CN100364608C - 甲状旁腺激素缓释微球 - Google Patents
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Abstract
一种药物技术领域的甲状旁腺激素缓释微球，各组分及重量百分比为：甲状旁腺激素2-20%、高分子多糖2-20%，小分子糖0-10%，缓释高分子75-95%，高分子多糖微粒作为“内亲水相”分散于缓释高分子构成的微球基质中，甲状旁腺激素存在于多糖内亲水相中。本发明通过使用高分子多糖增加内水相粘度，调节释放曲线，减少甲状旁腺激素分子的聚集和在高分子表面的吸附。本发明可以改善甲状旁腺激素微球的释放曲线，提高甲状旁腺激素在制剂、贮存、释放过程中的稳定性、增加微球的载药量。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种药物技术领域的组合物，具体是一种甲状旁腺激素缓释微球。
背景技术
1997年人重组甲状旁腺激素(1～84氨基酸)已在进行II期临床试验，Lilly的甲状旁腺激素(1～34)产品特立帕肽(Teriparatide Forteo)2002年6月经美国FDA批准用于治疗绝经后妇女骨质疏松症和原发性骨质疏松症。由于甲状旁腺激素的血浆半衰期很短(20—30min)，不被直接吸收、治疗周期长，目前甲状旁腺激素治疗采用每周3～5次皮下注射40～100微克，长时间治疗病人难以耐受，上述原因给甲状旁腺激素用药治疗带来很大困难，因此需要研究甲状旁腺激素缓释剂型。
经对现有技术的文献检索发现，Christopher Breuer等在《Journal ofPediatric Surgery》(儿童外科杂志)2005年第40期第81-85页，文章题名“Development of a parathyroid hormone-controlled release system as apotential surgical treatment for hypoparathyroidism”(甲状旁腺激素缓释系统用于治疗甲状旁腺激素功能减退的研究进展)，提出采用甲状旁腺激素(4.76％，w/w)和聚乳酸羟基乙酸共聚物研究得到微球组合物(95.24％，w/w)制备缓释微球，但是所得的微球组合物体外释放曲线存在严重的突释现象，第一天释放出69％，没有达到理想的缓释效果。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的不足，提供一种甲状旁腺激素缓释微球，使其可以改善微球的释放曲线，提高载药量，并在制剂、贮存、释放过程中稳定甲状旁腺激素。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明甲状旁腺激素缓释微球包括甲状旁腺激素、高分子多糖、小分子糖、缓释高分子。各组分的重量百分比为：甲状旁腺激素2-20％、高分子多糖2-20％，小分子糖0-10％，缓释高分子75-95％。
本发明通过以下方法制得：a)将甲状旁腺激素先溶于高分子多糖水溶液中作为内水相；b)内水相加至聚乳酸羟基乙酸共聚物的二氯甲烷溶液中，形成W/O初乳；c)4℃聚乙烯醇和氯化钠的水溶液作为外水相，先用二氯甲烷饱和外水相，初乳加至其中，将初乳乳化形成W/O/W复乳；d)将W/O/W复乳加入4℃氯化钠溶液中，搅拌，使微球固化；e)将固化的微球用水洗去聚乙烯醇和氯化钠后冷冻干燥，得到甲状旁腺激素缓释微球。
所述的高分子多糖可以选用葡聚糖、可溶性纤维素衍生物、透明质酸、海藻酸盐中的一种或者几种的混合物；可以添加小分子糖以提高干燥过程中多肽的稳定性。
所述的可缓释高分子可以选用乳酸和羟基乙酸的共聚物。
所述的甲状旁腺激素是由84个氨基酸残基组成的一条直链多肽分子，分子质量9000，氨基端是活性端，与靶组织受体结合后引起生物效应，羧基端不具有生物活性，生物活性部分主要在氨基端1～34；甲状旁腺激素也可以是由1-34位氨基酸组成的多肽分子。
本发明以可降解缓释高分子材料为基质；高分子多糖颗粒作为“内亲水相”，均匀地分散在可降解高分子基质中，其颗粒直径不大于6微米；甲状旁腺激素分散于高分子多糖微粒中。本发明在内水相中加入高分子多糖可以和缓释高分子共同调节甲状旁腺激素的释放速率，根据治疗需要控制释放速率；在内水相中加入高分子多糖可以阻滞甲状旁腺激素向外水相泄漏，从而提高微球载药量；在内水相中加入高分子多糖通过增大粘度降低甲状旁腺激素分子的可动性，减少聚集现象的发生；高分子多糖与甲状旁腺激素有很好的生物相溶性，可以减少高由于甲状旁腺激素与高分子的直接接触而引起的吸附，可以提高甲状旁腺激素在制剂、贮存、释放过程中的稳定性。
与现有技术相比，本发明通过使用高分子多糖增加内水相粘度，调节释放曲线，减少甲状旁腺激素分子的聚集和在高分子表面的吸附。本发明可以改善甲状旁腺激素微球的释放曲线，提高甲状旁腺激素在制剂、贮存、释放过程中的稳定性、增加微球的载药量。可持续释放半个月至三个月且第一天突释不大于药物载量的15％，总释放量接近或不低于药物载量的85％。
具体实施方式
实施例1
甲状旁腺激素微球制备及体外释放实验
a)将甲状旁腺激素(2％，w/w)先溶于高分子多糖(2％，w/w)、小分子糖(1％，w/w)水溶液200mg作为内水相；
b)内水相加至聚乳酸羟基乙酸共聚物(95％，w/w)的二氯甲烷溶液400mg中，采用磁力搅拌10000rpm，2分钟，形成W/O初乳；
c)4℃聚乙烯醇(0.1％，w/w)和氯化钠(20％，w/w)水溶液作为外水相，先用二氯甲烷饱和外水相，初乳加至其中，采用匀浆方式，1500rpm，50秒，初乳进一步乳化形成W/O/W复乳；
d)将上述W/O/W复乳加入4℃0.5％氯化钠溶液中，搅拌3小时，使微球固化；
e)将固化的微球用水洗去聚乙烯醇和氯化钠后冷冻干燥10小时，得到甲状旁腺激素缓释微球。
精密称量10mg微球，加入1mlPBS溶液，于37℃、60rpm气浴摇床培养，定时取出上清夜并补加缓冲介质，采用microbca的方法测试上清夜中甲状旁腺激素含量，扣除空白微球读数，计算微球释放度。
实验结果表明：甲状旁腺激素微球组合物平稳缓释，第一天突释不大于药物载量的15％，总释放量接近或不低于药物载量的85％，无突释及不完全释放现象。
实施例2
a)将甲状旁腺激素(20％，w/w)先溶于高分子多糖(2％，w/w)、小分子糖(3％，w/w)水溶液200mg作为内水相；
b)内水相加至聚乳酸羟基乙酸共聚物(75％，w/w)的二氯甲烷溶液10g中，采用磁力搅拌2500rpm，5分钟，形成W/O初乳；
c)4℃聚乙烯醇(5％，w/w)和氯化钠(0.5％，w/w)水溶液作为外水相，先用二氯甲烷饱和外水相，初乳加至其中，采用匀浆方式，3500rpm，30秒，初乳进一步乳化形成W/O/W复乳；
d)将上述w/O/w复乳加入4℃25％氯化钠溶液中，搅拌4小时，使微球固化；
e)将固化的微球用水洗去聚乙烯醇和氯化钠后冷冻干燥10小时，得到甲状旁腺激素缓释微球。制得的微球总释放量接近或不低于药物载量的85％，无突释及不完全释放现象。
实施例3
a)将甲状旁腺激素(11％，w/w)先溶于高分子多糖(2％，w/w)、小分子糖(2％，w/w)水溶液200mg作为内水相；
b)内水相加至聚乳酸羟基乙酸共聚物(85％，w/w)的二氯甲烷溶液4.2g中，采用磁力搅拌6250rpm，3.5分钟，形成W/O初乳；
c)4℃聚乙烯醇(2.55％，w/w)和氯化钠(10.25％，w/w)水溶液作为外水相，先用二氯甲烷饱和外水相，初乳加至其中，采用匀浆方式，2500rpm，40秒，初乳进一步乳化形成W/O/W复乳；
d)将上述W/O/W复乳加入4℃ 12.75％氯化钠溶液中，搅拌3.5小时，使微球固化；
e)将固化的微球用水洗去聚乙烯醇和氯化钠后冷冻干燥10小时，得到甲状旁腺激素缓释微球。甲状旁腺激素微球组合物平稳缓释，第一天突释不大于药物载量的15％，总释放量接近或不低于药物载量的85％，无突释及不完全释放现象
实施例4
a)将甲状旁腺激素(5％，w/w)先溶于高分子多糖(20％，w/w)、小分子糖(0％，w/w)水溶液200mg作为内水相；
b)内水相加至聚乳酸羟基乙酸共聚物(75％，w/w)的二氯甲烷溶液400mg中，匀浆10000rpm，2分钟，形成W/O初乳；
c)4℃聚乙烯醇(0.1％，w/w)和氯化钠(20％，w/w)水溶液作为外水相，先用二氯甲烷饱和外水相，初乳加至其中，采用匀浆方式，1500rpm，50秒，初乳进一步乳化形成W/O/W复乳；
d)将上述W/O/W复乳加入4℃0.5％氯化钠溶液中，搅拌3小时，使微球固化：
e)将固化的微球用水洗去聚乙烯醇和氯化钠后冷冻干燥10小时，得到甲状旁腺激素缓释微球。制得的微球总释放量接近或不低于药物载量的85％，无突释及不完全释放现象。
实施例5
a)将甲状旁腺激素(5％，w/w)先溶于高分子多糖(10％，w/w)、小分子糖(10％，w/w)水溶液200mg作为内水相；
b)内水相加至聚乳酸羟基乙酸共聚物(75％，w/w)的二氯甲烷溶液4.2g中，匀浆2500rpm，5分钟，形成W/O初乳；
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d)将上述W/O/W复乳加入4℃25％氯化钠溶液中，搅拌4小时，使微球固化；
e)将固化的微球用水洗去聚乙烯醇和氯化钠后冷冻干燥10小时，得到甲状旁腺激素缓释微球。制得的微球总释放量接近或不低于药物载量的85％，无突释及不完全释放现象。
实施例6
a)将甲状旁腺激素(10％，w/w)先溶于高分子多糖(10％，w/w)、小分子糖(5％，w/w)水溶液200mg作为内水相；
b)内水相加至聚乳酸羟基乙酸共聚物(75％，w/w)的二氯甲烷溶液10g中，匀浆6250rpm，3.5分钟，形成W/O初乳；
c)4℃聚乙烯醇(2.55％，w/w)和氯化钠(10.25％，w/w)水溶液作为外水相，先用二氯甲烷饱和外水相，初乳加至其中，采用匀浆方式，2500rpm，40秒，初乳进一步乳化形成W/O/W复乳；
d)将上述W/O/W复乳加入4℃12.75％氯化钠溶液中，搅拌3.5小时，使微球固化；
e)将固化的微球用水洗去聚乙烯醇和氯化钠后冷冻干燥10小时，得到甲状旁腺激素缓释微球。制得的微球总释放量接近或不低于药物载量的85％，无突释及不完全释放现象。
Claims (6)
1.一种甲状旁腺激素缓释微球，其特征在于，各组分及重量百分比为：甲状旁腺激素2-20％、高分子多糖2-20％，小分子糖0-10％，缓释高分子75-95％，高分子多糖微粒作为内亲水相分散于缓释高分子构成的微球基质中，甲状旁腺激素存在于多糖内亲水相中；
所述的缓释高分子选用聚乳酸或乳酸和羟基乙酸共聚物。
2.根据权利要求1所述的甲状旁腺激素缓释微球，其特征是，所述的作为内亲水相的高分子多糖，为葡聚糖、可溶性纤维素衍生物、透明质酸、海藻酸盐中的一种或者几种混合物。
3.根据权利要求1或者2所述的甲状旁腺激素缓释微球，其特征是，在高分子多糖中添加小分子糖，以提高干燥过程中多肽的稳定性。
4.根据权利要求1或者2所述的甲状旁腺激素缓释微球，其特征是，其内亲水相高分子多糖颗粒的直径小于等于6微米。
5.根据权利要求1所述的甲状旁腺激素缓释微球，其特征是，所述的甲状旁腺激素是由84个氨基酸残基组成的分子质量为9000的多肽分子。
6.根据权利要求1或者5所述的甲状旁腺激素缓释微球，其特征是，所述的甲状旁腺激素或者是由1-34位氨基酸组成的多肽分子。
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| CN103157096A (zh) * | 2013-03-27 | 2013-06-19 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种特立帕肽缓释微球及其制备方法 |
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