CN100393311C - 马来酸曲美布汀分散片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种马来酸曲美布汀分散片。马来酸曲美布汀分散片，包括马来酸曲美布汀、高效崩解剂、填充剂、润滑剂、酒石酸、甜味剂和矫味剂，其中所述的马来酸曲美布汀∶高效崩解剂的重量比为1∶0.8-1.2。本发明的优点在于：马来酸曲美布汀分散片崩解迅速，起效快，服用方便，可以吞服、吮服或分散后服用。采用甜味剂和芳香剂复合，能够完全掩盖马来酸曲美布汀的苦味，因此分散片没有苦味。稳定性好，尤其对于马来酸曲美布汀这种易降解的药物。不用制作专用的包衣，因此生产成本低。

Description

马来酸曲美布汀分散片

技术领域

本发明涉及一种马来酸曲美布汀分散片。

背景技术

马来酸曲美布汀是一种治疗慢性胃炎引起的消化道症状和肠易激综合症的药物。它是一种非竞争性解痉药，具有轻度阿片受体亲和力，具有明显的抗5-羟色胺作用，可以调控胃肠道的自率运动，增加电生理刺激和离体豚鼠大肠和回肠收缩的同步性。马来酸曲美布汀不影响正常的胃肠道运动，可以双向调节非正常运动。近年来，随着对其作用机制的深入探讨，马来酸曲美布汀对肠易激综合症(IBS)、胃肠道功能失调的治疗作用逐渐得到医学界的肯定。

马来酸曲美布汀作为一种安全性较高的药物，儿童、孕妇均可以服用。为适应各种人群的使用，现有多种口服剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂等。由于马来酸曲美布汀有苦味，高热、高湿条件下不稳定，为此，法国专利文献FR 2468364以乙基纤维素为囊材制备了马来酸曲美布汀微球，可以在一定程度上掩盖马来酸曲美布汀的苦味，提高其稳定性，缺点是释放不完全。FR 2506613以乙基纤维素、胃溶性聚合物制备了马来酸曲美布汀微球，结果在载药量为15％时，在人工胃液中17分钟释放药物达50％。EP 0076515，EP 0076428，EP 0099109陆续调整包衣材料的比例，使制得的微球在理想的掩盖苦味、提高稳定性的同时，释放效果得到改善，然而，颗粒包衣使生产成本升高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的上述不足而提供一种能掩盖马来酸曲美布汀苦味、起效快、稳定性高、生产成本低的马来酸曲美布汀分散片。

本发明解决上述技术问题所采用的方案为：

马来酸曲美布汀分散片，包括马来酸曲美布汀、高效崩解剂、填充剂、润滑剂、酒石酸、甜味剂和矫味剂，其中所述的马来酸曲美布汀：高效崩解剂的重量比为1∶0.8-1.2。

上述高效崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠的一种或几种。

上述填充剂包括乳糖、淀粉或微晶纤维素的一种或几种，其用量根据片剂重量而定。

上述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇的一种或几种，其用量为分散片的常用量。

高效崩解剂常用于制备分散片，但其可压性较差，因此，马来酸曲美布汀分散片处方中加入了适量的填充剂如微晶纤维素、乳糖等以增加其可压性。

马来酸曲美布汀在弱酸性条件下相对稳定，故处方中加入弱酸如酒石酸等，其量为分散片的常用量。

马来酸曲美布汀味苦，经试验，在弱酸性下，单独采用甜味剂无法完全掩盖马来酸曲美布汀的苦味，而加入适量的甜味剂和芳香剂可以很好地掩盖苦味，故处方筛选中同时选用甜味剂和芳香剂。

上述矫味剂可以是各种食用香精，如桔子香精、香蕉香精、苹果香精，其用量为分散片所用的常用量。

上述甜味剂可以是阿斯巴甜、甜叶菊甙、糖精钠、蔗糖等，最好为阿斯巴甜，其用量为分散片所用的常用量。

与现有技术相比，本发明的优点在于：马来酸曲美布汀分散片崩解迅速，起效快，服用方便，可以吞服、吮服或分散后服用。

采用甜味剂和芳香剂复合，能够完全掩盖马来酸曲美布汀的苦味，因此分散片没有苦味。

稳定性好，尤其对于马来酸曲美布汀这种易降解的药物。

不用制作专用的包衣，因此生产成本低。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。

实施例1

聚乙烯吡咯烷酮(PVPP，规格XL)是一种具有强崩解性的医药辅料，本马来酸曲美布汀分散片拟采用PVPP为崩解剂，但其可压性较差，因此，处方中加入了适量的微晶纤维素以增加其可压性，本品的处方筛选拟筛选出合适的用量。同时，马来酸曲美布汀味苦，应矫味，经初步试验，单独采用甜味剂无法完全掩盖曲美布汀的苦味，而加入适量的芳香剂可以很好地掩盖苦味，故处方筛选中同时筛选甜味剂和芳香剂。还筛选不同的粘合剂对产品的影响。

采用正交筛选法筛选马来酸曲美布汀分散片处方，表1为因素及其水平表，表2为9个实验处方。按湿法制粒，压片，测定药片硬度。分别考察片剂的崩解时间(照崩解时限检查法(中国药典2000年版附录XA)，在21±1℃的水中依法进行试验)，考察其分散性(取2片，置150ml水中，振摇，观察分散均匀性)并记录口感，测定片剂的片重差异。考虑到马来酸曲美布汀具有一定的水溶性，溶出度较好，故未考察其溶出度。

表3为本品试制过程中处方筛选的结果。从表中2可以看出：PVPP的用量是影响药片硬度、崩解时间、片重差异、分散性等指标的主要因素，药片的硬度随PVPP用量的增加(或微晶纤维素用量的降低)而降低，提示其可压性随PVPP用量的增加(或微晶纤维素用量的降低)而降低，崩解时间随PVPP用量的增加而降低，分散性随PVPP用量的增加而增加，片重差异随PVPP的增加而增加，提示PVPP可能降低片粉的流动性。当PVPP用量为80-120mg/片，微晶纤维素用量为80-100mg/片是药片硬度适中，崩解时间符合分散片的要求，分散性较好。甜味剂和芳香剂对药片的硬度、崩解时间、片重差异、分散性等指标影响很小。粘合剂对药片的硬度、崩解时间、片重差异、分散性等指标影响不明显，考虑到淀粉的来源易得、价格便宜，故选用8％淀粉浆(含1％SLS)作粘合剂。各处方分散后味微甜，但以糖精钠和甜菊甙为甜味剂的处方有程度不同的后苦味。

表1正交设计法筛选马来酸曲美布汀分散片处方的因素及其水平

(表中所列为每片处方量，主药100mg/片)

表2正交设计法筛选马来酸曲美布汀分散片处方的正交表

注：微晶纤维素是为了调整各处方的片重，使各处方片重一致。

表3正交设计法筛选马来酸曲美布汀分散片处方的结果

实施例2

马来酸曲美布汀  100g

聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)XL        80g

微晶纤维素                      100g

酒石酸                          1.0g

阿司巴甜                        1.0g

桔子香精                        0.5g

8％淀粉浆(含1％十二烷基硫酸钠)  16.5g

硬脂酸镁1.0g

                                                            

共制                            1000片

称取上述处方量的马来酸曲美布汀粉碎，与粉碎的酒石酸、PVPP与微晶纤维素混匀，取阿司巴甜按等量递加法与上述物料混匀。

取8％淀粉浆制软材，过16目筛。于60℃下干燥60分钟。

取出颗粒，整粒，加入桔子香精、硬脂酸镁，混匀。

压片。

实施例3

处方：

马来酸曲美布汀                   100g

交联羧甲基纤维素钠               80g

微晶纤维素                       100g

酒石酸                           1.0g

阿司巴甜                         1.0g

桔子香精                         0.5g

8％淀粉浆(含1％十二烷基硫酸钠)   16.5g

硬脂酸镁                         1.0g

                                                               

共制                             1000片

称取处方量马来酸曲美布汀粉碎，与粉碎的酒石酸、交联羧甲基纤维素钠与微晶纤维素混匀，取阿司巴甜按等量递加法与上述物料混匀。

取8％淀粉浆制软材，过16目筛。于60℃下干燥60分钟。

取出颗粒，整粒，加入桔子香精、硬脂酸镁，混匀。

压片。

实施例4

处方：

马来酸曲美布汀                    100g

低取代羟丙基纤维素                80g

微晶纤维素                        100g

酒石酸                            1.0g

阿司巴甜                          1.0g

桔子香精                          0.5g

8％淀粉浆(含1％十二烷基硫酸钠)    16.5g

硬脂酸镁                          1.0

                                                              

共制                              1000片

称取处方量马来酸曲美布汀粉碎，与粉碎的酒石酸、低取代羟丙基纤维素与微晶纤维素混匀，取阿司巴甜按等量递加法与上述物料混匀。

取8％淀粉浆制软材，过16目筛。于60℃下干燥60分钟。

取出颗粒，整粒，加入桔子香精、硬脂酸镁，混匀。

压片。

实施例5

处方：

马来酸曲美布汀                   100g

羧甲基淀粉钠                     80g

微晶纤维素                       100g

酒石酸                           1.0g

阿司巴甜                         1.0g

桔子香精                         0.5g

8％淀粉浆(含1％十二烷基硫酸钠)   16.5g

硬脂酸镁                         1.0g

                                                             

共制                             1000片

称取处方量马来酸曲美布汀粉碎，与粉碎的酒石酸、羧甲基淀粉钠与微晶纤维素混匀，取阿司巴甜按等量递加法与上述物料混匀。

取8％淀粉浆制软材，过16目筛。于60℃下干燥60分钟。

取出颗粒，整粒，加入桔子香精、硬脂酸镁，混匀。

压片。

实施例6

20名男性健康受试者，体重56～73kg，年龄19～22岁。经体检证明肝、肾功能正常，心电图正常。实验前两周及实验期间未服用其它任何药物。实验期间统一饮食。

采用双交叉实验设计，20名男性健康受试者按体重由轻到重编号，相邻2人一组，分成10组，每组内随机采用两个给药次序，将相同给药次序合并成A、B两组。即A组先口服受试制剂-马来酸曲美布汀分散片，再口服参比制剂-市售马来酸曲美布汀片，B组先口服参比制剂，再口服受试制剂。给药剂量均为100mg，两次服药间隔7天清洗期。

受试者于试验前1日和试验期内均勿饮用酒类和咖啡类饮料；试验前禁食过夜至少10小时(不禁水)。于次日早晨7:00空腹服用受试制剂或参比制剂，用150～200ml温开水送服；服药2小时后方可再饮水，4小时后进统一餐。受试者服药后应避免剧烈运动，亦不得长时间卧床。

受试者于服药后0，0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，4.0，6.0，9.0，12.0，15.0，24.0h采血3ml于肝素试管中，分离出血浆，-4℃保存待测。

精密吸取血浆样品1.0ml，置10ml离心管中，加入1μg/ml内标溶液50μl，涡旋10s，再加入饱和碳酸氢钠溶液1.0ml，涡旋10s，加环己烷5ml，涡旋3min，于4000r/min离心10min，精密吸取上清液4.5ml，氮气吹干，100μl流动相溶解，转移至子弹头中于16000r/min离心5min，转移上清液至自动进样器样品管中，进行LC-MS分析，进样量30μl。

20名健康受试者口服不同剂型后血浆中曲美布汀浓度-时间数据见表4。

表4表明：20名健康受试者口服马来酸曲美布汀分散片后，显示分散片起效快于参比制剂，如服药0.5小时后，分散片与通常的片剂血浆中的浓度分别为27.43ng/ml和19.60ng/ml，前者明显大于后者。

Claims (7)

1.马来酸曲美布汀分散片，其特征在于：包括马来酸曲美布汀、高效崩解剂、填充剂、润滑剂、酒石酸、甜味剂和矫味剂，其中所述的马来酸曲美布汀：高效崩解剂的重量比为1∶0.8-1.2，所述的高效崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠。

2.如权利要求1所述的马来酸曲美布汀分散片，其特征在于：所述的填充剂为乳糖、淀粉或微晶纤维素。

3.如权利要求1或2所述的马来酸曲美布汀分散片，其特征在于：所述的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉或聚乙二醇。

4.如权利要求1或2所述的马来酸曲美布汀分散片，其特征在于：所述的矫味剂为桔子香精、香蕉香精、苹果香精。

5.如权利要求3所述的马来酸曲美布汀分散片，其特征在于：所述的矫味剂为桔子香精、香蕉香精、苹果香精。

6.如权利要求4所述的马来酸曲美布汀分散片，其特征在于：所述的甜味剂为阿斯巴甜、甜叶菊甙、糖精钠或蔗糖。

7.如权利要求5所述的马来酸曲美布汀分散片，其特征在于：所述的甜味剂为阿斯巴甜、甜叶菊甙、糖精钠或蔗糖。