CN100374428C - 半合成塔三烷用的中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及半合成塔三烷用的新型中间体及其制备方法。这特别涉及唑啉或唑烷酮衍生物，以及新型浆果赤霉素III衍生物。按照本发明的合成塔三烷的一般方法可以只用五步，就从可在市场上购到的化合物得到PACLITAXEL，这与在先有技术中用9步是完全不同的。
Description
本发明涉及半合成塔三烷用的新型中间体及其制备方法。
塔三烷是一种已知的可作为抗癌剂用的天然物质，其二萜烯骨架一般被源于N-烷基-或N-芳基-苯基-异丝氨酸的β-氨基酸侧链酯化。由紫杉属的紫杉分离出了几十种塔三烷，比如PACLITAXEL(R1＝Ac，R2＝Ph，R3＝R4＝H)、三尖杉宁碱、其在10位脱乙酰基的衍生物或如下面式1和2表示的浆果赤霉素(无侧链衍生物)。
由于担心短叶紫杉(Taxus brevifolia)的资源会很快地消耗殆尽，法国研究人员在探索由T.Baccata即欧洲紫杉的可更新部分(树叶)分离PACLITAXCEL。他们证实了塔三烷可能的生物遗传学前体，即10-脱乙酰基浆果赤霉素III，这是进行半合成的中间体，因为在树叶的提取液中富含这种中间体。
因此如PACLITAXEL或DOCETAXEL(R1＝Ac，R2＝叔丁氧基，R3＝R4＝H)的塔三烷半合成包括用β-氨基酸衍生物酯化浆果赤霉素或10-脱乙酰基浆果赤霉素III的被保护的衍生物13位的羟基。
在现有技术(EP-0 253,738、EP-0 336,840、EP-0 336,841、EP-0495,718、WO 92/09589、WO 94/07877、WO 94/07878、WO94/07879、WO 94/10169、WO 94/12482、EP-0 400,971、EP-0428,376、WO 94/14787)中叙述了PACLITAXEL或DOCETAXEL的不同的半合成方法。两项最近的工作[(I.Georg、T.T.Chen、I.Ojima和D.M.Vyas在《塔三烷抗癌剂，基本科学及现状》，ACS论文集系列583，华盛顿(1995)和Matthew Suffness在《TAXOL科学和应用》CRC出版社(1995)及引用的1500篇参考文献]包括了半合成塔三烷的完整的文献。
由PACLITAXEL或DOCETAXEL的N-烷基-或N-芳基苯基异丝氨酸得到的氨基酸侧链的构型是(2R，3S)，半合成塔三烷的主要困难之一在于得到纯对映体产品。第一个问题是得到用于半合成塔三烷的苯基异丝氨酸衍生物的纯对映体。第二个问题是在酯化浆果赤霉素的衍生物和对得到的产物进行后处理(羟基去保护)时保持此对映体的纯度。
许多牵涉β-氨基酸衍生物的不对称合成的工作集中于异丝氨酸及其衍生物即β-氨基酸的化学，其脱水的环状形式是内酰胺(EP-0525,589)。对于用作塔三烷侧链前体使用的苯基异丝氨酸衍生物，其不同的合成方法中，大部分集中于一个共同的中间体即(2R，3R)-顺式-β-苯基缩水甘油酸，然后将其与氨水反应(EP-0 495,718)或与亲核试剂反应[Guo等人《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1983，58，1287-89]转变为β-苯基异丝氨酸。这些不同的方法需要许多重要的步骤来得到(2R，3R)构型的β-苯基异丝氨酸，而必须的步骤是采用选择性结晶的一般技术对顺式-β-苯基缩水甘油酸或者随后在转化之后对β-苯基异丝氨酸进行外消旋拆分。另外，为了在浆果赤霉素衍生物酯化的过程中保持塔三烷侧链前体的对映体纯度，提出过不同的方法，特别是使用固定构型的环状中间体，这排除了当在苛刻的条件下进行酯化反应时异构化的危险。这特别涉及到β-内酰胺(EP-0 400,971)、唑烷(WO 92/09589、WO94/07877、WO 94/07878、WO 94/07879、WO 94/10169、WO94/12482)、唑酮(EP-0 428,376)或唑啉的衍生物(WO94/14787)。这些环状前体由相应的β-苯基异丝氨酸衍生物制备。对于后者，提出的方法包括许多步骤，而且必须拆分外消旋体以得到所研究的塔三烷的侧链前体。因此重要的是要制定一条改进的新路线，来合成塔三烷侧链前体的中间体，特别是顺式-β-苯基缩水甘油酸、β-苯基异丝氨酸及其环状衍生物的对映体。
最后，为了进行塔三烷的半合成，特别是PACLITAXEL的半合成，至今适合使用的唯一的浆果赤霉素衍生物是其7-羟基被三烷基甲硅基保护的那种(EP-0 336,840、WO 94/14787)，其解保护反应只能在酸性介质中进行。因此使用新型的羟基保护基团，使得特别能选择性保护7-羟基，允许在解保护步骤中选择更宽的操作条件也是重要的。
本发明首先涉及一种制备塔三烷侧链前体的改进的方法。
本发明的方法包括在单一的步骤中，通过里特(Litter)反应将式I的顺式-β-苯基缩水甘油酸衍生物转化，区域特异性和立体特异性地生成β-N-烷基酰胺和α-羟基或它们的环状前体
式中：
Ar表示芳基，特别是苯基
R表示烃基，优选直链或支链烷基或可被一个或几个烷基取代的环烷基，根据反应介质不同，可以区分出两种里特反应：一种是打开氧杂环丁烷的环，成为直线形和全部官能化形状的链；另一种直接形成唑啉。符号“＊”表示存在R或S构型的不对称碳。在两种情况下，里特反应都是立体特异性的，C-2位的构型保留，C-3位的构型反转。一种有益的方式是，对通式I的顺式β-芳基缩水甘油酸酯衍生物的对映体实施本发明的方法，得到所得直链化合物或唑啉的对映体，而随后不必进行外消旋体拆分。按照后面叙述的通式I的顺式β-芳基缩水甘油酸酯衍生物的制备方法，R表示具有强空间阻碍的手性烃基、最好是被一个或几个烷基取代的环烷基、特别是环己基的光学纯对映体。这时R优选是
基的对映体之一，特别是(+)基。
1.直链的直接合成
由里特反应直接合成直链化合物包括，在质子酸如硫酸、高氯酸、四氟硼酸等和水存在下，让上面定义的式I顺式β-芳基缩水甘油酸酯衍生物与式R2-CN的腈反应，式中R2表示芳基，优选苯基。
这时得到通式IIa的β-芳基异丝氨酸衍生物
式中Ar、R和R2如前面所定义。
该反应使顺式β-苯基缩水甘油酸酯衍生物的C-3的构型发生反转。因此，由(2R，3R)顺式β-苯基缩水甘油酸酯衍生物得到(2R，3S)构型的相应的β-芳基异丝氨酸衍生物。里特反应在-75～+25℃的温度下，在适当的溶剂中进行。
当这里的腈在反应温度下是液体时，适当的溶剂可以是腈本身，或者是酸本身(硫酸、高氯酸或四氟硼酸)，或者是如二氯甲烷或乙醚等溶剂。传统使用的质子酸可含有水解必需的水。
当使用苄腈(R2＝苯基)与式中Ar表示苯基、具有(2R，3R)构型的通式I的顺式β-芳基缩水甘油酸酯衍生物反应时，直接得到式中Ar和R2都表示苯基、具有(2R，3S)构型的通式IIa的相应β-芳基异丝氨酸衍生物，这与PACLITAXEL的侧链前体相同。
2.直接合成环状链
为了实现第二种可能性，在路易斯酸，特别是三氟化硼-乙酸配合物、三氟化硼醚化物、五氯化锑、四氯化锡、四氯化钛等或者是质子酸如四氟硼酸存在下，也与式R’2-CN的腈进行里特反应，式中的R’2表示如前所定义的R2，或者低级烷基，或者低级全卤代烷基，比如三氯甲基，反应在无水介质中进行。
如同合成直链一样，当使用的腈在反应温度下是液体时，溶剂可以是该腈本身，或者是适当的溶剂如二氯甲烷或乙醚。反应温度也是在-75～+25℃。
当没有水时，进行分子内的里特反应，得到通式IIb的唑啉
式中Ar、R和R’2都如前所定义。
正如在有水存在下的里特反应中一样，反应进行时发生顺式β-苯基缩水甘油酸酯衍生物C-3构型的反转。因此由(2R，3R)-顺式β-苯基缩水甘油酸酯衍生物得到(2R，3S)构型的相应的唑啉。
对于这两种里特反应，为了避免形成由许多潜在的次级反应产生的游离碳阳离子，最好按如下的顺序加入反应物：i)首先形成腈和酸之间的配合物，然后ii)在环氧乙烷和腈组成的混合物中加入酸催化剂。
由此第一步得到的产物，即通式IIa的β-芳基异丝氨酸衍生物或通式IIb的唑啉，可以在下面叙述的任选的第二步中再转化，或者通过控制的皂化转化为酸，然后将其与浆果赤霉素的被保护的衍生物偶合，进行塔三烷的半合成，特别是PACLITAXEL及其在10位脱乙酰基的衍生物或DOCETAXEL的半合成。在通式IIa的β-芳基异丝氨酸衍生物的情况下，可以先通过适当的保护基团进行一般羟基保护步骤的皂化反应。这时得到通式II’a的衍生物
式中
Ar、R和R2如前面所定义，
GP表示合成塔三烷所适用的羟基官能基保护基团，特别选自烷氧基醚、芳基烷氧基醚、芳氧基醚或卤代烷氧羰基，比如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、苄氧基甲基、(β-三甲基甲硅基-乙氧基)-甲基、四氢吡喃基、β-烷氧羰基(TrOC)、β-卤代醚、烷基甲硅烷基醚，或者烷氧基乙酰基、芳氧基乙酰基、卤代乙酰基或甲酰基。
3.式IIa或IIb的衍生物的任选的转化
在前面得到的通式IIa或IIb的衍生物可以被任选地转化，成为塔三烷半合成时使用的侧链前体新型中间体。此转化进行时，C-2和C-3的构型保留。因此，得到的新型中间体具有和其原料式IIa或IIb衍生物相同的立体化学。然后通过控制的皂化将在此第二步得到的产物转化为酸，再将其与浆果赤霉素的被保护衍生物偶合，以半合成塔三烷，特别是PACLITAXEL或DOCETAXEL。
3.1通式IIa衍生物的环化
然后，按照在现有技术(WO 94/14787)中常用的方法，可以将通式IIa的衍生物转化为通式IIb的唑啉。
通式IIa的β-芳基异丝氨酸衍生物也可以转化为新型环状的中间体，即通式III’a的唑烷酮
式中Ar和R如前面所定义，R”2表示如前面所定义的R’2，烷氧基，优选叔丁氧基，或者是含有至少一个不饱和度的直链或支链烷基，比如1-甲基-1-亚丙基和相应的二烷基缩醛。
首先让通式IIa的β-芳基异丝氨酸衍生物与卤代烷氧羰基酯，特别是2，2，2-三氯乙氧羰基(TrOC)酯反应，然后在强有机碱如二氮杂二环十一烯(DBU)存在下进行环化，得到通式III’a的唑烷酮。这时得到如式III’a的唑烷酮衍生物
式中Ar和R如前面所定义。
通式IIIa的衍生物也可以通过式II’a的β-芳基缩水甘油酸酯衍生物与尿素反应直接合成而得到。
按照常用的乙酰基化的技术，在适当的乙酰基化试剂如式中R”2如前面所定义、X表示卤素的式R”2-CO-X的乙酰卤或相应的酸酐存在下引入R”2-CO-基团，得到通式III’a的乙酰基化衍生物。
按照常用的生成缩醛的技术得到二烷基缩醛。
3.2通式IIb唑啉的开环
在酸性介质中水解通式IIb的唑啉得到通式IIIb的β-芳基异丝氨酸衍生物，
式中Ar、R和R’2如前面所定义。
按一种优选的方式，当R’2表示一个低级全卤代烷基如三氯甲基时，R’2-CO-基团构成一个羟基官能保护基团。
这时可以将此塔三烷侧链前体转化成为通式III’b的酰胺
式中Ar、R、R’2和R”2如前面所定义。
这样可以不加区别地得到PACLITAXEL(R”2＝苯基)或DOCETAXEL(R”2＝叔丁氧基)的侧链前体。
4.制备通式I的顺式-β-芳基缩水甘油酸衍生物
按照现有技术中的常用技术，或通过顺式-β-芳基缩水甘油酸和相应的醇R-OH进行简单的酯化可以制备式I的顺式-β-芳基缩水甘油酸衍生物。为了改善合成塔三烷侧链前体的总收率，在本发明的方法中制备通式I的顺式-β-芳基缩水甘油酸酯衍生物
式中
Ar如前面所定义，
R表示强立体位阻手性烃基的光学纯对映体，
制备方法是，让式Ar-CHO的醛与式X-CH2-COOR的卤代乙酸酯反应，这里Ar、R都如前面所定义，X表示卤素，特别是氯或溴。
按照一种优选的方式，强空间位阻的手性烃基的光学纯对映体是被一个或几个烷基取代的环烷基，特别是环己基。
这涉及到达尔岑(Darzen)反应，通过该反应得到两种非对映立构体的混合物，这就是(2R，3R)和(2S，3S)的顺式-β-芳基缩水甘油酸和手性醇R-OH的光学纯对映体的酯，因为用强空间位阻的卤代乙酸酯进行达尔岑反应，主要生成顺式-β-芳基缩水甘油酸酯的形式。按照一种优选的方式，将选择强空间位阻的烃基，使得能通过比如选择性结晶从反应介质中进行两种非对映立构体的物理分离，而无须在反应结束时通过常用的结晶或用手性柱色谱进行所研究的对映体的立体特异性分离。
按照一种优选的方式，R-OH表示
醇，这是一种稀有的强空间位阻的手性醇，它价廉并可在市场上以其两种对映体的形式购得。
在合成塔三烷侧链前体的方法中，希望制备(2R，3R)构型的顺式-β-苯基缩水甘油酸酯。在此情况下，将选择强空间位阻性的手性烃基R，使(2R，3R)构型的顺式-β-苯基缩水甘油酸酯首先从反应介质中结晶出来。当R-OH是
醇时，最好使用(+)
醇。
在碱特别是碱金属醇盐如叔丁醇钾，或氨基金属化合物如双三甲基甲硅烷基氨化锂存在下，在适当的溶剂特别是醚类如乙醚中，在-78～+25下进行不对称的达尔岑反应。该反应能够以超过95％，接近97％的收率生成几乎全由顺式缩水甘油酸酯组成的非对映立构体混合物。在适当的溶剂中，特别是在甲醇-水的混合物中处理分离的产物，能够容易地达到非对映立构体的物理分离。
通过分级结晶(两步)，以超过99％的非对映立构体纯度得到所研究的非对映立构体的快速富集。
这一点是特别重要的，因为这决定了最终塔三烷的异构体纯度，不需要的非对映立构体具有其自身的生物活性但不同于所研究的塔三烷活性。
值得注意的是注意到，选择性地使用两种甲基酯的对映体使得借助于与2.相同的方法可得到缩水甘油酸两种对映体的前体非对映立构体。
以很高的收率分离出纯的非对映立构体(高达45％)、反应的主产品的非对映立构体纯度、反应容易进行、提纯步骤简单、快速、反应物和催化剂价廉，都使得很容易对β-氨基酸非对称合成中的这个关键中间体进行廉价的工业合成。
当在本发明的方法中使用通过非对称达尔岑反应得到的通式I的衍生物时，得到了如上面所定义的通式IIa、II’a、IIb、IIIa、IIIb和III’b衍生物，对于这些化合物，R表示强空间位阻性手性烃基的光学纯对映体，比如被一个或几个烷基取代的环烷基，特别是环己基，优选
基，最好是(+)
基。
本发明还涉及在合成塔三烷侧链中作为中间体使用的这些衍生物。
应该指出，本发明的方法通过3步而不是6～8步由可在市场上购得的化合物很迅速制备手性取代的唑啉。
5.控制皂化
在缓和的条件下，比如在碱金属碳酸盐的甲醇/水混合物溶液存在下进行通式IIa、II’a、IIb、IIIa、IIIb、III’b化合物的控制皂化，使得释放出酸功能基，同时保存所述衍生物的结构。
在控制皂化后，得到如上面所定义的通式IIa、II’a、IIb、IIIa、IIIb、III’b化合物，对于这些化合物，R表示氢原子，它可以直接通过与适当的浆果赤霉素衍生物偶合用于塔三烷的半合成中。
6.塔三烷的半合成
6.1酯化
因此本发明还涉及通式IV的塔三烷的半合成方法，
C-B IV
式中
C表示选自如下通式基团的侧链：
这里Ar、R2、R’2、R”2、R3和GP如上面所定义，
B表示源于如通式V的浆果赤霉素III的基团
式中
Ac表示乙酰基，
Bz表示苄基，
Me表示甲基，
R4表示乙酰基或羟基官能基的保护基团GP1，以及
R5表示羟基官能基的保护基团GP2，
该半合成方法为，用分子中R表示氢原子的如上所定义的通式IIa、II’a、IIb、IIIa、III’a、IIIb和III’b的衍生物和在C-13位带有羟基的通式V的浆果赤霉素III的适当衍生物发生酯化反应，反应条件是在现有技术中(特别是：EP-0 253,738、EP-0 336,840、EP-0 336,841、EP-0 495,718、WO 92/09589、WO 94/07877、WO 94/07878、WO94/07879、WO 94/10169、WO 94/12482、EP-0 400,971、EP-0428,376、WO 94/14787)所定义的塔三烷的规常制备条件。
保护基团GP1和GP2彼此独立地是在塔三烷半合成中常用的基团，如三烷基甲硅烷基(EP-0 336,840)或TrOC(EP-0 336,841)。
GP1和GP2也彼此独立地表示含有至少一个卤原子的有空间位阻的、直链或支链的卤代烷氧羰基。按照优选的方式，这涉及分子中烷基残基含有1～4个碳原子和3或4个卤素原子的基团，优选自2，2，2-三溴乙氧羰基、2，2，2，1-四氯乙氧羰基、2，2，2-三氯叔丁氧羰基和三氯甲氧羰基、比迄今用于保护塔三烷的7位的卤代烷氧羰基(TrOC)空间位阻更大的所有基团。
GP1和GP2也彼此独立地表示其羰基官能团的α位碳带有至少一个氧原子的乙酰基。
在专利申请EP-0 445,021中特别叙述了这种乙酰基。它最好涉及式R6-O-CH2-CO-的烷氧基乙酰基或芳氧基乙酰基，此式中R6表示空间位阻的烷基、环烷基或芳基，或者如下式的亚芳基二氧乙酰基，式中的Ar表示亚芳基。
作为空间位阻的烷基，优选指的是被一个或几个选自卤素、C1～C6直链或支链的烷基、C1～C6的直链或支链烷氧基或C3～C6的环烷基或芳基取代的C1～C6直链或支链的烷基。这比如涉及叔丁基或三苯甲基。
作为环烷基，优选指的是可任选地被一个或几个选自卤素、C1～C6直链或支链的烷基、C1～C6直链或支链的烷氧基或芳基的空间位阻取代基团取代的C3～C6环烷基。按照优选的方式，这涉及被一个或几个C1～C6直链或支链的烷基取代的环己基，比如
基，其外消旋体、其对映体和它们的以不同比例的混合物。
作为芳基，优选指的是可任选被一个或几个选自卤素、C1～C6直链或支链的烷基、C1～C6直链或支链的烷氧基或芳基特别是苯基等空间位阻基团取代的苯基、萘基、蒽基或菲基。按照优选的方式，这涉及在醚键的邻位和邻’位任选地被一个或两个上述的空间位阻取代基团取代的苯基。
最后，作为亚芳基，优选指的是任选地被卤素、一个或几个选自C1～C6直链或支链的烷基、C1～C6直链或支链的烷氧基或芳基特别是苯基等空间位阻取代基取代的亚苯基、亚萘基、亚蒽基或亚菲基。
GP1和GP2也彼此独立地表示三烷基锗基或整体地形成一个如下式的二价基团
-SiR7-O-SiR8-
式中
R7和R8彼此独立地表示如上所定义的空间位阻烷基，R7和R8每个特别表示异丙基。
6.2任选的开环
当C表示式IIb或IIIa的基团时，进行唑啉环的开环，以得到式VI的塔三烷衍生物
式中
Ac、Bz、Me、Ar、R2、R4和R5如前面所定义。
IIb、IIIa和III’a基团的开环一般是通过在酸性或碱性介质中水解进行的。对于式IIb的基团，此开环是按照在现有技术(特别是WO94/14787)中叙述的方法，通过在酸性介质中水解，然后在碱性介质中处理，得到通式VI的衍生物。
6.3去保护
最后，按照常用的技术，通过用氢原子代替羟基官能基的保护基团GP(当C表示基团II’a时)、GP1(当R4表示不是乙酰基时)和GP2进行通式V或VI衍生物的去保护。
对于分子中C表示式IIb或IIIa的基团、GP1和/或GP2彼此独立地是在塔三烷半合成中常用的基团如三烷基甲硅烷基的式V衍生物，在前面所述的开环的同时进行去保护。
当GP1和/或GP2是空间位阻的卤代烷氧羰基时，去保护按照对TrOC所叙述的常规技术进行，即通过锌或添加有重金属如铜的锌，在有机溶剂，特别是在醋酸、四氢呋喃或乙醇中，在有水或无水的条件下反应。
当GP1和/或GP2是其中的羰基官能基的α碳含有至少一个氧原子的酰基时，在碱性介质中，通过在低温下在甲醇中，最好是在低于10℃，优选在0℃左右，在甲醇中与氨皂化进行去保护反应。
对于C表示式IIb的基团的情况下，在碱性介质中，与去保护同时进行唑啉的开环，在一步中得到通式VI的相应的塔三烷衍生物，其中R4表示乙酰基或氢原子，R5表示氢原子，与在现有技术中叙述的酸性介质中开环相反，后者需要碱性水解的第二步。
已知的保护基团是借助于已知的方法去掉的，当有唑啉链存在时，通过水解将其展开，给出与参考塔三烷完全相同的塔三烷。作为一个例子，也为了表明本发明并无适用范围限制的合理性，我们可以由相应的被保护衍生物得到PACLITAXEL、10-脱乙酰基紫杉酚、三尖杉宁碱和DOCETAXEL。
其中羰基官能团的α-碳具有至少一个氧原子的乙酰基，其去保护反应首先试图在被认为最缓和的传统条件下，即在甲醇介质回流下用醋酸锌进行。在此情况下，反应在几小时内完成(对于许多醋酸盐要几天)，在得到所需要的产物的同时，我们总是分离出它的7-位差向异构体，它源于经典的反醛缩合反应平衡。据推测，在中性的条件下，甚至弱酸性条件下，也是一样的，主要起作用的是甲醇和特别是温度，我们曾提到过被早期的作者叙述过的通过在低温下在碱性的甲醇介质中皂化使乙酰基去保护的标准条件。在这些条件下，观察不到任何显著的差向立体异构作用。作为例子，我们从相应的烷氧基-或芳氧基乙酰基衍生物得到PACLITAXEL、10-脱乙酰基紫杉酚、三尖杉宁碱和DOCETAXEL。
最后应该注意到，前面叙述的所有方法都是为了改进半合成的总收率，它们包括预先合成苯基异丝氨酸链，为的是将其转化为上述环状结构[β-内酰胺、唑烷或唑啉]之一。因此，反常的是，这些环状结构偶合的明显的最佳性能只是补偿了由于在合成直链之后(共9步骤)增添了成环步骤造成的总收率低下。对于按照本发明合成塔三烷的一般方法，得到如PACLITAXEL的产物只需5步：
·(2R，3R)-3-苯基缩水甘油酸(1S，2R，5S)-(+)-
基酯
·(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-羧酸(1S，2R，5S)-(+)-
基酯
·皂化
·半合成(酯化)
·开环和去保护。
最后，本发明涉及在前面叙述的用于本发明塔三烷一般合成的通式IV、V和VI的合成中间体。
按照一般的方式，作为烃基，按照本发明优选指的是饱和的或含有几个不饱和键的不饱和烃基，比如必要时可含有不饱和键的直链或支链的烷基、必要时可含有不饱和键的环烷基、芳烷基或芳基，每一种都可以任选地被一个或几个取代基，特别是烷基取代。
作为直链或支链的烷基，按照本发明优选指的是特别选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基及其各种支链异构体如叔丁基、戊基和己基及其各种支链异构体的C1～C6烷基。这个定义也可以用于烷氧基或芳烷氧基的烷基部分。
作为环烷基，按照本发明优选指的是C3～C6环烷基，特别选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
作为芳基，按照本发明优选指的是芳族的或杂芳族的基团，特别选自苯基、萘基、蒽基、菲基、吡啶基、嘧啶基等。
最后，作为卤素，按照本发明优选指的是氯、溴或碘。对于卤代烷氧羰基，优选涉及分子中烷基残基含有1～4个碳原子和3或4个卤素原子的基团。
按照本发明合成塔三烷的一般方法报道在下面的反应路线1中，R表示(+)-
基，R2或R’2表示苯基。
按照本发明半合成塔三烷的最后的步骤汇总于下面的反应路线2和3中。反应路线2汇总了由前面定义的式IV的衍生物合成PACLITAXEL，这时C表示式IIb或III’a的基团。反应路线3汇总了由式IV的衍生物合成10-脱乙酰基紫杉酚，其中C表示式IIb的基团。
当然，可以用取代基的其它定义现重相同的反应路线。
反应路线1
反应路线2
反应路线3
实验部分
I.塔三烷侧链前体
实施例1：
氯乙酸(1S，2R，5S)-(+)-
基酯
在环境温度下搅拌100g(0.640mol)(1S，2S，5S)-(+)-
醇在1L无水二氯甲烷中的溶液，加入57mL(0.704mol)无水吡啶。然后在搅拌几分钟后加入56mL(0.704mol)氯乙酰基氯，让反应继续进行30分钟。用C.C.M.测定后，加入50g碎冰，让反应介质在强烈搅拌下放置1小时。在用100mL二氯甲烷稀释后，用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤有机相几次，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。在用硅胶(15～40μm)提纯(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，20/1)所得粗产品后，得到146g呈浆状的氯乙酸(1S，2R，5S)-(+)-
基酯。
得到的化合物具有如下的特征：
·RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：4,77(1H，dt)；4,06和4,02(2H，2d，J＝13,6Hz)；2,02(1H，m，J＝11,8Hz)；1,87(1H，m，J＝7和2,6Hz)；1,69(2H，m)；1,50(1H，m)；1,43(1H，m，J＝11,7和3Hz)；1,07(1H，m)；1,02(1H，q，J＝11,8Hz)；0,92和0,90(6H，2d，J＝6,4Hz)；0,89(1H，m)；0,77(3H，d，J＝7Hz).
实施例2：
(2R，3R)-3-苯基缩水甘油酸-(1S，2R，5S)-(+)-
基酯
在环境温度和搅拌下，向152g(0.653mol)的氯乙酸(1S，2R，5S)(+)-基酯在600mL无水乙醚的溶液中加入69mL(0.686mol)苯甲醛。搅拌几分钟后，在惰性气氛下将溶液冷却到-78℃，然后在2小时内加入85g(0.718mol)的叔丁醇钾在400mL无水乙醚中的悬浮液，将反应介质在环境温度下放置。用CCM测定后，用200mL二氯甲烷稀释有机部分，用饱和氯化钠水溶液洗涤几次，用硫酸镁干燥并减压浓缩。如此得到200g浆状粗产物，它含有4种非对映立构体，其中两种顺式，两种反式，将其进行分级结晶。
开始时，将粗产物在2L甲醇中的溶液加热到60℃，在里面逐步加入700mL渗透水，在环境温度下，在无震动处放置16小时。分离富含反式异构体的黄色下层固体，过滤分离富含顺式异构体的上层白色结晶。在60℃将如此得到的晶体再溶于2L甲醇中，用500mL渗透水稀释，直到得到稳定的浑浊度，在环境温度下放置16小时。按照同样的方法再进行三次结晶，只是甲醇(1L)和水(200mL)的用量减少，得到23g结晶状(2R，3R)-3-苯基缩水甘油酸-(1S，2R，5S)-(+)-基酯。高效液相色谱(CLHP)分析纯度大于99％(Rdt＝12％)。
得到的化合物具有如下的特征：
·F＝104℃
·RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：7,40(2H，dd，J＝7,8Hz和，7Hz)；7,32(3H，m)；4,58(1H，dt，J＝10,9Hz和4,2Hz)；4,26(1H，d，J＝4,6Hz)；3,83(1H，d，J＝4,8Hz)；1,6à0,85(9H，m)；0,78(3H，d，J＝7Hz)；0,75(3H，d，J＝6,4Hz)；0,62(3H，d，J＝6,9Hz)
(2R，3R)-3-苯基缩水甘油酸-(1S，2R，5S)-(+)-
基酯的单晶进行X射线衍射分析，以间接确定绝对构型：
将该缩水甘油酸酯在甲醇中的半饱和溶液中加入热的非溶剂(水)得到晶体悬浮液，由此悬浮液得到单晶。通过慢慢冷却，放置溶液沉淀出细的针状物，纯度99.95％(CLHP)，让其保持湿润直到最后选用。
在自动衍射仪CAD4 ENRAF-NONIUS(用石墨单色仪得到的钼辐射)研究选取的试样(尺寸为0.12×0.12×0.40mm的细针状物)。通过在高θ角进行共25次反射精选得到单晶的参数。数据收集(2θmax＝50°，扫描ω/2θ＝1，tmax＝60s，HKL范围：H0.6K0.14L0.28，无明显漂移的强度控制(0.1％))提供1888反射，其中1037具有I＞1.5σ(I)。
C19H26O3：Mr＝302.42，斜方晶系，P2I2I2I，a＝5.709(II)，b＝12.908(4)，c＝24.433(8)埃，V＝1801(5)埃-3，Z＝4，DX＝1.116Mg·m-3，λ(Mo Kα)＝0.70926埃，μ＝0.69cm-1，F(000)＝656，T＝294K，对于1037次观察，R最终＝0.072。
在经过洛仑兹(Lorenz)校正和极化校正之后，借助于直接法解析了结构，这使得将分子的大多数非氢原子定位，通过傅立叶(Foulier)差分及置于连续的标度来定位其他原子。在先是各向同性(R＝0.125)，然后是各向异性的(R＝0.095)精选之后，借助于傅立叶差分(0.39～0.14e埃-3)将大多数氢原子定位，其他的则通过计算定位，由整数矩阵(对于C和O是x、y、z、βij，对于H是x、y、z；200个变量和1037次观察；w＝1/σ(F。)2＝[σ2(I)+(0.04F。2)2]-1/2)来精选整个的结构，导致R＝0.080，RW＝0.072和SW＝1.521(余数Δp≤0.21e埃-3)。
扩散因子取自国际结晶学表[X射线国际结晶学表(1974)卷IV。伯明翰(Birmingham)：Kynpch出版社(分销商D.Reidel，Dordrecht)]。用Hewlett Packard 9000-710进行计算以确定结构[SHELDRICK，G.M.(1985)。结晶学计算3：数据收集，结构确定，蛋白质和数据库，G.M.Sheldrick、C.Kruger和R.Goddard编。Oxford：Clarendron出版社]，在Digital Micro VAX3100计算机上用MOLEN程序[FAIR，C.K.(1990)。MOLEN.结晶结构分析交互作用智能系统。Enraf-Nonius，Delft，荷兰]进行其他计算。
ORTEP图
[JOHNSON，C.K.(1965)ORTEP.报告ORNL-3794美国，田那西州Oak Ridge国家实验室]
通过用甲醇钠的甲醇溶液处理(2R，3R)-3-苯基-缩水甘油酸(1S，2R，5S)-(+)-
基酯，得到相应的苯基缩水甘油酸甲酯，其特征如下：
·[α]D 23＝+12(c＝1,15；chl 氯仿)
·RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)；7,40(2H，d，J＝8Hz)；7,32(3H，m)；4,26(1H，d，J＝4,6Hz)；3,84(1H，d，J＝4,6Hz)；3,55(3H，s).
实施例3
(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-羧酸-(1S，2R，5S)-(+)-
基酯
在搅拌下，-65℃及惰性气氛下，在10分钟内向30g(0.0993mol)的(2R，3R)-3-苯基缩水甘油酸(1S，2R，5S)-(+)-
基酯和305mL(2.98mol)苄腈在1.5L无水二氯甲烷中的溶液里加入15mL(0.109mol)54％的四氟硼酸在乙醚中的溶液。在-65℃让反应持续1小时。用CCM检测后，加入300mL饱和碳酸氢钠水溶液，在搅拌下恢复到环境温度。用二氯甲烷(2×200mL)萃取水相后，先后用200mL饱和氯化钠水溶液和50mL水洗涤合并的有机相，，再用硫酸镁干燥。减压浓缩和在50℃抽真空除去残留的苄腈后，在硅胶(15～40μm)上层析纯化得到的粗产物(洗脱：环己烷-乙酸乙酯20/1)。
如此分离出32g无色浆状(Rdt＝80％)的(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-羧酸-(1S，2R，5S)-(+)-
基酯，它具有如下的特征：
·RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)；8,10(2H，d，J＝7,1Hz)；7,54(1H，t，J＝7,4Hz)；7,46(2H，t，J＝7,4Hz)；7,34(5H，m)；5,40(1H，d，J＝6,4Hz)；4,88(1H，d，J＝6,4Hz)；4,85(1H，dt，J＝10,9et4,4Hz)；2,09(1H，m)；1,84(1H，m，J＝7et2,7Hz)；1,71(1H，m)；1,69(1H，m)；0,94(3H，d，J＝6,5Hz)；0,9(1H，m)；0,85(3H，d，J＝7Hz)；0,77(3H，d，J＝7Hz).
实施例4：
(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-羧酸
在于环境温度下搅拌的3.5g(8.64mol)(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑羧-5-羧酸-(1S，2R，5S)-(+)-
基酯在70mL甲醇中的溶液里加入25mL的6g碳酸钾在渗透水中的溶液，在环境温度下让反应进行16小时。用CCM检测后，减压浓缩反应介质。用二氯甲烷(3×100mL)洗涤如此得到的水相，慢慢加入20mL 1M盐酸水溶液酸化至pH2，再用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的萃取有机相，并减压浓缩。
如此得到2.26g白色粉末状(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-羧酸(Rdt＝98％)，它具有如下特征：
·[α]D 22＝+27,7(c＝0,99；CH2Cl2-MeOH，1/1)
·F＝201-202℃
·RMN 1H 400MHz(DMSO-d6)(δppm)：7,99(2H，d，J＝7,3Hz)；7,64(1H，t，J＝7,4Hz)；7,55(2H，t，J＝7,7Hz)；7,36(5H，m)；5,40(1H，d，J＝6,3Hz)；4,99(1H，d，J＝6,4Hz)
实施例5：
(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸-(1S，2R，5S)-(+)-基酯
向在环境温度下搅拌的1g(2.47mmol)(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-羧酸-(1S，2R，5S)-(+)-
基酯在甲醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)中的溶液里加入15mL的1M盐酸水溶液。加热回流反应介质1小时，用CCM检测和使温度恢复到环境温度后，逐渐添加饱和碳酸氢钠水溶液(45mL)，直至达到碱性的pH值。在环境温度下搅拌48小时以后，经过减压浓缩，再用二氯甲烷(100mL)萃取得到的有机相。用饱和氯化钠水溶液(2×50mL)洗涤水相，用硫酸镁干燥，减压浓缩，用硅胶(15～40μm)色谱提纯得到的残渣(洗脱：二氯甲烷-甲醇，95/5)。
如此分离了0.835g白色固体状的(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸-(1S，2R，5S)-(+)-
基酯(Rdt＝80％)，它具有如下特征：
·RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：7,77(2H，d，J＝7,2Hz)；7,51(1H，t，J＝7,3Hz)；7,45(4H，m)；7,36(2H，t，J＝7,2Hz)；7,29(1H，t，J＝7,2Hz)；7,04(1H，d，J＝9,2Hz)；5,78(1H，dd，J＝9,2和2,1Hz)；4,79(1H，dt，J＝10,9和4,4Hz)；4,63(1H，s宽)；3,35(1H，s宽)；1,81(2H，m)；1,67(3H，m)；1,5～1,36(2H，m)；1,09à0,91(2H，m)；0,89(3H，d，J＝6,9Hz)；0,77(3H，d，J＝6,5Hz)；0,74(3H，d，J＝6,9Hz)
实施例6：
(2R，3S)-N-苯甲酰基-O-三乙基甲硅烷基-3-苯基异丝氨酸-(1S，2R，5S)-(+)-
基酯
在0.8g(1.89mol)的(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸-(1S，2R，5S)-(+)-
基酯在10mL无水二氯甲烷中的溶液里，加入0.255g(2.08mol)4-二甲基氨基吡啶。在环境温度下搅拌几分钟后，在5分钟内加入477μL(2.84mmol)三乙基甲硅烷基氯。在环境温度下搅拌1小时和用CCM检测后，用100mL二氯甲烷稀疏反应介质。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×20mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。在用硅胶(15～40μm)色谱提纯得到的残渣(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，10/1)后，得到0.74g无色浆状的(2R，3S)-N-苯甲酰基-O-三乙基甲硅烷基-3-苯基异丝氨酸-(1S，2R，5S)-(+)-
基酯(Rdt＝75％)。
得到的化合物具有如下特征：
·RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：7,82(2H，d，J＝7Hz)；7,52(1H，t，J＝7,4Hz)；7,45(2H，t，J＝7Hz)；7,37(2H，d，J＝7,2Hz)；7,32(2H，t，J＝7,2Hz)；7,26(2H，m)；5,60(1H，dd)；4,73(1H，dt，J＝11和4,3Hz)；1,88～1,67(m)；1,44(2H，m)；1,06～0,87(m)；0,80(m)；0,67(3H，d，J＝7Hz)；0,62 0,34(m)
实施例7：
(2R，3S)-N-苯甲酰基-O-三乙基甲硅烷基-3-苯基异丝氨酸
向在环境温度下搅拌的0.5g(0.931mol)的(2R，3S)-N-苯甲酰基-O-三乙基甲硅烷基-3-苯基异丝氨酸-(1S，2R，5S)-(+)-基酯在15mL甲醇中的溶液里，加入0.644g(4.655mmol)碳酸钠在10mL渗透水中的溶液。在环境温度下搅拌16小时和进行CCM检测后，减压浓缩反应介质，用二氯甲烷(3×50mL)洗涤残留的水相，慢慢加入1M盐酸水溶液(10mL)酸化至pH2。水相用乙酸乙酯(3×5mL)提取。用硫酸镁干燥合并的有机相，并减压浓缩。
得到0.320g白色粉末状的(2R，3S)-N-苯甲酰基-O-三乙基甲硅烷基-3-苯基异丝氨酸(Rdt＝90％)，它具有如下特征：
·RMN 1H 400MHz(DMSO-d6)(δppm)：8,46(1H，d，J＝9,3Hz)；7,82(2H，d，J＝7,1Hz)；7,54(1H,t，J＝7,2Hz)；7,47(4H，m)；7,32(2H，t)；7,36(1H，t)；5,44(1H，dd，J＝9,2et5,5Hz)；4,64(1H，d，J＝5,6Hz)；0,77(9H，m)；0,45(6H，m)
实施例8：
(2R，3S·)-N-苯甲酰基-O-(2，2，2-三氯乙氧基)羰基-3-苯基异丝氨酸(1S，2R，5S)-(+)-
基酯
向在环境温度和惰性气氛下搅拌的1.38g(3.3mmol)的(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸-(1S，2R，5S)-(+)-
基酯在30mL无水二氯甲烷中的溶液里，加入480mg(3.96mmol)4-二甲基氨基吡啶。搅拌10分钟后，在5分钟内加入540μL(3.96mmol)2，2，2-三氯乙氧基羰基氯。在环境温度下搅拌2小时，并进行CCM检测后，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×10mL)和饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。在用硅胶(15～40μm)色谱提纯得到的残渣(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，5/1)后，得到1.60g无色浆状的(2R，3S)-N-苯甲酰基-O-(2，2，2-三氯乙氧基)羰基-3-苯基异丝氨酸(1S，2R，5S)-(+)-
基酯(Rdt＝82％)。
得到的化合物具有如下特征：
·RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：7,82(2H，d，J＝7,4Hz)；7,53(1H，t，J＝7,4Hz)；7,44(4H，m)；7,35(2H，t，J＝7Hz)；7,29(1H，t，J＝7Hz)；7,09(1H，d，J＝9,3Hz)；6,0(1H，dd，J＝9,3和2,5Hz)；5,45(1H，d，J＝2,6Hz)；4,78et4,72(2H，2d，J＝11,9Hz)；4,77(1H，m)；1,85(1H，m)1,79(1H，m)；1,65(2H，m)；1,43(1H，m)；1,02(1H，m)；0,96(1H，m)；0,86(1H，m)；0,83(3H，d，J＝7Hz)；0,78(3H，d，J＝6,5Hz)；0,68(3H，d，J＝6,9Hz).
实施例9：
(4S，5R)-4-苯基唑烷-2-酮-5-羧酸(1S，2R，5S)(+)-
基酯
向在环境温度和惰性气氛下搅拌的3.96g(6.62mmol)的(2R，3S)-N-苯甲酰基-O-(2，2，2-三氯乙氧基)羰基-3-苯基异丝氨酸(1S，2R，5S)-(+)-
基酯在30mL无水二氯甲烷的溶液里，加入1mL(7.28mmol)1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯。在环境温度下搅拌30分钟后，用10mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。在用硅胶(15～40μm)色谱提纯得到的残渣(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，7/3)后，得到2.18g黄色浆状的标题化合物(Rdt＝95％)。
得到的化合物具有如下特征：
·RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：7,40(5H，m)；6,09(1H，s)；4,93(1H，d，J＝5,3Hz)；4,86(1H，dt，J＝11et4,4Hz)；4,73(1H，d，J＝5,4Hz)；2,05(1H，m)；1,81(1H，m)；1,71(2H，m)；1,54 1,41(3H，m)；1,07(2H，m)；0,94(3H，d，J＝6,5Hz)；0,88(3H，d，J＝7Hz)；0,77(3H，d，J＝7Hz).
实施例10：
(4S，5R)-N-叔丁氧羰基-4-苯基唑烷-2-酮-5-羧酸(1S，2R，5S)(+)-
基酯
向在-40℃和惰性气氛下搅拌的1.91g(5.52mol)的(4S，5R)-4-苯基唑烷-3-酮-5-羧酸(1S，2R，5S)(+)-
基酯在20mL无水四氢呋喃中的溶液里加入3.8mL(6.07mmol)1.6M正丁基锂己烷溶液。在-40℃下搅拌10分钟以后，加入1.81g(8.28mmol)叔丁氧基碳酸酐在5mL四氢呋喃中的溶液，在15分钟内让反应介质恢复到环境温度。在用50mL二氯甲烷稀释和用2％的盐酸水溶液洗涤，直到pH＝5以后，用硫酸镁干燥有机相，在用硅胶(15～40μm)色谱提纯得到的粗产物(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，5/1)后，得到2.12g无色浆状物的标题化合物(Rdt＝86％)。
得到的化合物具有如下特征：
-RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：7,45～7,26(5H，m)；5,19(1H，d，J＝3,7Hz)；4,86(1H，dt，J＝10,9和4,5Hz)；4,66(1H，d，J＝3,7Hz)；2,05(1H，m)；1,79(1H，m)；1,73(2H，m)；1,62～1,24(3H，m)；1,33(9H，s)；1,11(2H，m)；0,94(3H，d，J＝6,5Hz)和(1H，m)；0,89(3H，d，J＝7Hz)；0,77(3H，d，J＝7Hz).
实施例11：
(4S，5R)-3-N-苯甲酰基-4-苯基唑烷-3-酮-5-羧酸(1S，2R，5S)-(+)
基酯
向在环境温度和惰性气氛下搅拌的500mg(1.45mmol)的(4S，5R)-4-苯基唑烷-3-酮-5-羧酸(1S，2R，5S)(+)-基酯和176mg(1.16mmol)4-吡咯烷基吡啶在7mL无水二氯甲烷中的溶液里加入0.25mL(2.17mmol)苯甲酰氯。在50℃下搅拌3小时以后，让反应介质恢复到环境温度，并用20mL二氯甲烷稀释。用10mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。在用硅胶(15～40μm)色谱提纯得到的粗产物(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，5/1)后，得到300mg无色浆状物的标题化合物(Rdt＝46％)。
如此得到的化合物具有如下特征：
·RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：8,16(2H，d，J＝7,1Hz)；7,68(1H，t)；7,53(4H，m)；7,43(3H，m)；5,57(1H，d，J＝4,4Hz)；4,90(1H，dt，J＝10,9和4,4Hz)；4,85(1H，d，J＝4,3Hz)；2,07(1H，m)；1,80(1H，m)；1,72(2H，m)；1,47(3H，m)；1,09(2H，m)；0,95(3H，d，J＝6,5Hz)；0,88(3H，d，J＝7Hz)；0,78(3H，d，J＝7Hz).
实施例12：
(4S，5R)-3-N-苯甲酰基-4-苯基唑烷-3-酮-5-羧酸
向在环境温度下搅拌的120mg(0.266mmol)(4S，5R)-3-N-苯甲酰基-4-苯基唑烷-3-酮-5-羧酸(1S，2R，5S)-(+)-
基酯在2mL甲醇中的混合物里加入75mg(0.543mmol)碳酸钾在1mL水中的溶液。搅拌30分钟以后，用10mL水稀释反应介质，用5mL二氯甲烷洗涤水相。在用1M盐酸酸化至pH＝4以后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取残留的水相。用5mL饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥并减压浓缩。
得到40mg白色粉末状(4S，5R)-3-N-苯甲酰基-4-苯基唑烷-3-酮-5-羧酸(Rdt＝52％)，它具有如下特征：
·RMN 1H 400MHz(DMSO-d6)(δppm)：12,98(1H，s宽)；7,95(2H，d，J＝7,1Hz)；7,63(1H，t，J＝7,4Hz)；7,50(2H，t，J＝7,5Hz)；7,42(2H，m)；7,37(3H，m)；4,90(1H，d，J＝5Hz)；4,77(1H，d，J＝5Hz).
实施例13：
(4S，5R)-4-苯基唑烷-3-酮-5-羧酸
向在0℃和惰性气氛下搅拌的300mg(0.876mmol)的(4S，5R)-4-苯基唑烷-2-酮-5-羧酸(1S，2R，5S)(+)-
基酯、3mL甲醇0.5mL水在6.5mL吡啶中的溶液里迅速加入10mL的360mg(8.67mmol)氢氧化钠、3mL甲醇和0.5mL水在吡啶中的均匀溶液。在0℃下搅拌20分钟后，用30mL水稀释反应介质，用30mL二氯甲烷洗涤。在酸化至pH＝1后，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取残留的水相，用硫酸镁干燥合并的有机相，并减压浓缩。
如此得到86mg黄色浆状的(4S，5R)-4-苯基唑烷-3-酮-5-羧酸(Rdt＝53％)，它具有如下特征：
-RMN 1H 400MHz(DMSO-d6)(δppm)：13,33(1H，s宽)；8,46(1H，s)；7,38(5H，m)；4,89(1H，d，J＝5Hz)；4,75(1H，d，J＝5Hz)
II.浆果赤霉素III的衍生物
实施例14：
7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III
在10分钟内，向在环境温度和惰性气氛下搅拌的10g(18.3mmol)的10-脱乙酰基浆果赤霉素III和8.17g(54.9mmol)4-吡咯烷基吡啶在500mL无水二氯甲烷中的溶液里加入6.2mL(36.6mmol)三乙基甲硅烷基氯。在环境温度下反应3小时后，加入10g碎冰，让混合物在剧烈搅拌下经过10分钟。用200mL水洗涤残留的有机相，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。在用极少量的乙酸乙酯处理得到的粗产物之后，得到11.2g结晶状7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III(Rdt＝92.3％)。
如此得到的产物具有如下特征：
·RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：8,10(2H，d，J＝7,4Hz)；7,60(1H，t，J＝7,5Hz)；7,47(2H，t，J＝7,6Hz)；5,60(1H，d，J＝7Hz)；5,17(1H，d，J＝1,9Hz)；4,96(1H，d，J＝8Hz)；4,86(1H，m)；4,41(1H，dd，J＝10,6和6,6Hz)；4,31和4,16(2H ，2d，J＝8,4Hz)；4,26(1H，d，J＝1,9Hz)；3,95(1H，d，J＝6,9Hz)；2,48(1H，ddd，J＝14,5，9,7和6,7Hz)；2,29(3H，s)；2,27(2H，m)；2,08(3H，s)；1,90(1H，m)；1,73(3H，s)；1,62(1H，s)；1,08(6H，s)；0,94(9H，t，J＝8hz)；0,56(6H，m).
实施例15：
7-O-三乙基锗基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III
在10分钟内，向在环境温度和惰性气氛下搅拌的100mg(0.183mmol)的10-脱乙酰基浆果赤霉素III和41mg(0.275mmol)4-吡咯烷基吡啶在4mL无水二氯甲烷中的溶液里加入80μL(0.476mmol)三乙基锗基氯，在50℃下将混合物搅拌13小时。在将反应介质冷却后，用15mL二氯甲烷稀释，加入1g碎冰，在剧烈搅拌下让混合物放置10分钟。用5mL饱和碳酸氢钠水溶液、5mL饱和氯化钠水溶液洗涤残留的有机相，用硫酸镁干燥，后减压浓缩。在用硅胶(15～40μm)色谱提纯粗产物(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，25/75)后，得到67mg无色浆状的7-O-三乙基锗基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III。
如此得到的产物具有如下特征：
·RMN 1H 400Mhz(CDCl3)(δppm)：8,09(2H，d，J＝7,1Hz)；7,60(1H，t，J＝7,4Hz)；7,48(2H，t，J＝7,6Hz)；5,63(1H，d，J＝7,1Hz)；5,24(1H，s)；4,99(1H，d，J＝8Hz)；4,78(1H，t)；4,32(1H，d，J＝8,3)：4,28(1H，m)；4,17(2H，m)；3,97(1H，d，J＝7Hz)；2,59(1H，m)；2,30(3H，s)；2,24(1H，m)；2,10(1H，m)；2,03(3H，s)；1,82(1H，m)；1,73(3H，s)；1,11(9H，m)；1,0(6H，t，J＝7,7Hz).
实施例16：
7-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III
在2小时内，向在40℃和惰性气氛下搅拌的5g(9.19mmol)10-脱乙酰基浆果赤霉素III和1.1mL无水吡啶在250mL无水二氯甲烷中的溶液里加入3.3g(13.8mmol)2，2，2-三氯叔丁氧羰基氯。继续反应30分钟后，恢复到环境温度，用30mL 2％的盐酸洗涤有机溶液，再用2×100mL渗透水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩(Rdt＝55％)。在用硅胶(15～40μm)色谱提纯粗产物(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，60/40)后，得到白色粉末状7-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III。
得到的产物具有如下特征：
-RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：8,10(2H，d，J＝7Hz)；7,62(1H，t，J＝7,4Hz)；7,49(2H，t，J＝7,6Hz)；5,65(1H，d，J＝6,9Hz)；5,44(1H，dd，J＝10,8和7,3Hz)；5,39(1H，d)；4,98(1H，d，J＝7,5Hz)；4,89(1H，m)；4,35和4,20(2H，2d，J＝8,4Hz)；4,10(1H，d，J＝7Hz)；4,01(1H，d，J＝1,8Hz)；2,64(1H，m)；2,31(3H，s)；2,29(1H，m)；2,11(3H，d)；2,05(2H，m)；1,89(3H，s)；1,09(3H，s)；1,07(3H，s).
实施例17：
a)7-O-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III
在10分钟内，向在环境温度和惰性气氛下搅拌的1g(1.5mmol)7-O-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III和1.25mL吡啶在15mL无水二氯甲烷中的溶液里加入0.54mL(7.5mmol)乙酰基氯。在环境温度下反应2小时和用CCM检测后，加入1g碎冰，在10分钟内剧烈搅拌混合物。用2×10mL水洗涤残留的有机相，用硫酸镁干燥和减压浓缩。在用硅胶(15～40μm)色谱提纯(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，60/40)后，得到0.756g白色粉末状7-O-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III(Rdt＝70％)。
得到的化合物具有如下特征：
·RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：8,11(2H，d J＝7,1Hz)；7,6(1H，t，J＝7,4Hz)；7,48(2H，t，J＝7,7Hz)；6,46(1H，s)；5,63(1H，d，J＝7Hz)；4,96(1H，d，J＝8,1Hz)；4,83(1H，m)；4,49(1H，dd，J＝10,4和6,7Hz)；4,31和4,15(2H，2d，J＝8,3Hz)；3,88(1H，d，J＝7Hz)；2,53(1H，m)；2,29(3H，s)；2,27(2H，m)；2,19(3H，d，J＝0,8Hz)；2,18(3H，s)；2,12(1H，d)；1,88(1H，m)；1,68(3H，s)；1,65(1H，s)；1,2(3H，s)；1,04(3H，s)；0,92(9H，t)；0,59(6H，m).
实施例18：
7-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)浆果赤霉素III
向在环境温度和惰性气氛下搅拌的260mg 7-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III和127.5mg(1.04mmol)4-二甲基氨基吡啶在2.5mL无水二氯甲烷中的溶液里加入50μL(0.695mmol)乙酰氯。在环境温度下反应1小时后，用2％的盐酸水溶液洗涤有机相直至得到pH＝6，用硫酸镁干燥和减压浓缩。在用硅胶(15～40μm)色谱提纯(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，6/4)后，得到0.23g固体状7-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)-浆果赤霉素III(Rdt＝83％)。
得到的化合物具有如下特征：
RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：8,11(2H，d，J＝7,1Hz)；7,62(1H，t，J＝7,4Hz)；7,49(2H，t，J＝7,6Hz)；6,39(1H ，s)；5,64(1H，d，J＝6,9Hz)；5,61(1H，dd，J＝10,7和7,2Hz)；4,99(1H，d，J＝8,2Hz)；4,87(1H，m)；4,33和4,16(2H，2d，J＝8,4Hz)；4,02(1H，d，J＝6,9Hz)；2,64(1H，ddd，J＝14,4，9,5和7,2Hz)；2,30(3H，s)et(2H，m)；2,17(3H，s)；2,13(3H，d，J＝0,8Hz)；2,04(1H，m)；1,83(3H，s)；1,63(1H，s)；1,14(3h，s)；1,09(3H，s).
实施例19：
7-O-苯氧基乙酰基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III
在10分钟内，向在环境温度和惰性气氛下搅拌的1.03g(1.88mol)10-脱乙酰基浆果赤霉素III和0.6mL(7.5mmol)无水吡啶在100mL无水二氯甲烷中的溶液里加入1.05mL(7.5mmol)苯氧基乙酰基氯。在环境温度下反应30分钟和用CCM检测后，用2％的盐酸水溶液洗涤有机相直至得到pH＝2，用渗透水(2×50mL)洗涤，再用硫酸镁干燥和减压浓缩(Rdt＝70.5％)。在用硅胶(15～40μm)色谱提纯(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，60/40)后，得到白色粉末状7-O-苯氧基乙酰基浆果赤霉素III。
得到的产物具有如下特征：
·RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：8,09(2H，d，J＝7,3Hz)；7,61(1H，t，J＝7,4Hz)；7,48(2H，t，J＝7,6Hz)；7,31(2H，t，J＝7,7Hz)；6,99(3H，m)；6,42(1H，s)；5,61(1H，d，J＝7Hz)；4,97(1H，d，J＝7,8Hz)；4,86(3H，m)；4,44(1H，dd，J＝10,6和6,8Hz)；4,30和4,15(2H，2d，J＝8,4Hz)；3,86(1H，d，J＝7Hz)；2,56(1H，m)；2,27(3H，s)；2,27(2H，m)；2,05((3H，s)；1,86(1H，m)；1,68(3H，s)；1,01(3H，s)；0,98(3H，s).
实施例20：
7，10-O-二(苯氧基乙酰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III
在10分钟内，向在环境温度和惰性气氛下搅拌的500mg(0.92mmol)10-脱乙酰基浆果赤霉素III和0.6mL(7.36mmol)无水吡啶在50mL无水二氯甲烷中的溶液里加入0.5mL(3.68mmol)苯氧基乙酰基氯。在环境温度下反应30分钟和用CCM检测后，用2％的盐酸水溶液洗涤溶液直至pH＝2，用渗透水(2×20mL)洗涤，再用硫酸镁干燥和减压浓缩。在用硅胶(15～40μm)色谱提纯粗产物(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，6/4)后，得到白色粉末状7，10-O-双(苯氧基乙酰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III(Rdt＝74％)。
得到的产物具有如下特征：
-RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：8,09(2H，d，J＝7,1Hz)；7,61(1H，t，J＝7,4Hz)；7,48(2H，t，J＝7,6Hz)；7,29(2H，t，J＝6,8Hz)；7,22(2H，t，J＝7,5Hz)；6,96(4H，m)；6,84(2H，d，J＝7,9Hz)；6,42(1H，s)；5,69(1H，dd，J＝10,5和7,1Hz)；5,60(1H，d，J＝6,9Hz)；4,96(1H，d，J＝8,2Hz)；4,84(1H，t，J＝7,4Hz)；4,8(2H，s)；4,65和4,41(2H，2d，J＝15,8Hz)；4,32和4,14(2H，2d，J＝8,4Hz)；3,98(1H，d，J＝6,8Hz)；2,65(1H，m)；2,28(3H，s)；2,26(2H，m)；2,09(3H，s)；1,80(3H，s)和(1H，m)；0,98(6H，s)
实施例21：
7-O-苯氧基乙酰基浆果赤霉素III
在10分钟内，向在环境温度和惰性气氛下搅拌的1.11g(1.64mol)7-O-苯氧基乙酰基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III在40mL无水吡啶中的溶液里加入0.233mL(3.27mmol)乙酰基氯。在环境温度下反应16小时和用CCM检测后，用50mL渗透水洗涤反应介质，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水相。用水(2×20mL)洗涤合并的水相，再用硫酸镁干燥和减压浓缩(Rdt＝84.5％)。在用硅胶(15～40μm)色谱提纯(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，60/40)后，得到结晶状的7-O-苯氧基乙酰基浆果赤霉素III。
得到的产物具有如下特征：
·RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：8,10(2H，d，J＝7,1Hz)；7,61(1H，t，J＝7,4Hz)；7,48(2H，t，J＝7,7Hz)；7,27(2H，t，J＝8Hz)；6,95(3H，m)；6,26(1H，s)；5,71(1H，dd，J＝10,4et7,2Hz)；5,62(1H，d，J＝6,9Hz)；4,96(1H，d，J＝8,3Hz)；4,80(1H，m)；4,81et4,53(2H，2d，J＝16Hz)；4,32和4,14(2H，2d，J＝8,5Hz)；4,0(1H，d，J＝6,9Hz)；2,64(1H，m)；2,29(2H，m)；2,28(3H，s)；2,24(1H，d，J＝5Hz)；2,16(3H，s)；2,09(3H，d，J＝0,7Hz)；1,81(1H，m)；1,78(3H，s)；1,13(3H，s)；1,08(3H，s).
实施例22：
7，10-O-(1，1，3，3-四异丙基-1，3-二硅氧烷二基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III
在10分钟内，向在-40℃和惰性气氛下搅拌的500mg(0.93mmol)10-脱乙酰基浆果赤霉素III在20mL无水四氢呋喃中的溶液里加入1.28mL(2.05mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。在搅拌5分钟后，加入350μL(1.12mmol)1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷，放置20分钟让反应介质恢复到环境温度。在环境温度下搅拌1小时后，加入225mg(2.05mmol)4-二甲基氨基吡啶，让反应介质再搅拌1小时。在加入20mL饱和氯化钠水溶液后，用二氯甲烷(3×30mL)萃取反应介质。用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤合并的有机相，再用硫酸镁干燥和减压浓缩。在用硅胶(15～40μm)色谱提纯(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，60/40)后，得到无定形的7，10-O-(1，1，3，3-四异丙基-1，3-二硅氧烷二基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III(Rdt＝65％)。
得到的产物具有如下特征：
·RMN 1H 400Mhz(CDCl3)(δppm)：8,10(2H，d，J＝7,2Hz)；7,60(1H，t，J＝7,4Hz)；7,47(2H，t，J＝7,6Hz)；5,60(1H，s)；5,59(1H，d)；4,97(1H，d，J＝7,9Hz)4,87(1H，m)；4,68(1H，dd，J＝10,4和6,9Hz)；4,30和4,17(2H，2d，J＝8,5Hz)；3,92(1H，d，J＝7,1Hz)；2,49(1H，m)；2,28(3H，s)；2,27(1H，m)；2,04(1H，m)；1,91(1H，m)；1,67(3H，s)；1,55(1H，s)；1,32～0,85(34H，m).
实施例23：
13-O-[[(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-基]-羰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-浆果赤霉素III
向在环境温度和惰性气氛下搅拌的2.67g(10mmol)(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-羧酸在55mL无水甲苯中的溶液里加入2.06g(10mmol)二环己基碳化二亚胺。在搅拌5分钟后，加入3.5g(5mmol)7-O-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III和0.61g(5mmol)4-二甲基氨基吡啶，在将反应混合物加热到70℃计1小时。在恢复到环境温度，并过滤除去不溶物后，减压浓缩有机相。在用硅胶(15～25μm)色谱提纯(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，90/10)粗产物后，得到4.62g结晶状的13-O-[[(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-基]-羰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-浆果赤霉素III(Rdt＝97％)。
如此得到的化合物具有如下特征：
·RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：8,23(2H，d，J＝7,2Hz)；8,07(2H，d，J＝7,3Hz)；7,63(1H，t，J＝7,4Hz)；7,58(1H，t，J＝7,4Hz)；7,49(4H，m)；7,38(5H，m)；6,42((1H，s)；6,18(1H，t，J＝8,2Hz)；5,68(1H，d，J＝7,1Hz)；5,60(1H，d，J＝6,5Hz)；4,95(2H，d)；4,50(1H，dd，J＝10,5和6,7Hz)；4,29(1H，d，J＝8,4Hz)；4,14(1H，d，J＝8,4Hz)；3,83(1H，d，J＝7,1Hz)；2,55(1H，)；2,37(1H，dd，J＝15,3和9,3Hz)；2,26(1H，dd，J＝15,3和8,6Hz)；2,16(3H，s)；2,07(3H，s)；1,99(3H，s)；1,89(1H，m)；1,72(1H，s)；1,69(3H，s)；1,23(3H，s)；1,19(3H，s)；0,92(9H，t，J＝8Hz)；0,57(6H，m).
实施例24：
13-O-[[(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-基]-羰基]-7-O-苯氧基乙酰基-浆果赤霉素III
向在环境温度和惰性气氛下搅拌的490mg(1.83mmol)(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-羧酸在10mL无水甲苯中的溶液里加入380mg(1.84mmol)二环己基碳化二亚胺。在搅拌5分钟后，加入660mg(0.92mmol)7-O-苯氧基乙酰基浆果赤霉素III和112mg(0.92mmol)4-二甲基氨基吡啶，将反应混合物加热到70℃计2小时。
在恢复到环境温度并过滤除去不溶物后，减压浓缩有机相。在用硅胶(15～40μm)色谱提纯(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，99/1)粗产物后，得到800mg结晶状的13-O-[[(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-基]-羰基]-7-O-苯氧基乙酰基-浆果赤霉素III(Rdt＝90％)。
如此得到的化合物具有如下特征：
·RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：8,18(2H，d，J＝7Hz)；8,07(2H，d，J＝7,3Hz)；7,63(1H，t，J＝7,4Hz)；7,59-7,32(10H，m)；7,28(2H，t，J＝7,5Hz)；6,94(3H，m)；6,23(1H，s)和(1H，m)；5,70(1H，dd，J＝10,4和7,1Hz)；5,67(1H，d，J＝7,3Hz)；5,58(1H，d，J＝7Hz)；4,93(2H，d)；4,79和4,53(2H，2d，J＝15,9Hz)；4,30和4,13(2H，2d，J＝8,5Hz)；3,97(1H，d，J＝6,9Hz)；2,67(1H，m)；2,38(1H，dd，J＝15,2和9,3Hz)；2,26(1H，dd，J＝15,2和8,4Hz)；2,15(3H，s)；2,02(3H，s)；1,95(3H，s)和(1H，m)；1,80(3H，s)；1,74(1H，s)；1,25(3H，s)；1,17(3H，s).
实施例25：
13-O-[[(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-基]-羰基]-7-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)-浆果赤霉素III
向在环境温度和惰性气氛下搅拌的35mg(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-羧酸在3mL无水甲苯中的溶液里加入27mg(0.13mmol)二环己基碳化二亚胺。在搅拌5分钟后，加入51mg(0.065mmol)7-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)浆果赤霉素III和8mg(0.065mmol)4-二甲基氨基吡啶，将反应混合物加热到70℃计1小时。在恢复到环境温度并过滤除去不溶物后，减压浓缩有机相。用硅胶(15～40μm)色谱提纯(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，9/1)得到的残渣。
如此得到0.99g白色固体状标题化合物(Rdt＝67％)，它具有如下特征：
-RNM 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：8,18(2H，d，J＝7,2Hz)；8,07(2H，d，J＝7,3Hz)；7,65(1H，t，J＝7,4Hz)；7,59(1H，t，J＝7,3Hz)；7,52(4H，m)；7,39(5H，m)；6,35(1H，s)；6,24(1H，t，J＝8,4Hz)；5,68(1H，d，J＝7,1Hz)；5,59(1H，d，J＝7Hz)和(1H，dd)；4,95(1H，d)；4,94(1H，d，J＝7Hz)；4,31和4,15(2H，2d，J＝8,4Hz)；3,97(1H，d，J＝6,9Hz)；2,64(1H，m)；2,37(1H，dd，J＝15,1和6Hz)；2,27(1H，dd，J＝15,2和8,5Hz)；2,16(3H，s)；2,01(3H，s)；1,98(3H，s)；1,83(3H，s)；1,72(1H，s)；1,25(3H，s)；1,18(3H，s).
实施例26：
13-O-[[(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-基]-羰基]-7，10-O-(1，1，3，3-四异丙基-1，3-二硅氧烷二基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III
向在环境温度和惰性气氛下搅拌的4mg(0.015mmol)(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-羧酸在0.5mL无水甲苯中的溶液里加入7mg(0.06mmol)二环己基碳化二亚胺。在搅拌5分钟后，加入5mg(0.0065mmol)7，10-O-(1，1，3，3-四异丙基-1，3-二硅氧烷二基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III和1mg(0.0078mmol)4-二甲基氨基吡啶在1mL无水甲苯中的溶液。在环境温度下搅拌20分钟后，将反应混合物加热到50℃计20分钟。在恢复到环境温度后，用5mL二氯甲烷稀释有机相，用硫酸镁干燥并减压浓缩。用硅胶(15～40μm)色谱提纯(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，7/3)粗产物后，得到6mg无定形状的标题化合物(Rdt＝90％)。
得到的化合物具有如下特征：
·RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：8,21(2H，d，J＝7,2Hz)；8,07(2H，d，J＝7,6Hz)；7,63(1H，t，J＝7,5Hz)；7,59(1H，t，J＝7,4Hz)；7,50(2H，t，J＝7,4Hz)；7,39(5H，m)；6,26(1H，t)；5,64(1H，d，J＝7Hz)；5,59(1H，d，J＝6,9Hz)；5,54(1H，s)；4,93(1H，d，J＝6,8Hz)和(1H，m)；4,68(1H，dd)；4,28和4,16(2H，2d，J＝8Hz)；3,84(1H，d，J＝7,3Hz)；2,48(1H，m)；2,35和2,25(2H，2dd)；2,02(3H，s)；1,88(3H，s)和(1H，m)；1,67(3H，s)；1,63(1H，s)；1,30～0,90(34H，m).
实施例27：
13-O-[[(4S，5R)-3-N-苯甲酰基-4-苯基唑烷-3-酮-5-基]-羰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-浆果赤霉素III
向在环境温度和惰性气氛下搅拌的40mg(0.137mmol)(4S，5R)-3-N-苯甲酰基-4-苯基-唑烷-3-酮-5-羧酸在2mL无水甲苯中的溶液里加入28mg(0.136mmol)二环己基碳化二亚胺。在搅拌5分钟后，加入30mg(0.043mmol)7-O-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III和8mg(0.066mmol)4-二甲基氨基吡啶。将反应混合物加热到60℃计13小时。在恢复到环境温度后，用10mL二氯甲烷稀释反应介质，用5mL饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥并减压浓缩。用硅胶(15～40μm)色谱提纯(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，2/1)后，得到13mg无定形状的标题化合物(Rdt＝31％)。
得到的化合物具有如下特征：
·RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：8,06(2H，d，J＝7,3Hz)；7,72(2H，d，J＝7Hz)；7,63(1H，t，J＝7,4Hz)；7,58(1H，t，J＝7,4Hz)；7,54～7,44(8H，m)；7,40(1H，t)；6,44(1H，s)；6,33(1H，t)；5,73(1H，d，J＝5,7Hz)；5,67(1H，d，J＝5,7Hz)；4,96(1H，d，J＝5,8Hz)；4,88(1H，d，J＝8,3Hz)，4,45(1H，dd，J＝10,4和6,6Hz)；4,27和4,12(2H，2d，J＝8,3Hz)；3,80(1H，d，J＝7Hz)；2,50(1H，m)；2,26(2H，m)；2,19(3H，s)；2,07(3H，s)；1,98(3H，s)；1,85(1H，m)；1,76(1H，s)；1,67(3H，s)；1,24(3H，s)；1,23(3H，s)；0,91(9H，t，J＝7,9Hz)；0,56(6H，m).
实施例28：
13-O-[[(4S，5R)-4-苯基唑烷-3-酮-5-基]-羰基]-7，10-O-二(苯氧基乙酰基)-10-脱乙酰基-浆果赤霉素III
向在环境温度和惰性气氛下搅拌的78mg(0.293mmol)(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-羧酸在3mL无水甲苯中的溶液里加入65mg(0.315mmol)二环己基碳化二亚胺。在搅拌5分钟后，加入237mg(0.293mmol)7，10-O-双(苯氧基乙酰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III和36mg(0.295mmol)4-二甲基氨基吡啶在3mL甲苯中的溶液，将反应混合物加热到60℃计1小时。在恢复到环境温度并过滤除去不溶物后，减压浓缩有机相后，用硅胶(15～40μm)色谱提纯(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，1/1)得到的粗产物。
如此得到280mg无定形的标题化合物(Rdt＝90％)，它具有如下特征：
-RMN 1H 400MHz(CDCl3)(δppm)：8,18(2H，d，J＝7Hz)；8,06(2H，d，J＝7,1Hz)；7,64(1H，t，J＝7,4Hz)；7,58(1H，t，J＝7,3Hz)；7,51(4H，m)；7,39(5H，m)；7,25(4H，m)；6,96(4H，m)；6,85(2H，d，J＝8Hz)；6,33(1H，s)；6,19(1H，t，J＝9Hz)；5,68(1H，dd，J＝10,5和7,1Hz)；5,65(1H，d，J＝6,9Hz)；5,59(1H，d，J＝7Hz)；4,93(2H，d，J＝7,1Hz)；4,79(2H，s)；4,63和4,40(2H，2d，J＝15,9Hz)；4,30和4,13(2H，2d，J＝8,4Hz)；3,94(1H，d，J＝6,9Hz)；2,68(1H，m)；2,37(1H，dd，J＝15,3和9,3Hz)；2,24(1H，dd，J＝15,3和8,7Hz)；2,02(3H，s)；1,95(3H，s)；1,80(3H，s)和(1H，m)；1,69(1H，s)；1,12(3H，s)；1,01(3H，s).
III.半合成
实施例29：
制备PACLITAXEL
a)由13-O-[[(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-基]-羰基]-7-O-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素-III
向在环境温度和惰性气氛下搅拌的90g(0.095mol)13-O-[[(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-基]羰基]-7-O-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III在1.2L四氢呋喃和1.2L甲醇混合物中的溶液里加入0.6L(0.6mol)的1M盐酸水溶液，在环境温度下搅拌反应混合物4.5小时。加入3.5L饱和碳酸氢钠水溶液后，加入6L四氢呋喃和6L水保持溶液均匀，再将反应介质搅拌1.5小时。在加入15L乙酸乙酯和15L渗透水后，用15L乙酸乙酯萃取残留的水相。用硫酸镁干燥有机相，减压浓缩，并用硅胶(15～40μm)色谱提纯(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，1/1)如此得到的粗产物。
如此分离到75g结晶状的紫杉酚(Rdt＝95％)，其特征完全符合文献的数据。
b)由13-O-[[(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-基]-羰基]-7-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)-浆果赤霉素-III
向在环境温度和惰性气氛下搅拌的15mg(0.0148mmol)13-O-[[(4S，5R)-2，4-二苯基-4，5-二氢唑-5-基]-羰基]-7-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)-浆果赤霉素III在四氢呋喃(0.18mL)和甲醇(0.18mL)混合物中的溶液里加入90μL(0.09mmol)1M的盐酸水溶液，在环境温度下搅拌反应混合物8小时。在加入0.6mL饱和碳酸氢钠水溶液之后，加入1mL四氢呋喃和1mL水以保持溶液均匀，再搅拌反应介质1.5小时。在加入2.5mL乙酸乙酯和2.5mL渗透水之后，用2.5mL乙酸乙酯萃取残留的水相。用硫酸镁干燥合并的有机相，并减压浓缩。
如此得到14g粗态的7-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)-紫杉酚(Rdt＝93％)，不经另外的提纯就用于下一步。
向在环境温度下搅拌的13mg(0.0128mmol)7-O-(2，2，2-三氯叔丁氧羰基)-紫杉酚在2mL乙酸乙酯中的溶液里加入30μL(0.525mmol)醋酸和22.5mg(0.344mmol)锌粉。在环境温度下搅拌2.5小时和进行CCM检测以后，以及在用3mL乙酸乙酯稀释反应介质以后，先后用1mL渗透水、1mL饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机相，再用硫酸镁干燥，并减压浓缩。
在用硅胶(15～40μm)色谱提纯(洗脱：环己烷-乙酸乙酯，6/4)粗产物以后，分离出9.5g结晶状紫杉酚(Rdt＝89％)。
Claims (34)
1.制备塔三烷侧链前体的方法，其中在单一的步骤中，通过里特反应将式I的顺式-β-芳基缩水甘油酸酯衍生物转化，区域特异地或立体特异地产生β-N-烷基酰胺和α-羟基或它们的环状前体
式中：
Ar表示芳基，选自苯基、萘基、蒽基、菲基、吡啶基或嘧啶基；以及
R表示C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基，任选被一个或几个C1-C6烷基取代，该方法包括：
a在质子酸和水存在下，使上面定义的式I顺式β-芳基缩水甘油酸酯衍生物与式R2-CN的腈反应，式中R2表示选自苯基、萘基、蒽基、菲基、吡啶基或嘧啶基的芳基，得到通式IIa的β-芳基异丝氨酸衍生物来直接合成线性链
式中Ar、R和R2如前面所定义；或者
b在路易斯酸或者质子酸存在下，在无水介质中，使上面定义的式I顺式β-芳基缩水甘油酸酯衍生物与式R’2-CN的腈进行反应，式中的R’2表示如前所定义的R2，或者三氯甲基，得到式IIb的唑啉，而直接合成环状链，
式中Ar、R和R’2如前面所定义。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于，R表示具有强空间位阻的手性C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基的光学纯对映体。
3.按照权利要求2的方法，其中所述具有强空间位阻的手性C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基的光学纯对映体是一个或几个C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基。
4.按照权利要求3的方法，其中所述C3-C6环烷基是环己基。
5.按照权利要求2的方法，其特征在于，R是
基的对映体之一。
6.按照权利要求5的方法，其中所述
基的对映体之一是(+)-
基。
7.按照权利要求1-6之一的方法，其特征在于，通式I的顺式-β-苯基缩水甘油酸酯衍生物的构型是(2R，3R)，得到的通式IIa和IIb衍生物的构型是(2R，3S)。
8.按照权利要求1-6中之一的方法，其特征在于，Ar和R2表示苯基。
9.按照权利要求l-6中之一的方法，其特征在于，步骤a中的质子酸选自硫酸、高氯酸、四氟硼酸，步骤b中的路易斯酸选自三氟化硼-乙酸配合物、三氟化硼醚化物、五氯化锑、四氯化锡或四氯化钛，在步骤中b中的质子酸是四氟硼酸。
10.按照权利要求1-6中之一的方法，其特征在于，通过用适当的保护基团GP保护羟基来转化通式IIa的β-芳基异丝氨酸衍生物，以得到通式II’a的衍生物
式中Ar、R和R2如权利要求1所定义，GP表示合成塔三烷所适用的羟基官能基保护基团，选自烷氧基醚、芳基烷氧基醚、芳氧基醚或卤代烷氧羰基，或者烷氧基乙酰基、芳氧基乙酰基、卤代乙酰基或甲酰基；
其中芳基如权利要求1所定义，烷氧基中的烷基部分为C1-C6烷基。
11.按照权利要求10的方法，其中所述烷氧基醚、芳基烷氧基醚、芳氧基醚或卤代烷氧羰基选自甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、苄氧基甲基、(β-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-甲基、四氢吡喃基、β-烷氧羰基、β-卤代醚、烷基甲硅烷基醚，其中芳基、烷基如权利要求1所定义，烷氧基中的烷基部分为C1-C6烷基。
12.按照权利要求1-6中之一的方法，其特征在于，通过权利要求1-8中之一的通式IIa的β-芳基异丝氨酸衍生物与卤代烷氧羰基酯，其中烷基部分是C1-C6烷基，然后在强有机碱存在下环化，通式IIa的β-芳基异丝氨酸衍生物转化为新型环状中间体，即通式IIIa的唑烷酮
式中Ar和R如权利要求1所定义，
然后再任选地转化为通式III’a的相应的酰胺
式中的Ar和R如权利要求1所定义，R”2表示如权利要求1所定义的R’2、C1-C6烷氧基或含有至少一个不饱和键的C1-C6直链或支链烷基。
13.按照权利要求12的方法，其中所述卤代烷氧羰基酯是2，2，2-三氯乙氧基羰基酯。
14.按照权利要求12的方法，其中所述强有机碱是偶氮二环十一碳烯。
15.按照权利要求1-6中之一的方法，其特征在于，在酸性介质中将通式IIb的唑啉水解，得到通式IIIb的β-芳基异丝氨酸衍生物，
式中的Ar、R和R’2如权利要求1所定义，
然后任选地转化为通式III’b的相应的酰胺
式中Ar、R、R’2和R”2如权利要求1所定义。
16.按照权利要求1-6中之一的方法，其特征在于，通式I的顺式β-芳基缩水甘油酸酯衍生物
式中
Ar如权利要求1所定义，以及
R表示强空间位阻手性C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基的光学纯对映体，
通过式Ar-CHO的醛和式X-CH2-COOR的卤代乙酸酯反应来制备，Ar、R如权利要求1、10、12和15中所定义，X表示卤素。
17.按照权利要求16的方法，其中所述卤素是氯或溴。
18.按照权利要求1-6中之一的方法，其特征在于，通过控制皂化得到如前面所定义的通式IIa、IIb、的衍生物，其中R表示氢原子。
19.按照权利要求10的方法，其特征在于，通过控制皂化得到如前面所定义的通式II’a的衍生物，其中R表示氢原子。
20.按照权利要求12的方法，其特征在于，通过控制皂化得到如前面所定义的通式IIIa、III’a的衍生物，其中R表示氢原子。
21.按照权利要求15的方法，其特征在于，通过控制皂化得到如前面所定义的通式IIIb、III'b的衍生物，其中R表示氢原手。
22.三烷侧链前体化合物，其特征在于，它选自以下通式I的衍生物：
式中Ar如在权利要求1-6和8中所定义，
R表示强空间位阻手性C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基的光学纯对映体，
其中通式I的顺式β-苯基缩水甘油酸酯衍生物的构型是(2R，3R)。
23.按照权利要求22的化合物，其特征在于，R是
基的对映体之一。
24.按照权利要求23的化合物，其中
基的对映体之一是(+)-
基。
25.通式IV的塔三烷的制备方法，
C-B IV
其中
B表示通式V的基团
其中
Ac表示乙酰基，
Bz表示苄基，
Me表示甲基，
R4表示乙酰基或羟基官能基保护基团GP1，和
R5表示羟基官能基保护基团GP2，
C表示选自如下式IIa、II’a、IIb、IIIa、III’a、IIIb和III’b的侧链：
式中Ar、R2、R’2、R”2和GP如权利要求1、10和12中所定义，
该方法包括用按照权利要求18-21的方法得到的，其中R表示氢的式IIa、II’a、IIb、IIIa、III’a、IIIb和III’b衍生物酯化通式V的浆果赤霉素III的适当衍生物。
26.按照权利要求25的方法，其特征在于，保护基团GP1和GP2彼此独立地表示在半合成塔三烷时常用的羟基官能基保护基团，选自三烷基甲硅烷基或2，2，2-三氯乙氧羰基，或者含有3或4个卤素的空间位阻的、直链的或支链的卤代C1-C4烷氧羰基、在羰基的上带有至少一个氧原子的酰基，所述酰基为式R6-O-CH2-CO-的α碳烷氧基乙酰基或芳氧基乙酰基，式中R6表示空间位阻C1-C6烷基、C3-C6环烷基或芳基，或者所述酰基为下式的亚芳基二氧乙酰基
式中Ar”表示亚芳基，选自任选地被一个或几个选自卤素、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基或苯基取代的亚苯基、亚萘基、亚蒽基或亚菲基，芳基如权利要求1所定义、三C1-C6烷基锗基，或者GP1和GP2一起形成一个如下式的二价基团
-SiR7-O-SiR8-
式中
R7和R8彼此独立地表示如上所定义的空间位阻C1-C6烷基。
27.按照权利要求26的方法，其特征在于，
空间位阻的C1-C6烷基是被一个或几个选自卤素、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6的直链或支链烷氧基或C3-C6的环烷基或芳基的位阻基团取代的C1-C6直链或支链的烷基，
C3-C6环烷基是可任选地被一个或几个选自卤素、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基或芳基的空间位阻取代基基团取代的C3-C6环烷基
芳基是可任选被一个或几个选自卤素、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基或苯基的空间位阻基团取代的苯基、萘基、蒽基或菲基，
亚芳基是任选地被一个或几个选自卤素、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基或苯基的空间位阻取代基取代的亚苯基、亚萘基、亚蒽基或亚菲基。
28.按照权利要求27的方法，其中C3-C6环烷基是被一个或几个C1-C6直链的或支链的烷基取代的环己基。
29.按照权利要求28的方法，其中被一个或几个C1-C6直链的或支链的烷基取代的环己基是
基，其外消旋体、其对映体或它们以不同比例的混合物。
30.按照权利要求27的方法，其中芳基是在醚键的邻位任选地被一个或两个权利要求27所述的空间位阻取代基团取代的苯基。
31.按照权利要求25或26的方法，其特征在于，R4表示乙酰基，而GP2表示三烷基甲硅烷基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、2，2，2，1-四氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯叔丁氧基羰基、三氯甲氧基羰基、苯氧基乙酰基或三烷基锗基。
32.按照权利要求25或26的方法，其特征在于，R4表示GPl，而GPl和GP2表示2，2，2-三氯乙氧基羰基或苯氧基乙酰基，或者一起形成一个如下式的二价基团：
-SiR7-O-SiR8-
式中R7和R8每个都是异丙基。
33.按照权利要求25或26的方法，其特征在于，
C表示式IIa的基团，同时Ar和R2表示苯基，以及
R4表示乙酰基。
34.按照权利要求25或26的方法，其特征在于，然后进行通式IV衍生物的去保护，任选同时或分别打开式IIb或IIIa基团的唑啉环，得到通式VI的塔三烷衍生物：
式中
Ac、Bz、Me和R’2如在前面的各项权利要求之一中所定义，以及
R4表示氢原子或乙酰基，以及
R5表示氢原子。
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