CN100398553C - 游离甲地孕酮的化学合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种游离甲地孕酮的化学合成方法，以17α-羟基黄体酮为起始原料，经次甲基化反应得到次甲基物，次甲基物与钯碳催化剂、二甲基甲酰胺、环己烯混合，在50-70℃温度下，反应1-3小时，经后处理得游离甲地孕酮。本发明方法改变传统技术以17α-羟基黄体酮醋酸酯为起始原料，采用17α-羟基黄体酮为起始原料，甲基化反应彻底、副产物少、产品纯度高、质量稳定性好、收率高、生产成本低、可工业化生产游离甲地孕酮。

Description

游离甲地孕酮的化学合成方法

技术领域

本发明涉及一种合成游离甲地孕酮(6-甲基-4，6-二烯-3，20-二酮-17α-羟基孕甾)的方法，该方法以17α-羟基黄体酮为起始原料来制备游离甲地孕酮。

背景技术

游离甲地孕酮为激素类原料药的重要中间体。

现有技术多以17α-羟基黄体酮醋酸酯为起始原料，经次甲基化反应、6位甲基化、脱色精制得到醋酸甲地孕酮，再水解得到游离甲地孕酮。同时6位甲基化这步关键反应工艺技术难度大，副反应难以控制。

专利号为US3117966、US1020493的美国发明专利中公开了醋酸甲地孕酮结构化合物的合成，其中次甲基化已为常规生产方法。但其中的6位的甲基化过程，虽然也采用钯碳催化剂，但采用醇类如乙醇做溶剂，少量环己烯作为反应促进剂。通过这种方法获取醋酸甲地孕酮后再进行水解得到游离甲地孕酮，所公开的技术仅限于实验室条件，钯碳催化剂在醇类溶剂反应体系里活性不高，致使反应物停留在6-7位呈双键共轭体系状态，使甲基化转位不彻底，反应时间较长，反应产物质量差，收率较低。

发明内容

本发明提供了一种直接以17α-羟基黄体酮为起始原料直接合成游离甲地孕酮，可以减少反应步数，提高反应收率。

本发明的游离甲地孕酮的化学合成方法的反应原理为：

一种游离甲地孕酮的化学合成方法，以17α-羟基黄体酮(I)为起始原料，经次甲基化反应得到次甲基物(II)，再经过6位甲基化反应得到游离甲地孕酮(III)。

本发明合成方法由以下步骤组成：

(1)称取17α-羟基黄体酮1重量份，进行次甲基化反应，得到次甲基物；

(2)按下列重量份称取二甲基甲酰胺、5％钯碳催化剂、环己烯：

二甲基甲酰胺10-12重量份、5％钯碳催化剂0.4-0.6重量份、环己烯0.4-0.6重量份；

(3)将(1)得到的次甲基物、二甲基甲酰胺、5％钯碳催化剂、环己烯投入反应罐，混合后在50-70℃温度下，反应1-3小时；

(4)将反应物进行后处理，得到游离甲地孕酮。

钯碳催化剂根据其有效含量常见规格有1％、5％等，本发明采用的钯碳催化剂的规格为5％，若选用其他规格可按有效含量折算用量。

本发明改变传统的以17α-羟基黄体酮醋酸酯为起始原料的合成方法，采用17α-羟基黄体酮为起始原料，减少反应步数，提高反应收率。采用二甲基甲酰胺替代现有技术中的醇类作为溶剂，极大的提高了钯碳催化剂的催化活性，加快了反应速度，使甲基化反应进行的更彻底，减少了副产物的生成。

本发明确定了合理的催化剂使用量，兼顾成本与收率。

本发明的合成方法获得的游离甲地孕酮具有副产物少和产品纯度高(高达98％以上)的优点，并且合成方法操作简单、反应条件温和、易于实现工业化。

具体实施方式

实施例1：

17α-羟基黄体酮30KG，经次甲基化反应，得到次甲基物23KG。将二甲基甲酰胺260L抽入反应罐中，投入次甲基物23KG、5％钯碳催化剂12KG，环己烯1200ml，于70℃保温1.5小时，过滤，边过滤边浓缩，浓缩后母液的重量为投入的次甲基物重量的1.5倍，冷至5℃以下离心，用50℃温水冲洗1小时，甩干得游离甲地孕酮粗品，精制后得到16.1KG，收率为70.0％。

实施例2：

17α-羟基黄体酮30KG，经次甲基化反应，得到次甲基物23KG。将二甲基甲酰胺240L抽入反应罐中，投入次甲基物23KG、5％钯碳催化剂12KG，环己烯1200ml，于60℃保温3小时，过滤，边过滤边浓缩，浓缩后母液的重量为投入的次甲基物重量的1.5倍，冷至5℃以下离心，用50℃温水冲洗0.5小时，甩干得游离甲地孕酮粗品，精制后得到16.6KG，收率为72.2％。

实施例3：

17α-羟基黄体酮30KG，经次甲基化反应，得到次甲基物23KG。将二甲基甲酰胺260L抽入反应罐中，投入次甲基物23KG、5％钯碳催化剂12KG，环己烯1100ml，于55℃保温2.5小时，过滤，边过滤边浓缩，浓缩后母液的重量为投入的次甲基物重量的1.5倍，冷至5℃以下离心，用50℃温水冲洗0.5小时，甩干得游离甲地孕酮粗品，精制后得到16.4KG，收率为71.3％。

实施例4：

17α-羟基黄体酮30KG，经次甲基化反应，得到次甲基物23KG。将二甲基甲酰胺250L抽入反应罐中，投入次甲基物23KG、5％钯碳催化剂12KG，环己烯1150ml，于50℃保温3小时，过滤，边过滤边浓缩，浓缩后母液的重量为投入的次甲基物重量的1.5倍，冷至5℃以下离心，用50℃温水冲洗1小时，甩干得游离甲地孕酮粗品，精制后得到16.8KG，收率为73.0％。

对比例1：(采用醇做溶剂)

17α-羟基黄体酮30KG，经次甲基化反应，得到次甲基物23KG。将乙醇260L抽入反应罐中，投入次甲基物23KG、5％钯碳催化剂12KG，环己烯1200ml，于60℃保温3小时，过滤，边过滤边浓缩，浓缩后母液的重量为投入的次甲基物重量的1.5倍，冷至5℃以下离心，用50℃温水冲洗1小时，甩干得游离甲地孕酮粗品，精制后得到10.4KG，收率为45.2％。

对比例2：(采用醇做溶剂)

17α-羟基黄体酮30KG，经次甲基化反应，得到次甲基物23KG。将乙醇260L抽入反应罐中，投入次甲基物23KG、5％钯碳催化剂12KG，环己烯1200ml，于50℃保温12小时，过滤，边过滤边浓缩，浓缩后母液的重量为投入的次甲基物重量的1.5倍，冷至5℃以下离心，用50℃温水冲洗1小时，甩干得游离甲地孕酮粗品，精制后得到11.2KG，收率为48.7％。

Claims (2)

1.一种游离甲地孕酮的化学合成方法，以17α-羟基黄体酮为起始原料，经次甲基化后得到次甲基物、次甲基物再经过甲基化反应得到游离甲地孕酮。

2.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：化学合成方法由以下步骤组成：

(1)称取17α-羟基黄体酮1重量份，进行次甲基化反应，得到次甲基物；

(2)按下列重量份称取二甲基甲酰胺、5％钯碳催化剂、环己烯：

二甲基甲酰胺10-12重量份、5％钯碳催化剂0.4-0.6重量份、环己烯0.4-0.6重量份；

(3)将(1)得到的次甲基物、二甲基甲酰胺、5％钯碳催化剂、环己烯投入反应罐，混合后在50-70℃温度下，反应1-3小时；

(4)将反应物进行后处理，得到游离甲地孕酮。