天后凝血时间恢复正常，与溶媒对照组比较无明显异(P＞0.05)。
以上结果表明，更大剂量(按大鼠给药剂量180mg/kg推算，人的剂量为6696mg/日)的羟基红花黄色素A静脉滴注给药不会引起“晕倒”等不良的发生，即静脉滴注给药比静脉注射(推注)具有更好的安全性。因临床用药(静脉滴注)因人因时而致给药速度不同(按给予羟基红花黄色素A的量计算，高浓度静脉滴注给药时有可能达到试验例3中静脉推注的给药速度)，为确保用药病人的安全，剂量仍应控制在试验例3中证明的558mg/日以内(为制造和临床用药计算方便，以每日剂量控制在500mg为宜)。
表4.不同剂量羟基红花黄色素A对犬凝血时间的影响(分，X±SD)
**，与对照组比较，P＜0.01。
综合试验例1-4的结果，羟基红花黄色素A临床用于急性期脑缺血病人的治疗时，须采用静脉给药，给药的剂量须达到80mg/日以上。为保证临床用药的安全，宜采取静脉滴注给药的方式。给药的剂量应控制在500mg/日以内。
Claims (5)
1. 大剂量的羟基红花黄色素A或其可药用盐在制备治疗缺血性脑中风发病3小时之后病症药物中的应用，其每日应用剂量为80-1600mg。
2. 根据权利要求1所述的应用，其剂量为80-500mg/日。
3. 根据权利要求2所述的应用，其剂量为80-160mg/日。
4. 根据权利要求1-3任一权利要求所述的应用，其特征在于药物为静脉给药药物。
5. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于药物为静脉滴注药物。
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Denomination of invention: High-dose hydroxy safflower yellow A or its medically-acceptable salt application for preparing medicine for cerebral apoplexy induced from being ischemic Effective date of registration: 20161027 Granted publication date: 20080917 Pledgee: Agricultural Bank of China, Limited by Share Ltd, Yiyuan county subbranch Pledgor: Reyoung Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: 2016990000912 |
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| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080917 Termination date: 20200108 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20201228 Granted publication date: 20080917 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited by Share Ltd. Yiyuan county subbranch Pledgor: REYOUNG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2016990000912 |