CN100387585C

CN100387585C - 丹参酮ⅰ衍生物及其在制药中的应用

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Publication number: CN100387585C
Application number: CNB2006100399318A
Authority: CN
Inventors: 秦引林
Original assignee: Individual
Current assignee: JIANGSU CAREPHAR PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2006-04-26
Filing date: 2006-04-26
Publication date: 2008-05-14
Anticipated expiration: 2026-04-26
Also published as: CN1837199A

Abstract

本发明提供丹参酮Ⅰ衍生物，及其在制药中的应用，其结构式如下：其中，X为-(CHR)_n-，R＝H或碳数为1-8的烷基，n＝0-8；或X为-(CR＝CH)_n-，R＝H或碳数为1-8的烷基，n＝1-4。这种衍生物能和任何药学意义的阳离子成盐，制成适用临床适用的药物剂型，充分的发挥了丹参酮Ⅰ的药学作用。

Description

丹参酮Ⅰ衍生物及其在制药中的应用

技术领域

本发明涉及一类化合物衍生物，及其在制药中的应用，尤其涉及丹参酮I的衍生物，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎，始载于《神农本草经》，历代本草均有收载。其味苦，性微寒，归心、肝二经。具祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功效。丹参为活血化瘀的中药，其常用制剂主要用于治疗心脑血管疾病。丹参的化学成分为水溶性酚酸和酯溶性二萜醌。其水溶性成分即丹参素已有报道，具有多种药理作用，包括上述的丹参常用制剂，也主要是其水溶性成分的作用。

丹参的脂溶性成分中含有丹参酮I、有丹参酮IIA、有丹参酮IIB、隐丹酮及其它，其药理作用有许多报道，丹参酮I，其药理作用广泛，临床使用范围很广，可用于治疗冠心病，心绞痛，心肌梗塞，病毒性心肌炎，心律失常，脑血管病：脑供血不足，脑血栓形成，脑梗塞，肝炎：急慢性肝炎、慢性活动性肝炎、早期肝硬化，肺心病，支气管哮喘，肿瘤，肾脏疾病：肾炎、肾病综合征、肾功能不全，眼科疾病：视网膜中央静脉阻塞病、视网膜炎，栓闭塞性脉管炎，高血压，骨折，烧伤，外伤，外科手术或白塞氏综合症等等病症的治疗。

丹参酮I为脂溶性成分不溶于水，其在体内生物利用度低，一直以来没有一种直接以丹参酮I做成的药物制剂用于临床。

所以将丹参酮I进行结构修饰，增强其水溶性，以便于制成各种药物剂型，是充分发挥丹参酮I的药理作用的最佳办法。但是丹参酮I的独特的分子结构是很难进行结构修饰，经过长时间的研究，上海第一生化药业有限公司在80年代初成功的合成出了丹参酮I磺酸钠，主要是用于丹参酮IIA磺酸钠原料药的杂质检查的对照品，丹参酮1的本身的药用价值没有得到充分的开发。

发明内容

技术问题：本发明提供一种既能够提高丹参酮I水溶性和生物利用度，又可以减少刺激性的一类丹参酮I衍生物，及其在制药中的应用，使丹参酮I的本身的药用价值得到充分的开发。

技术方案：本发明提供一种既能够提高丹参酮I水溶性和生物利用度，又可以减少刺激性的一类丹参酮I衍生物，其结构式为：

其中，X为含-(CHR)_n-，R＝H或碳数为1-8的烷基，n＝0-8；或X为-(CR＝CH)_n-，R＝H或碳数为1-8的烷基，n＝1-4。

优选X为-(CHR)_n-，R为H或碳数为1-4的烷基，n＝0-4；或X为-(CR＝CH)_n-，R＝H或碳数为1-4的烷基，n＝1-2。

化合物特别优选：2-丙烯酸钠-丹参酮I、2-丁烯酸钠-丹参酮I、2-甲酸钠-丹参酮I、2-乙酸钠-丹参酮I、2-戊酸钠-丹参酮I、2-甲酸钾-丹参酮I。

本发明还提供了：

丹参酮I衍生物能和任何药学意义上的阳离子成盐供临床使用。

丹参酮I衍生物和任何药学意义上的阳离子成盐为钠盐、钾盐、氨盐、镁盐。

丹参酮I衍生物加入适宜药用辅料，制成适用于临床的药物制剂。

丹参酮I衍生物的临床药物制剂为片剂、口腔崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。

将这种丹参酮I衍生物，做成各种药物制剂适用于治疗冠心病，心绞痛，心肌梗塞，病毒性心肌炎，心律失常，脑血管病：脑供血不足，脑血栓形成，脑梗塞，肝炎：急慢性肝炎、慢性活动性肝炎、早期肝硬化，肺心病，支气管哮喘，肿瘤，肾脏疾病：肾炎、肾病综合征、肾功能不全，眼科疾病：视网膜中央静脉阻塞病、视网膜炎，栓闭塞性脉管炎，高血压，骨折，烧伤，外伤，外科手术或白塞氏综合症等等病症的药物制剂。

有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：

本发明是以丹参酮I为母体，经结构修饰，制成的丹参酮I衍生物，改善了水溶性，提高生物利用度，增强疗效；尤其是在其成盐后，水溶性、生物利用度及疗效均有大幅度提高和增强。并且其带的是一个羧酸基，比磺酸基酸性弱，对人体产生的刺激作用，小于丹参酮I磺酸钠。为丹参酮I的临床应用增加了又一可靠的途径。

具体实施方式

实施例1、丹参酮I衍生后2-甲醛基-丹参酮I、2-丙烯酸-丹参酮I的氢谱、质谱图谱及分析。

2-甲醛基-丹参酮I

MS m/z(％)：304(M⁺)，289(M⁺-CH₃)

¹H-NMR(CDCl₃，)δ9.87(s，1H)，9.25(d，1H)，8.26(d，1H)，7.98(d，1H)，7.52(q，1H)，7.32(d，1H)，3.71(s，2H)，2.65(s，3H)，2.28(s，3H).

2-丙烯酸-丹参酮I：

MS m/z(％)：346(M)，331(M⁺-CH₃)

¹H-NMR(DMSO-d₆，)δ12.63(s，1H)，9.21(d，1H)，8.32(d，1H)，8.05(d，1H)，7.61(q，1H)，7.39(d，1H)，7.22(d，IH)，6.44(d，1H)，3.65(s，2H)，2.52(s，3H)，2.15(s，3H).

实施例2、、水溶解性的比较

结构修饰前后化合物水溶性

化合物	丹参酮I	2-丙烯酸-丹参酮I	2-丙烯酸钠-丹参酮I	丹参酮I磺酸钠
化合物	丹参酮I	2-丙烯酸-丹参酮I	2-丙烯酸钠-丹参酮I	丹参酮I磺酸钠	溶解性	不溶	溶解	溶解	溶解

实施例3.2-丙烯酸钠-丹参酮I的合成：

(1).2-甲醛基-丹参酮I的合成：6.93g丹参酮I溶于150mL DMF中，室温下滴加20mL氧氯化磷，搅拌2小时，反应液倒入2000mL冰水中，即有固体析出，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，收率定量。

(2).2-丙烯酸-丹参酮I的合成：500mg 2-甲醛基-丹参酮I溶于100mL苯中，依次加入10mL吡啶、240mg丙二酸，加热回流分水，反应10小时后，减压蒸除溶剂，残留物中加入50mL 5％的碳酸钠水溶液，过滤，滤液浓盐酸调pH近2，即有固体析出，过滤干燥，得固体。

(3).2-丙烯酸钠-丹参酮I的合成：500mg 2-丙烯酸-丹参酮I溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的NaHCO₄溶液，即有固体析出，过滤，得预期化合物。

实施例4.2-甲酸钠-丹参酮I的合成：

(1).2-甲醛基-丹参酮I的合成：同上

(2).2-甲酸-丹参酮I的合成：500mg 2-甲醛基-丹参酮I溶于50mL丙酮中，0℃下滴加浓度为5％的高锰酸钾水溶液20mL，反应10小时后，过滤除去不溶物，滤液减压蒸除有机溶剂，再次过滤，滤液浓盐酸调pH近2，即有固体析出，过滤干燥，得固体。

(3).2-甲酸钠-丹参酮I的合成：500mg2-甲酸-丹参酮I溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的NaHCO₄溶液，即有固体析出，过滤，得预期化合物。

实施例5.2-丁烯酸钠-丹参酮I的合成

(1).2-乙酮-丹参酮I的合成：3.47g丹参酮I溶于150mL吡啶中，室温下滴加10mL重蒸乙酰氯，搅拌2小时，反应液倒入2000mL冰水中，即有固体析出，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得2-乙酮-丹参酮I。

(2).2-丁烯酸-丹参酮I的合成：500mg2-乙酮-丹参酮I溶于100mL苯中，依次加入10mL吡啶、240mg丙二酸，加热回流分水，反应10小时后，减压蒸除溶剂，残留物中加入50mL 5％的碳酸钠水溶液，过滤，滤液浓盐酸调pH近2，即有固体析出，过滤干燥，得固体。

(3).2-丁烯酸钠-丹参酮I的合成：500mg 2-丁烯酸-丹参酮I溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的NaHCO₄溶液，即有固体析出，过滤，得预期化合物。

实施例6.2-乙酸钠-丹参酮I的合成

(1).2-乙酸乙酯-丹参酮1的合成：3.47g丹参酮I溶于100mL二氯甲烷中，依次加入氯化锆2g，氯乙酸乙酯5mL，搅拌回流5小时，过滤除去固体，滤液减压蒸除溶剂，残留物乙酸乙酯重结晶，得固体。

(2).2-乙酸-丹参酮I的合成：500mg 2-乙酸乙酯-丹参酮I加入到100mL5％的氢氧化钠水溶液中，加热回流至反应液澄清，停止反应。过滤，滤液浓盐酸调pH近2，即有固体析出，过滤干燥，得固体。

(3).2-乙酸钠-丹参酮I的合成：500mg丹参酮II乙酸溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的NaHCO₄溶液，即有固体析出，过滤，得预期化合物。

实施例7.2-戊酸钠-丹参酮I的合成

(1).2-戊酸-丹参酮I的合成：3.47g丹参酮I溶于100mL二氯甲烷中，依次加入氯化锆2g，5-氯戊酸5g，搅拌回流5小时，过滤除去固体，滤液减压蒸除溶剂，残留物乙酸乙酯重结晶，得固体。

(2).2-戊酸钠-丹参酮I的合成：500mg丹参酮II戊酸溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的NaHCO₄溶液，即有固体析出，过滤，得预期化合物。

实施例8、2-甲酸钾-丹参酮I的合成

2-甲醛基-丹参酮I及2-甲酸-丹参酮I的合成同实施4；

2-甲酸钾-丹参酮I的合成：500mg 2-甲酸-丹参酮I溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的KHCO₄溶液，即有固体析出，过滤，得预期化合物。

实施例9、2-丙烯酸钠-丹参酮I冻干粉针制备

称取2-丙烯酸钠-丹参酮I 40g、甘氨酸80g、甘露醇160g、加注射用水至4000mL(1000支量)，搅拌并加热至70℃使溶解，加入4g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于10mL管制西林瓶中，每瓶约装4mL，半压入丁基胶赛。放入冻干机中按照预先设计好的冻干曲线进行冷冻干燥。干燥过程结束后压紧胶塞、铝塑组合盖轧盖，即得2-丙烯酸钠-丹参酮I冻干粉针。

实施例10、2-丙烯酸钠-丹参酮I无菌分装粉针制备

称取2-丙烯酸钠-丹参酮I 40g、加入甘露醇、右旋糖酐或乳糖460g，混合均匀(1000支量)。测定中间体含量，合格后用无菌分装器分装至10mL西林瓶中，每瓶约装0.5g，压塞、轧铝塑组合盖，即得2-丙烯酸钠-丹参酮I无菌分装粉针。

实施例11、2-丙烯酸钠-丹参酮I注射液制备

在称量间内称取2-丙烯酸钠-丹参酮I 40g、甘氨酸80g、加注射用水至10000mL(1000支量)，搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，加入10g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于10mL西林瓶，每瓶约装10mL，压紧丁基胶塞，轧盖。100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检包装即得；若为无菌灌装，压塞、轧盖，灯检包装即得。

实施例12、2-丙烯酸钠-丹参酮I大容量葡萄糖注射液制备

在称量间内称取2-丙烯酸钠-丹参酮I 40g，甘氨酸2.5kg、依地酸钙钠100g、葡萄糖12.5kg、加注射用水至250L(1000瓶量)搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，加入250g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于250mL玻璃瓶或PVC软袋中，每瓶或每袋约装255mL，加丁基胶塞，轧盖或熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检包装即得；若为无菌灌装，灯检包装即得。

实施例13、2-丙烯酸钠-丹参酮I大容量氯化钠注射液制备

在称量间内称取2-丙烯酸钠-丹参酮I 40g，甘氨酸1000g、依地酸钙钠40g、氯化钠900g、加注射用水至100L(1000瓶量)搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，加入100g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于100mL玻璃瓶或PVC软袋中，每瓶或每袋约装102mL，加丁基胶塞，轧盖或熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检包装即得；若为无菌灌装，灯检包装即得。

实施例14、2-丙烯酸钠-丹参酮I片剂制备

称取2-丙烯酸钠-丹参酮I 40g，微晶纤维素50g，微粉硅胶9.5g，硬脂酸镁0.5g(外加)，混合均匀，用60％乙醇溶液作为粘合剂，18目筛网制粒，60℃烘干至水分为1.5％，20目筛网整粒，加入硬脂酸镁0.5g，混合均匀，测定中间体，合格后7#平冲压片，后包薄膜衣遮光，包装即得.

实施例15、2-丙烯酸钠-丹参酮I胶囊制备

称取2-丙烯酸钠-丹参酮I 40g，微晶纤维素50g，微粉硅胶9.5g，硬脂酸镁0.5g(外加)，混合均匀，用5％淀粉浆作为粘合剂，18目筛网制粒，60℃烘干至水分为1.0％，16目筛网整粒，加入硬脂酸镁0.5g，混合均匀，测定中间体，合格后灌装于3#不透明胶囊壳中，铝塑泡罩包装即得。

实施例16、2-丙烯酸钠-丹参酮I口腔崩解片制备

称取2-丙烯酸钠-丹参酮I 40g，Avicel PH301170g，低取代羟丙基纤维素(L-HPC)35g，羧甲基淀粉钠(CMSNa)5g，控制压力1.98×10³N以9#平冲直接压片，双层复合铝塑膜包装即得。

实施例7

实施例17、2-丙烯酸钠-丹参酮I口服液制备

称取2-丙烯酸钠-丹参酮I 40g，甘氨酸100g，对羟基苯甲酸2g和对羟基苯甲酸丙酯1g先溶于100mL无水乙醇中，后加水至10L，60℃搅拌使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，检查中间体，灌装于10m棕色口服液瓶中，压塞，轧盖，包装即得。

Claims

1.丹参酮I衍生物，其结构式如下：

其中，X为-(CHR)_n-，R＝H或碳数为1-8的烷基，n＝0-8；

或-(CR＝CH)_n-，R＝H或碳数为1-8的烷基，n＝1-4。

2.根据权利要求1所述的丹参酮I衍生物与任何药学意义上的阳离子所形成的盐。

3.根据权利要求2所述的丹参酮I衍生物与任何药学意义上的阳离子所形成的盐，其特征在于这些盐为钠盐、钾盐、氨盐、镁盐。

4.根据权利要求3所述的丹参酮I衍生物与任何药学意义上的阳离子所形成的盐，其特征在于这些盐为：2-丙烯酸钠-丹参酮I、2-甲酸钾-丹参酮I、2-乙酸钠-丹参酮I、2-戊酸钠-丹参酮I。

5.一种丹参酮I衍生物，其特征是这种丹参酮I衍生物为2-丁烯酸钠-丹参酮I。

6.一种临床药物制剂，由权利要求1或5所述的丹参酮I衍生物加入适宜药用辅料，所制备。

7.根据权利要求6所述的临床药物制剂，其特征在于丹参酮I衍生物的临床药物制剂为片剂、胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。