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CN100402515C - 用作抗惊厥药的取代2-苯并[c]呋喃酮 - Google Patents

用作抗惊厥药的取代2-苯并[c]呋喃酮 Download PDF

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CN100402515C
CN100402515C CNB018120687A CN01812068A CN100402515C CN 100402515 C CN100402515 C CN 100402515C CN B018120687 A CNB018120687 A CN B018120687A CN 01812068 A CN01812068 A CN 01812068A CN 100402515 C CN100402515 C CN 100402515C
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杨光中
徐柏玲
纽心一
任志鸿
P·莱斯塔格
P·勒纳德
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物：其中R1代表烷基或脲基，R2代表烷基或氢原子，或者R1和R2一起形成5-或6-元环，R3代表基团CN、NO2、NRaR′a、NRaSO2R′a、NRaCZR5或CZNRaR′a，R4代表氢原子或基团R3。

Description

用作抗惊厥药的取代2-苯并[c]呋喃酮
本发明涉及新的取代2-苯并[c]呋喃酮、其制备方法以及包含它们的药物组合物。
癫痫是用于描述一组慢性惊厥病症的集合术语，这些病症的共同特征是发生暂时性发作(癫痫发作)并伴随有意识丧失或障碍。临床应用中已有多种抗癫痫药可供使用，如苯巴比妥、苯妥英、唑仑西平(zolenzepine)、乙琥胺、甲乙双酮、丙戊酸。尽管这些药物都能够在不同程度上保护患者不发生各种癫痫性惊厥，但其副作用和耐受性常常阻止了它们的长期治疗使用。为了改善治疗效果和消除或降低副反应，需要具有新的结构特征和新的作用机理的新型化合物。
本发明的化合物是新的，无任何毒性，并且显示出有价值的作为抗惊厥剂的药理性质。此外，它们是有效的钙和钠通道阻断剂，从而使得它们具有神经保护和提高认知能力的性能。
更准确地讲，本发明涉及式(I)化合物，其对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐：
Figure C0181206800081
其中：
R1代表直链或支链(C1-C12)烷基或脲基，
R2代表氢原子或直链或支链(C1-C12)烷基，
或者R1和R2与携带它们的碳原子一起形成含有5或6个碳原子的环烷基，R3代表基团CN，NO2，NRaR′a，NRaSO2R′a，NRaCZR5或CZNRaR′a，其中Z代表氧或硫原子，且R5代表基团ORa，Ra或NRaR′a(其中Ra和R′a可以相同或不同，且代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，苯基或其中烷基部分是直链或支链的苯基-(C1-C6)烷基)，
R4代表氢原子或如上所定义的基团R3，
应当理解：
-苯基或苯基烷基可以在苯环上被一个或多个选自如下的取代基取代：直链或支链(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，氨基，直链或支链(C1-C6)烷基氨基，其中各烷基部分是直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基，NO2和卤原子，
-烷基可被一个或多个选自羟基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和卤原子的取代基取代，
-环烷基和环烷基烷基可以在环状部分上被一个或多个选自羟基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和卤原子的取代基取代，
其条件是式(I)化合物不能为3-甲基-、3-乙基-、3，3-二甲基-或3，3-二乙基--6-硝基-2-苯并[c]呋喃酮或3-甲基-或3，3-二甲基--6-氨基-2-苯并[c]呋喃酮或3，3-二甲基-6-(二甲氨基)-2-苯并[c]呋喃酮。
在可药用酸中，可非限制性地提及的酸有盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑酸，草酸等。
在可药用碱中，可非限制性地提及的碱有氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁胺等。
本发明的优选化合物为其中R4代表氢原子的式(I)化合物。
基团R1优选为直链或支链(C1-C12)烷基，更优选甲基、乙基和正丁基，或者R1和R2与携带它们的碳原子一起形成含有5或6个碳原子的环。
有利的是，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中R3代表硝基或基团NRaR′a(其中Ra和R′a如上所定义)，如氨基，甲酰氨基，异丙基氨基或二甲氨基。
更优选的是，本发明涉及下述式(I)化合物：
＊6-氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮，
＊(+)-(3R)-6-氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮，
＊3-丁基-6-异丙基氨基-2-苯并[c]呋喃酮，
＊6-氨基-3，3-螺-四亚甲基-2-苯并[c]呋喃酮，
＊3-丁基-6-甲酰氨基-2-苯并[c]呋喃酮，
＊6-氨基-3，3-二乙基-2-苯并[c]呋喃酮。
本发明优选化合物的对映体和非对映异构体以及与可药用酸或碱的加成盐构成了本发明的完整部分。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法的特征在于使用式(II)化合物为起始物质：
Figure C0181206800101
其中R1和R2如上所定义，
使式(II)化合物在亲电取代条件下进行硝化反应，得到式(I/a)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C0181206800102
其中R1和R2如上所定义，
将式(I/a)化合物化学氢化或催化氢化，得到式(I/b)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
其中R1和R2如上所定义，
式(I/b)化合物可以：
-可与一或两分子式(III)化合物反应：
R1 a-X    (III)
其中R1 a可以为Ra中除氢原子之外的任何含义，且X代表离去基团如卤原子或甲苯磺酰基，得到式(I/c)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C0181206800111
其中R1，R2，Ra和R1 a如上所定义，
-或可与式(IV)化合物反应：
Figure C0181206800112
其中Z如上所定义，R′5代表基团Ra或ORa(其中Ra如上所定义)，得到式(I/d)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C0181206800113
其中R1，R2，Z和R′5如上所定义，
式(I/d)化合物可与式(III)化合物反应，产生式(I/e)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C0181206800114
其中R1，R2，R′5，R1 a和Z如上所定义，
-或可与式(V)化合物反应：
Z＝C＝N-Ra    (V)
其中Z和Ra如上所定义，得到式(I/f)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C0181206800121
其中R1，R2，Z和Ra的定义如上，
该式(I/f)合物可与式(III)化合物反应，产生式(I/g)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C0181206800122
其中R1，R2，Ra，R′a，R1 a和Z如上所定义，
-或者可依次与亚硝酸和CuCN反应，得到式(I/h)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C0181206800123
其中R1和R2如上所定义，
可以将式(I/h)化合物在酸性或碱性介质中水解，得到式(I/i)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C0181206800124
其中R1和R2如上所定义，
将式(I/i)化合物与式(III)化合物反应，产生式(I/j)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C0181206800131
其中R1，R2，Ra和R1 a如上所定义，
式(I/i)和(I/j)化合物可以与硫化剂如Lawesson试剂反应，产生式(I/k)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C0181206800132
其中R1，R2，Ra和R′a如上所定义，
式(I/a)-(I/k)化合物可以进行第二次硝化，并且还可以任选地进行上述全部顺序的反应，从而得到式(I/1)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C0181206800133
其中R1，R2和R3如上所定义，R′4可以为基团R3的任何含义，
式(I/a)-(I/1)的化合物构成了式(I)化合物的总和，它们可按照常规分离技术加以纯化，并且如果需要的话，将它们转化为与可药用酸或碱的加成盐，以及如果合适的话用常规分离技术分离成它们的异构体。
式(II)化合物可以从市场上购得，或者可由本领域技术人员借助常规化学反应很容易地制得。
具体地讲，式(II)化合物可如下制得：
-以2-甲酰基-苯甲酸为原料，与一分子或两分子格氏试剂RMgX′缩合，其中R代表直链或支链(C1-C12)烷基，且X′代表卤原子，
-或者以邻苯二甲酸酐为原料，与下述化合物缩合：
＊式RCOCl化合物或其相应的酸酐(其中R如上所定义)，接着进行催化氢化或化学氢化，
＊或式X′-Mg-(CH2)n-Mg-X′化合物，其中X′如上所定义，且n为4或5。
除了本发明化合物是新的这一事实外，它们还显示出极其有价值的药理性质，而且无任何毒性。
本发明化合物具有抗惊厥特性，从而使得它们可用作抗癫痫化合物。结果表明它们是新型钙拮抗剂，并且可作用阐述抗癫痫机理的基础。
本发明化合物进一步显示出有效的神经保护作用和认知增强特性，从而使得它们可用于：
-治疗与老化和神经变性疾病有关的认知缺陷症，如阿尔茨海默氏病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫病以及额叶和皮质下痴呆，
-预防性治疗慢性神经变性疾病，
-以及预防大脑局部缺血的复发。
本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种式(I)化合物以及一种或多种合适的惰性无毒赋形剂。在本发明的药物组合物中，可特别提及适合口服、非肠道(静脉内或皮下)和鼻内途径给药的那些，片剂或糖衣片剂、舌下片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂、可注射制剂或可饮用悬浮液等。
所用剂量应适应于疾病的性质和严重程度，给药途径以及患者的年龄和体重。日剂量在0.01mg-1g之间变化，而且可以一次或分数次给药。
下列实施例用于说明本发明，但它们并不以任何方式限制本发明。
下述制备例产生本发明化合物或者产生用于制备本发明化合物的合成中间体。
制备例1：3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮
在干燥的三颈烧瓶内放入16.0g(0.658mol)镁屑，并用无水乙醚覆盖，向此混合物中逐滴加入少量正丁基溴以引发反应。然后继续加正丁基溴直至镁屑完全消化；正丁基溴的加入总量为82g(0.599mol)。随后加热回流反应混合物1小时。1小时内，向该冷却格氏试剂中逐滴加入36.0g(0.24mol)邻甲酰苯甲酸的无水四氢呋喃(200ml)溶液。回流反应混合物1小时，然后冷却。向此混合物中小心加入250ml氯化铵饱和溶液。然后加浓盐酸使混合物的pH为2，分出乙醚相，水相再用乙醚萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。真空蒸馏残留物得到标题化合物。
沸点：144-148℃/2mmHg
制备例2：3-乙基-2-苯并[c]呋喃酮
类似制备例1所述方法，使用30g(0.20mol)邻甲酰苯甲酸、65.38g(0.60mol)溴乙烷和16.0g(0.66mol)镁屑进行反应，得到标题化合物。
沸点：110-125℃/2mmHg
元素微量分析：
              C        H
％计算值：    74.06    6.21
％实测值：    73.93    5.89
制备例3：3-己基-2-苯并[c]呋喃酮
类似制备例1所述方法，使用8.6g(0.0573mol)邻甲酰苯甲酸、28.4g(0.172mol)正己基溴和4.6g(0.189mol)镁屑进行反应，得到标题化合物。
沸点：182-185℃/4mmHg
元素微量分析：
              C        H
％计算值：    77.03    8.31
％实测值：    77.30    7.99
制备例4：3-辛基-2-苯并[c]呋喃酮
类似制备例1所述方法，使用10g(0.067mol)邻甲酰苯甲酸、38.8g(0.201mol)正辛基溴和5.3g(0.221mol)镁屑进行反应，得到标题化合物。
沸点：174-180℃/2mmHg
元素微量分析：
              C        H
％计算值：    79.98    9.00
％实测值：    77.88    9.10
制备例5：3，3-二乙基-2-苯并[c]呋喃酮
3.6g(0.15 mol)镁屑与15.26g(0.14mol)溴乙烷在无水乙醚中反应制备格氏试剂，然后向其中逐滴加入10.0g(0.068mol)邻苯二甲酸酐的无水THF溶液。加料完成之后，回流反应混合物2小时。向此冷却混合物中加入氯化铵饱和溶液，并将混合物用浓盐酸酸化。用乙醚萃取酸化液数次。水洗合并的有机相并用硫酸钠干燥。除去溶剂后残留物用石油醚结晶，得到4.5g标题化合物。
沸点：110-125℃/2mmHg
元素微量分析：
              C        H
％计算值：    75.76    7.44
％实测值：    76.03    7.32
制备例6：3，3-螺-四亚甲基-2-苯并[c]呋喃酮
类似制备例5所述方法，使用5.4g(0.22mol)镁屑、21.6g(0.10mol)1，4-二溴丁烷和15.0g(0.101mol)邻苯二甲酸酐进行反应，得到标题化合物。
沸点：130-154℃/7mmHg
用乙醇结晶固化的化合物。
熔点：74-75℃
元素微量分析：
              C        H
％计算值：    76.57    6.43
％实测值：    76.59    6.07
制备例7：3，3-螺-五亚甲基-2-苯并[c]呋喃酮
类似制备例6所述方法，采用1，5-二溴戊烷。
实施例1：3-丁基-6-硝基-2-苯并[c]呋喃酮
在35-40℃内部温度和搅拌下，向500ml发烟硝酸(比重1.50)内逐滴加入190g(1.0mol)制备例1所得化合物，并在40-45℃下保温2小时。反应混合物在室温下放置过夜，尔后倒入碎冰内。收集析出的固体物，水洗、干燥并由乙醇结晶，从而得到白色晶体状标题化合物。
熔点：53-55℃
元素微量分析：
              C        H
％计算值：    61.27    5.57
％实测值：    61.11    5.44
实施例2：3-己基-6-硝基-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例1所述方法，硝化11.7g(0.054mol)制备例3所得的化合物，得到黄色油状标题化合物。
元素微量分析：
              C        H
％计算值：    63.86    6.51
％实测值：    63.57    6.72
实施例3：6-硝基-3-辛基-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例1所述方法，硝化4.0g(0.05162mol)制备例4所得的化合物，得到黄色油状标题化合物。
元素微量分析：
              C        H
％计算值：    65.96    7.27
％实测值：    66.11    7.55
实施例4：6-氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮
向141g(0.6mol)实施例1所得化合物在250ml乙醇中的悬浮液内加入14g 5％Pd-C催化剂。在3-4kg/cm2压力下氢化此混合物。待氢气吸收停止后，过滤热混合物除去催化剂。滤饼用热乙醇洗涤。冷却时有晶体析出，而且自浓缩滤液中可进一步得到产物，洗涤后得到标题化合物。
熔点：129-131℃
元素微量分析：
              C        H
％计算值：    70.23    7.37
％实测值：    70.13    7.05
实施例5：6-氨基-3-己基-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例4所述方法，还原3.5g(0.018mol)实施例2所得化合物，得到标题化合物。
元素微量分析：
              C        H
％计算值：    67.78    6.26
％实测值：    67.97    6.20
实施例6：6-氨基-3-辛基-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例4所述方法，还原2.5g(0.0086mol)实施例3所得的化合物，得到标题化合物。
熔点：124-125℃
元素微量分析：
              C         H
％计算值：    73.53     8.87
％实测值：    73.51     8.91
实施例7：6-乙酰氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮
加热0.3g(1.55mmol)实施例4所得化合物和3ml乙酸酐以及1滴硫酸的混合物至其溶解，并保持15分钟。冷却后有白色晶体析出，经乙醇重结晶得到标题化合物。
熔点：138-139℃
元素微量分析：
              C        H
％计算值：    67.99    6.93
％实测值：    67.67    6.75
实施例8：6-乙酰氨基-3-己基-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例7所述方法，乙酰化1.4g(6.0mmol)实施例5所得的化合物，得到标题化合物。
熔点：135-137℃
元素微量分析：
              C        H       N
％计算值：    69.79    7.69    5.09
％实测值：    69.61    7.71    4.82
实施例9：6-乙酰氨基-3-辛基-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例7所述方法，乙酰化0.5g(1.91mmol)实施例6所得的化合物，得到标题化合物。
熔点：133-134℃
元素微量分析：
              C         H
％计算值：    71.26     8.31
％实测值：    71.29     8.39
实施例10：3-丁基-6-甲酰氨基-2-苯并[c]呋喃酮
加热3.07g(0.015mol)实施例4所得化合物在15ml 85％甲酸中的溶液至60℃。1小时后将反应混合物倒入冰水内。收集析出的固体物，用稀乙醇结晶，得到标题化合物。
熔点：127-129℃
元素微量分析：
              C        H       N
％计算值：    66.93    6.48    6.01
％实测值：    66.75    6.62    5.79
实施例11：3-丁基-6-乙氧基甲酰氨基-2-苯并[c]呋喃酮
加热3.08g(0.015mol)实施例4所得化合物和10ml氯甲酸乙酯的混合物10分钟。真空除去过量氯甲酸乙酯，水洗残留物并用稀乙醇结晶，得到标题化合物。
熔点：125-126℃
元素微量分析：
              C        H       N
％计算值：    64.96    6.91    5.05
％实测值：    65.19    6.80    5.10
实施例12：3-丁基-6-戊酰氨基-2-苯并[c]呋喃酮
加热3.08g(0.015mol)实施例4所得化合物与5ml戊酸酐的混合物15分钟。冷却后，收集析出的固体物并水洗，经稀乙醇结晶后得到标题化合物。
熔点：137-139℃
元素微量分析：
              C        H       N
％计算值：    70.06    8.01    4.84
％实测值：    69.72    7.63    4.81
实施例13：3-丁基-6-羧基丙酰氨基-2-苯并[c]呋喃酮
加热3.08g(0.015mol)实施例4所得化合物与1.5g琥珀酸酐的混合物至熔化并保持15分钟。室温放置4小时后将反应混合物溶于热乙醇；由此得到白色晶体状标题化合物。
熔点：163-165℃
元素微量分析：
              C        H        N
％计算值：    62.94    6.27     4.59
％实测值：    63.65    6.18     4.61
实施例14：3-丁基-6-(异丙基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮
向4.1g(20.0mmol)实施例4所得化合物在4ml丙酮和96ml无水乙醇中的溶液内加入10％Pd-C催化剂。在3-3.5kg/cm2氢气压力下氢化上述混合物。待氢气吸收停止后，滤去催化剂，真空浓缩滤液至干。残留物用稀乙醇结晶，得到标题化合物。
熔点：72-74℃
元素微量分析：
C    H    N
％计算值：    72.84     8.56    5.66
％实测值：    73.09     8.59    5.62
实施例15：3-丁基-6-(环戊基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例14所述方法，将4.1g(20.0mmol)实施例4所得化合物在5ml环戊酮和150ml 95％乙醇中的溶液加到10％Pd-C催化剂中，氢化后得到标题化合物。
熔点：79-81℃
元素微量分析：
              C        H       N
％计算值：    74.69    8.48    5.13
％实测值：    74.47    8.61    5.03
实施例16：3-丁基-6-(环己基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例14所述方法，将4.1g(20.0mmol)实施例4所得化合物在5ml环己酮和150ml 95％乙醇中的溶液加到10％Pd-C催化剂中，氢化后得到标题化合物。
熔点：123-124℃
元素微量分析：
              C         H        N
％计算值：    75.22     8.77     4.87
％实测值：    75.10     8.59     4.82
实施例17：3-丁基-6-双(2-羟基乙基)氨基-2-苯并[c]呋喃酮盐酸盐
0℃下，向1.0g(4.88mmol)实施例4所得化合物在20ml 70％乙酸中的溶液内加入15ml环氧乙烷，并在0℃下保持混合物24小时。除去溶剂，将残留物溶于乙醇，向溶液内通入氯化氢。加入无水乙醚，溶液变得混浊。收集析出的固体物，得到标题化合物。
熔点：149-151℃
元素微量分析：
              C        H
％计算值：    58.27    7.33
％实测值：    58.57    7.43
实施例18：3-丁基-6-氰基-2-苯并[c]呋喃酮
3-5℃下，将7.2g(32.12mmol)实施例4所得化合物在100ml 18％盐酸中的悬浮液用6g亚硝酸钠的30ml水溶液重氮化。在剧烈搅拌下于50-60℃向此溶液内加入由21.0g CuSO4·5H2O/87ml水溶液与24.7g氰化钾/133ml水溶液制成的氰化亚铜溶液。混合物在同样温度下搅拌2小时。析出的固体物用二氯甲烷萃取，有机相用碳酸钠溶液和水洗涤。除去溶剂后，残留物用乙醇结晶，得到标题化合物。
熔点：85-86℃
元素微量分析：
              C        H       N
％计算值：    72.56    6.00    6.51
％实测值：    72.58    5.88    6.38
实施例19：3-丁基-6-氨基甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮
向0.8g(3.72mmol)实施例18所得化合物的100ml丙酮溶液内加入0.55g碳酸钾的5ml水溶液，接着于20℃再加入14ml 30％过氧化氢。混合物在室温下放置过夜。真空除去溶剂，水洗残留物并用乙醇结晶，得到标题化合物。
熔点：163-164℃
元素微量分析：
C    H    N
％计算值：    62.14    6.82    5.57
％实测值：    62.39    6.51    5.62
实施例20：3-丁基-6-脲基-2-苯并[c]呋喃酮
搅拌下，向8.27g(0.04mol)实施例4所得化合物的39.4ml冰乙酸溶液中加入25ml水，接着向此溶液内缓慢加入6.54g氰酸钾的10ml水溶液。一旦有白色沉淀出现，则立刻一次性加入剩余的氰酸钾溶液。混合物在55℃下温热，搅拌1小时，然后在室温下放置3小时。加入50ml水，冷却混合物至5℃。收集析出的固体物，并将其溶于10％碳酸钠溶液中。滤除任何不溶物，滤液用稀硫酸酸化。收集固体物，水洗并干燥，得到标题化合物。
熔点：196-199℃
元素微量分析：
              C        H
％计算值：    62.89    6.62
％实测值：    62.64    6.41
实施例21：3-丁基-6-硫脲基-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例20所述方法，使用硫氰酸钾代替氰酸钾，并将产物用乙醇结晶，从而得到标题化合物。
熔点：183-185℃
元素微量分析：
              C        H
％计算值：    59.10    6.10
％实测值：    58.96    6.15
实施例22：6-氨基-3-丁基-5-硝基-2-苯并[c]呋喃酮
步骤A：6-乙酰氨基-3-丁基-5-硝基-2-苯并[c]呋喃酮
在低于10℃的温度下，向100ml冰冷发烟硝酸(比重1.50)搅拌液中分批加入59g(0.288mol)实施例7所得的化合物。将所形成的澄清溶液室温放置过夜。然后将反应物倒入碎冰内，过滤固体物，水洗、干燥并用乙醇结晶，从而得到标题化合物。
熔点：167-169℃
元素微量分析：
              C        H       N
％计算值：    57.53    5.52    9.59
％实测值：    57.75    5.53    9.64
步骤B：6-氨基-3-丁基-5-硝基-2-苯并[c]呋喃酮
向29.2g步骤A所得化合物在25ml 95％醇中的悬浮液内加入15ml盐酸和20ml水。回流混合物3小时，然后室温放置过夜。减压除去溶剂。残留物用5％NaOH处理；收集固体物并水洗、干燥和用乙醇结晶，从而得到标题化合物。
熔点：126-128℃
元素微量分析：
              C        H       N
％计算值：    57.57    5.64    11.20
％实测值：    57.65    5.60    10.98
实施例23：5，6-二氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮
向3.75g(15mmol)实施例22所得化合物在150ml 95％乙醇中的悬浮液内加入阮内镍催化剂，在1kg/cm2氢气压力下氢化。待氢气吸收停止后，滤去催化剂，浓缩滤液至干。残留物用稀乙醇结晶，得到标题化合物。
熔点：94-96℃
元素微量分析：
C    H    N
％计算值：    65.43    7.32    12.72
％实测值：    65.34    7.02    12.49
实施例24：3，3-二乙基-6-硝基-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例1所述方法，使用制备例5的化合物制备标题化合物。
熔点：98.5-100℃
实施例25：6-氨基-3，3-二乙基-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例4所述方法，使用实施例24的化合物制备标题化合物。
熔点：153-154℃
实施例26：6-硝基-3，3-螺-四亚甲基-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例1所述方法，使用制备例6的化合物制备标题化合物。
熔点：81-83℃
实施例27：6-氨基-3，3-螺-四亚甲基-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例4所述方法，使用实施例26的化合物制备标题化合物。
熔点：139-140℃
实施例28：6-(二甲氨基)-3，3-螺-四亚甲基-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例14所述方法，使用实施例26的化合物、多聚甲醛和10％Pd-C催化剂在乙醇中进行氢化，从而得到标题化合物。
熔点：99-101℃
实施例29：6-硝基-3，3-螺-五亚甲基-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例1所述方法，使用制备例7所得的化合物制备标题化合物。
熔点：110-112℃
实施例30：6-氨基-3，3-螺-五亚甲基-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例4所述方法，由实施例29的化合物制备标题化合物。
熔点：194.5-196℃
实施例31：6-(二甲氨基)-3，3-螺-五亚甲基-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例14所述方法，使用实施例29的化合物、多聚甲醛和10％Pd-C催化剂在乙醇中进行氢化，从而得到标题化合物。
熔点：88-89℃
实施例32：3-丁基-6-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酰氨基)-2-苯并[c]呋喃酮
将2.50g(10mmol)3，5-二叔丁基-4-羟基-苯甲酸与2.5ml亚硫酰氯一同加热回流30分钟。真空蒸发反应混合物，将残留物与石油醚混合以除去过量的亚硫酰氯。将2.05g(10mmol)实施例4所得的化合物与8.6g无水吡啶和无水乙醚混合，向此悬浮液内逐滴加入上面所制酰氯的乙醚溶液；回流反应混合物30分钟。真空除去溶剂。水洗残留物并干燥。标题化合物用乙酸乙酯结晶。
熔点：189-190℃
实施例33：3-丁基-6-(2-丙基-戊酰氨基)-2-苯并[c]呋喃酮
12.7g 2-丙基戊酸与13ml亚硫酰氯一同加热回流30分钟。真空蒸发反应混合物，残留物与石油醚混合，然后除去石油醚以便除去过量的亚硫酰氯。将16.4g实施例4所得化合物与35g无水吡啶混合。向此溶液内逐滴加入上面所制酰氯的乙醚溶液；回流反应混合物30分钟，然后在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。水洗残留物并干燥。标题化合物用乙酸乙酯结晶。
熔点：125-126℃
元素微量分析：
              C        H        N
％计算值：    72.46    8.82     4.24
％实测值：    72.25    8.90     4.33
实施例34a：(+)-(3R)-6-氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮
步骤A：(+)-(3R)-6-氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮(+)-酒石酸盐
将10.26g(0.05mol)实施例4所得化合物在115ml无水甲醇中的热溶液与7.51g(0.05mol)(+)-酒石酸的60ml甲醇温热溶液混合。混合物在室温下放置过夜，然后于0-5℃放置2小时。收集析出的晶体，用少量甲醇洗涤得到白色晶体。由甲醇(1∶8)重结晶三次，得到含一分子甲醇的标题化合物，为白色针状体。
熔点：152-154℃
[α]D＝+51.36(20℃，甲醇3.07％)
步骤B：(+)-(3R)-6-氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮
向2.26g步骤A所得化合物的甲醇热溶液内加入36ml蒸馏水。加热所得混合物至形成澄清溶液，然后逐渐冷却。收集析出的细长白色晶体并水洗，得到含一分子甲醇的标题化合物。
熔点：128-129℃
[α]D＝+89.69(17℃，甲醇1.465％)
实施例34b：(-)-(3S)-6-氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例34a的方法，由实施例4开始并用(-)-酒石酸代替(+)-酒石酸。
熔点：127-129℃
[α]D＝-87.1(17℃，甲醇1％)
实施例35：6-异丙基氨基-3，3-螺-四亚甲基-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例14的方法，由实施例26开始。
实施例36：3-丁基-6-(二甲氨基)-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例31的方法，由实施例1开始。
实施例37：3-丁基-6-[(2-溴戊酰基)氨基]-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例7的方法，用1-溴戊酸酐代替乙酸酐。
实施例38：3-丁基-6-甲氧基甲酰氨基-2-苯并[c]呋喃酮
类似实施例11的方法，用氯甲酸甲酯代替氯乙酸乙酯。
本发明化合物的药理学试验
实施例A：急性毒性试验
对每组包含8只小鼠(26±2克)的数组动物口服给药后评价急性毒性。在第一天中以规则时间隔观察动物，然后在处理后连续两周每天都观察动物。评估LD50(使半数动物致死的剂量)，结果表明本发明化合物具有低毒性。
实施例B：离子通道阻断剂
本发明化合物对抗KCl、Bay K 8644和谷氨酸所引起的细胞内Ca+2水平变化。利用膜片钳全细胞记录技术，发现本发明化合物在豚鼠心肌细胞和培养的人成神经细胞瘤细胞中能够降低L-型钙电流并缩短动作电位时程。
在豚鼠心肌细胞中利用膜片钳全细胞记录技术，已经发现本发明化合物能以浓度依赖性和可逆的方式降低L-型钙电流并阻断钠电流。这些结果说明，本发明化合物可能是有效的L-型钙通道和钠通道阻断剂。
实施例C：对谷氨酸神经毒性的拮抗作用
谷氨酸是中枢神经系统中最主要的兴奋性神经递质，在大脑局部缺血的情况下谷氨酸会过量释放。10-6mol/L浓度的本发明化合物能够显著抑制突触体中钙依赖性以及钙非依赖性的谷氨酸释放。
实施例D：对Wistar大鼠前脑半球暂时性缺血的作用
前脑暂时性缺血系按照Pulsinelli和Brierley的方法(Stroke，1979，10：267-272)通过四管闭塞诱导。使用戊巴比妥(60mg/kg，i.p.)麻醉后的雄性Wistar大鼠(280-320g)进行前脑局部缺血。利用电烙术永久性闭合椎动脉，并将无创伤钳置于颈动脉周围，但不中断动脉血流。次日，通过i.p.途径向动物给用受试化合物(20mg/kg)的Tween/盐水(2ml/kg)溶液或只给用载体，30分钟后，通过压紧钳10分钟在未麻醉动物中诱导大脑局部缺血。1-2分钟内钳压颈动脉造成翻正反射丧失。因此，动物若意识未完全丧失说明局部缺血不完全，应将该动物从试验中排除。用直肠温度探针监测温度，并利用加热灯维持在36.5-37.5℃，直至从麻醉状态下清醒过来。然后将动物单个置于室内，自由进食和饮水。七天后，断头处死动物，迅速取出大脑，在异戊烷中于-30℃冷冻，然后于-40℃贮存以备试验用。通过7μm苏木精-曙红染色脑切片上计数两半球(I.A.线前3.8-4.2mm)海马CA1区内存活细胞数来评定神经元细胞死亡情况。
结果表明本发明化合物在20mg/kg(i.p.)剂量下具有有效的神经保护作用，能够对大鼠前脑半球暂时性缺血引起的神经元细胞死亡有阻止作用。
实施例E：本发明化合物对大鼠MCAO的作用
(Tamura A.及其同事，J.Cereb.Blood folw Metab.，1981，1，53-56)
本发明化合物还显示出抗大脑局部缺血作用。在MCAO之前0.5小时或之后2小时ip给药20mg/kg，它们能降低MCAO大鼠的卒中指数，脑水肿和梗塞(infact)体积。
实施例F：NMRI小鼠的最大电休克发作
使用成年雄性NMRI小鼠(18-20g)。试验前保持小鼠的适当饮食，并允许自由进食和饮水。试验前30分钟或60分钟通过i.p.或p.o.途径分别给予受试药物或载体。然后将小鼠单个置于笼内(10×10×10cm)以避免种群效应。向眼睛内滴加一滴电解质溶液(0.9％氯化钠溶液)，通电电刺激(20mA；50Hz)0.5秒钟。为了能够观察发作的全部过程，动物仅用手钳固并在刺激时释放。评价存在或不存在(1或0)后腿强直性伸肌肌群(component)，当与躯体面所成的角度不超过90°时认为被药物作用所抑制。结果表明示例化合物在25-50mg/kg i.p.和100mg/kg p.o.剂量下具有有效的抗惊厥作用。
实施例G：Wistar大鼠的群居认知试验
使用成年Wistar大鼠进行群居认知试验，研究大鼠发作记忆的方式。将每只大鼠与未成年大鼠接触两次(每次5分钟)，两次接触间的间隔时间为2小时。记录审视未成年大鼠所用时间(秒)。第二次接触时审视时间的减少说明大鼠已认识该未成年大鼠。就对照组大鼠而言，两次接触时的审视时间相同，由此证明动物在第二次接触时不再认识未成年大鼠。统计分析两次接触之间审视时间的差值。第一次接触后立刻用本发明化合物处理(10mg/kg i.p.)能够显著缩短第二次接触时审视未成年大鼠的时间。这些结果表明，本发明化合物通过调节以记忆储存为基础的后训练神经生物过程而具有认知增强特性。
实施例H：药物组合物
每片含10mg活性成分的1000片片剂配方：
6-氨基-3，3-螺-四亚甲基-2-苯并[c]呋喃酮(实施例27).........10g
羟丙基纤维素............................................................2g
小麦淀粉...............................................................10g
乳糖........................................................................100g
硬脂酸镁.................................................................3g
滑石........................................................................3g

Claims (19)

1.式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐：
Figure C018120680002C1
其中：
R1代表直链或支链(C1-C12)烷基或脲基，
R2代表氢原子或直链或支链(C1-C12)烷基，
或者R1和R2与携带它们的碳原子一起形成含有5或6个碳原子的环烷基，R3代表基团CN，NO2，NRaR′a，NRaSO2R′a，NRaCZR5或CZNRaR′a，其中Z代表氧或硫原子，且R5代表基团ORa，Ra或NRaR′a，其中Ra和R′a可以相同或不同，且代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，苯基或其中烷基部分是直链或支链的苯基-(C1-C6)烷基，
R4代表氢原子或如上所定义的基团R3，
应当理解：
-苯基或苯基烷基可以在苯环上被一个或多个选自如下的取代基取代：直链或支链(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，氨基，直链或支链(C1-C6)烷基氨基，其中各烷基部分是直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基，NO2和卤原子，
-烷基可被一个或多个选自羟基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和卤原子的取代基取代，
-环烷基和环烷基烷基可以在环状部分上被一个或多个选自羟基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和卤原子的取代基取代，
其条件是式(I)化合物不能为3-甲基-、3-乙基-、3，3-二甲基-或3，3-二乙基--6-硝基-2-苯并[c]呋喃酮或3-甲基-或3，3-二甲基--6-氨基-2-苯并[c]呋喃酮或3，3-二甲基-6-(二甲氨基)-2-苯并[c]呋喃酮。
2.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R4代表氢原子。
3.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R1代表直链或支链(C1-C12)烷基。
4.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R1和R2与携带它们的碳原子一起形成含有5或6个碳原子的环。
5.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R3代表NO2基团。
6.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R3代表基团NRaR′a，其中Ra和R′a如权利要求1定义。
7.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R3代表NH2基团。
8.根据权利要求1的式(I)化合物，为6-氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮，其对映体及其与可药用酸或碱的加成盐。
9.根据权利要求1的式(I)化合物，为(+)-(3R)-6-氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮及其与可药用酸或碱的加成盐。
10.根据权利要求1的式(I)化合物，为3-丁基-6-异丙基氨基-2-苯并[c]呋喃酮，其对映体及其与可药用酸或碱的加成盐。
11.根据权利要求1的式(I)化合物，为6-氨基-3，3-螺-四亚甲基-2-苯并[c]呋喃酮及其与可药用酸或碱的加成盐。
12.根据权利要求1的式(I)化合物，为3-丁基-6-甲酰氨基-2-苯并[c]呋喃酮及其与可药用酸或碱的加成盐。
13.根据权利要求1的式(I)化合物，为6-氨基-3，3-二乙基-2-苯并[c]呋喃酮及其与可药用酸或碱的加成盐。
14.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物为起始物质：
Figure C018120680004C1
其中R1和R2如权利要求1所定义，
使式(II)化合物在亲电取代条件下进行硝化反应，得到式(I/a)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C018120680004C2
其中R1和R2如上所定义，
将式(I/a)化合物化学氢化或催化氢化，得到式(I/b)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C018120680004C3
其中R1和R2如上所定义，
式(I/b)化合物可以：
-可与一或两分子式(III)化合物反应：
R1 a-X  (III)
其中R1 a可以为权利要求1中所定义的Ra中除氢原子之外的任何含义，且X代表离去基团，得到式(I/c)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C018120680004C4
其中R1，R2，Ra和R1 a如上所定义，
-或可与式(IV)化合物反应：
Figure C018120680005C1
其中Z如权利要求1所定义，R′5代表基团Ra或ORa，其中Ra如上所定义，得到式(I/d)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
其中R1，R2，Z和R′5如上所定义，
式(I/d)化合物可与式(III)化合物反应，产生式(I/e)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C018120680005C3
其中R1，R2，R′5，R1 a和Z如上所定义，
-或可与式(V)化合物反应：
Z＝C＝N-Ra    (V)
其中Z和Ra如上所定义，得到式(I/f)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C018120680005C4
其中R1，R2，Z和Ra的定义如上，
该式(I/f)化合物可与式(III)化合物反应，产生式(I/g)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C018120680006C1
其中R1，R2，Ra，R1 a和Z如上所定义且R′a如权利要求1所定义，
-或者可依次与亚硝酸和CuCN反应，得到式(I/h)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C018120680006C2
其中R1和R2如上所定义，
可以将式(I/h)化合物在酸性或碱性介质中水解，得到式(I/i)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
其中R1和R2如上所定义，
将式(I/i)化合物与式(III)化合物反应，产生式(I/j)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C018120680006C4
其中R1，R2，Ra和R1 a如上所定义，
式(I/i)和(I/j)化合物可以与硫化剂反应，产生式(I/k)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C018120680007C1
其中R1，R2，Ra和R′a如上所定义，
式(I/a)-(I/k)化合物可以进行第二次硝化，并且还可以任选地进行上述全部顺序的反应，从而得到式(I/1)化合物，其为式(I)化合物的一种特例：
Figure C018120680007C2
其中R1，R2和R3如上所定义，R′4可以为基团R3的任何含义，
式(I/a)-(I/1)的化合物构成了式(I)化合物的总和，它们可按照常规分离技术加以纯化，并且非必要地将它们转化为与可药用酸或碱的加成盐，以及非必要地用常规分离技术分离成它们的异构体。
15.根据权利要求14的方法，其中所述离去基团为卤原子或甲苯磺酰基。
16.根据权利要求14的方法，其中所述硫化剂为Lawesson试剂。
17.药物组合物，其包含至少一种权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐，以及一种或多种可药用赋型剂。
18.根据权利要求17的药物组合物，用于生产具有下述用途的药物：
-治疗癫痫，
-治疗与老化和神经变性疾病有关的认知缺陷症，
-预防性治疗慢性神经变性疾病，
-以及预防大脑局部缺血的复发。
19.根据权利要求18的药物组合物，用于生产具有下述用途的药物：
-治疗阿尔茨海默氏病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫病以及额叶和皮质下痴呆。
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