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CN100381437C - 化合物、组合物和方法 - Google Patents

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CN100381437C CNB038140667A CN03814066A CN100381437C CN 100381437 C CN100381437 C CN 100381437C CN B038140667 A CNB038140667 A CN B038140667A CN 03814066 A CN03814066 A CN 03814066A CN 100381437 C CN100381437 C CN 100381437C
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Abstract

本申请公开了用于通过调节KSP活性来治疗细胞增殖性疾病和病症的化合物。

Description

化合物、组合物和方法
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2002年4月17日提交的美国临时专利申请60/373,454和2002年9月13日提交的美国临时专利申请60/410,682的利益。这些申请的每一件的全部目的是引入本文作参考。
技术领域
本发明涉及有丝分裂驱动蛋白KSP的抑制剂化合物，它们用于治疗细胞增殖性疾病，例如癌症、增生、再狭窄、心脏肥大、免疫疾病、真菌病和炎症。
背景技术
用于治疗癌症的治疗剂为紫杉烷和长春花属生物碱，它们作用于微管。微管是有丝分裂纺锤体的主要结构元件。有丝分裂纺锤体负责基因组的复制拷贝向细胞分裂所产生的两个子细胞的每个中的分配。认为这些药物对有丝分裂纺锤体的破坏导致对癌细胞分裂的抑制，并诱导癌细胞死亡。然而，微管形成其他类型的细胞结构，包括用于神经过程中胞内运输的路径。因为这些药物不特异性地靶向于有丝分裂纺锤体，所以它们具有限制它们的实用性的副作用。
由于如果能够降低与给予这些药物有关的副作用会实现的治疗益处，所以提高癌症治疗药物的特异性是相当令人感兴趣的。传统上，癌症治疗中的显著改善与鉴定通过新机理作用的治疗剂有关。其实例不仅包括紫杉烷，而且还包括拓扑异构酶I抑制剂喜树碱类。由这两类药物来看，有丝分裂驱动蛋白对于新的抗癌药物而言是有吸引力的靶。
有丝分裂驱动蛋白是有丝分裂纺锤体组装及功能所必需的酶，但通常并不是其他微管结构的部分，如在神经过程中。有丝分裂驱动蛋白在有丝分裂的所有阶段都起到重要作用。这些酶是将ATP水解所释放的能量转化为驱动细胞成分(cellular cargoes)沿微管定向移动的机械力的“分子发动机”。足以完成该任务的催化域是一个约340个氨基酸的紧密结构。在有丝分裂期间，驱动蛋白将微管组装成有丝分裂纺锤体的双极结构。驱动蛋白介导染色体沿纺锤体微管的移动，以及有丝分裂纺锤体中与有丝分裂的特定阶段有关的结构变化。有丝分裂驱动蛋白功能的实验干扰导致有丝分裂纺锤体的畸形或功能障碍，通常导致细胞周期停止和细胞死亡。
KSP是已鉴定的有丝分裂驱动蛋白中的一种。KSP属于正端定向微管发动机(plus end-directed microtubule motors)的进化保守型驱动蛋白亚族，所述正端定向微管发动机组装成由反平行同型二聚体组成的双极同型四聚体。在有丝分裂期间，KSP与有丝分裂纺锤体的微管结合。在人细胞中微量注射针对KSP的抗体在前中期期间阻止纺锤极分开，产生单极纺锤体，而导致有丝分裂停止，并诱导程序性细胞死亡。KSP以及其他非人生物中的相关驱动蛋白使反平行微管成束，并使它们相互之间滑动，由此迫使两个纺锤极分开。KSP也可介导后期B纺锤体拉长以及纺锤极处的微管集中。
已描述了人KSP(也称为HsEg5)(Blangy等人，Cell，83：1159-69(1995)；Whitehead等人，Arthritis Rheum.，39：1635-42(1996)；Galgio等人，J.Cell Biol.，135：339-414(1996)；Blangy等人，J Biol.Chem.，272：19418-24(1997)；Blangy等人，Cell Motil Cytoskeleton，40：174-82(1998)；Whitehead和Rattner，J.Cell Sci.，111：2551-61(1998)；Kaiser等人，JBC 274：18925-31(1999)；GenBank登录号：X85137，NM004523和U37426)，而且已描述了KSP基因的片段(TRIP5)(Lee等人，MolEndocrinol，9：243-54(1995)；GenBank登录号L40372)。已报道了非洲爪蟾属KSP同系物(Egs)以及果蝇属KLP61F/KRP130。
有丝分裂驱动蛋白，包括KSP，是发现和开发新的有丝分裂化学治疗剂的有吸引力的靶。因此，本发明的目的是提供用于KSP的化合物、组合物和方法。
发明内容
根据如上概述的目的，本发明提供可用于治疗细胞增殖性疾病的化合物。该化合物是KSP抑制剂，特别是人KSP抑制剂。本发明还提供包含这些化合物的组合物，和利用这些化合物或组合物的方法，它们可以用于治疗细胞增殖性疾病。
在一个方面，本发明涉及治疗细胞增殖性疾病，以及通过抑制KSP活性来治疗病症的方法。该方法采用由式I代表的化合物：
式I
其中：
R1选自氢、任选取代的烷基-、任选取代的芳基-、任选取代的芳烷基-、任选取代的杂芳基-和任选取代的杂芳烷基-；
R2和R2’独立地选自氢、任选取代的烷基-、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基-、任选取代的芳烷基-、任选取代的杂芳基-和任选取代的杂芳烷基；或者R2和R2’一起形成任选取代的3-7元环；
R12选自任选取代的咪唑基、任选取代的咪唑啉基、-NHR4、-N(R4)(COR3)、-N(R4)(SO2R3a)和-N(R4)(CH2R3b)；
R3选自氢、任选取代的烷基-、任选取代的芳基-、任选取代的芳烷基-、任选取代的杂芳基-、任选取代的杂芳烷基-、R15O-和R17-NH-；
R3a选自任选取代的烷基-、任选取代的芳基-、任选取代的芳烷基-、任选取代的杂芳基-、任选取代的杂芳烷基-和R17-NH-；
R3b选自氢、任选取代的烷基-、任选取代的芳基-、任选取代的芳烷基-、任选取代的杂芳基-、任选取代的杂芳烷基；
R4选自氢、任选取代的烷基-、任选取代的芳基-、任选取代的芳烷基-、任选取代的杂环基-和任选取代的杂芳烷基-；
R5、R6、R7和R8独立地选自氢、酰基、任选取代的烷基-、任选取代的烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、二烷基氨基、烷基磺酰基-、烷基磺酰氨基-、烷硫基-、羧基烷基-、酰胺基-、氨基羰基-、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R15选自任选取代的烷基-、任选取代的芳基-、任选取代的芳烷基-、任选取代的杂芳基-和任选取代的杂芳烷基-；且
R17为氢、任选取代的烷基-、任选取代的芳基-、任选取代的芳烷基-、任选取代的杂芳基-或任选取代的杂芳烷基-，包括单一立体异构体、立体异构体混合物；
式I的化合物的药学可接受的盐；
式I的化合物的药学可接受的溶剂化物的药学可接受的溶剂化物；或者
式I的化合物的药学可接受的盐的药学可接受的溶剂化物。
根据一个实施方案，当R2和R2’之一为氢时，则另一个不是氢。在另一个实施方案中，R2和R2’各自为氢，而R1选自任选取代的芳基-、任选取代的芳烷基-、任选取代的杂芳基-和任选取代的杂芳烷基-，但条件是R1不是取代的苯基。
在一方面，本发明涉及通过给予治疗有效量的式I的化合物、式I的化合物的药学可接受的盐或者式I的化合物的药学可接受的盐的溶剂化物来治疗细胞增殖性疾病和其它可以通过抑制KSP来治疗的疾病的方法。这些疾病和病症包括癌症、增生、再狭窄、心脏肥大、免疫疾病、真菌病和炎症。
在另一方面，本发明涉及用于抑制KSP驱动蛋白的化合物。该化合物具有以上式I所示的结构；式I的化合物的药学可接受的盐或者式I的化合物的药学可接受的盐的药学可接受的溶剂化物。本发明还涉及含有治疗有效量的与至少一种药用赋形剂混合的式I的化合物、式I的化合物的药学可接受的盐或式I的化合物的药学可接受的盐的药学可接受的溶剂化物的药物组合物。在另一方面，除了本发明的化合物，该组合物还包含化学治疗剂。
在另外的方面，本发明提供用于筛选结合KSP驱动蛋白的化合物的方法，例如替换本发明化合物的结合或者与本发明的化合物的结合进行竞争的化合物。该方法包括混合标记的本发明的化合物、KSP驱动蛋白，以及至少一种候选药物，然后测定候选药物对KSP驱动蛋白的结合。
在又一方面，本发明提供用于筛选KSP驱动蛋白活性调节剂的方法。该方法包括混合本发明的化合物、KSP驱动蛋白，以及至少一种候选药物，并测定候选药物对KSP驱动蛋白活性的作用。
附图说明
参照以下与附图相关的描述将更好地理解本发明。
图1和2分别代表根据制备A制备的盐的XRPD和MDSC扫描。
图3代表根据制备B制备的盐的XRPD扫描。
具体实施方式
本说明书中所用的以下词语和短语一般意在具有下述的含义，除了在使用它们的上下文的范围之内作出另外说明。以下的缩写和术语在全文具有所示的含义：
Ac     ＝乙酰基
Boc    ＝叔丁氧羰基
Bu     ＝丁基
c-     ＝环
CBZ    ＝苯酯基＝苄氧羰基
DCM    ＝二氯甲烷＝甲叉二氯＝CH2Cl2
DIEA   ＝N，N-二异丙基乙胺
DMF    ＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO   ＝二甲亚砜
Et     ＝乙基
HBTU   ＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲嗡六氟磷酸盐
HMDS   ＝六甲基二硅氮烷
HOAc   ＝乙酸
IPA    ＝异丙醇
Me     ＝甲基
Ph     ＝苯基
Py     ＝吡啶
rt     ＝室温
sat′d ＝饱和
s-     ＝仲
t-     ＝叔
TEA    ＝三乙胺
TFA    ＝三氟乙酸
THF    ＝四氢呋喃
Tf     ＝三氟甲磺酸(triflate)
烷基意在包括直链、支链或环状脂族烃结构以及它们的组合，所述结构可以是饱和或不饱和的。低级烷基指1-5个碳原子，优选1-4个碳原子的烷基。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基等。优选的烷基是C20或更低级的烷基。更优选的烷基是C13或更低级的烷基。环烷基是烷基的一个子集，包括3-13个碳原子的环状脂族烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片烷基(norbornyl)、金刚烷基等。环烷基-烷基是烷基的另一子集，指通过非环状烷基与母体结构连接的环烷基。环烷基-烷基的实例包括环己基甲基、环丙基甲基、环己基丙基等。在本申请中，烷基包括链烷基、链烯基和炔基残基，其意在包括乙烯基、烯丙基、异戊二烯基等。亚烷基-、亚链烯基-和亚炔基-是烷基的其它子集，包括与烷基相同，但在化学结构内具有二个连接点的残基。亚烷基的实例包括亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、二甲基亚丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)和环己基亚丙基(-CH2CH2CH(C6H13)-)。同样，亚链烯基的实例包括亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基(-CH＝CH-CH2-)和环己基亚丙烯基(-CH＝CHCH(C6H13)-)。亚炔基的实例包括亚乙炔基(-C≡C-)和亚丙炔基(-CH≡CH-CH2-)。当命名具有特定数目的碳的烷基残基时，意在包括具有该碳数的所有几何异构体；因此，例如“丁基”意在包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基、异丙基和环丙基。
烷氧基指优选包括1-8个碳原子的直链、支链或环状构型的烷基以及它们的组合，其通过氧连接在母体结构上(即基团烷基-O-)。实例包括甲氧基-、乙氧基-、丙氧基-、异丙氧基-、环丙氧基-、环己氧基等。低级烷氧基指含有1-4个碳的烷氧基。
酰基指通过羰基官能团连接在母体结构上的1-8个碳原子的直链、支链或环状构型的基团以及它们的组合。这种基团可以是饱和或不饱和的，脂族或芳族的。酰基残基中的一个或多个碳可被氮、氧或硫置换，只要与母体的连接点在羰基即可。实例包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。低级酰基指含有1-4个碳的酰基。
氨基指基团-NH2。术语“取代的氨基”指基团-NHR或-NRR，其中R独立地选自：任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、酰基、烷氧羰基、硫烷基、亚硫酰基和磺酰基，例如二乙基氨基、甲基磺酰氨基、呋喃基-氧-磺酰氨基。
氨基羰基-指基团-NRcCORb、-NRcCO2Rb或-NRcCONRbRc，其中
Rb为H或任选取代的C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-或杂芳基-C1-C4烷基-基团；而
Rc为氢或C1-C4烷基；且
其中各任选取代的Rb基团独立地未被取代或被一或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
抗有丝分裂剂指抑制或阻止有丝分裂，例如通过造成中期停止抑制或阻止有丝分裂的药物。某些抗肿瘤药物阻断增殖，并被认为是抗有丝分裂剂。
芳基和杂芳基分别意指含有0或1-4个选自O、N或S的杂原子的5或6元芳环或杂芳环；含有0或1-4个(或更多个)选自O、N或S的杂原子的双环9或10元芳环或杂芳环系统；或者含有0或1-4个(或更多个)选自O、N或S的杂原子的三环12至14元芳环或杂芳环系统。芳族6-14元碳环包括，例如苯基、萘基、茚满基、四氢萘基和芴基；而5-10元芳族杂环包括，例如咪唑基、吡啶基、吲哚基、噻吩基、苯并吡喃酮基、噻唑基、呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基和吡唑基。
芳烷基-指芳基部分通过烷基残基连接在母体结构上的残基。实例包括苄基、苯乙基、苯基乙烯基、苯基烯丙基等。杂芳烷基-指杂芳基部分通过烷基残基连接在母体结构上的残基。实例包括呋喃基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
芳烷氧基-指基团-O-芳烷基。类似地，杂芳烷氧基-指基团-O-杂芳烷基；芳氧基-指基团-O-芳基；酰氧基-指基团-O-酰基；杂芳氧基-指基团-O-杂芳基；而杂环氧基-指基团-O-杂环基(即芳烷基、杂芳烷基、芳基、酰基、杂环基或杂芳基通过氧连接在母体结构体上)。
羧基烷基-指基团-烷基-COOH。
酰胺基指基团-CONRbRc，其中
Rb为H或任选取代的C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-或杂芳基-C1-C4烷基-基团；而
Rc为氢或C1-C4烷基；且
其中各任选取代的Rb基团独立地未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、NHC(O)苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
卤素或卤代指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等指被指定数目的多个卤素(这里分别为2、2和3个)但不一定是多个相同的卤素取代的芳基和烷基；因此4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围之内。
杂环基指其中1-4个碳被诸如氧、氮或硫的杂原置换的环烷基或芳基。本发明范围内的杂环的实例包括氮杂环丁烷基、咪唑啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并二噁烷基、苯并二氧基(当作为取代基出现时，通常称为亚甲二氧基苯基)、四唑基、吗啉基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、哌啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑基、二噁烷基(dioxanyl)、四氢呋喃基等。“N-杂环基”指含氮杂环。术语杂环基包括杂环基的子集杂芳基。N-杂环基残基的实例包括氮杂环丁烷基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、3-噻唑烷基、哌嗪基和4-(3，4-二氢苯并噁嗪基)。取代的杂环基的实例包括4-甲基-1-哌嗪基和4-苄基-1-哌啶基。
离去基团或原子是任何在反应条件下从原料上裂解，从而促进特定部位的反应的基团。除非另外说明，这种基团的适宜的实例是卤原子、甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。
任选意指随后所述的事件或环境可能发生或不发生，且该表述包括所述事件或环境发生的情况和它不发生的情况。例如，“任选取代的烷基”包括本文定义的“烷基”和“取代的烷基”。关于含有一个或多个取代基的任何基团，本领域技术人员可以理解，这种基团不意在引入立体上不实际的和/或合成上不实际的和/或本身不稳定的任何取代或者取代方式。
取代的烷氧基指其中烷基组分被取代的烷氧基(即-O-(取代的烷基))。一种优选的取代的烷氧基是“聚烷氧基”或-O-(任选取代的亚烷基)-(任选取代的烷氧基)，并包括诸如-OCH2CH2OCH3的基团和二醇醚如聚乙二醇的残基和-O(CH2CH2O)x-CH3，其中x为约2-20，优选约2-10，更优选约2-5的整数。另一种优选的取代的烷氧基是羟基烷氧基或-OCH2(CH2)yOH，其中y是约1-10，优选约1-4的整数。
包括含有任选取代的烷基、芳基和杂芳基部分的基团(例如烷氧基、芳烷基和杂芳烷基)的取代的烷基、芳基和杂芳基部分的取代的烷基、芳基和杂芳基分别指其中一个或多个(至多约5个，优选至多约3个)氢原子被独立地选自以下的取代基置换的烷基、芳基和杂芳基：
-Ra、ORb、-O(C1-C2烷基)O-(作为芳基取代基)、-SRb、NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Rb、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Rb、NRcCONRbRc、-CO2Rb、CONRbRc、NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
其中Ra是任选取代的C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-或杂芳基-C1-C4烷基，
Rb为H或任选取代的C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-或杂芳基-C1-C4烷基-基团；
Rc为氢或C1-C4烷基；
其中各任选取代的Ra基团和Rb基团独立地未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)CC1-4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
硫烷基指基团：-S-(任选取代的烷基)、-S-(任选取代的芳基)、-S-(任选取代的杂芳基)和-S-(任选取代的杂环基)。
亚硫酰基指基团：-S(O)-H、-S(O)-(任选取代的烷基)、-S(O)-任选取代的芳基)、-S(O)-(任选取代的杂芳基)、-S(O)-(任选取代的杂环基)和-S(O)-(任选取代的氨基)。
磺酰基指基团：-S(O2)-H、S(O2)-(任选取代的烷基)、-S(O2)-(任选取代的芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂环基)、-S(O2)-(任选取代的烷氧基)、-S(O2)-任选取代的芳氧基)、-S(O2)-(任选取代的杂芳氧基)、-S(O2)-(任选取代的杂环氧基)和-S(O2)-(任选取代的氨基)。
药学可接受的盐指保持游离化合物的生物有效性，不是生物学上不期望的，与适宜的酸或碱形成的那些盐，包括药学可接受的酸加成盐和碱加成盐。药学可接受的酸加成盐包括由无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等衍生的盐，和由有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等衍生的盐。
药学可接受的碱加成盐包括由无机碱衍生的盐，如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。特别优选铵、钾、钠、钙和镁盐。碱加成盐还包括由药学可接受的有机无毒碱衍生的盐，包括伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂(如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺)的盐。
保护基具有与其在有机合成中有关的常规含义，即选择性阻断多官能化合物的一个或多个反应部位，从而使化学反应可以在另一个未受保护的反应部位进行并可以在选择性反应完成之后容易地除去的基团。许多保护基已在诸如以下的文献中公开：T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley&Sons，New York(1999)，该文献引入本文作参考。例如，在羟基保护形式中，化合物中存在的至少一个羟基被羟基保护基保护。同样，胺和其它反应基团可以类似地保护。
溶剂化物指通过溶剂和式I的化合物或其盐的相互作用而形成的化合物。式I的化合物的适宜的溶剂化物是药学可接受的溶剂化物，如水合物，包括一水合物和半水合物。
本文所述的许多化合物含有一个或多个不对称中心(例如R2和R2’连接其上的碳，其中R2不同于R2’)，并因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。本发明意在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非特别指出，它意指该化合物包括E和Z几何异构体。同样地，也意在包括所有的互变异构形式和旋转异构体。
当需要时，可以通过本领域技术人员已知的方法拆分R-和S-异构体，例如通过形成可以例如用结晶法分离的非对映异构体盐或者配合物；通过形成可以例如用结晶法、气-液或液相色谱法分离的非对映异构体衍生物；使一种对映异构体与对映异构体特异性试剂进行选择性反应，例如进行酶氧化或还原，然后分离修饰和未修饰的对映异构体；或者在手性环境中，例如在手性载体，如具有结合的手性配体的二氧化硅上或者在手性溶剂存在下进行气-液或液相色谱处理。可以理解，当通过上述的一种分离方法将所需要的对映异构体转化成另一种化学实体时，可能需要进一步的步骤来释放所需要的对映异构体形式。或者，可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成，或者通过用不对称转化将一种对映异构体转化成另一种，来合成特定的对映异构体。
本发明的化合物
本发明涉及一类新的化合物，它们可以被描述为苯并吡喃-4-酮或色烯-4-酮，它们是一种或多种有丝分裂驱动蛋白的抑制剂。通过抑制有丝分裂驱动蛋白但不抑制其它驱动蛋白(例如转运驱动蛋白)，对细胞增殖的特异性抑制得以实现。虽然不意在受任何理论的限制，但本发明利用以下发现：干扰有丝分裂驱动蛋白功能导致有丝分裂纺缍体的畸形或者功能障碍，通常导致细胞周期停止和细胞死亡。根据本发明的一个实施方案，本文所述的化合物抑制有丝分裂驱动蛋白KSP。在另一个实施方案中，该化合物抑制有丝分裂驱动蛋白KSP，并调节一种或多种选自以下的人有丝分裂驱动蛋白：HSET(参见美国专利6,361,993，其引入本文作参考)；MCAK(参见美国专利6,331,424，其引入本文作参考)；CENP-E(参见PCT公开WO99/13061，其引入本文作参考)；Kif4(参见美国专利6,440,684，其引入本文作参考)；MKLP1(参见美国专利6,448,025，其引入本文作参考)；Kifl5(参见美国专利6,355,466，其引入本文作参考)；Kid(参见美国专利6,387,644，其引入本文作参考)；Mppl、CMKrp、KinI-3(参见美国专利6,461,855，其引入本文作参考)；Kip3a(参见PCT公开WO 01/96593，其引入本文作参考)；Kip3d(参见美国专利6,492,151，其引入本文作参考)；和RabK6。
抑制人KSP驱动蛋白的方法包括使本发明的抑制剂与驱动蛋白，特别是人驱动蛋白，优选人KSP或其片段和变体接触。该抑制作用可以是KSP驱动蛋白的ATP水解活性和/或有丝分裂纺缍体形成活性的抑制，使得有丝分裂纺缍体被破坏。减数分裂纺缍体也可被破坏。
本发明的目的是开发有丝分裂驱动蛋白，特别是KSP，尤其是人KSP的抑制剂，以治疗与细胞增殖有关的病症。传统上，癌症，一种细胞增殖性疾病治疗的显著改善与鉴定通过新机理作用的治疗剂有关。其实例不仅包括似乎对微管形成产生作用的紫杉烷类试剂，而且还包括拓朴异构酶I抑制剂喜树碱类。本文所述的化合物、组合物和方法区别可能在于它们的选择性，而且优选用于治疗细胞增殖性疾病，包括但不限于癌症、增生、再狭窄、心脏肥大、免疫疾病、真菌病和炎症。
因此，本发明涉及采用式I代表的化合物的方法：
式I
其中：
R1选自氢、任选取代的烷基-、任选取代的芳基-、任选取代的芳烷基-、任选取代的杂芳基-和任选取代的杂芳烷基-；
R2和R2’独立地选自氢、任选取代的烷基-、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基-、任选取代的芳烷基-、任选取代的杂芳基-和任选取代的杂芳烷基；或者R2和R2’一起形成任选取代的3-7元环；
R12选自任选取代的咪唑基、任选取代的咪唑啉基、-NHR4、-N(R4)(COR3)、-N(R4)(SO2R3a)和-N(R4)(CH2R3b)；
R3选自氢、任选取代的烷基-、任选取代的芳基-、任选取代的芳烷基-、任选取代的杂芳基-、任选取代的杂芳烷基-、R15O-和R17-NH-；
R3a选自任选取代的烷基-、任选取代的芳基-、任选取代的芳烷基-、任选取代的杂芳基-、任选取代的杂芳烷基-和R17-NH-；
R3b选自氢、任选取代的烷基-、任选取代的芳基-、任选取代的芳烷基-、任选取代的杂芳基-、任选取代的杂芳烷基；
R4选自氢、任选取代的烷基-、任选取代的芳基-、任选取代的芳烷基-、任选取代的杂环基-和任选取代的杂芳烷基-；
R5、R6、R7和R8独立地选自氢、酰基、任选取代的烷基-、任选取代的烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、二烷基氨基、烷基磺酰基-、烷基磺酰氨基-、烷硫基-、羧基烷基-、酰胺基-、氨基羰基-、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R15选自任选取代的烷基-、任选取代的芳基-、任选取代的芳烷基-、任选取代的杂芳基-和任选取代的杂芳烷基-；且
R17为氢、任选取代的烷基-、任选取代的芳基-、任选取代的芳烷基-、任选取代的杂芳基-或任选取代的杂芳烷基-，包括单一立体异构体、立体异构体混合物；
式I的化合物的药学可接受的盐；
式I的化合物的药学可接受的溶剂化物的药学可接受的溶剂化物；或者
式I的化合物的药学可接受的盐的药学可接受的溶剂化物。
当R12为咪唑时，R12具有下式：
Figure C0381406600191
其中
R9选自氢、任选取代的C1-C8烷基-、任选取代的芳基-、任选取代的芳基-C1-C4-烷基-、任选取代的杂芳基-C1-C4-烷基-、任选取代的芳基-C1-C4-烷氧基、任选取代的杂芳基-C1-C4-烷氧基、任选取代的杂芳基；而R13和R13’独立地为氢、任选取代的C1-C8烷基-、任选取代的芳基-或任选取代的芳基-C1-C4-烷基。
当R12为咪唑啉时，R12具有下式
Figure C0381406600201
其中
R9选自氢、任选取代的C1-C8烷基-、任选取代的芳基-、任选取代的芳基-C1-C4-烷基-和任选取代的杂芳基；而R10、R10’、R14和R14’独立地选自氢、任选取代的C1-C8烷基-、任选取代的芳基-和任选取代的芳基-C1-C4-烷基。
在一个实施方案中，R1选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；
R2和R2’独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；或者R2和R2’一起形成任选取代的3-7元环；条件是如果R2和R2’之一为氢，则另一个不是氢；
R12选自任选取代的咪唑基、任选取代的咪唑啉基、-NHR4、-N(R4)(COR3)、-N(R4)(SO2R3a)和-N(R4)(CH2R3b)；
R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、R15O-和R17-NH-；
R3a选自任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基和R17-NH-；
R3b选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基；
R4选自氢、任选取代的烷基-、任选取代的芳基-、任选取代的芳烷基-、任选取代的杂环基-和任选取代的杂芳烷基-；
R5、R6、R7和R8独立地选自氢、酰基、任选取代的烷基-、任选取代的烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、二烷基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷硫基、羧基烷基、酰胺基、氨基羰基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基-；
R15选自任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基-，
R17选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基，包括单一立体异构体、立体异构体混合物；
式I的化合物的药学可接受的盐；
式I的化合物的药学可接受的溶剂化物的药学可接受的溶剂化物；或者
式I的化合物的药学可接受的盐的药学可接受的溶剂化物。
在另一个实施方案中，R2和R2’为氢，且
R1选自任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基，但条件是R1不是取代的苯基；
R12选自任选取代的咪唑基、任选取代的咪唑啉基、-NHR4、-N(R4)(COR3)、-N(R4)(SO2R3a)和-N(R4)(CH2R3b)；
R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、R15O-和R17-NH-；
R3a选自任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基和R17-NH-；
R3b选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基；
R4选自氢、任选取代的烷基-、任选取代的芳基-、任选取代的芳烷基-、任选取代的杂环基-和任选取代的杂芳烷基-；
R5、R6、R7和R8独立地选自氢、酰基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、二烷基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷硫基、羧基烷基、酰胺基、氨基羰基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基-；
R15选自任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基-；且
R17选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基，包括单一立体异构体、立体异构体混合物；
式I的化合物的药学可接受的盐；
式I的化合物的药学可接受的溶剂化物的药学可接受的溶剂化物；或者
式I的化合物的药学可接受的盐的药学可接受的溶剂化物。
在一个特别优选的实施方案中，R2不同于R2’，R2和R2’连接其上的立体(stereogenic)中心为R构型。
命名法
式I的化合物可以下述的方式命名和编号(例如用AutoNom 2.1版或ISIS-DRAW，其各自利用IUPAC命名系统)。例如，化合物：
Figure C0381406600221
即根据式I的化合物，其中R1为苄基，R2为丙基(特别是异丙基)，R2’为氢；R12为-N(R4)(COR3)；R3为3，4-二甲基苯基-；R4为3-氨基丙基-；R5、R6和R8为氢；而R7为氰基；将其命名为N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-氰基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-3，4-二甲基-苯甲酰胺。
同样，化合物：
即根据式I的化合物，其中R1为3-甲氧基-苄基，R2为丙基(特别是异丙基)，R2’为氢；R12为取代的咪唑啉；R5，R6，和R8为氢；R7为氯；R9为亚甲二氧基苯基-；R10、R10’、R14和R14’为氢；可以将其命名为2-[1-(2-苯并[1，3]二噁茂-5-基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-2-甲基-丙基]-7-氯-3-(3-甲氧基-苄基)-色烯-4-酮(2-[1-(2-benzo[1，3]dioxol-5-yl-4，5-dihydro-imidazol-1-yl)-2-methyl-propyl]-7-chloro-3-(3-methoxy-benzyl)-chromen-4-one)。
式I的化合物的合成
式I的化合物可以根据参照以下反应方案所述的方法或者利用本领域中已知的技术来制备。例如参见Hirao等人(1984)Synthesis1076-1078和Coppola等人(1981)Synthesis 523-526，它们引入本文作参考。
除非另外说明，术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在相关描述的反应条件下为惰性的溶剂[例如包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(″THF″)、二甲基甲酰胺(″DMF″)、氯仿、二氯甲烷(或甲叉二氯)、乙醚、甲醇、吡啶等]。除非有相反的说明，用于本发明的反应的溶剂是惰性有机溶剂。
术语″q.s.″意指加入足以实现所述功能，例如使溶液变成目标体积(即100％)的数量。
一般地，羧酸的酯可以通过常规酯化方法来制备，例如烷基酯可以通过用适宜的链烷醇，通常在酸性条件下处理所需的羧酸来制备。同样，酰胺可以使用常规酰胺化方法来制备，例如酰胺可以通过用适宜的胺处理相关的羧酸来制备。或者，可以任选在三甲基铝存在下，根据Tetrahedron Lett.48，4171-4173，1977所述的方法，用胺处理诸如酸的甲酯的低级烷基酯，得到所需的酰胺。羧基可以作为烷基酯，例如甲酯得到保护，所述的酯可以用常规的方法制备和除去，一种用于将甲酯基转化成羧基的方便的方法是使用氢氧化锂水溶液。
本文提及的化合物的盐和溶剂化物可以根据需要用本领域中的常规方法生产。例如，如果本发明的化合物为酸，则可以通过用无机或有机碱，如胺(伯、仲或叔)、碱金属或碱土金属氢氧化物等处理游离酸来制备所需的碱加成盐。适宜的盐的例示性实例包括由以下物质衍生的有机盐：氨基酸如甘氨酸和精氨酸；氨；伯、仲和叔胺；如乙二胺，和环胺如环己胺、哌啶、吗啉和哌嗪；以及由钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂衍生的无机盐。
如果化合物为碱，则所需的酸加成盐可以通过本领域中已知的任何适宜的方法制备，包括用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或者用有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、苦杏仁酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天门冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等处理游离碱。
如果需要的话，本文所述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任何适宜的分离或纯化方法，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法或者这些方法的组合来实现。可以参考本文以下的实施例来具体例示适宜的分离方法。但是，其它等同的分离方法当然也可以使用。
反应方案的简要说明
反应方案1例示式109的化合物，式I的化合物的合成中间体的合成。
反应方案2例示式I的化合物的合成，其中R12为-N(R4)(COR3)。
反应方案3例示式I的化合物的合成，其中R7为-OH。
反应方案4例示式I的化合物的合成，其中R7为-OCH3。
反应方案5例示式I的化合物的另一合成，其中R12为-N(R4)(COR3)。
反应方案6例示式I的化合物的合成，其中R12为-N(R4)(SO2R3a)。
反应方案7例示式I的化合物的合成，其中R12为-N(R4)(CH2R3b)。
反应方案8例示式I的化合物的合成，其中R12为任选取代的咪唑基。
反应方案9例示式I的化合物的另一合成，其中R12为任选取代的咪唑基。
反应方案10例示式I的化合物的合成，其中R12为任选取代的咪唑啉基。
反应方案11例示式I的化合物的第二种合成，其中R12为任选取代的咪唑啉基。
反应方案12例示式I的化合物的合成，其中R12为-N(R4)(COR3)，其中R3为-OR15。
反应方案13例示式I的化合物的合成，其中R12为-N(R4)(COR3)，其中R3为-NHR17。
反应方案14例示式1407的化合物的合成，该化合物可以用作合成式I的化合物的中间体。
反应方案15例示例示式1505的化合物的合成，该化合物可以用作合成式I的化合物的中间体。
原料
任选取代的式101的化合物可商购得到，例如购自AldrichChemical Company，Milwaukee，WI。其它反应物同样可商购得到，或者可以容易地由本领域技术人员使用常用的合成方法来制备。
反应方案1
Figure C0381406600261
式103的化合物的制备
参考反应方案1，步骤1，在约1分钟内将约1当量的氯甲酸乙酯加入0-5℃的在非极性、非质子溶剂如THF中的式101的化合物(优选其中的氨基保护基，PG为Boc基团)和碱如三乙胺的溶液中。约15分钟后，在约5分钟内加入在非极性、非质子溶剂如THF中的过量二甲基羟胺盐酸盐(优选约1.2当量)和碱如三乙胺的混合物。将产物，式103的化合物分离，并不经进一步纯化而使用。
式105的化合物的制备
参照反应方案1，步骤2，通过在非极性、非质子溶剂如乙醚中混合式R1CH2Br的化合物(通常约3当量)和镁屑来制备格氏试剂。通常约1.5小时后完成格利雅反应。将在非极性、非质子溶剂如乙醚中的式103的化合物的溶液加入该格氏试剂中。应该监测温度，并使其不超过～30℃。分离并纯化产物，式105的化合物。
式107的化合物的制备
参照反应方案1，步骤3，在～3分钟内将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(约3.3当量)缓慢加入-78℃的在非极性、非质子溶剂如THF中的式105的溶液中。应该监测反应溶液温度，并以足以防止温度超过约-54℃的速度加入碱。在加入完成后，将所得溶液在-78℃下保持约30分钟。然后加入式106的酰基氯(优选纯的)。将反应溶液于-78℃下保持约30分钟。分离产物并将其不经进一步纯化而使用。
将以上粗产物，碱如碳酸钾和极性、非质子溶剂如DMF的混合物在约室温下保持约30分钟。分离并纯化产物，式107的化合物。
式109的化合物的制备
参照反应方案1，步骤4，可以任选地从胺上除去保护基PG。本领域技术人员可以理解，除去保护基的条件随不同的保护而变。这些条件在本领域中是已知的，并可以见于，例如Greene等人，上述。当PG为Boc时，可以通过用TFA水溶液(优选TFA∶H2O，97.5∶2.5)在室温下处理式107的化合物来将其除去。分离并纯化产物，式109的化合物。
光学活性化合物的制备
在R2不同于R2’的本发明的化合物中，特定的立体构型(如(R)异构体)在R2和R2’连接其上的立体中心处可能是优选的。该光学活性化合物可以通过本领域中已知的方法制备。例如，将式109的胺溶于惰性有机溶剂(如IPA)，并加热至60℃。在单独的容器中，将拆分试剂(如二苯甲酰基-D-酒石酸)溶解，优选溶于相同的温溶剂中，然后将其快速加入(同时搅拌)温的胺溶液中。通过在16小时内持续搅拌下冷却至室温使反应混合物结晶。分离并纯化所需的异构体，例如式109的化合物的(R)异构体。
为在余下的关于式I的化合物合成的描述中简要起见，应该理解可以使用单一异构体或异构体混合物得到对应的产物。
反应方案2
Figure C0381406600281
Figure C0381406600291
式203的制备
参照反应方案2，步骤1，向式109的化合物的溶液中连续加入稍过量(优选约1.2当量)的包含R4’的醛(即具有式R4’CHO的化合物，其中R4’CH2-等同于上述的R4和R4，或者是这种取代基的受保护的前体，例如(3-氧-丙基)-氨基甲酸叔丁酯)和还原剂如三乙酸基硼氢化钠。将所得混合物搅拌数小时。分离并纯化产物，式203的化合物。
式205的制备
参照反应方案2，步骤2，向在非极性、非质子溶剂如二氯甲烷中的式203的化合物和胺碱如二异丙基乙胺的溶液中加入R3酰基氯(如C1-C(O)-R3，其中R3如上述)。将所得溶液于氮气氛和室温下搅拌数小时。分离并纯化产物，式205的化合物。
式207的制备
任选地，然后除去式205的化合物的任何保护基。例如，如果R4包含保护基为Boc的受保护的胺，则可以通过用酸如三氟乙酸在非极性、非质子溶剂如二氯甲烷中的处理式205的化合物，同时在约室温下保持反应来除去Boc基团。该反应通过例如TLC监测。一旦完成，分离并纯化产物，式207的化合物。
反应方案3
Figure C0381406600301
式303的化合物的制备
参照反应方案3，步骤1，向在非极性、非质子溶剂如DMF中的式301的化合物的溶液中加入氢化钠。将所得溶液于约45℃下搅拌约5分钟，然后通过移液管加入烯丙醇(约1.4当量)。将所得溶液于约45℃下搅拌约12小时，然后冷却至室温。分离产物，式303的化合物，不经进一步纯化而使用。
式305的化合物的制备
参照反应方案3，步骤2，向在非质子溶剂如乙腈中的式303的化合物的室温溶液中加入吗啉，然后加入Pd(PPh3)4。将所得溶液搅拌约5分钟。分离并纯化产物，式305的化合物。
反应方案4
Figure C0381406600302
参照反应方案4，将式401的化合物溶于在甲醇中的0.5M甲醇钠，并加热至约70℃。将温度于约70℃下持续约12小时，然后冷却至室温。分离并纯化产物，式403的化合物。
反应方案5
Figure C0381406600311
Figure C0381406600321
式503的制备
参照反应方案5，步骤1，室温下在约5分钟内向在非极性、非质子溶剂如CH2Cl2中的式501的化合物和碱如三乙胺的溶液中加入约1当量的式Cl-(CO)-CH2R的酰基氯。在约30分钟后，分离产物，式503的化合物，并不经任何进一步的纯化而使用。
式505的化合物的制备
参照反应方案5，步骤2，在约140℃下，在约15分钟内将AlCl3(约1.3当量)缓慢加入式503的化合物中。在气体产生停止后，将反应混合物冷却至室温。分离并纯化产物，式505的化合物。
式507的化合物的制备
参照反应方案5，步骤3，将式505的化合物和胺基团已被保护基PG(优选Boc基团)适宜保护的式506的氨基酸(优选约1.1当量)、偶合试剂如HBTU(优选约1.2当量)、碱如TEA，和非极性、非质子溶剂如CH2Cl2在室温下保持约5小时。分离并纯化产物，式507的化合物。
式509的化合物的制备
参照反应方案5，步骤4，将在极性、非质子溶剂如DMF中的式507的酯和碱如碳酸钾的混合物在约140℃下加热。约30分钟后，分离并纯化产物，式509的化合物。
式511的化合物的制备
参照反应方案5，步骤5，然后除去胺保护基PG。当PG为Boc时，这可以通过用酸的水溶液(优选97.5∶2.5TFA∶H2O)于室温下处理约1小时来完成。分离游离胺，并不经进一步纯而使用。
将所得产物，包含R4的醛(即具有式R4’CHO的化合物，其中R4’CH2-等于上述的R4和R4，或者是这种取代基的受保护的前体，例如(3-氧-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；优选约1.45当量)，还原剂如Na(OAc)3BH，和非极性、非质子溶剂如CH2Cl2在室温下保持约3小时。分离并纯化产物，式511的化合物。
式513的化合物的制备
参照反应方案5，步骤6，室温下向式511的化合物、碱如二异丙基乙胺，和非极性、非质子溶剂如CH2Cl2的溶液中加入式R3COCl的酰基氯(优选约2当量)。在约2.5小时后，分离并纯化产物，式513的化合物。
反应方案6
Figure C0381406600331
参照反应方案6，向在非极性、非质子溶剂如二氯甲烷中的式203的化合物和胺碱如二异丙基乙胺的溶液中加入具有式Cl-S(O)2-R3a或O-(S(O)2-R3a)2的化合物，其中R3a如上述。将所得溶液于氮气氛和室温下搅拌数小时。分离并纯化产物，式603的化合物。
反应方案7
参照反应方案7，向在非极性、非质子溶剂如二氯甲烷中的式203的化合物和胺碱如二异丙基乙胺的溶液中加入具有式X-CH2-R3b的化合物，其中R3b如上述，而X为Br、Cl、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。将所得溶液于氮气氛和室温或加热下搅拌数小时。分离并纯化产物，式703的化合物。
反应方案8
Figure C0381406600342
式803的制备
参照反应方案8，步骤1，在碱(如碳酸钾)存在下向溶于极性、非质子溶剂(如DMF)中的任选取代的式109的化合物中加入1当量的任选取代的适宜保护的醛，其中这种醛还包含离去基团，优选卤化物(如溴乙醛二甲基缩醛)。将溶液加热回流，监测反应完成(例如通过TLC)。将反应混合物冷却，并分离并纯化对应的任选取代的式803的化合物。
式805的制备
参照反应方案8，步骤2，在约1.5摩尔当量的胺碱(如三乙胺)存在下，向在惰性溶剂(如二氯甲烷)中的任选取代的式803的化合物中加入约1.5摩尔当量的R9酰基氯，如Cl-C(O)-R9，其中R9如本文所述。该反应在搅拌和室温下进行4-24小时。通过例如TLC监测完成。分离并纯化对应的式805的化合物。
式807的制备
参照反应方案8，步骤3，将在乙酸中的式805的化合物和过量乙酸铵的溶液加热回流1-4小时。通过例如TLC监测完成。分离并纯化对应的式807的化合物。
反应方案9
Figure C0381406600361
式903的制备
参照反应方案9，步骤1，室温下搅拌在极性、非质子溶剂如DMF中的式109的化合物、式R13’(CO)CH2X的α-卤代酮试剂(其中X为卤化物，而R13’如本文所述)，和约1当量的碱如碳酸钾的悬浮液。用水稀释反应物，并未经纯化而将通常为固体的所得化合物，式903的化合物用于随后的步骤。如果所得化合物不为固体，则用标准方法分离之，然后用于随后的步骤。
式905的制备
参照反应方案9，步骤2，将在有机溶剂如二氯甲烷中的式903的化合物、约1当量的胺碱如三乙胺和约1当量的酰基氯(如式R9-COCl的化合物)的溶液于室温下搅拌数小时。通过例如TLC监测完成。分离并纯化对应的式905的化合物。
式907的制备
参照反应方案9，步骤3，使用Dean-Stark阱和冷凝器将在乙酸中的式905的化合物和过量乙酸铵的溶液加热回流。通过例如TLC监测完成。分离并纯化对应的式907的化合物。
式909的制备
参照反应方案9，步骤4，当R13’包含受保护的氨基烷基时，可以除去氨基保护的基团。例如，当氨基作为对应的邻苯二甲酰亚胺得到保护时，如下除去保护基。将在极性、质子溶剂如乙醇中的式907的化合物和过量无水肼的溶液加热回流。将反应物冷却至5℃，并滤出任何沉淀。将滤液真空浓缩并纯化，得到式909的化合物。本领域技术人员可以理解，可以用其它条件除去其它保护基。
反应方案10
Figure C0381406600381
式1003的制备
参照反应方案10，步骤1，用任选取代的含醛氨基甲酸酯将式109的胺还原氨化，得到尿烷中间体。更具体而言，向在二氯甲烷中的式109的化合物和1当量的适宜保护的醛(Seki等人，Chem.Pharm.Bull.1996，44，2061)的溶液中加入稍过量的还原剂，如三乙酸基硼氢化钠。将所得混浊混合物保持在室温下。通过例如TLC监测完成。分离对应的式1003的化合物，并将其不经纯化而用于随后的步骤。
式1005的制备
参照反应方案10，步骤2，然后除去氨基保护基PG。当PG为Boc保护基时，这可以通过用强酸如三氟乙酸处理在非极性、非质子溶剂如二氯甲烷中的式1003的化合物的溶液来完成。将所得溶液于室温下保持过夜，并减压浓缩。分离残余物，得到式1005的化合物，将其不经纯化而用于随后的步骤。
式1007的制备
参照反应方案10，步骤3，向在非极性、非质子溶剂如二氯甲烷中的式1005的化合物的溶液中加入过量，优选约2当量的胺碱如三乙胺，然后加入约1当量或稍过量的式R9-CO-Cl的酰基氯。将所得溶液于室温下搅拌约3小时。通过例如TLC监测完成。分离并纯化对应的式1007的化合物。
式1009的制备
参照反应方案10，步骤4，将在过量三氯氧化磷中的式1007的化合物的溶液加热回流。8小时后，将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。分离并纯化对应的式1009的化合物。
反应方案11
式1109的制备
作为反应方案10的步骤3和4的另一选择，可在不分离中间体酰胺的情况下将式1005的伯胺酰化，然后进行乙酸介导的环化，产生式1109的目标化合物。此路线如反应方案11所示。
更具体而言，向在非极性、非质子溶剂如二氯甲烷中的式1005的化合物的溶液中加入过量，优选约2当量的胺碱，如三乙胺，然后加入约1当量的式R9-CO-Cl的酰基氯。将所得溶液于室温下搅拌2小时，然后减压蒸发。用冰醋酸处理所得固体，然后将所得悬浮液加热回流约48小时。将反应物冷却至室温，然后减压蒸发。分离并纯化对应的式1109的化合物。
反应方案12
Figure C0381406600402
参照反应方案12，使式203的化合物与稍过量的式R15O(CO)Cl的化合物在碱如三乙胺存在下，在非极性、非质子溶剂如二氯甲烷中反应。分离并纯化产物，式1203的化合物。
反应方案13
Figure C0381406600411
参照反应方案13，使式203的化合物与稍过量的异氰酸酯R17-N＝C＝O在碱如三乙胺存在下，在非极性、非质子溶剂如二氯甲烷中反应。分离并纯化产物，式1303的化合物。
反应方案14
Figure C0381406600412
式1403的化合物的制备
参照反应方案14，步骤1，将非极性、非质子溶剂如THF，和在非极性、非质子溶剂中的过量任选取代的乙烯基溴化镁的溶液(更优选在THF中的约3当量的1.0M任选取代的乙烯基溴化镁的溶液)冷却至-78℃，同时在氮气氛下搅拌。在约30分钟内滴加在非极性、非质子溶剂如THF中的式1401的化合物的溶液来处理混合物。将混合物在-78℃下搅拌30分钟后，移出冷却浴，并使反应混合物缓慢暖至室温过夜(约15小时)。分离并纯化产物，式1403的化合物。
式1405的化合物的制备
参照反应方案14，步骤2，在惰性气氛，如氩气氛下，向在无水、非极性、非质子溶剂如乙腈中的式1403的化合物的溶液中加入约1当量的式R1’-X的化合物(其中R1’是任选取代的乙烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，而X为I、Br或-OTf)，和碱如三乙胺，然后加入乙酸钯(II)(优选约0.025当量)。将所得溶液加热至约80℃。约15小时后，将反应混合物冷却至室温。分离并立即纯化产物，式1405的化合物。
式1407的化合物的制备
在氮气氛下，向在非极性、非质子溶剂如乙酸乙酯中的式1405的化合的的溶液中加入10重量％担载在碳上的钯。用氢气球置换氮，并清洗烧瓶。3小时后，用氮清洗反应烧瓶，并用C盐滤垫过滤(用溶剂如乙酸乙酯冲洗)。分离并纯化产物，式1407的化合物。
反应方案15
Figure C0381406600431
式1503的化合物的制备
参照反应方案15，步骤1，将约1当量的羰基二咪唑缓慢加入在非极性、非质子溶剂如THF中的式1501的化合物(优选其中的氨基保护基PG为Boc)的室温溶液中。在约1小时后，分离产物，式1503的化合物，并不经纯化而使用。
式1505的化合物的制备
参照反应方案15，步骤2，由在非极性、非质子溶剂如THF中的式R1CH2Br的化合物和镁屑制备格氏试剂。将在非极性、非质子溶剂如THF中的式1503的化合物的溶液冷却至约0-5℃。然后通过注射器将格氏试剂的溶液加入式1503的化合物的0-5℃的溶液中。通过内部温度计监测温度，并使其不超过约15℃。将反应混合物在约0-5℃下保持约1小时。分离并纯化产物，式1505的化合物。
优选的方法和最终步骤
使式I的化合物任选与药学可接受的酸或碱接触以形成对应的酸或碱加成盐。
使式I的化合物的药学可接受的酸加成盐任选与碱接触以形成对应的式I的游离碱。使式I的化合物的药学可接受的碱加成盐任选与酸接触以形成对应的式I的游离酸。
优选的化合物
当R2或R2’不为氢时优选的R1
当考虑式I的化合物时，在R2或R2’之一不为氢或都不为氢(更优选R2或R2’之一不为氢)时的优选的实施方案中，R1选自氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基-C1-C4-烷基-和任选取代的杂芳基-C1-C4-烷基-(更优选任选取代的芳基和任选取代的芳基-C1-C4-烷基-)。在更优选的实施方案中，R1选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的苯基-C1-C4-烷基-、任选取代的萘基甲基、任选取代的苯基，和萘基。更优选R1为任选取代的苯基-C1-C4-烷基-或任选取代的杂芳基-C1-C4-烷基-。
在最优选的实施方案中，R1为萘基、苯基、溴苯基、氯苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、甲苯基、二甲基苯基、氯氟苯基、甲基氯苯基、乙基苯基、苯乙基、苄基、氯苄基、甲基苄基、甲氧基苄基、氰基苄基、羟基苄基、二氯苄基、二甲氧基苄基或萘基甲基。更优选R1为苄基、氰基苄基、甲氧基苄基或萘基甲基。最优选R1为苄基。R2和R2’为氢时优选的R1
在R2和R2’均为氢的实施方案中，优选R1选自任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-C4-烷基-、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基-C1-C4-烷基-，但条件是R1不是取代的苯基。更优选R1为任选取代的芳基-C1-C4烷基-或任选取代的杂芳基-C1-C4-烷基-。更优选当R2和R2’均为氢时，R1选自任选取代的苯基-C1-C4-烷基和任选取代的萘基甲基。在R2和R2’均为氢的更优选的实施方案中，R1选自苄基、氯苄基、甲基苄基、甲氧基苄基、氰基苄基、羟基苄基、二氯苄基、二甲氧基苄基和萘基甲基。更优选R1为苄基、氰基苄基、甲氧基苄基或萘基甲基。更优选R1为苄基。
优选的R2
在考虑式I的化合物时，并且如本领域技术人员可以理解的，本文所述的化合物在R2和R2’连接其上的碳上具有可能的手性中心。R2和R2’基团可以相同或不同；如果不同的话，该化合物是手性的(即具有立体中心)。当R2和R2’不同时，在优选的的实施方案中R2’为氢，而R2不为氢。本发明包括使用纯对映异构体和对映异构体混合物，包括外消旋混合物，虽然通常优选使用基本上光学纯的对映异构体。术语“基本上光学纯的”或者“对映异构体纯的”意指具有至少约95％的所描述的对映异构体，而没有一种杂质超过约1％，优选至少约97.5％对映异构体过量。在优选的实施方案中，R2和R2’连接其上的立体中心是R构型。
在一个实施方案中，R2为任选取代的C1-C4烷基，而R2’为氢或任选取代的C1-C4烷基。更优选R2’为氢，而R2为任选取代的C1-C4烷基。在最优选的实施方案中，R2选自甲基、乙基、丙基(特别是环丙基或异丙基)、丁基(特别是叔丁基)、甲硫基乙基、甲硫基甲基、氨基丁基、(CBZ)氨基丁基、环己基甲基、苄氧基甲基、甲基亚硫酰基乙基、甲基亚硫酰基甲基和羟基甲基，而R2’为氢。特别优选当R2’为氢时，R2为乙基或丙基(特别是环丙基或异丙基)。更优选R2为异丙基。在更优选的实施方案中，R2和R2’连接其上的立体中心是R构型。
在另一个实施方案中，R2和R2’均为氢。
当R12为-N(R4)(COR3)时优选的R3基团
当考虑式I的化合物(其中R12为-N(R4)(COR3))时，在优选的实施方案中，R3选自任选取代的C1-C8烷基、任选取代的芳基-C1-C4-烷基-、任选取代的杂芳基-C1-C4-烷基-、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、R15O-和R17-NH-，R15选自任选取代的C1-C8烷基和任选取代的芳基，而R17选自氢、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的芳基。优选的R3是任选取代的C1-C8烷基(例如被低级烷氧基取代的C1-C8烷基)、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基。
在一个更优选的实施方案中，当R3不为R17NH-或R15O-时，R3选自苯基；被一个或多个以下取代基取代的苯基：卤素、C1-C4烷基、被羟基取代的C1-C4烷基(例如羟基甲基)、C1-C4烷氧基、被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、硝基、甲酰基、羧基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、酰基(例如乙酰基)、-N-酰基(例如N-乙酰基)或三氟甲基；苄基；苯氧基甲基-；卤代苯氧基甲基-；苯基乙烯基-；杂芳基-；被C1-C4烷基取代的杂芳基或被卤素取代的C1-C4烷基(例如CF3)；被C1-C4烷氧基-和苄氧基甲基-取代的C1-C4烷基。
在最优选的实施方案中，当R3不为R17NH-或R15O-时，R3选自苯基、卤代苯基、二卤代苯基、氰基苯基、卤代(三氟甲基)苯基、羟基甲基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、羧基苯基、乙基苯基、甲苯基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、甲氧基氯苯基、二氢-苯并二噁烯基(dihydro-benzodioxinyl)、甲基卤代苯基、三氟甲基苯基、双(三氟甲基)苯基苄基、呋喃基、C1-C4烷基取代的呋喃基、三氟甲基呋喃基、C1-C4烷基取代的三氟甲基呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、C1-C4烷基取代的苯硫基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、吡啶基、吲哚基、甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、吡咯基、喹啉基、甲代吡啶基、吡唑基、C1-C4烷基取代的吡唑基、N-甲基吡唑基、C1-C4烷基取代的N-甲基吡唑基、C1-C4烷基取代的吡嗪基、C1-C4烷基取代的异噁唑基、苯并异噁唑基、吗啉代甲基、甲硫基甲基、甲氧基甲基、N-甲基咪唑基和咪唑基。进一步更优选地，R3为甲苯基、卤代苯基、卤代甲基苯基、羟基甲基苯基、亚甲二氧基苯基、甲酰基苯基或氰基苯基。
在更优选的实施方案中，当R3为R17NH-时，R17选自氢、C1-C4烷基；环己基；苯基；和被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基取代的苯基。
在最优选的实施方案中，当R3为R17NH-时，R17为氢、异丙基、丁基、环己基、苯基、溴苯基、二氯苯基、甲氧基苯基、乙基苯基、甲苯基、三氟甲基苯基或甲基硫代苯基。
在R3为R15O-的实施方案中，R15选自任选取代的C1-C8烷基和任选取代的芳基。
当R12为-N(R4)(SO2R3a)时优选的R3a基团
优选地，当R12为-N(R4)(SO2R3a)时，R3a选自C1-C13烷基；苯基；萘基；被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、硝基、亚甲二氧基或三氟甲基取代的苯基；联苯基和杂芳基。更优选R3a选自被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、硝基、亚甲二氧基或三氟甲基取代的苯基和萘基。
当R12为-N(R4)(CH2R3b)时优选的R3b基团
优选地，当R12为-N(R4)(CH2R3b)时，R3b选自C1-C13烷基：取代的C1-C4烷基；苯基；萘基；被羧基、烷氧羰基、氰基、卤素、C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基、硝基、亚甲二氧基或三氟甲基取代的苯基；联苯基，苄基；和杂环基。
最优选，R3b选自卤代苯基、多卤代苯基、甲基卤代苯基、甲苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氰基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、双(三氟甲基)苯基、羧基苯基、叔丁基苯基、甲氧羰基苯基、哌啶基和萘基。
当R12为-NHR4、-N(R4)(COR3)或-N(R4)(CH2R3b)时优选的R4基团
在优选的实施方案中，当R1为-NHR4、-N(R4)(COR3)或-N(R4)(CH2R3b)时，R4选自氢、任选取代的C1-C13烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-C4-烷基-、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基-C1-C4-烷基-(优选氢或任选取代的C1-C13烷基)。
更优选R4选自氢、C1-C4烷基；环己基；被羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代的苯基；苄基；杂芳基甲基-；杂芳基乙基-；杂芳基丙基-；和R16-亚烷基-，其中R16为羟基、二(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)氨基-、氨基、C1-C4烷氧基-或N-杂环基-，特别是吡咯烷基、哌啶子基或咪唑基。
更优选R4为R16-亚烷基-，其中R16为氨基、C1-C4烷基氨基-、二(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷氧基-、羟基或N-杂环基。优选R16为氨基。
在最优选的实施方案中，当R12为-NHR4、-N(R4)(COR3)或-N(R4)(CH2R3b)时，R4选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、羧基乙基、羧基甲基、甲氧基乙基、羟基乙基、羟基丙基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二乙基氨基乙基、二乙基氨基丙基、氨基丙基、甲基氨基丙基、2，2-二甲基-3-(二甲基氨基)丙基、1-环己基-4-(二乙基氨基)丁基、氨基乙基、氨基丁基、氨基戊基、氨基己基、氨基乙氧基乙基、异丙基氨基丙基、二异丙基氨基乙基、1-甲基-4-(二乙基氨基)丁基、(t-Boc)氨基丙基、羟基苯基、苄基、甲氧基苯基、甲基甲氧基苯基、二甲基苯基、甲苯基、乙基苯基、(氧代吡咯烷基)丙基、(甲氧羰基)乙基、苄基哌啶基、吡啶基乙基、吡啶基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、哌啶基、氮杂环丁烷基甲基、氮杂环丁烷基乙基、氮杂环丁烷基丙基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、咪唑基丙基、咪唑基乙基、(乙基吡咯烷基)甲基、(甲基吡咯烷基)乙基、(甲基哌啶基)丙基、(甲基哌嗪基)丙基、呋喃基甲基和吲哚基乙基。
更优选R4为氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基、氨基己基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、甲基氨基丁基、甲基氨基戊基、甲基氨基己基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二甲基氨基丁基、二甲基氨基戊基、二甲基氨基己基、乙基氨基乙基、乙基氨基丙基、乙基氨基丁基、乙基氨基戊基、乙基氨基己基、二乙基氨基乙基、二乙基氨基丙基、二乙基氨基丁基、二乙基氨基戊基或二乙基氨基己基，最优选氨基丙基。
当R12为-N(R4)(SO2R3a)时优选的R4基团
优选地，当R12为-N(R4)(SO2R3a)时，R4选自C1-C4烷基、环己基；被羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代的苯基；苄基；杂芳基甲基-；杂芳基乙基-；杂芳基丙基-；杂芳基乙基-；杂芳基丙基-和R16-亚烷基-，其中R16为羟基、二(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)氨基-、氨基、C1-C4烷氧基-或N-杂环基-，特别是吡咯烷基、哌啶子基或咪唑基。
R12为咪唑
优选地，当R12为咪唑时，R12具有下式：
其中
R9选自氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-C4-烷基-、任选取代的杂芳基-C1-C4-烷基-、任选取代的芳基-C1-C4-烷氧基-、任选取代的杂芳基-C1-C4-烷氧基-、任选取代的杂芳基-；而R13和R13’独立地为氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基-C1-C4-烷基-(优选任选取代的芳基)。更优选R9为被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-和/或卤素(特别是C1-C4-烷基和/或卤素)取代的苯基；苯基；或苄基。进一步更优选R9为甲苯基；卤代苯基；或卤代甲基苯基。
在优选的实施方案中，R13为氢，而R13’为取代的C1-C4烷基。更优选R13为氢，而R13’为氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、乙酰氨基-甲基、乙酰氨基乙基、苄氧羰基氨基-甲基或苄氧羰基氨基-乙基。
R12为咪唑啉
优选地，当R12为咪唑啉时，R12具有下式：
Figure C0381406600501
其中R9选自氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-C4-烷基-和任选取代的杂芳基-；而R10、R10’、R14和R14’独立地选自氢、任选取代的C-C8烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基-C1-C4-烷基-。更优选R9为亚甲二氧基苯基；苯基；被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和/或卤素取代的苯基；或苄基。在优选的实施方案中，R9为亚甲二氧基苯基-；苯基；或被甲氧基、卤素和/或甲基(优选卤素和/或甲基，包括甲苯基)取代的苯基，更优选亚甲二氧基苯基或所述取代的苯基。在另一个优选的实施方案中，R10、R10’、R14’和R14独立地为氢或任选取代的烷基(优选任选取代的C1-C4烷基)。更优选R10和R10’独立地选自氢或任选取代的C1-C4烷基(更特别为甲基或氨基烷基-)，而R14’和R14为氢。
优选的R5、R6、R7和R8基团
当考虑式I的化合物时，在其他优选的实施方案中，R5、R6、R7和R8独立地选自氢；酰基，烷基；被烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、二烷基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷硫基、羧基烷基、酰胺基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基-(例如甲基氨基羰基-或乙基氨基羰基-)、二(低级烷基)氨基羰基-(例如二甲基氨基羰基-或二乙基氨基羰基-)、芳基或杂芳基取代的烷基；烷氧基；被烷基、酰基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、二烷基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷硫基、羧基烷基、酰胺基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基-(例如甲基氨基羰基-或乙基氨基羰基-)、二(低级烷基)氨基羰基-(例如二甲基氨基羰基-或二乙基氨基羰基-)、芳基或杂芳基取代的烷氧基；卤素；羟基；硝基；氰基；二烷基氨基；烷基磺酰基；烷基磺酰氨基；烷硫基；羧基烷基；酰胺基；酰氨基羰基；芳基；被烷基、酰基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、二烷基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷硫基、羧基烷基、酰胺基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基-(例如甲基氨基羰基-或乙基氨基羰基-)、二(低级烷基)氨基羰基-(例如二甲基氨基羰基-或二乙基氨基羰基-)、芳基或杂芳基取代的芳基；杂芳基或被烷基、酰基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、二烷基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷硫基、羧基烷基、酰胺基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基-(例如甲基氨基羰基-或乙基氨基羰基-)、二(低级烷基)氨基羰基-(例如二甲基氨基羰基-或二乙基氨基羰基-)、芳基或杂芳基取代的杂芳基。
更优选R5、R6、R7和R8独立地选自氢、氨基、烷基氨基、羟基、卤素(特别是氯和氟)、C1-C4烷基(特别是甲基)、C1-C4卤代烷基(特别是三氟甲基)、C1-C4烷氧基(特别是甲氧基)、C1-C4卤代烷氧基和氰基。更优选R5、R6、R7和R8为甲氧基、氢、氰基或卤素(特别是Cl、F)。各具体的取代基进一步优选：R5为氨基、烷基氨基、三氟甲基、氢或卤素；R6为氢、烷基(特别是甲基)或卤素；R7为氢、卤素、烷基(特别是甲基)、烷氧基(特别是甲氧基)、氰基或三氟甲基；而R8为氢或卤素。更进一步优选这样的化合物，其中R5、R6、R7和R8中仅一个不为氢，特别是R7。更优选这样的化合物，其中R5、R6和R8为氢，而R7为氰基、甲氧基或卤素(特别是Cl、F)。
优选的盐形式
优选的化合物通常能够形成酸加成盐(即包含与药学可接受的酸反应形成酸加成盐的部位)。本发明包括式I的化合物的药学可接受的酸加成盐。本发明的化合物的酸加成盐以标准方式，在适宜的溶剂中，由母体化合物和过量酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、马来酸、琥珀酸或甲磺酸制备。优选的盐形式为盐酸盐、磷酸盐和草酸盐，特别优选盐酸盐形式。
非药学可接受的本发明化合物的盐和/或溶剂化物可以用作制备式(I)的化合物的药学可接受的盐和/或溶剂化物的中间体或式(I)的化合物本身，其本身构成本发明的另一方面。
优选的亚属
在式I的化合物的特别优选的亚属中，R1为苄基、卤代苄基、甲氧基苄基-、氰基苄基或萘基甲基-；R2为乙基或丙基；R2’为氢；R5为氢；R6为氢；R7为卤素、氰基、甲氧基或氢；R8为氢；而R12为-NR4(COR3)，其中R3为任选取代的芳基(优选卤代苯基、卤代甲基苯基-、亚甲二氧基苯基-、甲氧基苯基-、乙氧基苯基-、氰基苯基-或被低级酰基或低级烷基氨基羰基-，例如甲基氨基羰基-或乙基氨基羰基-，或二(低级烷基)氨基羰基-，例如二甲基氨基羰基-或二乙基氨基羰基-取代的苯基；而R4为R16-亚烷基-，其中R16为羟基、二(C1-C4)烷基氨基-、(C1-C4烷基)氨基-、氨基、吡咯烷基、哌啶子基、咪唑基和吗啉代(更优选在此实施方案中，R1为苄基、卤代苄基、甲氧基苄基、氰基苄基或萘基甲基；而R2为丙基(特别是异丙基-或环丙基)。
在式I的化合物的另一个特别优选的亚属中，R1为苄基、卤代苄基、甲氧基苄基-、氰基苄基或萘基甲基-；R2为乙基或丙基；R2’为氢；R5为氢；R6为氢；R7为卤素、氰基、甲氧基或氢；R8为氢；R12为-NR4(CH2R3b)，其中R4为R16-亚烷基-，其中R16为羟基、二(C1-C4)烷基氨基-、(C1-C4烷基)氨基-、氨基、吡咯烷基、哌啶子基、咪唑基或吗啉代；而R3b为任选取代的芳基。
在式I的化合物的特别优选的亚属中，R1为苄基、卤代苄基、甲氧基苄基、氰基苄基或萘基甲基；R2选自乙基或丙基；R2’为氢；R5为氢；R6为氢；R7为卤素、氰基、甲氧基或氢；R8为氢；而R12为上式的任选取代的咪唑啉基，其中R10、R10’、R14和R14’独立地为氢或任选取代的烷基(优选任选取代的C1-C4烷基)；而R9为任选取代的苯基(优选卤代苯基、卤代甲基苯基、甲苯基或亚甲二氧基苯基)。更优选在此实施方案中，R1为苄基、甲氧基苄基或氰基苄基；R2为丙基(特别是异丙基或环丙基)；而R16为氨基。
在式I的化合物的特别优选的亚属中，R1为苄基、卤代苄基、甲氧基苄基、氰基苄基或萘基甲基；R2选自乙基或丙基；R2’为氢；R5为氢；R6为氢；R7为卤素、氰基、甲氧基或氢；R8为氢；而R12为上式的任选取代的咪唑，其中R13为氢，而R13’为氢或任选取代的烷基(优选任选取代的C1-C4烷基)；而R9为任选取代的芳基(优选卤代苯基、卤代甲基苯基、甲苯基或亚甲二氧基苯基)。更优选R13为氢，而R13’为氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、乙酰氨基-甲基、乙酰氨基乙基、苄氧羰基氨基-甲基或苄氧羰基氨基-乙基。更优选在此实施方案中，R1为苄基、甲氧基苄基或氰基苄基；R2为丙基(特别是异丙基或环丙基)；而R16为氨基。
当R12为-N(R4)(SO2R3a)时，R1最优选选自C1-C4烷基、苄基、取代的苄基和取代的苯基；R2为C1-C4烷基；R2’为氢；R3a选自取代的苯基和萘基；R4为R16-亚烷基-；R7为氢、氟、甲基或氯；R5、R6和R8为氢；而R16选自羟基、二(C1-C4)氨基、(C1-C4烷基)氨基、氨基、吡咯烷基、哌啶子基、咪唑基和吗啉代。
当R12为-NHR4或-N(R4)(CH2R3b)时，R1优选选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的苄基、任选取代的苯基和任选取代的萘基甲基；R2为任选取代的C1-C4烷基，而R2’为氢；R3b选自任选取代的烷基；任选取代的苯基；联苯基，任选取代的芳烷基；和任选取代的杂环基；而R4选自氢，任选取代的C1-C4烷基；环己基；任选取代的苯基；任选取代的苄基；杂环基；杂芳基甲基；杂芳基乙基；和杂芳基丙基。更优选R4为R16-亚烷基-，其中R16为羟基、二(C1-C4)烷基氨基-、(C1-C4烷基)氨基-、氨基、C1-C4烷氧基-或N-杂环基。
当R12为-NHR4或-N(R4)(CH2R3b)时，R1最优选选自C1-C4烷基、任选取代的苄基和任选取代的苯基(更优选任选取代的苄基，例如苄基、氰基苄基)；R2为任选取代的C1-C4烷基(更优选丙基，特别是异丙基或环丙基)；R2’为氢；R3b选自任选取代的苯基、任选取代的杂环基和萘基；R4选自氢、任选取代的苄基、任选取代的杂环基，和R16-亚烷基-；R6和R7选自卤素、氰基、甲氧基或氢；R5和R8为氢；而R16选自二(C1-C4烷基氨基)-、(C1-C4烷基)氨基-、氨基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑基和吗啉基。
在式I的化合物的特别优选的亚属中，R1为苄基、卤代苄基(特别是Cl-苄基和F-苄基)、甲氧基苄基-、氰基苄基或萘基甲基-；R2为乙基或丙基；R2’为氢；R5为氢；R6为氢；R7为卤素、氰基、甲氧基或氢；R8为氢；而R12为-NHR4，其中R4为氢(更优选在此实施方案中，R1为苄基、卤代苄基、氰基苄基；而R2为丙基，特别是异丙基或环丙基)。
当R3b存在时，它最优选选自被一个或多个卤素、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基和或甲氧羰基取代的苯基[例如卤代苯基、多卤代苯基、甲苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氰基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、双(三氟甲基)苯基、羧基苯基、叔丁基苯基、甲氧羰基苯基]；哌啶基和萘基。
特别优选的化合物包括：
N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[3-(3-氰基-苄基)-7-羟基-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-3-氟-4-甲基-苯甲酰胺；
4-乙酰基-N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-甲氧基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰胺；
2-{1-[4-(2-氨基-乙基)-2-对甲苯基-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-3-苄基-4-氧-4H-色烯-7-腈；
3-苄基-2-[1-(4，4-二甲基-2-对甲苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-2-甲基-丙基]-4-氧-4H-色烯-7-腈；
苯并[1，3]二噁茂-5-羧酸(3-氨基-丙基)-{1-[7-氯-3-(3-氰基-苄基)-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[7-氯-3-(3-氰基-苄基)-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苯甲酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(7-氯-3-萘-1-基甲基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；
4-乙酰基-N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-氰基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[7-氯-3-(3-氰基-苄基)-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-3-氟-4-甲基-苯甲酰胺；
苯并[1，3]二噁茂-5-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氰基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
苯并[1，3]二噁茂-5-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
3-苄基-2-[1-(4，4-二甲基-2-对甲苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-2-甲基-丙基]-7-羟基-色烯-4-酮；
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-3-氟-4-甲基-苯甲酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-甲氧基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-3-氟-4-甲基-苯甲酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-甲氧基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲酰胺；
3-苄基-2-[1-(4，4-二甲基-2-对甲苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-2-甲基-丙基]-7-甲氧基-色烯-4-酮；
3-苄基-7-氟-2-{1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-色烯-4-酮；
3-苄基-2-[1-(4，4-二甲基-2-对甲苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-2-甲基-丙基]-7-氟-色烯-4-酮；
3-苄基-2-{1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-7-氰基-色烯-4-酮；
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲酰胺；
4-乙酰基-N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-3-氟-N-{1-[7-氟-3-(3-甲氧基-苄基)-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苯甲酰胺；
4-乙酰基-N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[7-氯-3-(3-氰基-苄基)-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺；
(2-{1-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-2-对甲苯基-1H-咪唑-4-基}-乙基)-氨基甲酸苄酯；
2-[1-(2-苯并[1，3]二噁茂-5-基-4，4-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-2-甲基-丙基]-3-苄基-7-氰基-色烯-4-酮；
4-乙酰基-N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-3-氟-4-甲基-苯甲酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[7-氟-3-(3-甲氧基-苄基)-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲氧基-苯甲酰胺；
苯并[1，3]二噁茂-5-羧酸(3-氨基-丙基)-{1-[7-氟-3-(3-甲氧基-苄基)-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-酰胺；
2-{1-[4-(2-氨基-乙基)-2-对甲苯基-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-3-苄基-7-氯-色烯-4-酮；
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-羟基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-3-氟-4-甲基-苯甲酰胺；
苯并[1，3]二噁茂-5-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-羟基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[7-氟-3-(3-甲氧基-苄基)-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[7-氟-3-(3-甲氧基-苄基)-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苯甲酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-[(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-环丙基-甲基]-4-甲基-苯甲酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-3-氟-N-{1-[7-氰基-3-(3-甲氧基-苄基)-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苯甲酰胺；
3-苄基-7-氯-2-[2-甲基-1-(2-对甲苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-丙基]-色烯-4-酮；
3-苄基-7-氟-2-{1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-色烯-4-酮；
2-[1-(4-氨基甲基-2-对甲苯基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙基]-3-苄基-7-氯-色烯-4-酮；
3-苄基-7-甲氧基-2-[2-甲基-1-(2-对甲苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-丙基]-色烯-4-酮；
2-[1-(2-苯并[1，3]二噁茂-5-基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-2-甲基-丙基]-3-苄基-7-氯-色烯-4-酮；
4-乙酰基-N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰胺；
4-乙酰基-N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[7-氰基-3-(3-甲氧基-苄基)-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺；
3-苄基-7-氯-2-{1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-色烯-4-酮；
3-苄基-7-氟-2-[2-甲基-1-(2-对甲苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-丙基]-色烯-4-酮；
2-[1-(2-苯并[1，3]二噁茂-5-基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-2-甲基-丙基]-3-苄基-7-氟-色烯-4-酮；
N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[7-氰基-3-(3-甲氧基-苄基)-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苯甲酰胺；
苯并[1，3]二噁茂-5-羧酸(3-氨基-丙基)-{1-[7-氰基-3-(3-甲氧基-苄基)-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-酰胺；
3-(2-{1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-7-甲氧基-4-氧-4H-色烯-3-基甲基)-苄腈；
3-{7-氯-2-[2-甲基-1-(2-对甲苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-丙基]-4-氧-4H-色烯-3-基甲基}-苄腈；
3-{7-甲氧基-2-[2-甲基-1-(2-对甲苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-丙基]-4-氧-4H-色烯-3-基甲基}-苄腈；
3-{7-氟-2-[2-甲基-1-(2-对甲苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-丙基]-4-氧-4H-色烯-3-基甲基}-苄腈；
N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[7-氯-3-(3-甲氧基-苄基)-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-3-氟-4-甲基-苯甲酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[3-(3-氰基-苄基)-7-甲氧基-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苯甲酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[3-(3-氰基-苄基)-7-甲氧基-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-3-氟-4-甲基-苯甲酰胺；
3-{2-[1-(2-苯并[1，3]二噁茂-5-基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-2-甲基-丙基]-7-氟-4-氧-4H-色烯-3-基甲基}-苄腈；
3-苄基-2-{1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-4-氧-4H-色烯-7-腈；
2-[1-(2-苯并[1，3]二噁茂-5-基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-2-甲基-丙基]-3-苄基-4-氧-4H-色烯-7-腈；
3-(7-氯-2-{1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-4-氧-4H-色烯-3-基甲基)-苄腈；
3-{2-[1-(2-苯并[1，3]二噁茂-5-基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-2-甲基-丙基]-7-甲氧基-4-氧-4H-色烯-3-基甲基}-苄腈；
3-(7-氟-2-{1-[2-(3-氟4-甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-4-氧-4H-色烯-3-基甲基)-苄腈；
苯并[1，3]二噁茂-5-羧酸(3-氨基-丙基)-{1-[7-氰基-3-(3-氰基-苄基)-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-酰胺；
苯并[1，3]二噁茂-5-羧酸(3-氨基-丙基)-{1-[3-(3-氰基-苄基)-7-甲氧基-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-酰胺；
苯并[1，3]二噁茂-5-羧酸(3-氨基-丙基)-{1-[3-(3-氰基-苄基)-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[3-(3-氰基-苄基)-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苯甲酰胺；
苯并[1，3]二噁茂-5-羧酸(3-氨基-丙基)-{1-[7-氯-3-(3-甲氧基-苄基)-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[7-氰基-3-(3-氰基-苄基)-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苯甲酰胺；
3-苄基-2-[2-甲基-1-(2-对甲苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-丙基]-4-氧-4H-色烯-7-腈；
2-[1-(2-苯并[1，3]二噁茂-5-基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-2-甲基-丙基]-3-苄基-7-甲氧基-色烯-4-酮；
N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[7-氯-3-(3-甲氧基-苄基)-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[7-氰基-3-(3-氰基-苄基)-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-3-氟-4-甲基-苯甲酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[3-(3-氰基-苄基)-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-3-氟-4-甲基-苯甲酰胺；
2-{1-[4-(2-氨基-乙基)-2-对甲苯基-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-7-氯-3-(3-甲氧基-苄基)-色烯-4-酮；
2-{1-[4-(2-氨基-乙基)-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-3-苄基-7-氟-色烯-4-酮；
2-{1-[4-(2-氨基-乙基)-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-3-苄基-4-氧-4H-色烯-7-腈；
2-{1-[4-(2-氨基-乙基)-2-对甲苯基-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-3-苄基-7-氟-色烯-4-酮；
2-{1-[4-(2-氨基-乙基)-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-7-氯-3-(3-甲氧基-苄基)-色烯-4-酮；
2-{1-[4-(2-氨基-乙基)-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-3-苄基-7-氯-色烯-4-酮；
3-苄基-2-{1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-7-甲氧基-色烯-4-酮；
3-(2-{1-[4-(2-氨基-乙基)-2-对甲苯基-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-7-氯-4-氧-4H-色烯-3-基甲基)-苄腈；
3-(2-{1-[4-(2-氨基-乙基)-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-7-氯-4-氧-4H-色烯-3-基甲基)-苄腈；
2-{1-[4-(2-氨基-乙基)-2-对甲苯基-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-7-氟-3-(3-甲氧基-苄基)-色烯-4-酮；
2-{1-[4-(2-氨基-乙基)-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-3-(3-氰基-苄基)-4-氧-4H-色烯-7-腈；
N-(3-氨基-丙基)-3-氟-N-{1-[7-羟基-3-(3-甲氧基-苄基)-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苯甲酰胺；
2-{1-[4-(2-氨基-乙基)-2-对甲苯基-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-3-(3-甲氧基-苄基)4-氧-4H-色烯-7-腈；
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-氰基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-4-乙氧基-苯甲酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-氰基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-6-三氟甲基-烟酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-6-三氟甲基-烟酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-异烟酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-4-氰基-苯甲酰胺；
4-乙酰氨基-N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-6-三氟甲基-烟酰胺；
苯并[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
苯并[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
4-乙酰氨基-N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰胺；
苯并[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-烟酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲氧基-苯甲酰胺；
苯并[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氰基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-氰基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-3-二甲基氨基-苯甲酰胺；
2-[1-(2-苯并[1，3]二噁茂-5-基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-2-甲基-丙基]-3-(3-甲氧基-苄基)-4-氧-4H-色烯-7-腈；
7-氯-3-(3-甲氧基-苄基)-2-[2-甲基-1-(2-对甲苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-丙基]-色烯-4-酮；
7-氯-2-{1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-3-(3-甲氧基-苄基)-色烯-4-酮；
2-[1-(2-苯并[1，3]二噁茂-5-基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-2-甲基-丙基]-7-氯-3-(3-甲氧基-苄基)-色烯-4-酮；
7-氟-3-(3-甲氧基-苄基)-2-[2-甲基-1-(2-对甲苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-丙基]-色烯-4-酮；
7-氟-2-{1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基-3-(3-甲氧基-苄基)-色烯-4-酮；
2-{1-[4-(2-氨基-乙基)-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基-7-氟-3-(3-甲氧基-苄基)-色烯-4-酮；
2-{1-[4-(2-乙酰氨基-乙基)-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-3-(3-甲氧基-苄基)-4-氧-4H-色烯-7-羧酸酰胺；
3-(2-{1-[4-(2-氨基-乙基)-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙基}-7-氟-4-氧-4H-色烯-3-基甲基)-苄腈；
N-{1-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-2-对甲苯基-1H-咪唑-4-基甲基}-乙酰胺；
苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氰基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氰基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氰基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氰基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氰基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
呋喃-2-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
呋喃-2-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
2，5-二甲基-呋喃-3-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氰基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
2，5-二甲基-呋喃-3-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
5-甲基-噻吩-2-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氰基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
5-甲基-噻吩-2-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
5-甲基-异噁唑-3-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氰基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
5-甲基-异噁唑-3-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
5-甲基-异噁唑-3-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氰基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
苯并[c]异噁唑-3-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
苯并[c]异噁唑-3-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-氨基-丙基)-[1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(3-氨基-丙基)-[(R)-1-(3-苄基-7-氰基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
N-(3-氨基-丙基)-N-[(R)-1-(3-苄基-7-氰基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-3-二甲基氨基-苯甲酰胺；
5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-羧酸(3-氨基-丙基)-[(R)-1-(3-苄基-7-氰基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
5-甲基-异噁唑-3-羧酸(3-氨基-丙基)-[(R)-1-(3-苄基-7-氰基-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(3-氨基-丙基)-[(R)-1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-氨基-丙基)-[(R)-1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
苯并[c]异噁唑-3-羧酸(3-氨基-丙基)-[(R)-1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；和
5-甲基-异噁唑-3-羧酸(3-氨基-丙基)-[(R)-1-(3-苄基-7-氟-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺。
实用性、测试和给药
一般实用性
一旦制备，本发明的化合物用于多种应用，包括改变有丝分裂。本领域技术人员可以理解，有丝分裂可以多种方式改变，即，可以通过增加或减少有丝分裂途径中的组分的活性来影响有丝分裂。换句话说，有丝分裂可通过抑制或者活化某些组分而干扰平衡来影响(如被破坏)。类似的方法可用于改变减数分裂。
在优选的实施方案中，本发明的化合物用于抑制有丝分裂纺缍体形成，由此导致有丝分裂中延长的细胞周期停止。在这方面，术语“抑制”是指减少或干扰有丝分裂纺缍体形成或导致有丝分裂纺缍体功能障碍。本文的术语“有丝分裂纺缍体形成”是指通过有丝分裂驱动蛋白将微管组合成双极结构。本文的术语“有丝分裂纺缍体功能障碍”是指有丝分裂停止或者单极纺缍体形成。
本发明的化合物用于与有丝分裂驱动蛋白，KSP结合和/或抑制其活性。在优选的实施方案中，KSP是人KSP，尽管该化合物可以用于与来自其它生物体的KSP驱动蛋白结合。在这方面，“抑制”意指增加或减少纺缍极分离，导致有丝分裂纺缍极的畸形，即张开(splaying)，或者导致有丝分裂纺缍体的形态干扰。为这些目的的KSP的定义中还包括KSP的变体和/或片段。参见美国专利6,437,115，该文献引入本文作参考。还已证明本发明的化合物对KSP具有特异性。但是，本发明包括将该化合物用于结合或调节其它有丝分裂驱动蛋白。
本发明的化合物用于治疗细胞增殖性疾病。可用本文提供的化合物、组合物和方法治疗的疾病状态包括但不限于癌症(以下进一步讨论)、自体免疫疾病、真菌病、关节炎、移植物排斥反应、炎性肠病、医疗过程(包括但不限于手术、血管成形术等)后诱发的细胞增殖。治疗包括抑制细胞增殖。可以理解，在一些情况下，细胞有可能不处在异常状态，而且仍需要治疗。因此，在一个实施方案中，本发明包括应用于即将罹患这些疾病或状态之任一种的细胞或者受试者。
认为本文提供的化合物、组合物和方法对于治疗癌症特别有用，所述癌症包括实体瘤，如皮肤、乳腺、脑、子宫颈癌、睾丸癌等。更具体而言，可用本发明的化合物、组合物及方法治疗的癌症包括但不限于：心：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、末分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(胰管腺癌、胰岛瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、胰腺癌)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、维尔姆斯肿瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、过渡细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺癌、腺癌样肿瘤、脂瘤)；肝脏：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺癌、血管瘤；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性脊髓瘤、恶性巨细胞肿瘤脊索瘤、软骨骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管瘤、胚组织瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊索(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(子宫颈癌、肿瘤前子宫颈发育异常)、卵巢(卵巢癌(浆液囊腺癌、假粘液性囊腺癌、未分类的癌)、粒层-膜细胞肿瘤、塞尔托利-莱迪希细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄簇状肉瘤(胚胎横组肌肉瘤))、输卵管(癌)；血液：血液(髓细胞样白血病(急胜和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合症)、何杰金病、非何杰金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济肉瘤、痣发育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、癫痕瘤、牛皮癣；以及腺体：成神经细胞瘤。因此，本文所用术语“癌细胞”包括患任何一种如上所述的病症的细胞。
测试
为测定KSP-调节活性，通常将KSP或者本发明的化合物不可扩散地结合在不溶性载体上，所述载体具有单独的样品接受区域(如微量滴定板、阵列(array)等)。该不溶性载体可由任何样品可结合于其上的材料制成，易于与可溶性材料分离，或者与整个筛选方法相适应。这种载体的表面可以是固体或者多孔性的，而且可以是任何方便的形状。合适的不溶性载体的实例包括微量滴定板、阵列、膜和珠。这些材料通常由玻璃、塑料(如聚苯乙烯)、多糖、尼龙或者硝基纤维素、TefionTM等制成。微量滴定板和阵列特别方便，因为使用少量试剂和样品即可同时进行大量的测定。样品的具体结合方式不是关键性的，只要其与试剂以及本发明的整个方法相适应，保持化合物的活性而且不可扩散即可。优选的结合方法包括使用抗体(当蛋白质结合于载体上时，其不会立体地阻断配体结合位点或者活化序列)、直接结合在“粘性”或者离子载体上、化学交联、在表面上合成蛋白质或试剂等。在结合样品后，通过洗涤除去过量未结合的材料。然后可通过与牛血清白蛋白(BSA)、酪蛋白或者其他无毒蛋白或者其他物质一起温育而将样品接受区域阻断。
本发明的化合物本身可以用于抑制有丝分裂驱动蛋白，特别是KSP的活性。在一个实施方案中，将本发明的化合物与KSP混合，病测定KSP的活性。驱动蛋白(包括KSP)活性在本领域中是已知的，而且包括一种或者多种驱动蛋白活性。驱动蛋白活性包括影响ATP水解的能力；微管结合；滑动以及聚合/解聚(对微管动力学的影响)；与纺锤体的其他蛋白质结合；与细胞周期控制中涉及的蛋白质结合；作为其他酶，如激酶或者蛋白酶的底物；以及特异性驱动蛋白细胞活性如纺锤极分离。
进行游动测定的方法对于本领域技术人员而言是已知的(例如参见：Hall等人(1996)，Biophys.J，71：3467-3476；Turner等人，1996AnalBiochem.242(1)：20-5；Gittes等人，1996，Biophys.J.70(1)：418-29；Shirakawa等人，1995，J.Exp.Biol 198：1809-15；Winkelmann等人，1995，Biophys.J.68：2444-53；Winkelmann等人，1995，Biophys.J.68：72S)。
也可使用本领域中已知的测定ATP酶水解活性的方法。优选地，使用基于溶液的测定。美国专利6,410,254描述了这种测定，该文献引入本文作参考。或者，使用常规方法。例如，可对驱动蛋白的Pi释放进行定量。在一个优选的实施方案中，ATP酶水解活性测定使用0.3M PCA(高氯酸)和孔雀绿试剂(8.27mM钼(II)酸钠、0.33mM孔雀绿草酸盐，以及0.8mM TrionX-100)。为进行该测定，将10μL反应物在90μL冷的0.3M PCA中终止反应。使用磷酸盐标准物，所以可将数据转化为mM所释放的无机磷酸盐。当所有的反应物和标准物都已在PCA中终止反应时，在例如微量滴定板的相关孔中添加100μL孔雀绿试剂。使混合物显色10-15分钟，然后读取板在650nm处的吸光度。如果使用磷酸盐标准物，则可将吸光度读数转化为mM Pi，并相对时间作图。另外，本领域中已知的ATP酶实验包括荧光素酶测定。
驱动蛋白运动域的ATP酶活性也可用于监测试剂的作用，且对本领域技术人员而言是已知的。在一个实施方案中，在没有微管存在下进行驱动蛋白的ATP酶测定。在另一个实施方案中，在微管存在下进行ATP酶测定。在以上测定中可检测不同类型的试剂。在优选的实施方案中，试剂的作用不依赖于微管和ATP的浓度。在另一个实施方案中，通过增加ATP、微管或者这两者的浓度，可降低试剂对驱动蛋白ATP酶的作用。在又一个实施方案中，通过增加ATP、微管或者这两者的浓度，可增强试剂的作用。
体外抑制KSP的生化活性的化合物然后可在体内进行筛选。体内筛选方法包括细胞周期分布、细胞生存力，或者有丝分裂纺锤体的存在、形态、活性、分布或者数目的测定。例如通过流式细胞仪监测细胞群的细胞周期分布的方法对于本领域技术人员而言是己知的，测定细胞生存力的方法也是如此。例如参见美国专利6,437,115，该文献引入本文作参考。监测纺锤体的形成和畸形的显微方法对于本领域技术人员而言也是已知的(例如参见：Whitehead and Rattner(1998)，J，Cell Sci.111：2251-61；Galgio等人，(1996)J.Cell Biol.，135：399-414)，这些文献引入本文作参考。
本发明的化合物抑制KSP驱动蛋白。抑制作用的一个量度是IC50，其定义为KSP的活性相对于对照降低50％的化合物浓度。优选的化合物IC50低于约1mM，在优选实施方案中，IC50低于约100μM，在更优选的实施方案中，IC50低于约10μM，在特别优选的实施方案中，IC50低于约1μM，在尤为优选的实施方案中，IC50低于约100nM，而在最优选的实施方案中，IC50低于约10nM。IC50的测量使用如本文所述的ATP酶测定进行。
抑制作用的另一个量度是Ki。对于IC50低于1μM的化合物，Ki或者Kd定义为本文所述的化合物与KSP相互作用的离解速率常数。优选的化合物具有低于约100μM的Ki，在优选实施方案中，Ki低于约10μM，在特别优选的实施方案中，Ki低于约1μM，在尤为优选的实施方案中，Ki低于约100nM，而在最优选的实施方案中，Ki低于约10nM。
化合物的Ki基于三个假设和Michaelis-Menten方程由IC50测定。第一，仅一个化合物分子结合在酶上，而且没有协同性。第二，活性酶的浓度和测试化合物是已知的(例如，在制剂中没有显著量的杂质或者失活形式)。第三，酶-抑制剂复合物的酶促速率是零。速率(即化合物浓度)数据拟合于以下方程中：
V = V max E 0 [ I - ( E 0 + I 0 + Kd ) - ( E 0 + I 0 + Kd ) 2 - 4 E 0 I 0 2 E 0 ]
其中V是观察的速率，Vmax是游离酶的速率，I0是抑制剂浓度，E0是酶浓度，而Kd是酶-抑制剂复合物的离解常数。
抑制作用的再一个量度是GI50，其定义为导致细胞生长速率降低50％的化合物浓度。优选的化合物具有低于约1mMGI50；GI50低于约20μM的化合物是更优选的；GI50低于约10μM的化合物是更优选的；GI50低于约1μM的化合物是更优选的；GI50低于约100nM的化合物是更优选的；GI50低于约10nM的化合物是更优选的。GI50通过使用诸如本文所述的细胞增殖测定来测定。发现这类化合物抑制细胞增殖。
小分子抑制剂的体外效力例如通过测定人卵巢癌细胞(SKOV3)在与9点稀释系列的化合物接触72小时后的生存力来测定。细胞生存力通过测定甲，一种通过MTS/PMS，可商购得到的试剂的生物还原形成的产物的吸光度来测定。剂量反应曲线上的各点计算为72小时的未处理的对照细胞的百分数减去背景吸收(完全细胞杀死)。
已成功地用于临床治疗癌症(癌症化学疗法)的抗增殖化合物的GI50是有很大变化的。例如，在A549细胞中，紫杉醇GI50为4nM，阿霉素为63nM，5-氟尿嘧啶为1μM，而羟基脲为500μM(由NationalCancer Institute，Developmental Therapeutic Program，http://dtp.nci.nih.gov/提供的数据)。因此，抑制细胞增殖的化合物可能是有用的，与表现抑制作用的浓度无关。
为了将本发明的化合物用于筛选结合KSP驱动蛋白的化合物的方法，将KSP结合在载体上，然后在测定中添加本发明的化合物。或者，将本发明的化合物结合在载体上，并添加KSP。可在其中寻求新的结合剂的化合物种类包括特异性抗体、在化学文库的筛选中鉴定的非天然结合剂、肽类似物等。特别感兴趣的是筛选对于人细胞毒性低的候选药物的筛选测定。为此目的可使用多种测定，包括标记的体外蛋白-蛋白结合测定、电泳淌度位移测定、用于蛋白结合的免疫测定、官能团测定(磷酸化测定等)等。
可以多种方式测定本发明的化合物与KSP的结合。在优选的实施方案中，本发明的化合物例如用荧光或者放射活性基团标记，然后直接测定结合。例如，这可如下进行：将KSP的全部或者一部分连接在固体载体上，添加经标记的测试化合物(例如其中至少一个原子被可检测的同位素置换的本发明的化合物)，洗掉过量试剂，并测定标记物的量是否是固体载体上存在的标记物的量。
本文的术语“标记”是指化合物直接或者间接地用提供检测信号的标记物标记，所述标记物例如是放射同位素、荧光标记、酶、抗体、颗粒(如磁性颗粒)、化学发光标记或者特异性结合分子等。特异性结合分子包括成对物质，如生物素和抗生蛋白链菌素，地高新和抗地高新等。对于特异性结合物，根据如上概述的已知方法，互补一方通常与用供检测的分子标记。标记物可直接或者间接提供可检测的信号。
在某些实施方案中，仅标记组分之一。例如，可用125I或者荧光团在酪氨酸位置处标记驱动蛋白。或者，用不同的标记物标记一个以上组分，例如蛋白质用125I标记，而有丝分裂剂用荧光团标记。
本发明的化合物也可用作筛选其他候选药物的竞争剂。本文所用的术语“候选药物”或者同义词是指要检测其生物活性的任何分子，如蛋白质、寡肽、小有机分子、多糖、多核苷酸等。它们可能能够直接或者间接改变细胞增殖表型或者细胞增殖序列的表达，所述细胞增殖序列包括核酸序列和蛋白质序列。在其他情况下，筛选细胞增殖蛋白结合和/或活性的改变。该类型的筛选可在有或者没有微管存在下进行。在筛选蛋白结合或活性时，优选的实施方案不包括任何已知结合该特定的蛋白的分子，所述蛋白例如聚合物结构(如微管)以及能量源(如ATP)。本文测定的优选实施方案包括在其内源天然状态下不结合细胞增殖蛋白的候选药物，本文称其为“外源性”药物。在另一优选的实施方案中，外源性药物进一步排除KSP的抗体。
候选药物可包括多种化学物质类别，但通常它们是有机分子，优选分子量超过100且小于约2500道尔顿的小有机分子。候选药物包括与蛋白的结构相互作用，特别是氢键和亲脂性结合所必需的官能团，其通常至少包括胺、羰基、羟基、醚或者羧基，优选至少这些化学官能团的两种。候选药物经常包括环状碳或者杂环结构和/或芳香或者多芳香结构，它们被一个或者多个上述官能团取代。候选药物还在生物分子中发现，所述生物分子包括肽、糖、脂肪酸、甾体化合物、嘌呤、嘧啶以及它们的衍生物、结构类似物或者组合。
候选药物得自包括合成或者天然化合物的文库的多种来源。例如，有多种方法随机和定向合成多种有机化合物及生物分子，包括随机寡核苷酸的表达。或者，细菌、真菌、植物和动物提取物形式的天然化合物文库也是可获得或者容易产生的。另外，天然或者合成制备的文库及化合物容易地通过常规的化学、物理和生物化学方法进行修饰。已知的药物可进行定向或者随机化学修饰，如酰化、烷化、酯化和/或酰胺化，以产生结构类似物。
竞争性筛选测定可通过在第一个样品中混合KSP以及候选药物来进行。第二个样品包括本发明的化合物、KSP以及候选药物。这可在有或者没有微管存在下进行。测定这两个样品的候选药物结合，而两个样品之间的结合变化或者不同表明存在能够结合KSP并可能抑制其活性的药物。也就是说，如果第二个样品中候选药物的结合不同于第一个样品，则表明候选药物能够结合KSP。
在优选的实施方案中，候选药物与KSP的结合通过使用竞争性结合测定来测定。在该实施方案中，竞争剂是已知与KSP结合的结合物质，如抗体、肽、结合配偶体、配体等。在某些情况下，例如在候选药物和结合物质之间，用结合物质置换候选药物，可存在竞争性结合。
在一个实施方案中，候选药物是经标记的。首先将候选药物或者竞争剂或者它们两个添加至KSP中，其时间足以进行结合，如果有结合的话。可在任何有利于最佳活性的温度下进行温育，通常在4-40℃之间。
温育的时间根据最佳活性来选择，但也可进行最佳化，以有利于快速高通量筛选。通常0.1-1小时是足够的。过量试剂通常被除去或者洗掉。接着添加第二组分，然后观察有或者没有经标记的组分，以表明结合。
在优选的实施方案中，首先添加竞争剂，然后添加候选药物。竞争剂的置换是候选药物与KSP结合并由此能够结合以及可能抑制KSP活性的指标。在该实施方案中，任一组分可进行标记。因此，例如，如果竞争剂是经标记的，则在洗涤溶液中存在标记物表明被药物置换。或者，如果候选药物是经标记的，在载体上存在标记物表明置换。
在另一个实施方案中，首先添加候选药物，并进行温育和洗涤，然后添加竞争剂。不存在竞争剂的结合可能表明候选药物以更高的亲和力与KSP结合。因此，如果候选药物是经标记的，在载体上存在标记物，并且没有竞争剂结合，有可能表明候选药物能够与KSP结合。
抑制作用通过筛选能够抑制KSP活性的候选药物来测试，其包括以下步骤：如上混合候选药物和KSP，并测定KSP生物活性的改变。因此，在该实施方案中，候选药物应与KSP结合(虽然这可能不是必需的)，并如本文定义改变其生物或者生化活性。该方法包括细胞的体外筛选法和体内筛选法，用于筛选包括细胞周期分布、细胞生存力的改变，或用于筛选有丝分裂纺锤体的存在、形态、活性、分布或者量，如以上概述。
或者，可使用不同的筛选，以鉴定与天然KSP结合但不与修饰的KSP结合的候选药物。
可在测定中使用阳性对照和阴性对照。优选所有的对照和测试样品都至少平行三份进行，以得到统计学显著性的结果。所有样品的温育时间应足以使药物与蛋白质结合。在温育后，洗涤所有的样品，使得没有非特异性结合材料，并测定通常经标记的药物结合的量。例如，当采用放射性标记物时，样品可在闪烁计数器中计数，以测定结合化合物的量。
在筛选测定中可包括多种其他试剂。这些试剂包括例如盐、中性蛋白质(如白蛋白)、洗涤剂等，它们可以用于促进最佳的蛋白-蛋白结合和/或降低非特异性或者背景相互作用。还可使用可提高测定效率的试剂，如蛋白酶抑制剂、核酸酶抑制剂、抗微生物剂等。可以任何顺页序添加组分的混合物，以提供所需的结合。
给药
因此，本发明的化合物给药于细胞。本文的“细胞”是指有丝分裂或减数分裂可以改变的任何细胞。本文的“给药”是指给予细胞培养物或患者中的细胞治疗有效剂量的本发明的化合物。本文的“治疗有效剂量”是指产生其给药所欲产生的作用的剂量。确切的剂量取决于治疗目的，并由本领域技术人员使用已知的技术来确定。本领域中已知，可能需要根据全身与局部给药、给药途径、年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、给药时间、配方的性质、药物相互作用以及需要治疗的确切病症及其严重程度进行调整，而且可由本领域技术人员用常规的实验来确定。但是，用于治疗肿瘤生长，例如结肠或乳癌的式I的化合物的有效量(通常通过静脉内给药)通常范围是：对于每周一次或每月一次的给药方案而言，每次给药为0.1-100(包括1-100)mg/m2受者表面积，通常对于每周一次至每月一次的给药方案而言，每次给药为2-30mg/m2受者表面积。式I的化合物的盐、溶剂化物或者盐的溶剂化物的有效量的可以确定为式I的化合物本身有效量的一定比例。设想类似的剂量对于本文所提到的其它病症的治疗而言是合适的。
为本发明的目的，“患者”包括人和其他动物(特别是哺乳动物)以及其他生物体。因此，该方法可应用于人的治疗和兽医应用中。在优选的实施方案中，患者是哺乳动物，而在最优选的实施方案中，患者是人。
具有所希望的药理活性的本发明的化合物可以给予患者，优选以包含药用赋形剂的药学可接受的组合物给予患者，如本文所述。根据引入的方式，该化合物可以如下讨论的多种方式配方。治疗活性化合物在配方中的浓度可为约0.1-100重量％。
药物可单独或者与其他治疗(即放射疗法)或者其他化学治疗剂如似乎作用于微管形成的紫杉烷类药物或拓朴异构酶I抑制剂喜树碱类一起给予。使用时，可以在本发明的化合物给药之前、同时或之后进行其它化学治疗剂给药。在本发明的一个方面，本发明的化合物与一种或多种其它化学治疗剂联合给药。“联合给药”是指将本发明的化合物给予患者，使得在患者的血流中可以同时发现本发明的化合物和联合给药的化合物，而不管化合物实际上何时给药，包括同时给药。
本发明的化合物和组合物的给药可以多种方式完成，包括但不限于口服、皮下、静脉内、鼻内、经皮、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或者眼内。在某些情况下，例如在治疗伤口和炎症时，该化合物或组合物可直接以溶液或者喷雾剂施用。
药物剂型包括式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物和一种或多种药用赋形剂。如本领域中已知，药用赋形剂是第二成分，其功能是促使或促进各种剂型(例如口服剂型如片剂、胶囊剂和液体；局部剂型如皮肤、眼睛和耳用剂型；栓剂；注射剂；呼吸用剂型等)的药或药物的递送。药用赋形剂包括惰性或非活性成分、增效剂或实质上有助于活性成分的医疗效果的化学物质。例如，药用赋形剂可以用于改善流动特征、产品均匀性、稳定性、味道或外观，以使剂量操作和给药容易，从而方便使用，或者控制生物利用度。虽然药用赋形剂常被描述为惰性或无活性，但在本领域中可以认识到在药用赋形剂的性质和含有它们的剂型之间存在一定的关系。
适用作载体或稀释剂的药用赋形剂在本领域中是已知的，并且用于多种配方。例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，A.R.Gennaro，Editor，Mack Publishing Company(1990)；Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，A.R.Gennaro，Editor，Lippincott Williams&Wilkins(2000)；Handbook ofPharmaceutical Excipients，3rd Edition，A.H.Kibbe，Editor，AmericanPharmaceutical Association，and Pharmaceutical Press(2000)；和Handbook of Pharmaceutical Additives，compiled by Michael and IreneAsh，Gower(1995)，各文献均引入本文作参考。
口服固体剂型如片剂通常包含一种或多种药用赋形剂，它们例如可以有助于赋予令人满意的加工和压缩特征，或者给片剂提供附加的所需物理特征。这些药用赋形剂可以选自稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、甜味剂、聚合物、蜡或其它延迟溶解的物质。
用于静脉内给药的组合物一般包含静脉内液体，即简单化学物质如糖、氨基酸或电解质的无菌溶液，它们可以容易地被循环系统递送和消化。这些液体可以用注射用水USP制备。
常用于静脉内(IV)的液体公开在Remington，the Science andPractice of Pharmacy[前面提供的完整引文]中，并包括：
醇(例如在右旋糖和水(″D/W″)中[例如5％右旋糖]或在生理盐水溶液(″NSS″)中的右旋糖和水[例如5％右旋糖]中；例如5％醇)；
合成氨基酸如Aminosyn、FreAmine、Travasol，例如分别为3.5或7；8.5；3.5、5.5或8.5％；
氯化铵，例如2.14％；
葡聚糖40，在NSS中，例如10％，或者在D5/W中，例如10％；
葡聚糖70，在NSS中，例如6％，或者在D5/W中，例如6％；
右旋糖(葡萄糖，D5/W)，例如2.5-50％；
右旋糖和氯化钠，例如5-20％右旋糖和0.22-0.9％NaCl；
乳酸化Ringer′s(Hartmann′s)，例如NaCl 0.6％、KCl 0.03％、CaCl20.02％；
乳酸盐0.3％；
甘露糖醇，例如5％，任选与右旋糖，例如10％，或者NaCl，例如15或20％组合；
多种含有电解质、右旋糖、果糖、转化糖Ringer′s的不同组合的电解质溶液，例如NaCl 0.86％、KCl 0.03％、CaCl20.033％；
碳酸氢钠，例如5％；
氯化钠，例如0.45、0.9、3或5％；
乳酸钠，例如1/6M；和
无菌注射用水。
这种液体的pH可以改变，并且通常为3.5-8，如本领域中已知。
以下实施例用于更详细地描述使用上述发明的方式并描述关于实施本发明的各个方面所考虑的最佳方式。应理解的是，这些实施例绝不是对本发明真实范围的限制，而仅是用于说明目的。在本说明书中引用的所有的出版物，包括但不限于专利和专利申请都引入本文作参考，如同各单独的出版物在本文中具体和单独地指出是引入本文作参考一样。
实施例
所有无水溶剂均购自Aldrich Chemical Company，在SureSeal容器中。加入试剂，并用单通道或多通道移液管进行水萃取。用Whatman/Polyfiltronics 24孔、10mL过滤模块进行过滤。用LabconcoVortex-Evaporator或者用4×6氮多支管刮除来从阵列上蒸发挥发性物质。
实施例1
合成化合物
Figure C0381406600792
Figure C0381406600801
a)3-苯基-丙酸3-氯-苯酯
23℃下在5分钟内向3-氯苯酚(1，50.1g，0.3mol)、三乙胺(TEA，85mL)和CH2Cl2(500mL)的溶液中加入氢化肉桂酰氯(2，31mL，0.3mol)。30分钟后，将反应混合物真空浓缩。然后将粗浆溶于10∶1己烷∶EtOAc(300mL)，并用1N NaOH(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并用硅胶塞过滤(10∶1己烷∶EtOAc冲洗)。将洗脱液浓缩，得到78g浅黄色油，将其不经任何进一步纯化而使用。
b)1-(4-氯-2-羟基-苯基)-3-苯基-丙-1-酮
140℃下在15分钟内将AlCl3(52g，0.39mol)缓慢加入酯3(78g，0.3mol)中。再过15分钟后，气体释放终止，将反应混合物倾入1L烧瓶中，并冷却至RT。将所得固体溶于CH2Cl2(100mL)，并缓慢地用1N HCl(200mL)终止反应。用EtOAc(600mL)稀释此混合物，并分离各层。用盐水(100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将粗油溶于20∶1己烷∶EtOAc(500mL)，并用硅胶塞冲洗(100％己烷；20∶1己烷∶EtOAc冲洗)。将滤液浓缩，得到浅褐色油，用闪蒸柱色谱法(50∶1己烷∶EtOAc；40∶1己烷∶EtOAc；30∶1己烷∶EtOAc；20∶1己烷∶EtOAc)将其纯化，得到31.2g(40％)4，为一种白色固体。
c)2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸5-氯-2-(3-苯基-丙酰基)-苯酯
将苯酚4(23.18g，89.1mmol)、BOC-D-缬氨酸(5，21.29g，98.05mmol)、HBTU(40.57g，107mmol)、TEA(37mL，265mmol)和CH2Cl2(155mL)的溶液于23℃下保持5小时。用EtOAc(500mL)稀释反应混合物，并用饱和NH4Cl水溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。用闪蒸柱色谱法(100％己烷；50∶1己烷∶EtOAc；40∶1己烷∶EtOAc；30∶1己烷∶EtOAc；20∶1己烷∶EtOAc；10∶1己烷∶EtOAc)纯化所得残余物，得到35.7g(87％)的6，为一种黄色油。
d)[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将酯6(35.55g，79.17mmol)、K2CO3(21.8g，158.4mmol)和DMF(264mL)的混合物放置在140℃油浴中。30分钟后，用H2O(300mL)终止反应混合物的反应，并用Et2O(3×200mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。用闪蒸柱色谱法(10∶1己烷∶EtOAc)纯化所得残余物，得到3.5g(10.2％)7。
e)2-(1-氨基-2-甲基-丙基)-3-苄基-7-氯-色烯-4-酮
将色酮7(1.8g，4.18mmol)和TFA∶H2O(97.5∶2.5，30mL)在23℃下保持1小时。浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc(100mL)并用1N NaOH(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到一种无色油，将其不经进一步纯化而使用。
f)N-{2-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基氨基]-1，1-二甲基-乙基}-4-甲基-苯甲酰胺
将色酮8(72mg，0.22mmol)、醛9(65mg，0.32mmol)、Na(OAc)3BH(184mg，0.87mmol)和CH2Cl2(1mL)于23℃下保持3小时。用EtOAc(20mL)稀释反应混合物，并用1N NaOH(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。用闪蒸柱色谱法(3∶1己烷∶EtOAc)纯化所得残余物，得到80mg(70％)10，为一种白色固体。
g)3-苄基-7-氯-2-[1-(4，4-二甲基-2-对甲苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-2-甲基-丙基]-色烯-4-酮
将色酮10(80mg，0.15mmol)、POCl3(0.1mL，1.1mmol)和PhMe(1mL)加热至110℃。3.5小时后，加入另一部分POCl3(0.1mL，1.1mmol)。1小时后，用EtOAc(20mL)稀释反应混合物，并用1N NaOH(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。用闪蒸柱色谱法(20∶1CHCl3∶MeOH)纯化所得残余物，得到50mg(65％)11，为一种白色固体。
实施例2
合成化合物
a)制备{3-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
将色酮8(420mg，1.24mmol)、醛12(280mg，1.6mmol)、NaCN(OAc)3BH(790mg，3.7mmol)和CH2Cl2(4.1mL)于23℃下保持3小时。用EtOAc(20mL)稀释反应混合物，并用1N NaOH (5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。用闪蒸柱色谱法(5∶1己烷∶EtOAc；3∶1己烷∶EtOAc)纯化所得残余物，得到460mg(75％)13，为一种粘性油。
b)制备{3-[[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
23℃下向色酮13(1.3g，2.6mmol)、二异丙基乙胺(DIEA，1.8mL)和CH2Cl2(7.5mL)的溶液中加入对甲苯酰氯(0.7mL，5.22mmol)。2.5小时后，用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，并用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。用闪蒸柱色谱法(3∶1己烷∶EtOAc)纯化所得残余物，得到1.43g(89％)14，为一种无色油。
c)制备N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲酰胺
将色酮14(1.43g，2.32mmol)和TFA∶H2O(97.5∶2.5，30mL)在23℃下保持1小时。浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc(100mL)，并用1N NaOH(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到一种白色固体，由1H NMR和LCMS分析认定其为＞95％纯。
使用类似于以上实施例2所述的方法制备以下化合物。
Figure C0381406600831
实施例3
合成化合物
将羰基二咪唑(9.14g，56.37mmol)缓慢加入BOC-D-缬氨酸(5，12.25g，56.37mmol)和THF(185mL)的室温溶液中。1小时后，用50％NaCl水溶液(200mL)洗涤溶液，然后用盐水(2×200mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到一种白色固体，将其不经进一步纯化而使用。
将(2-溴乙基)苯(2.51mL，18.38mmol)、镁屑(477mg，19.62mmol)和THF(20mL)于60℃下加热1小时，然后冷却至室温。将16(2.0g，9.19mmol)和THF(20mL)的溶液冷却至0-5℃。然后通过注射器将苯乙基氯化镁溶液加入0-5℃的缬氨酸咪唑溶液中。通过内部温度计监测温度，并使其不超过15℃。将反应混合物于0-5℃下保持1小时。用饱和NH4Cl水溶液(20mL)终止反应混合物的反应，并用EtOAc(100mL)稀释。分离各层，并用盐水(30mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。用闪蒸柱色谱法(10∶1己烷∶EtOAc；5∶1己烷∶EtOAc)纯化所得残余物，得到1.15g(41％)17。LRMS(MH-tBuOCO)m/z 206.1。
通过注射器将LHMDS(1.M，在THF中，9.53mL，3.3当量)缓慢加入酮17(882mg，2.89mmol)的-78℃溶液中。在加入完成后，将所得浅橙色溶液于-78℃下保持40分钟。通过注射器滴加纯的4-氯-2-氟苯甲酰氯(18，460μL，2.89mmol)(假设密度为1.20g/mL)。反应溶液变成橙色，并将其保持40分钟。用饱和NH4Cl水溶液(20mL)终止反应溶液的反应，并用EtOAc(50mL)稀释。分离各层，并用盐水(30mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。用闪蒸柱色谱法(10∶1己烷∶EtOAc)纯化所得残余物，得到1.15g(86％)19。LRMS(MH-HF)m/z 442.1。
将19(1.15g，2.49mmol)、K2C03(420mg，3.04mmol)和DMF(12mL)的混合物于室温下保持30分钟。用盐水(50mL)终止黄色反应溶液的反应，并用Et2O(50mL)稀释。分离各层，并用盐水(2×50mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。用闪蒸柱色谱法(10∶1己烷∶EtOAc)纯化所得残余物，得到20。LRMS(MH)m/z442.1。
使用类似于以上实施例2和3所述的方法制备以下所示的化合物。
实施例4
可选的化合物制备方法
Figure C0381406600862
在1分钟内在N2气氛下将氯甲酸乙酯(11.0mL，115mmol)加入BOC-D-缬氨酸(5，25.0g，115mmol)、三乙胺(16.0mL，115mmol)和THF(145mL)的0-5℃溶液中。使反应溶液的内部温度升至9℃。15分钟后，在5分钟内加入二甲基羟胺盐酸盐(13.46g，138mmol)、三乙胺(32.0mL，230mmol)和THF(110mL)的混合物。将内部温度升至17℃。一旦完成加入，移出冰/H2O浴，并将反应溶液于23℃下保持1小时。然后浓缩反应溶液。将粗残余物溶于EtOAc(200mL)，并用1N HCl(200mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到30g(～100％)21，为一种无色油，将其不经进一步纯化而使用。
23℃和N2气氛下，在配备回流冷凝器的1L圆底烧瓶中混合(2-溴乙基)苯(38.0mL，273mmol)、镁屑(7.0g，289mmol)和Et2O(500mL)。～10分钟后，反应混合物开始放热，使反应混合物进行至回流，并间歇地用冰/H2O浴冷却。1.5小时后，完成格利雅反应，并将溶液冷却至23℃。通过套管将21(18.0g，82.7mmol)和Et2O(200mL)的溶液加入苯乙基溴化镁的20℃溶液中。通过内部温度计监测温度，并使其不超过～30℃。通过内部温度计监测反应混合物温度，并用冰/H2O浴调节(20-30℃)。在23℃下1小时后，通过倾入1N HCl(300mL)终止反应混合物的反应。分离各层，并用盐水(100mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。用闪蒸柱色谱法(10∶1己烷∶EtOAc)纯化所得残余物，得到13.4g(53％)17。LRMS(MH-tBuOCO)m/z 206.1。
在～3分钟内通过注射器将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LHMDS，1.0M，在THF中，94.0mL，3.3当量)缓慢加入酮17(8.74g，28.62mmol)和THF(100mL)的-78℃溶液中。通过内部温度计监测反应溶液温度，并以足以防止温度超出-54℃的速率加入碱。加入完成后，将所得溶液于-78℃下保持30分钟。在～1分钟内通过注射器滴加纯的4-氯-2-氟苯甲酰氯(18，4.58mL，28.62mmol)(假设密度为1.20g/mL)(温度从-78℃升至-59℃)。将反应溶液于-78℃下保持30分钟。用1NHCl(100mL)终止反应混合物的反应。分离各层，并用盐水(100mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将所得残余物不经进一步纯化而使用。
将以上粗产物、K2CO3(4.75g，34.34mmol)和DMF(100mL)的混合物于23℃下保持30分钟。通过加入Et2O(200mL)和盐水(200mL)终止反应混合物的反应。分离各层，并用盐水(2×200mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将所得残余物吸附于硅胶(CH2Cl2)，并用闪蒸柱色谱法(10∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到11.5g(91％，2步)20，为一种白色固体。LRMS(MH)m/z442.1。
实施例5
Figure C0381406600881
5分钟内在N2气氛下将甲基氯化镁(82.5mL，3.0M，在THF中，247mmol)加入21(17.95g，69.0mmol)和THF(200mL)的0-5℃溶液中。通过内部温度计监测反应混合物温度，并以足以防止温度超过19℃的速率加入格氏试剂。一旦完成加入，移出冷却浴，并将反应混合物在23℃下保持2小时。然后用1N HCl(100mL)终止反应混合物的反应。分离各层，并用盐水(100mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到12.5g(84％)22，为一种白色固体(根据1H NMR为＞95％纯)，将其不经进一步纯化而使用。
在3分钟内通过注射器将LHMDS(128mL，1.0M，在THF中)加入酮22(12.5g，58.1mmol)和THF(200mL)的-78℃溶液中。通过内部温度计监测反应溶液温度，并以足以防止温度超过-58℃的速率加入碱。30分钟后，在30秒内加入α-溴-间甲苯腈(23，12.5g，63.9mmol)和THF(50mL)的溶液(温度从-78升至-60℃)。立即用冰/H2O浴代替冷却浴，并将反应溶液于～0℃下保持20分钟。用1N HCl(100mL)终止反应混合物的反应。分离各层，并用盐水(100mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。用闪蒸柱色谱法(10∶1己烷∶EtOAc)纯化所得残余物，得到11.6g(60％)24。然后用1H NMR检查表明24仅～80％纯，但没有进行进一步的纯化。LRMS(MH-tBuOCO)m/z 231.1。
通过注射器将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LHMDS，1.0M，在THF中，28.4mL，3.3当量)缓慢加入酮24(2.84g，8.6mmol)和THF(40mL)的-78℃溶液中。通过内部温度计监测反应溶液温度，并以足以防止温度超过-48℃的速率加入碱。在加入完成后，将所得溶液于-78℃下保持30分钟。通过注射器滴加纯的4-氯-2-氟苯甲酰氯(18，1.38mL，8.6mmol)(假设密度为1.20g/mL)。反应溶液变成橙色，并保持30分钟。用1N HCl(20mL)终止反应溶液的反应。分离各层，并用盐水(20mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将所得残余物不经进一步纯化而使用。
将以上粗产物、K2CO3(1.43g，10.34mmol)和DMF(43mL)的混合物于23℃下保持1小时。通过加入Et2O(100mL)和盐水(200mL)终止反应混合物的反应。分离各层，并用盐水(2×200mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将所得残余物吸附于硅胶(CH2Cl2)，并用闪蒸柱色谱法(5∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到2.7g(67％，2步)25。1H NMR检查表明25仅～80％纯，但没有进行进一步纯化。LRMS(MH)m/z 467.1。
将色酮25(2.71g，5.80mmol)和TFA∶H2O(97.5∶2.5，25mL)于23℃下保持1小时。浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc(100mL)，并用1N NaOH(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。用闪蒸柱色谱法(1∶1己烷∶EtOAc；1∶2己烷∶EtOAc；1∶4己烷∶EtOAc)纯化所得残余物，得到1.20g(56％)26。LRMS(MH)m/z 367.1。
实施例6
Figure C0381406600901
通过注射器将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LHMDS，1.0M，在THF中，23.5mL，3.3当量)缓慢加入酮17(2.18g，7.14mmol)和THF(20mL)的-78℃溶液中。通过内部温度计监测反应溶液温度，并以足以防止温度超过-50℃的速率加入碱。在加入完成后，将所得溶液于-78℃下保持30分钟。通过注射器滴加纯的2，4-二氟苯甲酰氯(27，1.05mL，8.57mmol)。反应溶液变为橙色，并保持30分钟。用1N HCl(20mL)终止反应溶液的反应。分离各层，并用盐水(20mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。用闪蒸柱色谱法(10∶1己烷∶EtOAc)纯化所得残余物，得到2.16g(68％)28。1H NMR检查表明28仅～85％纯，但没有进行进一步纯化。
将28(2.16g，4.9mmol)、K2CO3(812mg，5.86mmol)和DMF(24mL)的混合物于23℃下保持1小时。用盐水(50mL)终止反应混合物的反应，并用Et2O(50mL)稀释。分离各层，并用盐水(2×50mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。用闪蒸柱色谱法(10∶1己烷∶EtOAc)纯化所得残余物，得到1.25g(60％)29。LRMS(MH)m/z426.2。
实施例7
Figure C0381406600911
通过注射器将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LHMDS，1.0M，在THF中，47mL，3.3当量)缓慢加入的酮17(4.37g，14.31mmol)和THF(55mL)的-78℃溶液中。通过内部温度计监测反应溶液温度，并以足以防止温度超过-50℃的速率加入碱。加入完成后，将所得溶液于-78℃下保持30分钟。通过注射器快速加入4-氰基-2-氟苯甲酰氯(30，1.38mL，8.6mmol)和THF(5mL)的溶液(温度从-78℃升到-50℃)。反应混合物变成深红色，并保持30分钟。用1N HCl(20mL)终止反应溶液的反应。分离各层，并用盐水(20mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将所得残余物不经进一步纯化而使用。
将以上粗产物、K2CO3(2.40g，17.17mmol)和DMF(70mL)的混合物于23℃下保持1小时。通过加入Et2O(200mL)和盐水(200mL)终止反应混合物的反应。分离各层，并用盐水(2×200mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。用闪蒸柱色谱法(10∶1己烷∶EtOAc)纯化所得残余物，得到4.95g(80％，2步)31。LRMS(MH)m/z 433.2。
实施例8
Figure C0381406600921
将7-氟-色酮32(96mg，0.19mmol)溶于在甲醇(10mL)中的0.5M甲醇钠，并加热至70℃。将温度在70℃下保持12小时，然后冷却至室温。减压除去溶剂。向所得残余物中加入EtOAc(20mL)和水(20mL)。分离各层，并用附加的EtOAc(3×15mL)萃取水相。合并有机相，用盐水(25mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。真空浓缩，得到一种无定形白色固体，用闪蒸柱色谱法(20∶1DCM∶MeOH)将其纯化，得到92mg(94％)33。LRMS(MH)m/z 509.3。
实施例9
将化合物29(608mg，1.43mmol)溶于在甲醇(40mL)中的0.5M甲醇钠的溶液。将混合物加热回流3小时(或直至LC-MS表明无原料残留)。然后蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(200mL)，并加入水，其中通过加入2N HCl溶液将混合溶液的pH调节至9。通过硫酸钠干燥收集的有机层。蒸发溶剂后，在真空下干燥最终的化合物34(580mg，92％)。
实施例10
Figure C0381406600931
向在DMF(5mL)中的32(56mg，0.11mmol)的溶液中加入NaH(5mg在矿物油中的60％悬浮液，0.15mmol)。将所得溶液于45℃下搅拌5分钟，然后通过移液管加入烯丙醇(10μL，0.15mmol)。将所得溶液于45℃下搅拌12小时，然后冷却至室温。加入EtOAc(50mL)和水(15mL)，并分离各层。用EtOAc(3×15mL)萃取水相。合并有机相，用水(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到35，为一种无定形固体，将其不经进一步纯化而使用(54mg，91％)。LRMS(MH)m/z 535.0。
向35(54mg，0.10mmol)和MeCN(5mL)的室温溶液中加入吗啉(44μL，0.50mmol)，然后加入Pd(PPh3)4(5mg，10％)。将所得溶液搅拌5分钟，然后减压浓缩。用闪蒸柱色谱法，使用分步洗脱(20∶1DCM∶MeOH，10∶1DCM∶MeOH)纯化残余物，得到41mg 36，为一种米色固体(81％)。LRMS(MH)m/z 495.2。
实施例11
3-苄基-7-氯-2-[2-甲基-1-(2-对甲苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-丙基]-色烯-4-酮的制备
a){2-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基氨基]-乙基氨基甲酸叔丁酯
向在二氯甲烷(150mL)中的2-(1-氨基-2-甲基-丙基)-3-苄基-7-氯-色烯-4-酮(6.0g，18mmol)和(3-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.6g，23mmol)的溶液中加入三乙酸基硼氢化钠(7.4g，35mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小时，此时用1N氢氧化钠(150mL)稀释，并剧烈搅拌2小时。用1N氢氧化钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩。用闪蒸色谱法(0→50％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到5.7g(67％)标题化合物。MS(ES+)m/e 485[M+H]+。
b)2-[1-(2-氨基-乙基氨基)-2-甲基-丙基]-3-苄基-7-氯-色烯-4-酮
将在4∶1二氯甲烷/三氟乙酸(250mL)中的{2-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(5.7g，12mmol)的溶液于室温下保持1.5小时，此时将其浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(200mL)，用10％碳酸钠、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物(4.2g，91％收率)不经进一步纯化而使用。
c)N-{2-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基氨基]-乙基}-4-甲基-苯甲酰胺
向在二氯甲烷(100mL)中的2-[1-(2-氨基-乙基氨基)-2-甲基-丙基]-3-苄基-7-氯-色烯-4-酮(4.1g，11mmol)和三乙胺(2.2mL，17mmol)的冷(0℃)的溶液中加入在二氯甲烷(20mL)中的对甲苯甲酰氯(1.7g，11mmol)的溶液。将反应物于0℃下保持2小时，此时用乙醚(250mL)将其稀释。用1N氯化氢(2×200mL)、饱和碳酸氢钠(200mL)和盐水(150mL)洗涤所得溶液，用硫酸镁干燥，并浓缩。用闪蒸色谱法(0→60％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到2.8g(50％)标题化合物。MS(ES+)m/e 503[M+H]+。
d)3-苄基-7-氯-2-[2-甲基-1-(2-对甲苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-丙基]-色烯-4-酮
将在甲苯(60mL)中的N-{2-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基氨基]-乙基}-4-甲基-苯甲酰胺(2.8g，5.5mmol)和三氯氧化磷(9.4mL，100mmol)的混合物于85℃下加热7小时，然后加热回流1小时。浓缩反应物，并通过甲苯共沸除去剩余的三氯氧化磷。用乙酸乙酯(100mL)稀释残余物，并用饱和碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。用闪蒸色谱法(0→8％甲醇/二氯甲烷)纯化所得残余物，得到1.4g(50％)标题化合物。MS(ES+)m/e 485[M+H]+。
根据类似于实施例1、3和/或4所述的方法制备以下化合物：
Figure C0381406600951
  R<sub>7</sub>   R<sub>1</sub>   R<sub>9</sub>   [M+H]<sup>+</sup>
  CN   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   3，4-胡椒基   536
  Cl   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   4-Me-Ph   515
  Cl   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   3-F-4-Me-Ph   533
  Cl   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   3，4-胡椒基   545
  F   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   4-Me-Ph   499
  F   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   3-F-4-Me-Ph   517
实施例12
2-[(R)-1-(4-氨基甲基-2-对甲苯基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙基]-3-苄基-7-氯-色烯-4-酮的制备
a)2-[(R)-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基-2-氧-丙基氨基)-2-甲基-丙基]-3-苄基-7-氯-色烯-4-酮
向在DMF(10mL)中的2-((R)-1-氨基-2-甲基-丙基)-3-苄基-7-氯-色烯-4-酮(0.5g，1.5mMol)和K2CO3(0.21g，1.5mMol)中加入N-(3-溴-2-氧丙基)-邻苯二甲酰亚胺(0.45g，1.5mMol)(Nair等人，J.Org.Chem.；40；1975；1745)。在RT下将反应物搅拌3小时，真空浓缩，回收于EtOAc，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发，得到标题化合物(0.88g，100％)，为一种黄色固体：MS(ES)m/e 543.2(M+H)+。
b)2-{(R)-1-[N-甲苯酰基-(3-邻苯二甲酰亚氨基-2-氧-丙基)氨基]-2-甲基-丙基}-3-苄基-7-氯-色烯-4-酮
向在CH2Cl2(10mL)中的2-[(R)-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基-2-氧-丙基氨基)-2-甲基-丙基]-3-苄基-7-氯-色烯-4-酮(0.88g，1.5mMol)中加入Et3N(0.23mL，1.6mMol)和甲苯酰氯(0.21mL，1.6mMol)。将反应物于RT下搅拌18小时，真空浓缩，回收于EtOAc，用1N HCl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干。用硅胶闪蒸色谱法(5-15％EtOAc/己烷)纯化，然后与石油醚一起研磨，过滤，并真空干燥，得到标题化合物(0.89g，90％)，为一种白色固体：MS(ES)m/e 661.2(M+H)+。
c)N-{1-[(R)-1-(3-苄基-7-氯-4-氧-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-2-对甲苯基-1H-咪唑-4-基甲基}-邻苯二甲酰亚胺
向2-{(R)-1-[N-甲苯酰基-(3-邻苯二甲酰亚氨基-2-氧-丙基)氨基]-2-甲基-丙基}-3-苄基-7-氯-色烯-4-酮(0.88g，1.3mMol)和NH4Oac(5.13g，66.8mMol)中加入HOAc(15mL)。将反应物搅拌，并加热回流(155℃油浴)2.5小时，冷却至RT，并真空浓缩。将残余物回收于EtOAc，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干。用硅胶闪蒸色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化，然后与(1∶2)Et2O/石油醚一起研磨，过滤并真空干燥，得到标题化合物(0.51g，61％)，为一种棕褐色固体：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝8.6Hz，1H)，7.89(2d，2H)，7.73(2d，2H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(dd，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14(m，3H)，6.74(d，J＝1.5Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.04(d，J＝8.8Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.01(d，J＝15.5Hz，1H)，2.63(m，1H)，2.46(s，3H)，2.44(d，J＝15.5Hz，1H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.29(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(ES)m/e 642.0(M+H)+。
d)2-[(R)-1-(4-氨基甲基-2-对甲苯基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙基]-3-苄基-7-氯-色烯-4-酮
向在EtOH(15mL)中的N-{1-[(R)-1-(3-苄基-7-氯-4-氧-3，4-二氢-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-2-对甲苯基-1H-咪唑-4-基甲基}-邻苯二甲酰亚胺(0.50g，0.78mMol)中加入一水合肼(0.12mL，2.5mMol)。将反应物于室温下搅拌72小时，用C盐滤垫过滤以除去不溶性沉淀，用EtOH冲洗，并蒸发至干。用硅胶闪蒸色谱法[5-10％(在MeOH中的5％NH4OH)/CH2Cl2]纯化，得到标题化合物(364mg，91％)，为一种白色固体泡沫：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.37(m，6H)，7.15(m，3H)，6.71(d，J＝1.7Hz，1H)，6.69(s，1H)，5.00(d，J＝10.9Hz，1H)，4.07(d，J＝15.5Hz，1H)，3.92(d，1H)，3.88(d，1H)，2.72(br s，2H)，2.65(m，1H)，2.49(s，3H)，2.48(d，J＝15.5Hz，1H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.30(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(ES)m/e 512.2(M+H)+。
根据类似于上述的方法制备以下化合物：
Figure C0381406600981
  R<sub>7</sub>   R<sub>1</sub>   R<sub>9</sub>   [M+H]<sup>+</sup>
  F   Ph-CH<sub>2</sub>-   4-Me-Ph   510
  F   Ph-CH<sub>2</sub>-   3-F-4-Me-Ph   528
  CN   Ph-CH<sub>2</sub>-   3-F-4-Me-Ph   535
  Cl   Ph-CH<sub>2</sub>-   3-F-4-Me-Ph   544
  Cl   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   4-Me-Ph   556
  Cl   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   3-F-4-Me-Ph   574
  CN   Ph-CH<sub>2</sub>-   4-Me-Ph   517
  Cl   3-CN-Ph-CH<sub>2</sub>-   4-Me-Ph   551
  Cl   3-CN-Ph-CH<sub>2</sub>-   3-F-4-Me-Ph   569
  F   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   4-Me-Ph   540
  CN   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   4-Me-Ph   547
  CN   3-CN-Ph-CH<sub>2</sub>-   3-F-4-Me-Pb   560
  F   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   3-F-4-Me-Ph   588
  F   3-CN-Ph-CH<sub>2</sub>-   3-F-4-Me-Ph   553
实施例13
N-{1-[(R)-1-(3-苄基-7-氯-4-氧-3，4-二氢-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-2-对甲苯基-1H-咪唑-4-基甲基}-乙酰胺的制备
向在CH2Cl2(5mL)中的2-[(R)-1-(4-氨基甲基-2-对甲苯基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙基]-3-苄基-7-氯-色烯-4-酮(0.17g，0.33mMol)中搅拌加入吡啶(27μL，0.33mMol)和Ac2O(63μL，0.67mMol)。RT下搅拌4小时后，真空浓缩反应物。将残余物与(1∶1)Et2O/石油醚一起研磨，过滤并真空干燥，得到标题化合物(163mg，89％)，为一种白色固体：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，7.43(m，6H)，7.17(m，3H)，6.84(br s，1H)，6.71(d，J＝2.2Hz，1H)，6.69(s，1H)，5.07(d，J＝10.9Hz，1H)，4.50(2d，1H)，4.43(2d，1H)，4.07(d，J＝15.5Hz，1H)，2.66(m，1H)，2.51(s，3H)，2.48(d，J＝15.5Hz，1H)，2.00(s，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.34(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(ES)m/e 554.4(M+H)+。
实施例14
Figure C0381406600991
在配备回流冷凝器的250mL圆底烧瓶中，在N2气氛下将4-氰基-2-氟苯甲酸(1，25g)、DMF(0.1mL)和亚硫酰氯(50mL)的混合物于90℃油浴中加热回流30分钟。用蒸馏头代替回流冷凝器，并从反应罐中蒸馏过量的亚硫酰氯。将油浴温度升至120℃以促进蒸馏。2小时后，将反应容器冷却至23℃，并放置在减压(～25托)下。然后将反应容器于90℃下加热20分钟，然后于130℃下加热90分钟，以除去任何过量的剩余亚硫酰氯。然后将反应容器冷却至23℃，并在高真空(～0.2托)下放置。反应容器配备清洁的蒸馏头和收集烧瓶。将容器置于137℃油浴，并从反应罐中蒸馏出产物(b.p.＝107℃@～0.2托)。蒸馏物在冷却时固化，得到2，为一种白色固体，接近定量收率。
在配备回流冷凝器的250mL圆底烧瓶中，在N2氮气氛下将4-氯-2-氟苯甲酸(3，25g)、DMF(0.1mL)和亚硫酰氯(50mL)的混合物于90℃油浴中加热回流30分钟。用蒸馏头置换回流冷凝器，并从反应罐中蒸馏出过量亚硫酰氯。将油浴温度升至120℃以促进蒸馏。2小时后，将反应容器冷却至23℃，并放置在减压(～25托)下。然后将反应容器于90℃下加热20分钟，然后于120℃下加热90分钟，以除去任何过量的剩余亚硫酰氯。然后将反应容器冷却至23℃，并配备清洁蒸馏头和收集烧瓶。将容器置于160℃油浴，并从反应罐中蒸馏出产物(b.p.＝124℃@～25托)，得到4，为一种无色油，接近定量收率。
实施例15
Figure C0381406601001
室温下将胡椒酰氯(1，7.8g，42mmol)加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(4ml，42mmol)、CH2Cl2(200mL)和三乙胺(11.7ml，84mmol)的溶液中。45分钟后浓缩反应溶液，用EtOAc(40mL)稀释所得残余物，并用盐水(30mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到一种浅褐色油。将粗物质(2，8.8g)不经进一步纯化而使用。
在0℃下于N2气氛下将四丙基过钌酸铵(TPAP，638mg，1.8mmol)分部分加入2(8.6g，36.3mmol)、CH2Cl2(73ml，2mL/mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(6.4g，54.5mmol)和分子筛4活化粉末(18g，500mg/mmol)的溶液中。15分钟后使反应物暖至室温。1小时后反应完成(TLC)，用二氧化硅过滤，用EtOAc(100mL)洗脱，并浓缩滤液。这得到7g米色固体(3)。将该物质重结晶：将EtOAc(30mL)、MeOH(10mL)和己烷(1mL)分部分加入，加热并超声。如此得到一种油，然后加入己烷(100mL)并冷却。结晶在溶液冷却时立即开始沉淀。将混合物过滤，并用己烷(10mL)洗涤结晶，得到4.88g(57％)3，为米色绒毛状结晶。
实施例16
Figure C0381406601011
将2-氨基-2-甲基-1-丙醇(4ml，42mmol)、CH2Cl2(200mL)、4-乙酰苯甲酸(1，6.9g，42mmol)、EDC(l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl，12.1g，63mmol)、HOBT(N-羟基苯并三唑H2O，6.4g，42mmol)和Hunig碱(二异丙基乙胺，22mL，126mmol)的混合物于室温下搅拌18小时。一旦完成(TLC，LC/MS)，浓缩反应混合物，用EtOAc(50mL)稀释所得残余物，并用NaHCO3(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩滤液。用闪蒸柱色谱法(4∶1∶1己烷∶EtOAc∶CH2Cl2；1∶1∶1己烷∶EtOAc∶CH2Cl2；1∶1EtOAc∶CH2Cl2)纯化粗物质以除去双酰基化物质。得到醇2，收率54％(5.36g)。
在0℃下于N2气氛下将四丙基过钌酸铵(TPAP，387mg，1.1mmol)分部分加入2(5.36g，22.8mmol)、CH2Cl2(46mL，2mL/mmol)、4-甲基-吗啉N-氧化物(4g，34.2mmol)和分子筛4活化粉末(11.4g，500mg/mmol)的溶液中。15分钟后使反应物暖至室温。1小时后反应完成(TLC)，用二氧化硅过滤，用EtOAc(100mL)洗脱，并浓缩滤液。这得到4.4g浅粉色固体(3)。将该物质重结晶：将1∶1己烷∶EtOAc(5mL)、CH2Cl2(20mL)和MeOH(10mL)分部分加入，加热并超声。如此得到一种油，然后加入己烷(100mL)并冷却。结晶在溶液冷却时立即开始沉淀。将混合物过滤，并用己烷(10mL)洗涤结晶，得到2.46g(46％)3，为米色绒毛状结晶。
实施例17
Figure C0381406601021
将在草酰氯(5mL)中的4-乙酰基苯甲酸(500mg)的溶液加热回流2小时。通过旋转蒸发仪蒸发任何剩余的草酰氯，并将残余物真空干燥。产物的收率是定量的。
实施例18
Figure C0381406601022
((R)-1-异丙基-2-氧-丁-3-烯基)-氨基甲酸叔丁酯
将四氢呋喃(THF，100mL)和在THF(360mL，360mmol，3.1当量)中的1.0M乙烯基溴化镁的溶液冷却至-78℃，同时在氮气氛下搅拌。30分钟内用在THF(50mL)中的[(R)-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(30.3g，116mmol，1当量)逐滴处理混合物。将所得深黄色混合物于-78℃下搅拌30分钟后，移去冷却浴，并使反应混合物缓慢暖至室温过夜(15小时)。将反应混合物缓慢倾入1N盐酸水溶液(700mL)的冰冷却的溶液中，然后暖至室温。用(3×600mL)乙酸乙酯萃取有机物，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。用闪蒸柱色谱法(5-10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到产物，为一种白色固体(16.8g，64％)。ESMS[M+H]+：228.4。
Figure C0381406601031
[(R)-(E)-1-异丙基-4-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯
在氩气氛下向在无水乙腈(150mL)中的((R)-1-异丙基-2-氧-丁-3-烯基)-氨基甲酸叔丁酯(13.54g，59.6mmol)的溶液中加入3-碘茴香醚(13.96g，59.6mmol)、三乙胺(9.1mL，65.6mmol)，然后加入乙酸钯(II)(335mg，1.49mmol)。将所得澄清的黄色溶液加热至80℃。加热时反应物加深，并发生钯黑沉淀。15小时后，使反应混合物冷却至室温，用水(150mL)终止反应，并用乙醚(150mL)稀释。用盐水(100mL)洗涤乙醚层，并用乙醚(二个50mL部分)萃取合并的水层。用硫酸镁干燥萃取物，过滤并减压浓缩。用硅胶色谱法(9∶1己烷/EtOAc)立即纯化残余物，得到17.6g(88％)[(R)-(E)-1-异丙基-4-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯，为一种黄色油。MS(ES+)m/e 334.0[M+H]+。
[(R)-(Z)-4-(3-氰基-苯基)-1-异丙基-2-氧-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯
根据关于[(R)-(E)-1-异丙基-4-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯所述的方法，用3-碘苄腈(5.50g，24.0mmol，1当量)得到标题化合物，为一种黄色固体(7.4g～90％纯物质)。ESMS[M+H]+：3292。
Figure C0381406601032
[(R)-(E)-1-异丙基-4-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-丁基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下向在乙酸乙酯(450mL)中的[(R)-(E)-1-异丙基-4-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(17.6g，52.9mmol)的溶液中加入10重量％担载在碳上的钯(300mg)。用氢气球替换氮，并清洗烧瓶。3小时后，用氮清洗反应烧瓶，并用C盐滤垫过滤(用乙酸乙酯冲洗)。将滤液减压浓缩，并用硅胶色谱法(9∶1己烷/EtOAc)纯化残余物，得到16.2g(91％)[(R)-(E)-1-异丙基-4-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-丁基]-氨基甲酸叔丁酯，为一种无色油。MS(ES+)m/e 336.4[M+H]+。[α]D 20＝+19.1(c＝0.755，MeOH)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(m，1H)，6.80-6.77(m，2H)，6.75(s，1H)，5.13(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.93-2.88(m，2H)，2.85-2.76(m，2H)，2.14(m，1H)，1.46(s，9H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)，0.75(d，J＝6.8Hz，3H)。
Figure C0381406601041
[(R)-4-(3-氰基-苯基)-1-异丙基-2-氧-丁基]-氨基甲酸叔丁酯
室温下将担载在碳上的钯(740mg 10％wt/wt Pd/C)加入在甲醇(200mL)中的[(R)-(Z)-4-(3-氰基-苯基)-1-异丙基-2-氧-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(7.4g，22.5mmol，1当量)的脱气溶液中。将反应混合物完全脱气，并用来自气球的氢气回填。在大气压下氢化2.5小时。然后用乙醚(300mL)稀释(脱气的)反应混合物，用C盐过滤，并用附加的乙醚(2×100mL)洗涤。真空浓缩后，用闪蒸柱色谱法(20％乙酸乙酯-己烷)纯化残余物，得到酮产物，为一种白色固体(5.9g，79％)。ESMS[M+H]+：331.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(m，2H)，7.46(m，1H)，7.41(m，1H)，5.07(m，1H)，4.24(m，1H)，2.98(m，2H)，2.86(m，2H)，2.11(m，1H)，1.45(s，9H)，0.98(d，3H，J＝6.76Hz)，0.74(d，3H，J＝6.78Hz)。[α]D＝+24.74(c＝0.95，CH3OH)。
实施例19
根据类似于上述的方法制备以下化合物：
Figure C0381406601051
  R<sub>7</sub>   R<sub>1</sub>   R<sub>3</sub>   [M+H]<sup>+</sup>
  F   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   3-F-4-Me-Ph-   549
  F   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   4-MeO-Ph-   547
  F   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   4-Me-Ph-   531
  F   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   3，4-胡椒基-   561
  F   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   甲氧基甲基-   485
  CN   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   4-Ac-Ph-   566
  CN   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   4-Me-Ph-   538
  CN   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   3，4-胡椒基-   568
  CN   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   3-F-4-Me-Ph-   556
  Cl   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   3-F-4-Me-Ph-   565
  Cl   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   4-Me-Ph-   547
  Cl   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   甲氧基甲基-   501
  Cl   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   3，4-胡椒基-   577
  MeO-   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   3-F-4-Me-Ph-   561
  MeO-   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   4-Me-Ph-   543
  MeO-   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   3，4-胡椒基   573
  OH   3-MeO-Ph-CH<sub>2</sub>-   3-F-4-Me-Ph-   547
  CN   Ph-CH<sub>2</sub>-   4-OEt-Ph-   538.2
  CN   Ph-CH<sub>2</sub>-   6-三氟甲基-3-吡啶基   563.2
  CN   Ph-CH<sub>2</sub>-   2-苯并[b]噻吩   550.2
  CN   Ph-CH<sub>2</sub>-   3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑)   554.4
  CN   Ph-CH<sub>2</sub>-   3-(2，5-二甲基-2H-吡唑)   512.4
  F   Ph-CH<sub>2</sub>-   6-三氟甲基-3-吡啶基   556.0
  F   Ph-CH<sub>2</sub>-   2-呋喃基   477.0
  F   Ph-CH<sub>2</sub>-   3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑)   547.2
  Cl   Ph-CH<sub>2</sub>-   4-CN-Ph-   529.2
  Cl   Ph-CH<sub>2</sub>-   4-AcNH-Ph-   561.4
  Cl   Ph-CH<sub>2</sub>-   6-三氟甲基-3-吡啶基-   573.0
  Cl   Ph-CH<sub>2</sub>-   5-苯并[1，2，3]噻二唑-   562.2
  Cl   Ph-CH<sub>2</sub>-   2-呋喃基-   494.4
  Cl   Ph-CH<sub>2</sub>-   3-(2，5-二甲基-2H-吡唑)-   522.0
  F   Ph-CH<sub>2</sub>-   4-吡啶基-   488.4
  F   Ph-CH<sub>2</sub>-   3-(2，5-二甲基-2H-吡唑)-   505.4
  F   Ph-CH<sub>2</sub>-   4-AcNH-Ph-   544.4
  F   Ph-CH<sub>2</sub>-   5-苯并[1，2，3]噻二唑-   545.2
  CN   Ph-CH<sub>2</sub>-   2-(1-甲基-1H-吲哚)-   547.4
  Cl   Ph-CH<sub>2</sub>-   3-吡啶基-   505.2
  F   Ph-CH<sub>2</sub>-   4-OMe-Ph-   517.2
  CN   Ph-CH<sub>2</sub>-   3-(2，5-二甲基-呋喃)-   512.2
  F   Ph-CH<sub>2</sub>-   3-(2，5-二甲基-呋喃)-   505.2
  CN   Ph-CH<sub>2</sub>-   2-(5-甲基-噻吩)-   514.2
  F   Ph-CH<sub>2</sub>-   2-(5-甲基-噻吩)-   507.0
  CN   Ph-CH<sub>2</sub>-   2-(1-甲基-1H-吡咯)-   497.4
  CN   Ph-CH<sub>2</sub>-   5-苯并[1，2，3]噻二唑-   550.0
  Cl   Ph-CH<sub>2</sub>-   6-Me-3-吡啶基-   518.2
  Cl   Ph-CH<sub>2</sub>-   2-(1-甲基-1H-吡咯)-   506.0
  Cl   Ph-CH<sub>2</sub>-   2-(5-甲基-吡嗪)-   520.2
  Cl   Ph-CH<sub>2</sub>-   3-(5-甲基-异噁唑)-   508.2
  Cl   Ph-CH<sub>2</sub>-   3-苯并[c]异噁唑-   544.2
  CN   Ph-CH<sub>2</sub>-   4-(1-甲基-1H-咪唑)-   498.1
  CN   Ph-CH<sub>2</sub>-   3-N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>-Ph-   537.4
  CN   Ph-CH<sub>2</sub>-   3-(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃)-   566.4
  CN   Ph-CH<sub>2</sub>-   3-(5-甲基-异噁唑)-   499.6
  F   Ph-CH<sub>2</sub>-   4-(1-甲基-1H-咪唑)-   491.4
  F   Ph-CH<sub>2</sub>-   2-(1-甲基-1H-吡咯)-   490.4
  F   Ph-CH<sub>2</sub>-   3-苯并[c]异噁唑-   528.4
  F   Ph-CH<sub>2</sub>-   3-(5-甲基-异噁唑)-   492.4
实施例20
用以下方式制备用于静脉内给药的药物组合物。
1mg/mL(作为游离碱)IV溶液，载体为含有3.5％(w/v)甘露醇的pH 5.0的50mM乙酸钠缓冲液：
组成*                    单元配方(mg/mL)
实施例2的化合物(游离碱)  1.000
冰醋酸                   1.081
乙酸钠三水合物           4.355
甘露醇，不含热原         35.000
注射用水(WFI)            q.s.至1mL
*除了活性化合物之外的所有组分为USP或Ph.Eur。
向适宜的混合容器中充入约75％的含WFI的本体溶液。将冰醋酸(1.081g)、乙酸钠三水合物(4.355g)、甘露醇(35.000g)和活性化合物(1.000g)称重，并分别加入混合容器中。加入后，通过用搅拌器搅拌将各成分溶于混合物。测量本体溶液的pH，并用5N NaOH或5N冰醋酸调节至5.0。用WFI使溶液达到其最终体积(1升)。如果活性化合物为药学可接受的盐、水合物或水合物的盐，例如一盐酸盐或一盐酸盐的水合物，则加入与游离碱相等的活性化合物量。
实施例21
N-(3-氨基丙基)-N-[(R)-1-3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲酰胺的盐酸盐的制备
在一个实施方案中，以以下方式形成N-(3-氨基丙基)-N-[(R)-1-3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲酰胺的盐酸盐，如根据实施例2制备的。通过以下方法适宜地制备HCl盐：使游离碱(例如溶于适宜的溶剂，如TBME、THF和乙酸乙酯的一种或多种)与盐酸、适宜的盐酸水溶液或在水存在下反应。向混合物中适宜地加入HCl盐晶种以帮助结晶。可以用常规技术如过滤和干燥(用溶剂，如TBME、THF和乙酸乙酯的一种或多种适宜地洗涤盐)来分离所得盐。
在特定的实施方案中，如下制备盐：
1.将游离碱溶于10体积的TBME和5体积的THF，溶解在室温下适宜地进行；
2.加入HCl水溶液，例如6.0M或12.0M，适宜地为1.1当量，例如逐滴加入；
3.向溶液中加入HCl盐结晶作为晶种，例如根据以下制备B进行制备；
4.适宜地搅拌直至结晶形成；
5.适宜地通过采用过滤，用适宜的溶剂如TBME洗涤，并干燥而分离结晶。
在更特定的实施方案中，如下制备盐：
制备A
向配备搅拌棒的小瓶中加入500mg N-(3-氨基丙基)-N-[(R)-1-3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲酰胺和3mlTBME，并将游离碱于室温下溶于TBME。鼓入HCl气体约30秒钟，直至形成一种白色固体。过滤并用500μL TBME将固体冲洗两次。将固体转移至试管，加入4ml TBME和搅拌棒，并在室温下搅拌(盐不溶解)。将含有混合物的试管放置在Argonaut RS10加热模块(Argonaut Technologies，Foster City，California)中，或者等同物中，且温度循环如下：
1.室温下30分钟
2.30分钟内转变至40℃，并在40℃下保持30分钟
3.30分钟内转变至室温，并在室温下保持30分钟
4.30分钟内转变至10℃，并在10℃下保持30分钟
5.30分钟内转变至室温，并在室温下保持30分钟
6.根据需要，重复2-5
通过20小时循环蒸发某些溶剂，在试管侧壁上形成白色粉末，并在其底部形成熔融样固体。加入2ml TBME。15天后，过滤浅黄色固体，并用约0.5ml TBME洗涤两次，然后用1ml己烷洗涤两次。室温下在真空烘箱中干燥12-24小时，得到约440mg HCl盐。
图1和2分别代表根据制备A制备的盐的XRPD和MDSC扫描。
制备B
将4.23g N-(3-氨基丙基)-N-[(R)-1-3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基]-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲酰胺溶于5体积(21ml)THF。加入10体积(42ml)TBME(叔丁基甲基醚)，然后一次性加入1.1当量的12NHCl(750μl)。用HCl盐作晶种，如制备A制备(例如分3次加入，每次约10mg，持续约10分钟)。将混合物搅拌过夜，例如持续约12-24小时。将混合物过滤，用TBME洗涤固体，并在室温下在真空烘箱中干燥固体过夜，例如持续约12-24小时，得到约4.3g HCl盐。
图3代表根据制备B制备的盐的XRPD扫描，
本发明包括结晶N-(3-氨基丙基)-N-[(R)-1-3-苄基-7-氯-4-氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲酰胺盐酸盐，其特征是X-射线衍射峰在约4.8、9.7、14.7、17.9、18.3、20.1、20.9、22.5、23.2、23.8、26.1和26.9度2θ。
实施例22
用KSP抑制剂处理的肿瘤细胞系的细胞生存力的抑制：
原料和溶液：
·细胞：SKOV3，卵巢癌(人)。
·培养基：无酚红RPMI+5％胎牛血清+2mM L-谷氨酰胺。
·用于测定细胞生存力的比色剂：Promega MTS四唑嗡化合物。
·用于最大细胞杀伤的对照化合物：Topotecan，1μM。
方法：第1天-细胞铺板
用10mLPBS洗涤粘附的SKOV3细胞，然后加入2mL 0.25％胰蛋白酶，并在37℃下温育5分钟。用8mL培养基(无酚红RPMI+5％FBS)从烧瓶中冲洗细胞，并转入新鲜的烧瓶。用Coulter计数器测定细胞浓度，并计算获得1000个细胞/100μL的适宜的细胞体积。将100μL培养基细胞悬浮液(调节至1000细胞/100μL)加入96孔平板的所有孔中，然后在37℃、100％湿度和5％CO2下温育18-24小时，使细胞粘附在平板上。
方法：第2天-化合物加入
向一列孔的高压灭菌的测定储备液中以400X最大目标浓度加入最初2.5μL的测试化合物。将1.25μL 400X(400μM)Topotecan加入其它孔中(用这些孔的光密度来扣除死亡细胞和载体的背景吸光度)。将不含DMSO的500μL培养基加入含有测试化合物的孔，并将250μL加入Topotecan孔。将250μL培养基+0.5％DMSO加入其余的孔中，将孔中的测试化合物连续稀释。将来自测定储备液的含化合物的培养基成行平板复制(平行两份)至对应的细胞平板。将细胞平板于37℃、100％湿度和5％CO2下温育72小时。
方法：第4天-MTS加入和OD读数：
从培养箱中移出平板，并将40μL MTS/PMS加入每孔。然后将平板于37℃、100％湿度，5％CO2下温育120分钟，然后在5秒的振荡循环之后96孔分光光度计中在490nm处读取OD。
数据分析
计算对照的归一化的％(吸光度-背景)，并用Xlfit作出剂量-反应曲线，由此曲线测定抑制生存力50％所需的化合物的浓度。本发明的化合物在通过上述方法测试时表现出活性。
实施例23
对映异构体分离
通过手性色谱法，使用以下条件将富集的3∶1R∶S的色酮对映异构体的混合物分离成其纯对映异构体：柱-Chiralpak AD，250×4.6mm(Diacel Inc.)。样品-22.5mg/ml，在1∶1i-PrOH∶己烷中。条件-用在己烷中的等渗50％i-PrOH的溶液洗脱40分钟，在18.35分钟时洗脱(S)-对映异构体，在26.87分钟时洗脱(R)-对映异构体。(R)-对映异构体明显比实施例2的化合物的(S)-对映异构体更有效。
实施例24
应用KSP抑制剂后的单极纺锤体形成
人肿瘤细胞系Skov-3(卵巢)以每孔4,000个细胞的密度放入96孔板中，使它们粘附24小时，并用各种浓度的色酮化合物处理24小时。细胞固定在4％甲醛中，并用抗微管蛋白抗体(随后使用荧光标记的第二抗体识别)和Hoechst染料(其染色DNA)进行染色。
肉眼检查表明该化合物导致细胞周期停止在有丝分裂的前中期。DNA缩合，并且开始形成纺锤体，但休止的细胞均匀地表现单极纺锤体，这表明抑制了纺锤极体的分离。微量注射抗KSP抗体也导致有丝分裂停止，休止细胞表现单极纺锤体。
实施例25
在用KSP抑制剂处理的肿瘤细胞系中抑制细胞增殖
以1000-2500个细胞/孔的密度将细胞铺入96孔板的孔中，然后使它们粘附/生长24小时。然后用多种浓度的药物将它们处理48小时。添加化合物时的时间作为T0。使用试剂3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓(MTS)的基于四唑鎓的测定(专利号5,185,450)(参见Promega产品目录#G3580，CellTiter96AQueous One Solution Cell Proliferation Assay)，被用于测定T0时的细胞存活数目以及接触化合物48小时后存活细胞的数目。对48小时后存活的细胞的数目与添加药物时的存活细胞的数目进行比较，以计算生长抑制作用。
在仅用载体(0.25％DMSO)处理的对照孔中细胞在48小时后的生长被认为是100％的生长，而添加化合物的孔中的细胞生长与其进行比较。
Gi50通过化合物的浓度(μM)对处理孔中细胞生长的百分比作图而计算。对于化合物计算的Gi50是与对照相比抑制生长50％时的估计浓度，即在该浓度：
100×[(处理48-T0)/(对照48-T0)]＝50
其中处理48是48小时时处理细胞的值，而对照48是48小时时对照细胞的值。
所有的化合物浓度均平行两份测试，而对照是12个孔的平均值。National Cancer Institute使用非常类似的96孔板方案和Gi50。计算方法(参见：Monks等人，J.NaiI.Cancer Iust.83：757-766(1991))。但是，National Cancer Institute用于定量细胞数目的方法不使用MTS，而是使用另外的方法。
实施例26
IC50的计算：
使用ATP酶测定来测量化合物对KSP活性的IC50值。使用以下溶液：溶液1由3mM磷酸烯醇丙酮酸钾盐(Sigma P-7127)、2mM ATP(Sigma A-3377)、1mM IDTT(Sigma D-9779)、5μM紫杉醇(SigmaT-7402)、10ppm消泡289(Sigma A-8436)、25mM Pipes/KOH pH 6.8(Sigma P6757)、2mM氯化镁(VWR JT400301)以及1mM EGTA(Sigma E3889)组成。溶液2由1mM NADH(Sigma N 8129)、0.2mg/ml BSA(Sigma A7906)、丙酮酸激酶7U/ml、L-乳酸脱氢酶10U/ml(Sigma P0294)、100nM KSP运动域、50μg/ml微管、1mM DTT(SigmaD9779)、5μM紫杉醇(Sigma T-7402)、10ppm消泡289(SigmaA-8436)、25mM Pipes/KOH pH 6.8(Sigma P6757)、2mM氯化镁(VWRJT4003-01)以及1mM EGTA(Sigma E3889)组成。使用溶液1在96孔微量滴定板(Coming Costar 3695)中进行化合物的系列稀释(8-12个2倍稀释)。在系列稀释后，每个孔有50μL溶液1。在每个孔中添加5μL溶液2，由此使反应开始。这可通过手工使用多通道移液管或者用自动液体处理装置来实现。将微量滴定板转移至微板吸光度读数器中，并以动态模式读取每个孔在340nm处的多个吸光度读数。所观察到的变化速率与ATP酶成正比，并绘制其作为化合物浓度的函数的图。对于标准IC50测定，将获得的数据通过以下四参数方程使用非线性拟合程序(如Grafit4)进行拟合：
Figure C0381406601131
其中y是观察到的速率，而x是化合物浓度。

Claims (14)

1.式I的化合物：
Figure C038140660002C1
式I
其中：
R1选自苄基、氰基苄基和甲氧基苄基；
R2′是氢；
R2是C1-C4烷基；
R12是-N(R4)(COR3)；
R3选自被C1-C4烷基取代的苯基；
R4选自氢、氨基丙基和(t-Boc)氨基丙基；
R5、R6和R8是氢；且
R7选自C1-C4烷氧基、卤素、羟基和氰基；
其是单一立体异构体或立体异构体混合物的形式；
或其药学可接受的盐。
2.根据权利要求1的式I的化合物或其药学可接受的盐，其中R7为氰基、甲氧基或卤素。
3.根据权利要求2的式I的化合物或其药学可接受的盐，其中R7是-Cl。
4.根据权利要求1-3之任一项的式I的化合物或其药学可接受的盐，其中R2为乙基或丙基。
5.根据权利要求4的式I的化合物或其药学可接受的盐，其中R2为异丙基。
6.根据权利要求1-3之任一项的式I的化合物或其药学可接受的盐，其中R1为苄基。
7.根据权利要求1-3之任一项的式I的化合物或其药学可接受的盐，其中R3为甲苯基。
8.根据权利要求1-3之任一项的式I的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是苄基，R2是异丙基，R7是Cl，R3是对甲苯基，且R4是3-氨基丙基。
9.根据权利要求1-3之任一项的式I的化合物或其药学可接受的盐，其中R2和R2’各自与具有R构型的立体中心连接。
10.根据权利要求1-3之任一项的式I的化合物或其药学可接受的盐，其中所述药学可接受的盐是盐酸、磷酸或草酸盐。
11.一种包含药用赋形剂和权利要求1-10之任一项的式I的化合物或其药学可接受的盐的组合物。
12.权利要求1-10之任一项的式I的化合物或其药学可接受的盐在生产调节KSP驱动蛋白活性的药物中的用途。
13.权利要求1-10之任一项的式I的化合物或其药学可接受的盐在生产抑制KSP驱动蛋白的药物中的用途。
14.权利要求1-10之任一项的式I的化合物或其药学可接受的盐在生产通过调节KSP驱动蛋白活性来治疗癌症的药物中的用途。
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