CN100394917C - 银杏酮酯口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
银杏酮酯口腔崩解片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种银杏酮酯口腔崩解片及其制备方法。它主要由下列重量份的组分制成：银杏酮酯2～40份、崩解剂1～20份、填充剂2～100份。本发明还公开了它的制备方法，其方法简便，制成的银杏酮酯口腔崩解片能在极少量的水中溶解，在很短的时间内崩解，口感良好，对于需长期服药的患者，大大提高了患者的依从性，从而了保证治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种银杏酮酯片剂及其制备方法，具体涉及一种具有活血化瘀功能，治疗血瘀型胸痹及血瘀型轻度脑动脉硬化引起的眩晕和冠心病，心绞痛的银杏酮酯口腔崩解片及其制备方法。
背景技术
银杏酮酯是从银杏叶中提取、精制而成的经国家药品监督管理局批准正式生产的二类中药新药，它含有黄酮、黄酮醇苷、帖类内酯等。具有改善冠脉结扎犬的心肌缺血程度，缩小心肌缺血范围，抑制ADP、胶原致血小板聚集的作用。
银杏酮酯为国内首先开发的银杏叶中的有效部位，已经美国FDA批准，进入美国进行临床研究。目前国内只有颗粒剂一种剂型。颗粒剂服用时需用温开水溶化，服用较不方便；尤其对于取水困难的患者，常常难以按要求服药；且颗粒剂每袋1g，体积较大，携带不方便；同时该药治疗疗程较长，需长期服用。以上因素都可能会导致患者的依从性差，从而无法保证治疗效果。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种服用方便，主要用于治疗血瘀型胸痹及血瘀型轻度脑动脉硬化引起的眩晕和冠心病、心绞痛的银杏酮酯口腔崩解片。
本发明的另一目的是提供该口腔崩解片的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：一种银杏酮酯口腔崩解片，其特征在于它主要由下列重量份的组分制成：银杏酮酯2～40份、崩解剂1～20份、填充剂2～100份。
上述崩解剂选用以下原料中的一种或几种：微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、碳酸氢钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂中的吐温-80、十二烷基硫酸钠。
上述填充剂选用以下原料中的一种或几种：微晶纤维素、微晶纤维素-微粉硅胶、乳糖、淀粉、改性淀粉-1500、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖、预胶化淀粉、糖粉、葡萄糖、糊精。
在湿法制粒中，本发明还增加了粘合剂，其量按2～40重量份加入其中；本发明所选用的粘合剂选用以下原料中的一种或几种：淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、糊精、明胶浆、阿拉伯胶浆、水、乙醇、海藻酸钠、糖浆。
为了改善口感，可增加矫味剂，其量按1～40重量份加入其中；本发明所选用的矫味剂选用以下原料中的一种或几种：蔗糖、葡萄糖、甜菊素、甜菊甙、甘草甜素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、柠檬酸、阿司帕坦、甜蜜素、索马甜、糖精、薄荷脑、桔子香精、草莓香精、巧克力香精。
为了增加颗粒的流动性，本发明还增加了润滑剂，其量按0.2～6重量份加入其中；本发明所选用的润滑剂选用以下原料中的一种或几种：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、富马酸硬脂酸钠。
上述银杏酮酯口腔崩解片的优选配比是：银杏酮酯2～20份、崩解剂2～10份、填充剂4～40份、粘合剂4～20份、矫味剂2～20份、润滑剂1～4份，均以重量份数计。
上述银杏酮酯口腔崩解片的最佳配比是：银杏酮酯40、微晶纤维素15、甘露醇60、交联聚乙烯吡咯烷酮4、羧甲基淀粉钠6.5、甘草甜素9、草莓香精8、富马酸硬脂酸钠1，均以重量份数计。
上述银杏酮酯口腔崩解片的最佳配比是：银杏酮酯20、微晶纤维素15、甘露醇45、交联聚乙烯吡咯烷酮2、羧甲基淀粉钠8、碳酸氢钠3.5、柠檬酸2、甘草甜素4、阿斯帕坦10、桔子香精8、聚乙二醇6000为1，均以重量份数计。
上述口腔崩解片，在口腔内遇唾液迅速崩解，并随唾液吞咽入胃，主要由胃肠道吸收起效，部分由口腔粘膜吸收起效。当然由上述原料组成的片剂，还可以制成含片(包括颊含片)、舌下片、咀嚼片、口腔贴片、口腔粘附片。
本发明采用以上特选的辅料，特别是崩解剂和矫味剂的有效组合，使制成的银杏酮酯口腔崩解片能在极少量1～5ml的水中，在很短的时间10～60秒内崩解，并通过710μm以下孔径的筛网；置于人的口腔进行试验，能在20-60秒内崩解分散，无沙砾感，口感良好。特别适合老人等吞咽困难的患者，以及特殊环境(如外出、旅游等)中取水困难的患者服用。每片一般在0.1～0.3g片重范围，病情较重，需要服用剂量较大时，可能达到片重最大0.5g。由于本发明服用及携带方便，口感良好，对于需长期服药的患者，大大提高了患者的依从性，从而了保证治疗效果。
本发明的另一目的是这样实现的：上述银杏酮酯口腔崩解片的制备方法，其关键在于：将上述除粘合剂以外的其他组分进行烘干、粉碎、过筛预处理；将经过预处理的主药、填充剂、矫味剂及部分内加崩解剂混匀加入粘合剂制成软材、再制粒、干燥；再将其余的外加组分进行总混、再压片得成品。
上述银杏酮酯口腔崩解片的具体制备方法是：将上述主药、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂进行烘干、粉碎、过筛预处理；将经过预处理的主药、填充剂、矫味剂及部分内加崩解剂混匀；用乙醇溶液或淀粉浆作粘合剂，将粘合剂加入混匀的上述物料中，制成软材；用10～60目筛制粒；颗粒于40～80℃烘干，至近干时，整粒，继续干燥至符合要求；再将剩余的外加崩解剂以及润滑剂，与颗粒总混，再压片得成品。
上述银杏酮酯口腔崩解片的制备方法中，内加崩解剂的量为崩解剂总量的50～90％。
本发明所采用的制备方法还可以是将上述各组分进行烘干、粉碎、过筛预处理后，直接采用冷冻干燥法或直接采用粉末压片法制得口腔崩解片；或先将银杏酮酯制备成固体分散体或包合物或包衣，再制备成口腔崩解片。
当然，上述银杏酮酯口腔崩解片的制备方法还可以是常规的将上述组分中的银杏酮酯、崩解剂、填充剂进行烘干、粉碎、过筛预处理，混匀后直接压片得成品。
对按照本发明制备得到的银杏酮酯口腔崩解片，采用以下三种方法进行崩解时限测定，其结果如下。
1、试管法
采用静态崩解，动态过筛的方法进行测定。
取本发明所述产品1片，置于直立的盛有2ml水(35～37℃)的10ml具塞刻度试管(直径10mm，高度100mm)中。20～30秒后，用食指压紧试管塞，将试管旋转90度至水平，重复一次，片剂应崩解或分散在水中，无聚集的颗粒剩留。然后移开试管塞，在试管口套上内径为575μm(30目)的不锈钢筛网，再将试管倒置，试管中的所有液体或混悬物应能全部通过筛网。
按上述方法测定本发明所述产品6片，各片均应符合规定。
2、针筒法
采用静态崩解，动态过筛的方法进行测定。
将10ml具塞刻度试管从底部锯开，在锯开处沿外壁罩上26目(孔径663±13μm)不锈钢筛网，制成可进行粒度检查的试管筛(内径9mm，外径13mm，高118mm)。将10ml玻璃针筒底部下的针头套管锯平并用胶密封。将试管筛置于盛有3ml水(37℃)的经以上处理的10ml针筒(直径15mm，高度95mm)的1ml刻度处，针筒中的水透过试管筛进入试管内。取本发明所述产品1片，置于试管筛内。静置，观察片剂应崩解、溶散，并有崩解后的微粒通过筛网，30秒时，向上提升试管筛至6ml处，然后将试管筛向下回到针筒底部，再置于1ml刻度处；40秒时，重复此操作1次；50秒时，重复此操作5次，崩解后的微粒应绝大部分通过试管筛，进入量筒中，如有大于筛网孔径的块状颗粒剩留，不得多于5粒以上。
按上述方法测定本发明所述产品6片，各片均应符合规定。
3、人体口腔内测定法
6名志愿者，将本发明所述产品作为测试片置于舌上，记录其在口腔内完全崩解所需的时间。每名志愿者测定本发明所述产品3片，以测定平均值作为测定结果。
测定结果：采用本发明所述的口腔崩解片，按上述三种方法进行测定，其中试管法和针筒法中的崩解时间均为10～60秒，人体口腔内测定的崩解时间为20～60秒。
对按照本发明所述方法制备得到的银杏酮酯口腔崩解片，发明人还进行了家兔口腔粘膜的动物局部用药刺激性试验。试验方法如下：
给予动物银杏酮酯口腔崩解片的剂量为1片/次(40～160mg/片)，1次/天，连续给药7天。试验时将动物分成1个给药组，即给予本发明所述的银杏酮酯口腔崩解片40～160mg；1个赋形剂组，即给予赋形剂片；以及1个正常对照组；每组3只兔。试验时将兔嘴掰开，将受试药片或赋形剂片置于兔口腔中的舌上粘膜处，并立即用手固定兔嘴5分钟左右，使药物完全含化，以免其咀嚼、吞咽或吐出。给药后至少禁食、禁水4小时，使受试药与粘膜充分接触吸收。于末次给药24小时后处死动物，取出局部粘膜组织，观察有无充血、红肿等现象，并进行病理组织学检查。
结果如下表：
给药组、赋形剂组、正常对照组给药局部口腔粘膜均无充血、水肿、坏死等刺激现象。病理检查组织切片显示给药组、赋形剂组和正常对照组粘膜组织结构均正常，未见炎细胞浸润及变性、水肿、坏死等现象。
结论：本发明中的银杏酮酯口腔崩解片40～160mg，临床用药量对口腔粘膜无明显刺激反应。
由于本发明未改变银杏酮酯颗粒剂的给药途径和服用剂量，因此，临床效果与银杏酮酯颗粒剂一致。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1：
一种银杏酮酯口腔崩解片，它由银杏酮酯40、微晶纤维素15、甘露醇60、交联聚乙烯吡咯烷酮4、羧甲基淀粉钠6.5制成，均以重量份数计。
具体制备方法：将上述各组分进行烘干、粉碎、过筛预处理，混匀后直接采用粉末压片法制得银杏酮酯口腔崩解片。
实施例2：
一种银杏酮酯口腔崩解片，它由银杏酮酯20、微晶纤维素15、甘露醇45、交联聚乙烯吡咯烷酮2、羧甲基淀粉钠8、碳酸氢钠3.5、柠檬酸2、甘草甜素4、阿斯帕坦10、桔子香精8、聚乙二醇6000为1制成，均以重量份数计。
具体制备方法：将上述各组分进行烘干、粉碎、过筛预处理后，混匀，直接采用冷冻干燥法制得银杏酮酯口腔崩解片。
实施例3：一种银杏酮酯口腔崩解片，它由银杏酮酯40g、微晶纤维素30g、甘露醇90g、交联聚乙烯吡咯烷酮4g、羧甲基淀粉钠16g、碳酸氢钠7g、柠檬酸4g、甘草甜素8g、阿司帕坦20g、桔子香精16g、聚乙二醇6000为2g制成1000片。
具体制备方法如下：将上述各组分进行烘干、粉碎、过筛预处理；将经过预处理的主药、填充剂、矫味剂及内加崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮4g、羧甲基淀粉钠16g、柠檬酸4g混匀；用30ml的75％乙醇作粘合剂将混匀的物料制成软材；用30目筛制粒；并于60℃的温度下烘干，至近干时，整粒，继续干燥至符合要求；然后再将余量的外加崩解剂碳酸氢钠7g以及润滑剂加入干颗粒中，进行总混，最后压片得银杏酮酯口腔崩解片。
实施例4：一种银杏酮酯口腔崩解片，它由银杏酮酯120g、微晶纤维素50g、甘露醇70g、交联羧甲基纤维素钠6g、低取代羟丙基纤维素12g、碳酸氢钠9g、酒石酸5g、甘草甜素18g、草莓香精16g、聚乙二醇4000为2g制成1000片。
具体制备方法同实施例3，所不同的是粘合剂采用10％的淀粉浆，其加入量为30g；制粒采用10目筛，烘干温度为40℃。
实施例5：一种银杏酮酯口腔崩解片，它由银杏酮酯80g、微晶纤维素30g、甘露醇120g、交联聚乙烯吡咯烷酮8g、羧甲基淀粉钠13g、甘草甜素8g、草莓香精16g、富马酸硬脂酸钠2g制成1000片。
具体制备方法同实施例3，所不同的是粘合剂采用水，其加入量为30ml；制粒采用40目筛，烘干温度为70℃。
实施例6～18：各组分配比按表1，具体制备方法同实施例1或实施例2或实施例3。
表1：实施例6～18中选用的各组分及用量(按重量份计)
Claims (2)
1.一种银杏酮酯口腔崩解片，其特征在于：它由银杏酮酯40份、交联聚乙烯吡咯烷酮10份、低取代羟丙基纤维素10份、微晶纤维素28份、甘露醇71份、水20份、乙醇10份、阿司帕坦25份、薄荷脑1份、桔子香精10份和6份聚乙二醇6000制成，均以重量份数计；它采用以下制备方法制得：将所述除粘合剂以外的其他组分进行烘干、粉碎、过筛预处理；将经过预处理的主药、填充剂、矫味剂及部分内加崩解剂混匀加入粘合剂制成软材、再制粒、干燥；再将其余的外加组分进行总混、再压片得成品。
2.如权利要求1所述的银杏酮酯口腔崩解片，其特征在于：在所述制备方法中，所述内加崩解剂的量为崩解剂总量的50～90％。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Owner name: JILIN CHINA NATIONAL MEDICINES CO., LTD. Effective date: 20130326 |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130326 Address after: 400060 Chongqing new North Zone No. 101 garden Jinyu Road Patentee after: Chongqing Kangkeer Pharmaceutical Co., Ltd. Patentee after: Jilin China National Medicines Co., Ltd. Address before: 400060, No. 17, Dan long road, Chongqing economic and Technological Development Zone Patentee before: Chongqing Kangkeer Pharmaceutical Co., Ltd. |
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Address after: 400060 Chongqing new North Zone No. 101 garden Jinyu Road Patentee after: Chongqing kangkere Pharmaceutical Co., Ltd Patentee after: JILIN CHINA NATIONAL MEDICINES Co.,Ltd. Address before: 400060 Chongqing new North Zone No. 101 garden Jinyu Road Patentee before: CHONGQING CONQUER PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: JILIN CHINA NATIONAL MEDICINES Co.,Ltd. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
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