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CN100360538C - 噻吩并嘧啶化合物及其用途 - Google Patents

噻吩并嘧啶化合物及其用途 Download PDF

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CN100360538C
CN100360538C CNB2004800087989A CN200480008798A CN100360538C CN 100360538 C CN100360538 C CN 100360538C CN B2004800087989 A CNB2004800087989 A CN B2004800087989A CN 200480008798 A CN200480008798 A CN 200480008798A CN 100360538 C CN100360538 C CN 100360538C
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

本发明披露具有下述通式的化合物或其盐：式中R1为C1-4烷基；R2为(1)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自：(1’)卤素，(2’)羟基，(3’)C1-4烷基和(4’)C1-4烷氧基；(2)任选具有取代基的苯基，取代基选自：(1’)卤素，(2’)C1-4烷氧基-C1-4烷基，(3’)单-C1-4烷基-氨基甲酰基-C1-4烷基，(4’)C1-4烷氧基和(5’)单-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基等；R3为C1-4烷基；R4为C1-4烷氧基等；n为1-4的整数；所述化合物为具有促性腺素释放激素拮抗活性的噻吩并嘧啶化合物。

Description

噻吩并嘧啶化合物及其用途
技术领域
本发明涉及表现出促性腺素释放激素(GnRH)拮抗活性的噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物及其制备和用途。
背景技术
垂体前叶激素的分泌是通过从相应激素的靶器官分泌出来的外周激素以及通过来自丘脑下部(其为垂体前叶的上部中枢器官)的分泌-调节激素而进行反馈控制的(以下，在说明书中，这些激素通称为″丘脑下部激素″)。目前，已经证实作为丘脑下部激素，存在九种激素，包括，例如促甲状腺素释放激素(TRH)和促性腺素释放激素[GnRH，有时称为LH-RH(促黄体素释放激素)]。相信这些丘脑下部激素是通过受体而表现出它们的作用，而这些受体被认为存在于垂体前叶中；并且已经努力地寻找对这些激素特异的受体-基因表达，包括人体的情况在内。因此，特异地和选择地作用于这些受体的拮抗剂或激动剂应当控制丘脑下部激素的作用和垂体前叶激素的分泌。因此，期待这种拮抗剂或激动机预防或治疗垂体前叶激素依赖性疾病。
已知具有GnRH-拮抗活性的化合物包括GnRH衍生的线性肽(linearpeptides)(美国专利5,140,009和美国专利5,171,835)，环状六肽衍生物(cyclichexapeptide derivative)(JP-A-61-191698)，双环肽衍生物(Journal of MedicinalChemistry，Vol.36，pp.3265-3273(1993))等。具有GnRH-拮抗活性的非肽化合物(Non-peptide compounds)包括描述于JP-A-8-295693(WO 95/28405)、JP-A-9-169768(WO 96/24597)、JP-A-9-169735(WO 97/14682)、JP-A-9-169767(WO 97/14697)、JP-A-11-315079(WO 99/33831)、JP-A-2000-219691(WO 00/00493)、JP-A-2001-278884(WO 00/56739)和JP-A-2002-30087中的化合物。
肽化合物存在许多待解决的问题，这些问题与口服吸收性、剂型、剂量体积、药物稳定性、持续作用和代谢稳定性等有关。因此，强烈需要口服GnRH拮抗剂，特别是基于非肽化合物的拮抗剂，该拮抗剂对例如前列腺癌、子宫内膜异位症、性早熟等激素依赖性癌症具有优异的治疗效果，该拮抗剂不表现出瞬间垂体-促性腺作用(急剧作用)并且具有优异的口服吸收性。
发明内容
本发明的发明人进行了各种研究，结果合成了具有下述通式的新型化合物[以下有时简称为化合物(I)]：
Figure C20048000879800071
其中
R1为C1-4烷基；R2为(1)取代或未取代的C1-6烷基，取代基选自：(1’)羟基，(2’)C1-4烷氧基，(3’)C1-4烷氧基-羰基，(4’)二-C1-4烷基-氨基甲酰基，(5’)5-至7-元含氮的杂环基，(6’)C1-4烷基-羰基和(7’)卤素；
(2)取代或未取代的C3-8环烷基，取代基为(1’)羟基或(2’)单-C1-4烷基-羰基氨基，(3)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自：(1’)卤素，(2’)羟基，(3’)C1-4烷基和(4’)C1-4烷氧基，(4)取代或未取代的苯基，取代基选自：(1’)卤素，(2’)C1-4烷氧基-C1-4烷基，(3’)单-C1-4烷基-氨基甲酰基-C1-4烷基，(4’)C1-4烷氧基和(5’)单-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基，或者(5)C1-4烷氧基；R3为C1-4烷基；R4为(1)氢原子，(2)C1-4烷氧基，(3)C6-10芳基，(4)N-C1-4烷基-N-C1-4烷基磺酰氨基，(5)羟基，或者(6)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自：(1’)氧代(oxo)，(2’)C1-4烷基，(3’)羟基-C1-4烷基，(4’)C1-4烷氧基-羰基，(5’)单-C1-4烷基-氨基甲酰基和(6’)C1-4烷基磺酰基；n为1-4的整数；条件是：当R2为取代或未取代的苯基时，R4为取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自：(1)氧代，(2)羟基-C1-4烷基，(3)C1-4烷氧基-羰基，(4)单-C1-4烷基-氨基甲酰基和(5)C1-4烷基磺酰基；或其盐；其特征在于：噻吩并[2，3-d]嘧啶骨架6位上的苯基的对位具有3-C1-4烷氧基脲基。并且，本发明的发明人还发现，化合物(I)基于上述特定的化学结构具有意料不到的优异GnRH-拮抗活性，特别是强拮抗活性，以及具有极低的毒性，因此作为具有GnRH-拮抗活性的药剂是令人满意的，因而基于这些发现拓展了本发明。
因此，本发明涉及：
[1]具有下述通式的化合物：
其中
R1为C1-4烷基；
R2为
(1)取代或未取代的C1-6烷基，取代基选自：(1’)羟基，(2’)C1-4烷氧基，(3’)C1-4烷氧基-羰基，(4’)二-C1-4烷基-氨基甲酰基，(5’)5-至7-元含氮的杂环基，(6’)C1-4烷基-羰基和(7’)卤素，
(2)取代或未取代的C3-8环烷基，取代基为(1’)羟基或(2’)单-C1-4烷基-羰基氨基，
(3)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自：(1’)卤素，(2’)羟基，(3’)C1-4烷基和(4’)C1-4烷氧基，
(4)取代或未取代的苯基，取代基选自：(1’)卤素，(2’)C1-4烷氧基-C1-4烷基，(3’)单-C1-4烷基-氨基甲酰基-C1-4烷基，(4’)C1-4烷氧基和(5’)单-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基，或者
(5)C1-4烷氧基；
R3为C1-4烷基；
R4为
(1)氢原子，
(2)C1-4烷氧基，
(3)C6-10芳基，
(4)N-C1-4烷基-N-C1-4烷基磺酰氨基，
(5)羟基，或者
(6)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自：(1’)氧代，(2’)C1-4烷基，(3’)羟基-C1-4烷基，(4’)C1-4烷氧基-羰基，(5’)单-C1-4烷基-氨基甲酰基和(6’)C1-4烷基磺酰基；
n为1-4的整数；
条件是：当R2为取代或未取代的苯基时，R4为取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自：(1)氧代，(2)羟基-C1-4烷基，(3)C1-4烷氧基-羰基，(4)单-C1-4烷基-氨基甲酰基和(5)C1-4烷基磺酰基；或其盐；
[2]如上述[1]中定义的化合物，其中
R2为
(1)取代或未取代的C1-4烷基，取代基选自：(1’)羟基，(2’)C1-4烷氧基，(3’)C1-4烷氧基-羰基，(4’)二-C1-4烷基-氨基甲酰基和(5’)5-至7-元含氮的杂环基，
(2)取代或未取代的C3-8环烷基，取代基为(1’)羟基或(2’)单-C1-4烷基-羰基氨基，
(3)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自：(1’)卤素，(2’)羟基，(3’)C1-4烷基和(4’)C1-4烷氧基，
(4)取代或未取代的苯基，取代基选自：(1’)卤素，(2’)C1-4烷氧基-C1-4烷基，(3’)单-C1-4烷基-氨基甲酰基-C1-4烷基和(4’)单-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基，或者
(5)C1-4烷氧基；
R4为
(1)C1-4烷氧基，
(2)C6-10芳基，
(3)N-C1-4烷基-N-C1-4烷基磺酰氨基，或者
(4)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自：(1’)氧代，(2’)羟基-C1-4烷基，(3’)C1-4烷氧基-羰基，(4’)单-C1-4烷基-氨基甲酰基和(5’)C1-4烷基磺酰基；
[3]如上述[1]中定义的化合物，其中R1为甲基；
[4]如上述[1]中定义的化合物，其中R2为取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自：(1)卤素，(2)羟基，(3)C1-4烷基和(4)C1-4烷氧基；
[5]如上述[1]中定义的化合物，其中R3为甲基；
[6]如上述[1]中定义的化合物，其中R4为C1-4烷氧基；
[7]如上述[1]中定义的化合物，其中n为2；
[8]如上述[1]中定义的化合物，其中R3为甲基，R4为氢原子，且n为1；
[9]N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲，N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-乙氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲，N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲，或者N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲，或者它们的盐；
[10]N-(4-(5-(((2-甲氧基乙基)甲基氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲或N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲，或者它们的盐；
[11]如上述[1]中定义的化合物的前药；
[12]一种药物，其包括如上述[1]中定义的化合物或其前药；
[13]如上述[12]中定义的药物，其为促性腺素释放激素拮抗剂；
[14]如上述[12]中定义的药物，其用于预防或治疗性激素依赖疾病；
[15]如上述[12]中定义的药物，其用于预防或治疗性激素依赖性癌症、性激素依赖性癌症的骨质转移、前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、月经前期综合症、痛经、多房性卵巢综合症、多囊性卵巢综合症、痤疮、脱毛症、阿耳茨海默病、不育症、过敏性肠综合症、不依赖于激素且LH-RH敏感的良性或恶性肿瘤或潮红；生殖调节物(reproduction regulator)；避孕药；排卵诱发物(ovulation inducer)；或者用于预防性激素依赖性癌症的手术后复发；
[16]拮抗促性腺素释放激素的方法，其包括将有效量的上述[1]中定义的化合物给药至哺乳动物；
[17]上述[1]中定义的化合物在制备拮抗促性腺素释放激素的药物组合物中的用途；
[18]具有下述通式的化合物及其盐等：
Figure C20048000879800111
其中
Ra为(1)氢原子，(2)取代或未取代的芳基，其可具有1-5个取代基，所述取代基选自(i)卤素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基，(3)取代或未取代的环烷基，或者(4)取代或未取代的杂环基；Rb为取代或未取代的含氮的杂环基；Rc为取代或未取代的氨基；Rd为取代或未取代的芳基；p为0-3的整数；q为0-3的整数。
以下将描述各术语的定义。
“C1-4烷基”的实例包括直链C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基等)、支化C3-4烷基(例如异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基等)等。
“C1-6烷基”的实例包括直链C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基等)、支化C3-6烷基(例如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和异戊基等)等。
“C1-4烷氧基”的实例包括直链C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等)，支化C3-4烷氧基(例如异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等)等。
“C1-4烷氧基-羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基等。
“二C1-4烷基-氨基甲酰基”的实例包括二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基等。
“5-至7-元含氮的杂环基”的实例包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、噁唑烷-3-基、噻唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、异噻唑烷-2-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，5-三唑-1-基、四唑-1-基、四唑-2-基、四唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基和哒嗪-4-基等。在这些基团中，优选实例为吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，5-三唑-1-基、四唑-1-基、四唑-2-基、吡啶-2-基和吡啶-4-基等。
“C1-4烷基-羰基”的实例包括甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、异丙基-羰基、丁基-羰基、异丁基-羰基、仲丁基-羰基和叔丁基-羰基等。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“单C1-4烷基-羰基氨基”的实例包括甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基和叔丁基羰基氨基等。
“C3-8环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
“C1-4烷氧基-C1-4烷基”包括甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、1-甲氧基丁基、2-甲氧基丁基、3-甲氧基丁基、4-甲氧基丁基、1-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、1-甲氧基-1-甲基丙基、2-甲氧基-1-甲基丙基、3-甲氧基-1-甲基丙基、1-(甲氧基甲基)丙基、1-甲氧基-2-甲基丙基、2-甲氧基-2-甲基丙基、3-甲氧基-2-甲基丙基、2-甲氧基-1，1-二甲基乙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基和4-乙氧基丁基等。
“单C1-4烷基-氨基甲酰基-C1-4烷基”的实例包括甲基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基甲基、2-甲基氨基羰基乙基和2-乙基氨基羰基乙基等。
“单C1-4烷基-氨基甲酰基-C1-4烷氧基”的实例包括甲基氨基羰基甲氧基、乙基氨基羰基甲氧基、2-甲基氨基羰基乙氧基和2-乙基氨基羰基乙氧基等。
“C6-10芳基”的实例包括苯基、1-萘基和2-萘基等。
“N-C1-4烷基-N-C1-4烷基磺酰氨基”的实例包括N-甲基-N-甲基磺酰氨基、N-乙基-N-甲基磺酰氨基、N-乙基磺酰基-N-甲基氨基和N-乙基-N-乙基磺酰氨基等。
“羟基-C1-4烷基”的实例包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、1-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、1-羟基-1-甲基丙基、2-羟基-1-甲基丙基、3-羟基-1-甲基丙基、1-(羟基甲基)丙基、1-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-2-甲基丙基和2-羟基-1，1-二甲基乙基等。
“单C1-4烷基-氨基甲酰基”的实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基和叔丁基氨基甲酰基等。
“C1-4烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基和叔丁基磺酰基等。
至于R1，优选为甲基和乙基，其中特别优选为甲基。
至于R2，优选为取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自：(1)卤素，(2)羟基，(3)C1-4烷基和(4)C1-4烷氧基。在这些基团中，更优选为吡啶基(吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)，其可具有选自以下的取代基：(1)卤素，(2)羟基，(3)C1-4烷基和(4)C1-4烷氧基。特别优选为未取代的吡啶-2-基。
至于R3，优选为甲基和乙基。特别优选为甲基。
至于R4，优选为C1-4烷氧基。特别优选为甲氧基和乙氧基。
至于n，优选为1或2，特别优选为2。
R3、R4和n的组合的优选实例包括R3为甲基，R4为氢原子和n为1的情况。
化合物(I)的优选实例包括N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲、N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-乙氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲、N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲或者N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲。
化合物(I)的盐优选为生理可接受的酸加成盐。这种盐包括，例如与无机酸(例如，氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸等)加成的盐，与有机酸(例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸等)加成的盐等。当化合物(I)具有酸性基团时，它可与无机碱(例如，碱金属和碱土金属，如钠、钾、钙和镁等；氨等)或有机碱(例如，三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺和N，N’-二苄基乙二胺等)形成生理可接受的盐。
例如，可根据下述的制备方法来制备化合物(I)。示例于下述化学图解中的化合物包括它们的盐。盐的实例包括与化合物(I)的盐相同的盐等。示例于下述反应图解中的化合物(I)-(IV)可根据反应条件形成可接受的盐。
(制备方法1)
Figure C20048000879800141
在上式中，L为离去基团，其它符号的定义与上述相同。
由L表示的“离去基团”的实例有卤原子和可具有卤原子的C1-4烷基磺酰氧基等。“可具有卤原子的C1-4烷基磺酰氧基”的实例有甲磺酰氧基、乙磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基等。
化合物(II)可通过任何本身公知的方法制备，例如根据JP-A-2001-278884和WO 00/56739中所述的方法或者与其类似的方法来制备。
例如，化合物(I)可通过使化合物(II)与通式R4-(CH2)n-L表示的化合物反应来制备。该反应优选在碱存在下进行。
“碱”的实例是无机碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铊等；以及有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶等。
在化合物(II)和通式R4-(CH2)n-L表示的化合物的反应中，通式R4-(CH2)n-L表示的化合物的量为约1至约3摩尔/1摩尔化合物(II)。碱的量为约1至3摩尔/1摩尔化合物(II)。
该反应通常是在对反应呈惰性的溶剂中进行的。“溶剂”的实例是醚(例如乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷和四氢呋喃等)，芳族烃(例如苯和甲苯等)，酰胺(例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺等)，卤代烃(例如氯仿和二氯甲烷等)等。
反应温度通常为约0至约150℃，优选为约50至约80℃。反应时间通常为约1至约24小时。
(制备方法2)
Figure C20048000879800151
在上式中，R’为氢原子或C1-4烷基；R”为C1-4烷基；其它符号的定义与上述相同。
R’和R”表示的C1-4烷基的实例是直链C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基等)，支化C3-4烷基(例如异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基等)等。
化合物(III)可通过任何本身公知的方法制备，例如使对硝基苯基丙酮与氰基乙酸酯化合物和硫反应[例如，Chem.Ber.， 99，94-100(1966)]，然后用JP-A-9-169768和WO 96/24597中所述的方法或与其类似的方法来处理所获得的2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩。
1)当R’为氢原子时，化合物(I)可如下制备：在缩合剂的存在下，化合物(III)和通式R2-NH2表示的化合物或其盐反应，获得化合物(IV)，然后进行环化处理。
“缩合剂”的实例是WSC(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸化物)、DCC(二环己基碳二亚胺)、二乙基氰基磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷鎓：PyBOP)等。
“缩合剂”的量为约1至约3摩尔/l摩尔化合物(III)。
该反应有利地在对反应呈惰性的溶剂中进行。
该溶剂的实例是醇(例如乙醇和甲醇等)、芳族烃(例如苯和甲苯等)、酰胺(例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺等)、卤代烃(例如氯仿和二氯甲烷等)等。
反应温度通常为约0至约150℃，优选为约0至25℃。反应时间通常为约1至约36小时。
以上述方法制备的产物可应用在下一个反应中，尽管该产物仍然是反应混合物中的粗产物，或者也可以以任何常规方法从反应混合物中分离该产物。
在碱的存在下，对化合物(IV)进行环化处理。
“碱”的实例是无机碱，例如甲醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铊；以及有机碱，例如三乙胺和吡啶等等。
“碱”的量为约2至约20摩尔/1摩尔化合物(IV)，优选为约5至约12摩尔/1摩尔化合物(IV)。
反应通常在对反应呈惰性的溶剂中进行。
该溶剂的实例是醇(例如乙醇和甲醇等)、芳族烃(例如苯和甲苯等)、酰胺(例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺等)、卤代烃(例如氯仿和二氯甲烷等)等。
反应温度通常为约0至150℃，优选为室温(约15至25℃)。反应时间通常为约1至36小时。
2)当R’为烷基时，化合物(I)可通过使化合物(III)和活性R2-NH2反应来制备。
活性R2-NH2可通过任何本身公知的方法制备，例如在对反应呈惰性的溶剂中，使有机铝试剂和R2-NH2反应。
“有机铝试剂”的实例是三甲基铝和二甲基氯化铝等；以及含有它们的溶液等。
“有机铝试剂”的量为约1至约5摩尔/1摩尔R2-NH2，优选为约1摩尔/1摩尔R2-NH2。
溶剂的实例是卤代烃(例如氯仿和二氯甲烷等)。
反应温度通常为约0至约150℃，优选为约0至25℃。反应时间通常为约1至约6小时。
环化可如下进行：使化合物(III)与活性R2-NH2反应，获得化合物(I)。
“化合物(III)”的量约为R2-NH2和有机铝试剂混合物体积的1/5。
该反应通常是在对反应呈惰性的溶剂中进行。
这种溶剂与获得活性R2-NH2的反应中使用的溶剂相同。
反应温度通常为约0至约150℃，优选为约0至25℃。反应时间通常为约1至约48小时。
化合物(I)也可通过公知的水解反应、脱保护反应、酰化反应、烷基化反应、氧化反应、环化反应、碳键增长反应(carbon bond expanding reaction)、取代基交换反应(substituent exchanging reaction)或者它们的组合来制备。
化合物(I)可通过重结晶、蒸馏和色谱法等本身公知的分离方法来分离和提纯。
当获得的化合物(I)为游离形式时，可通过本身公知的方法或与其类似的方法将该化合物转化为盐。当获得的化合物(I)为盐形式时，可通过本身公知的方法或与其类似的方法将该化合物转化为游离形式或其它盐的形式。
化合物(I)可为水合物或非水合物。水合物的实例是一水合物、倍半水合物和二水合物。
当获得的化合物(I)为旋光构型的混合物时，可通过常规旋光拆分技术将该混合物拆分成(R)-和(S)-型。
化合物(I)可用作前药。化合物(I)或其盐的前药是指在生理条件下或利用由于活体内的酶和胃酸等引起的反应，转化为本发明化合物(I)的化合物，也就是说，利用根据酶的氧化、还原和水解等转化为本发明化合物(I)的化合物；或者利用胃酸等转化为本发明化合物(I)的化合物。例如，化合物(I)的前药可为：对化合物(I)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化而获得的化合物(例如，对化合物(I)中的氨基进行二十碳酰化(eicosanoylation)、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化和叔丁基化等而获得的化合物)；对化合物(I)中的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化而获得的化合物(例如，对化合物(I)中的羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化和琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲氨基甲基羰基化等而获得的化合物)。任何这些化合物可通过本身公知的方法从化合物(I)制得。
化合物(I)的前药也可是在生理条件下转化为化合物(I)的化合物，例如“IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)”，Vol.7，Designof Molecules，p.163-198，Published by HIROKAWA SHOTEN(1990)中所述的那些化合物。
化合物(I)可用同位素(例如3H、14C和35S)等标记。
在上述反应中，具有氨基、羧基或羟基作为其取代基的起始化合物可以作为以下的化合物而存在，在该化合物中，肽化学中通常使用的保护基团被引入至这种取代基中，并且必要时，可在反应后，通过脱保护得到目标化合物。
例如，氨基的保护基团可为任选取代的C1-6烷基-羰基(例如乙酰基和丙酰基等)、甲酰基、苯基羰基、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基等)、苯氧基羰基、C7-14芳烷氧基-羰基(例如苄氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基等)、三苯甲基和邻苯二甲酰基等。它的取代基可为，例如卤原子(例如氟、氯、溴和碘)、C1-6烷基羰基(例如、乙酰基、丙酰基和丁酰基等)和硝基等，并且取代基的数目可为1-3个。
例如，羧基的保护基团可为任选取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基等)、苯基、三苯甲基和甲硅烷基等。它的取代基可为，例如卤原子(例如氟、氯、溴和碘)、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基和丁酰基等)、甲酰基和硝基，并且取代基的数目可为1-3个。
例如，羟基的保护基团可为任选取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基等)、C1-6烷基羰基(例如乙酰基和丙酰基等)、甲酰基、苯氧基羰基、C7-10芳烷氧基羰基(例如苄氧基羰基等)、四氢吡喃基、四氢呋喃基和甲硅烷基等。它的取代基可为，例如卤原子(例如氟、氯、溴和碘)、C1-6烷基、苯基、C7-11芳烷基和硝基等，并且取代基的数目可为1-4个。
根据公知的方法或与其类似的方法(例如，Protective Groups in OrganicChemistry(J.F.W.McOmie et al，Plenum Press))，示范引入和除去保护基团的方法中所述的方法。脱保护方法是借助酸、碱、还原、UV、肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、氟化四丁基铵和醋酸钯等的处理方法。
本发明的化合物(I)或其盐(以下也称为“本发明的化合物”)具有优异的GnRH-拮抗活性和低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传性毒性、生殖毒性(reproduction toxicity)、心脏毒素、药物相互作用和致癌力)。此外，该化合物在口服吸收性、作用可持续性、稳定性和药代动力学方面是优异的。此外，该化合物很少受到血浆成分的影响。因此本发明的化合物可安全地用在哺乳动物上(例如，人、猴、牛、马、犬、猫、兔、大鼠和小鼠等)，通过利用GnRH受体-拮抗作用来控制血浆性激素浓度，以抑制促性腺素分泌，从而预防和/或治疗依赖于雄性或雌性激素的疾病以及由于这些激素过量而引起的疾病等。
例如，本发明的化合物适用于预防和/或治疗性激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、垂体瘤等)、性激素依赖性癌症的骨质转移、前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、月经前期综合症、痛经、多房性卵巢综合症(multilocular ovary syndrome)、多囊性卵巢综合症、痤疮、脱毛症、阿耳茨海默病(阿耳茨海默病、阿耳茨海默型及其混合型的老年性痴呆)等。本发明的化合物也适用于调节雄性和雌性的生殖(例如，妊娠调节剂和月经周期调节剂等)。本发明的化合物还可用作雄性或雌性避孕药或用作雌性排卵诱发物。基于停药后的回弹作用，本发明的化合物可用于治疗不育症。并且本发明的化合物可用作预防和/或治疗不依赖于激素且LH-RH敏感的良性或恶性肿瘤的药剂。并且本发明的化合物可用作预防和/或治疗过敏性肠综合症和预防性激素依赖性癌症的手术后复发的药剂(预防前列腺癌手术后复发的药剂；预防绝经之前或之后乳腺癌或卵巢癌手术后复发的药剂；特别是预防绝经之前乳腺癌或卵巢癌手术后复发的药剂)。
此外，本发明的化合物适用于在畜牧业中调节动物动情期，改进肉的质量和促进动物生长。本发明的化合物也适用于鱼类产卵促进剂(fishspawning promoter)。
本发明的化合物也可用于抑制血浆睾酮浓度的瞬时升高(突发现象(flare phenomenon))，在给药如醋酸亮丙瑞琳等GnRH超激动剂(超激动剂)时观察到血浆睾酮浓度的瞬时升高。本发明的化合物可与醋酸亮丙瑞琳、格那瑞林(gonadorelin)、布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、纳发阮林(nafarelin)、组氨瑞林(histrelin)、地洛瑞林(deslorelin)、咪特瑞林(meterelin)和高舍瑞林(lecirelin)等超激动剂联合使用。尤其优选为醋酸亮丙瑞琳。
也可尤其有利地将本发明的化合物与选自下述物质中的至少一种联合使用，所述物质为类固醇类或非类固醇类的抗雄激素剂或抗雌激素剂、化学治疗剂、GnRH拮抗肽(antagonistic peptide)、α-还原酶抑制剂、α-受体抑制剂、芳香酶抑制剂、17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、肾上腺雄激素产生抑制剂、激酶抑制剂、激素治疗用药和抑制细胞生长因子或其受体的药物。
上述“化学治疗剂”包括异环磷酰胺(ifosfamide)、多柔比星(adriamycin)、培洛霉素(peplomycin)、顺铂(cisplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、5-FU、UFT、甲氨蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托蒽醌(mitoxantrone)等。
上述“GnRH拮抗肽”包括非口服GnRH拮抗肽，例如西曲瑞克(cetrorelix)、加尼瑞克(ganirelix)和阿巴瑞克(abarelix)等。
上述“肾上腺雄激素产生抑制剂”包括裂解酶(C17，20-裂解酶)抑制剂等。
上述“激酶抑制剂”包括酪氨酸激酶抑制剂等。
“激素治疗用药”尤其包括抗雌激素药、黄体激素(例如MPA等)、雄激素、雌激素和雄激素拮抗剂。
“细胞生长因子”可为促进细胞增殖的任何物质，并且通常包括分子量不超过20,000且在低浓度下通过与受体结合而表达作用的肽。具体地，尤其可提及(1)EGF(表皮生长因子)或者具有基本上相同活性的物质(例如，EGF、heregulin(HER2配体)等)，(2)胰岛素或具有基本上相同活性的物质(例如，胰岛素、IGF(胰岛素样生长因子)-1和IGF-2等)，(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或具有基本上相同活性的物质(aFGF、bFGF、KGF(角质化细胞生长因子)，HGF(肝细胞生长因子)和FGF-10等)，以及(4)其它生长因子(例如，CSF(集落刺激因子)，EPO(红细胞生成素)，IL-2(白细胞介素-2)，NGF(神经生长因子)，PDGF(血小板衍生生长因子)和TGFβ(转化生长因子β)等)。
“细胞生长因子受体”可为能结合所述细胞生长因子的任何受体，包括EGF受体、heregulin受体(HER2)、胰岛素受体-1、胰岛素受体-2、IGF受体、FGF受体-1和FGF受体-2等。
上述抑制细胞生长因子的药物尤其包括herceptin(抗-HER2受体抗体)。
抑制上述生长因子或其受体的药物包括除莠霉素、PD153035[例如，Science， 265(5175)p1093，(1994)]等。
至于另一组抑制细胞生长因子或其受体的药物，包括HER2抑制剂。HER2抑制剂可为抑制HER2活性(例如，磷酸化活性)的任何物质，因而包括抗体、低分子量化合物(合成或天然产物)、反义(antisense)、HER2配体、heregulin，以及它们中的任何结构上部分改性或突变的物质。此外，它可为通过抑制HER2受体而抑制HER2活性的物质(例如HER2受体抗体)。具有HER2抑制活性的低分子量化合物包括，例如WO 98/03505中所述的化合物，即1-[3-[4-[2-((E)-2-苯乙烯基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-1，2，4-三唑(1-[3-[4-[2-((E)-2-phenylethenyl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-1，2，4-triazole)等。
对于前列腺肥大而言，这种组合的实例包括本发明的化合物与GnRH超激动剂、雄激素拮抗剂、抗雌激素药、GnRH拮抗肽、α-还原酶抑制剂、α-受体抑制剂、芳香酶抑制剂、17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、肾上腺雄激素产生抑制剂和激酶抑制剂等的组合。
对于前列腺癌而言，这种组合的实例包括本发明的化合物与GnRH超激动剂、雄激素拮抗剂、抗雌激素药、化学治疗剂(例如，异环磷酰胺、UFT、多柔比星、培洛霉素和顺铂等)、GnRH拮抗肽、芳香酶抑制剂、17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、肾上腺雄激素产生抑制剂、激酶抑制剂、如雌激素类的激素治疗用药(例如，DSB和EMP等)、雄激素拮抗剂(例如，CMA等)、拮抗生长因子或其受体的药物等的组合。
对于乳腺癌而言，这种组合的实例包括本发明的化合物与GnRH超激动剂、抗雌激素药、化学治疗剂(例如，环磷酰胺、5-FU、UFT、甲氨蝶呤、多柔比星、丝裂霉素C和米托蒽醌等)、GnRH拮抗肽、芳香酶抑制剂、肾上腺雄激素产生抑制剂、激酶抑制剂、激素治疗用药如抗雌激素药(例如，三苯氧胺(tamoxifen)等)、黄体激素(例如，MPA等)、雄激素、雌激素等、拮抗生长因子或其受体的药物等的组合。
对本发明化合物的给药方式和伴随药剂(concomitant medicament)没有特别限制，条件是给药时联合本发明的化合物和伴随药剂。这种给药方式可为，例如(1)给药通过同时配制本发明的化合物和伴随药剂而获得的单独制剂，(2)通过相同的路径同时给药通过单独配制本发明的化合物和伴随药剂而获得的两种制剂，(3)通过相同的路径连续和间歇地给药通过单独配制本发明的化合物和伴随药剂而获得的两种制剂，(4)通过不同的路径同时给药通过单独配制本发明的化合物和伴随药剂而获得的两种制剂，(5)通过不同的路径连续和间歇地给药通过单独配制本发明的化合物和伴随药剂而获得的两种制剂(例如，先给药本发明的化合物，然后给药伴随药剂，或者采用相反的顺序)等。
当本发明的化合物用作上述疾病的预防和/或治疗剂或者用在畜牧业或渔业领域中，它可被口服或非口服给药，当与药用载体一起配制时，通常为固体制剂，例如用于口服给药的片剂、囊剂、颗粒剂和粉剂，或者用于非口服给药的静脉注射、皮下注射、肌肉注射或其它注射，栓剂或舌下片剂。它也可以以舌下片剂和微囊剂等缓释制剂的形式经舌下、皮下、肌肉或其它方式给药。取决于症状严重性；患者年龄、性别、体重和敏感性(sensitivity)；持续期间和给药间隔；药物制剂的性能、调剂(dispensing)和种类；活性成分的种类等，对每日剂量没有限制。对于在治疗上述性激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、子宫癌、乳腺癌和垂体瘤等)、前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症和性早熟等中的应用，对每公斤体重的哺乳动物而言，每日剂量通常为约0.01至30mg，优选为约0.02至10mg，更优选为0.1至10mg，特别优选为0.1至5mg，通常使用分成1-4份的剂量。
上述口服给药的活性成分(本发明的化合物)的剂量适用于本发明的化合物在畜牧业或渔业领域中的用途。对每公斤重的患者生物体而言，每日剂量为约0.01至30mg，优选为约0.1至10mg，通常使用分成1-3份的剂量。
在本发明的药物组合物中，化合物(I)的量为组合物总重量的0.01-100重量％左右。
上述药学上可接受的载体为通常用作药物材料的各种有机或无机载体物质，包括用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；用于液体制剂的溶剂、溶解助剂(dissolution aids)、悬浮剂、等渗剂、缓冲液和安抚剂等。必要时，也可使用其它药用添加剂，例如防腐剂、抗氧剂、着色剂和甜味剂。
赋形剂的优选实例包括，例如乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、微晶纤维素、轻质硅酸酐(light silicic anhydride)等。润滑剂的优选实例包括，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶态硅石等。粘合剂的优选实例包括，例如微晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂的优选实例包括，例如淀粉，羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲醚纤维素钠、羧甲基淀粉钠等。溶剂的优选实例包括，例如注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、麻油、玉米油等。溶解助剂的优选实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。悬浮剂的优选实例包括表面活性剂，如硬脂基三乙醇胺、月桂硫酸酯钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、氯化苯甲烃铵(benzalkonium chloride)、氯化苄甲乙氧铵(benzethonium chloride)、单硬脂酸甘油(monostearic glycerol)等；亲水性聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。等渗剂的优选实例包括，例如氯化钠、甘油、D-甘露醇等。缓冲液的优选实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐的缓冲液等。安抚剂的优选实例包括苯甲醇等。防腐剂的优选实例包括对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇(chlorobutanol)、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。抗氧剂的优选实例包括亚硫酸盐和抗坏血酸等。
通过添加悬浮剂、溶解助剂、稳定剂、等渗剂和防腐剂等，本发明的化合物可通过公知的方法制备成静脉注射剂、皮下注射剂或肌肉注射剂。在这种情况下，必要时，可通过公知的方法冷冻干燥本发明的化合物。在对人进行给药时，例如，本发明的化合物可本身或以药物组合物的形式安全地口服或非口服给药，所述药物组合物是通过将本发明的化合物与适当选择的药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂混合而制备的。
这种药物组合物包括口服制剂(例如，粉剂、颗粒剂、囊剂和片剂)，肠胃外制剂[例如，注射、点滴注射、外用制剂(例如，鼻制剂、经皮制剂(transdermal preparation)等)、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂等)等]。
这些制剂可通过制药工艺中公知的方法来制备。
注射液可如下制备：例如，通过将本发明的化合物与分散剂(例如，Tween 80(Atlas Powder Company，USA制备)、HCO 60(Nikko Chemicals Co.，Ltd.生产)、聚乙二醇、羧甲基纤维素、海藻酸钠等)，防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇等)，等渗剂(例如，氯化钠、甘露醇、山梨醇、葡萄糖等)等制备成含水注射液，或者制备成在植物油(橄榄油、麻油、植物油、棉子油或玉米油等)和丙二醇等中的溶液、悬浮液或乳液形式的油性注射液。
口服制剂可如下制备：在添加赋形剂(例如，乳糖、蔗糖和淀粉等)，崩解剂(例如，淀粉、碳酸钙等)，粘合剂(例如，淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等)，润滑剂(例如，滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)以及其它添加剂之后，通过压塑配制本发明的化合物，需要时，为了遮盖味道、肠道溶解或缓释的目的，可通过公知的方法包衣配制的产物。用于该目的的包衣剂包括，例如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯二醇、Tween 80、Prulonic F68、纤维素乙酸酯苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯、羟甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、Eudragit(Rohm Company，Germany生产；甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物)，染料(例如，氧化铁、二氧化钛)等。对于肠道制剂而言，为了将肠道期(enteric phase)和含药物期分隔开，可用公知的方法在肠道期和含药物期间之间提供中间期(intermediate phase)。
外用制剂可如下制备：通过公知的方法，将本发明的化合物转换成固体、半固体或液体组合物。例如，如下制备这种固体组合物：通过粉末化本发明的化合物本身或者与赋形剂(例如，乙二醇、甘露醇、淀粉、微晶纤维素等)、增稠剂(例如，天然橡胶、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物等)和其它添加剂一起粉末化。如下制备这种液体组合物：以几乎与注射液相同的方式，制备呈油性或含水悬浮液的本发明的化合物。半固体组合物优选为含水或油性凝胶或膏。所有这些组合物可含有pH调节剂(例如，碳酸、磷酸、柠檬酸、氢氯酸和氢氧化钠等)，防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、氯化苯甲烃铵等)以及其它添加剂。
栓剂可如下制备：通过公知的方法，将本发明的化合物制备成油状固体、半固体或液体组合物。用于这种组合物的有用的油性碱包括高级脂肪酸(例如，可可脂、witepsols(Dynamite Nobel Company，Germany生产)等的甘油酯；中等脂肪酸(例如，MIGLIOL，Dynamite Nobel Company，Germany生产)的甘油酯；以及植物油(例如，麻油、豆油、棉子油等)。水性碱包括，例如聚乙二醇和丙二醇，用于含水凝胶的碱包括，例如天然橡胶、纤维素衍生物、乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物。
下述通式的化合物或其盐：
Figure C20048000879800251
其中R11和R13各自为C1-4烷基，R14为氢原子或C1-4烷氧基，以及m为1-4的整数(以下简称为化合物(V))，所述化合物或其盐具有优异的GnRH拮抗活性，特别是具有强拮抗活性，尽管该化合物在化合物(I)的范围之外。
R11或R13表示的“C1-4烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
R14表示的“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
至于R11，优选为甲基。
至于R13，优选为甲基。
至于R14，优选为氢原子和甲氧基。
m的优选实例为1和2。
化合物(V)的优选实例为N-(4-(5-(((2-甲氧基乙基)甲基氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲或N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲，以及它们的盐。
化合物(V)的盐优选为生理可接受的酸加成盐。这种盐包括，例如与无机酸(例如，氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)加成的盐，与有机酸(例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸等)加成的盐等。当化合物(V)具有酸性基团时，它可与无机碱(例如，碱金属和碱土金属，如钠、钾、钙和镁等；氨等)或有机碱(例如，三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺和N，N’-二苄基乙二胺等)形成生理可接受的盐。
化合物(V)可通过JP-A-9-169768(WO  96/24597)和JP-A-2001-278884(WO 00/56739)中所述的方法及与其相似的方法来制备。
化合物(V)可为水合物或非水合物。水合物的实例是一水合物、倍半水合物和二水合物。
化合物(V)可用作前药。前药是指在活体内的生理条件下，由于酶和胃酸等的反应，转化为本发明化合物(V)的化合物，也就是说，利用根据酶的氧化、还原和水解等转化为本发明化合物(V)的化合物；或者利用胃酸等转化为本发明化合物(V)的化合物。例如，化合物(V)的前药可为：对化合物(V)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化而获得的化合物(例如，对化合物(V)中的氨基进行二十碳酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化和叔丁基化等而获得的化合物)。这些化合物可从本发明的化合物制备。
化合物(V)的前药也可为在生理条件下转化为化合物(V)的化合物，例如“IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)”，Vol.7，Designof Molecules，p.163-198，Published by HIROKAWA SHOTEN(1990)中所述的那些化合物。
化合物(V)可用同位素(例如3H、14C和35S)等标记。
下述通式表示的化合物(以下简称为化合物(A))或其盐：
Figure C20048000879800261
其中Ra为(1)氢原子，(2)取代或未取代的芳基，其可具有1-5个取代基，所述取代基选自(i)卤素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基，(3)取代或未取代的环烷基，或者(4)取代或未取代的杂环基；Rb为取代或未取代的含氮的杂环基；Rc为取代或未取代的氨基；Rd为取代或未取代的芳基；p为0-3的整数；以及q为0-3的整数，该化合物含有部分本发明的化合物(I)；与化合物(I)类似，该化合物具有优异的GnRH拮抗活性，特别是具有强拮抗活性。
化合物(A)的取代基的定义如下。
Ra表示的“取代或未取代的芳基，其可具有1-5个取代基，所述取代基选自(i)卤素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基”中的“芳基”的实例是C6-14芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基、苊基等。
Ra表示的“取代或未取代的芳基，其可具有1-5个取代基，所述取代基选自(i)卤素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基”中的“卤素”的实例是氟、氯、溴和碘。
Ra表示的“取代或未取代的芳基，其可具有1-5个取代基，所述取代基选自(i)卤素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基”中的“可被酯化或酰胺化的羧基”的实例是羧基、C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等)、C3-6环烷氧基-羰基(例如，环丙氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基等)、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基、蒽氧基羰基、菲氧基羰基、苊氧基羰基等)、C7-10芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基等)、氨基甲酰基、N-单C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基、己基氨基甲酰基等)、N-单C3-6环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基、环丁基氨基甲酰基、环戊基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基等)、N-单C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基、蒽基氨基甲酰基、菲氧基氨基甲酰基、苊氧基氨基甲酰基等)、N-单C7-10芳烷基-氨基甲酰基(例如，苄基氨基甲酰基等)等。
Ra表示的“取代或未取代的芳基，其可具有1-5个取代基，所述取代基选自(i)卤素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基”中的“亚烷基二氧基”的实例是C1-6亚烷基二氧基(例如，-OCH2O-、-O(CH2)2O-、-O(CH2)3O-、-O(CH2)4O-、-O(CH2)5O-和-O(CH2)6O-)。
Ra表示的“取代或未取代的芳基，其可具有1-5个取代基，所述取代基选自(i)卤素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基”中的“烷基”的实例是C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)等。
Ra表示的“取代或未取代的芳基，其可具有1-5个取代基，所述取代基选自(i)卤素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基”中的“烷氧基”的实例是C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)等。
Ra表示的“取代或未取代的芳基，其可具有1-5个取代基，所述取代基选自(i)卤素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基”中的“烷硫基”的实例是C1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等)等。
Ra表示的“取代或未取代的芳基，其可具有1-5个取代基，所述取代基选自(i)卤素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基”中的“烷基亚磺酰基”的实例是C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、己基亚磺酰基等)等。
Ra表示的“取代或未取代的芳基，其可具有1-5个取代基，所述取代基选自(i)卤素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基”中的“烷基磺酰基”的实例是C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基等)等。
Ra表示的“取代或未取代的环烷基”中的“环烷基”的实例是C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)等。
Ra表示的“取代或未取代的杂环基”中的“杂环基”的实例是(1)含有除碳原子之外，选自氧原子、硫原子和氮原子等中的1-4个杂原子的5元环基团(例如，2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-(1，2，4-噁二唑基)、5-(1，2，4-噁二唑基)、1，3，4-噁二唑基、3-(1，2，4-噻二唑基)、5-(1，2，4-噻二唑基)、1，3，4-噻二唑基、4-(1，2，3-噻二唑基)、5-(1，2，3-噻二唑基)、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、氧代咪唑基(oxoimidazinyl)、二氧代三嗪基、吡咯烷基等)；(2)含有除碳原子之外，选自氧原子、硫原子和氮原子等中的1-4个杂原子的6元环基团(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧-2-吡啶基、N-氧-3-吡啶基、N-氧-4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、N-氧-2-嘧啶基、N-氧-4-嘧啶基、N-氧-5-嘧啶基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、2-吗啉基、3-吗啉基、哌啶基、吡喃基、硫代吡喃基、1，4-噁嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基、三嗪基、氧代三嗪基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、吡嗪基、N-氧-3-哒嗪基、N-氧-4-哒嗪基等)；以及(3)含有除碳原子之外，选自氧原子、硫原子和氮原子等中的1-4个杂原子的双环或三环稠合环基(例如，苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、四唑并[1，5-b]哒嗪基、三唑并[4，5-b]哒嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲嗪基、喹嗪基、1，8-萘啶基(1，8-naphthylidinyl)、嘌呤基、蝶啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、啡啶基、苯并二氢吡喃基、苯并噁嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等)。
Ra表示的“取代或未取代的环烷基”和“取代或未取代的杂环基”中的“取代基”的实例有(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)，(ii)C2-6链烯基(例如，乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基等)，(iii)C2-6炔基(例如，乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、5-己炔基等)，(iv)C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)，(v)C6-14芳基(例如，苯基、1-萘基、2-萘基等)，(vi)C7-14芳烷基(例如，苄基、苯乙基等)，(vii)硝基，(viii)羟基，(ix)巯基，(x)氰基，(xi)氨基甲酰基，(xii)羧基，(xiii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等)，(xiv)磺基，(xv)卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，(xvi)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)，其可具有C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)，(xvii)C6-10芳氧基(例如，苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等)，(xviii)C1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基，异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等)，(xix)C6-10芳硫基(例如，苯硫基、1-萘硫基、2-萘硫基等)，(xx)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、己基亚磺酰基等)，(xxi)C6-10芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基等)，(xxii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基等)，(xxiii)C6-10芳基亚磺酰基(例如，苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基等)，(xxiv)氨基，(xxv)C1-6酰氨基，(例如，甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基等)，(xxvi)单-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基等)，(xxvii)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基等)，(xxviii)C3-6环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基等)，(xxix)C6-10芳基氨基(例如，苯胺基、1-萘基氨基、2-萘基氨基等)，(xxx)C1-6酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基等)，(xxxi)C6-10芳基羰基(例如，苯甲酰基、1-萘基羰基、2-萘基羰基等)，(xxxii)C1-4亚烷基二氧基(例如，-OCH2O-、-O(CH2)2O-、-O(CH2)3O-和-O(CH2)4O-)，(xxxiii)含有除碳原子之外，选自氧原子、硫原子和氮原子等中的1-4个杂原子的5-或6-元杂环基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-(1，2，4-噁二唑基)、5-(1，2，4-噁二唑基)、1，3，4-噁二唑基、3-(1，2，4-噻二唑基)、5-(1，2，4-噻二唑基)、1，3，4-噻二唑基、4-(1，2，3-噻二唑基)、5-(1，2，3-噻二唑基)、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、氧代咪唑基、二氧代三嗪基、吡咯烷基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、2-吗啉基、3-吗啉基、哌啶基、吡喃基、硫代吡喃基、1，4-噁嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基、三嗪基、氧代三嗪基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、吡嗪基等)，(xxxiv)氧代，(xxxv)硫代等。取代基的数目为1-6个，优选为1-3个，并且取代位置可为可以取代的任何位置。
Rb表示的“取代或未取代的含氮的杂环基”中的“含氮的杂环基”的实例是5-至7-元含氮的杂环基(例如，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、噁唑烷-3-基、噻唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、异噻唑烷-2-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，5-三唑-1-基、四唑-1-基、四唑-2-基、四唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、1，2，3-三嗪-4-基、1，2，3-三嗪-5-基、1，2，4-三嗪-3-基、1，2，4-三嗪-5-基、1，2，4-三嗪-6-基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，3，4-四嗪-5-基、1，2，3，5-四嗪-4-基、氮杂环庚烷-1-基(azepan-1-yl)、氮杂环庚烷-2-基、1，2-二氮杂环庚烷-3-基(1，2-diazepan-3-yl)、1，2-二氮杂环庚烷-4-基、1，2-二氮杂环庚烷-5-基、1，3-二氮杂环庚烷-2-基、1，3-二氮杂环庚烷-4-基、1，3-二氮杂环庚烷-5-基、1，4-二氮杂环庚烷-2-基、1，4-二氮杂环庚烷-3-基、1，4-二氮杂环庚烷-5-基、1，2，3-三氮杂环庚烷-4-基(1，2，3-triazepan-4-yl)、1，2，3-三氮杂环庚烷-5-基、1，2，4-三氮杂环庚烷-3-基、1，2，4-三氮杂环庚烷-5-基等)等。
Rb表示的“取代或未取代的含氮的杂环基”中的“取代基”的实例与Ra表示的“取代或未取代的环烷基”和“取代或未取代的杂环基”中的“取代基”的数目和种类相同。
Rc表示的“取代或未取代的氨基”的实例是具有下述通式的基团：-NReRf，其中Re为(1)氢原子，(2)取代或未取代的C1-6烷基，(3)取代或未取代的C3-6环烷基，(4)取代或未取代的C6-14芳基，(5)取代或未取代的C7-20芳烷基，(6)取代或未取代的氨基甲酰基或(7)杂环基；以及Rf为氢原子或取代或未取代的C1-6烷基。
Re和Rf表示的“取代或未取代的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
Re和Rf表示的“取代或未取代的C1-6烷基”的取代基的实例是(1)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)，(2)C2-6链烯基(例如，乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、烯丙基等)，(3)C2-6炔基(例如，乙炔基、1-丙炔基、炔丙基等)，(4)C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)，(5)C5-7环烯基(例如，环戊烯基、环己烯基等)，(6)C7-11芳烷基(例如，苄基、α-甲基苄基、苯乙基等)，(7)C6-14芳基(例如，苯基、萘基等)，(8)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)，(9)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等)，(10)C1-6烷酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)，(11)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘基羰基、2-萘基羰基等)，(12)C1-6烷酰氧基(例如，甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基等)，(13)C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘基羰氧基、2-萘基羰氧基等)，(14)羧基，(15)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)，(16)氨基甲酰基，(17)N-单C1-4烷基氨基甲酰基(例如，N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基等)，(18)N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基(例如，N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基、N，N-二丁基氨基甲酰基等)，(19)环氨基羰基(例如，1-氮丙啶基羰基、1-氮杂环丁烷基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、N-甲基哌嗪基羰基、吗啉代羰基等)，(20)卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，(21)被1-3个卤素取代的C1-4烷基(例如，氯甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氟乙基等)，(22)氧代，(23)脒基，(24)亚氨基，(25)氨基，(26)单-或二-C1-4烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、二甲氨基、二乙基氨基、二丙基氨基等)，(27)3-至6-元环氨基，除碳原子之外，其可具有选自氧原子、硫原子、氮原子等中的1-3个杂原子(例如，氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉代、二氢吡啶基、吡啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基等)，(28)C1-6烷酰基氨基(例如，甲酰基氨基、乙酰基氨基、三氟乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基等)，(29)苯甲酰氨基，(30)氨基甲酰基氨基，(31)(N-C1-4烷基氨基甲酰基)氨基(例如，(N-甲基氨基甲酰基)氨基、(N-乙基氨基甲酰基)氨基、(N-丙基氨基甲酰基)氨基、(N-异丙基氨基甲酰基)氨基、(N-丁基氨基甲酰基)氨基等)，(32)(N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基)氨基(例如，(N，N-二甲基氨基甲酰基)氨基、(N，N-二乙基氨基甲酰基)氨基、(N，N-二丙基氨基甲酰基)氨基、(N，N-二丁基氨基甲酰基)氨基等)，(33)C1-6亚烷基二氧基(例如，-OCH2O-、-O(CH2)2O-、-O(CH2)3O-、-O(CH2)4O-、-O(CH2)5O-、-O(CH2)6O-)，(34)二氢硼烷基(dihydroboryl)，(35)羟基，(36)环氧基，(37)硝基，(38)氰基，(39)巯基，(40)磺基(sulfo)，(41)亚磺基，(42)膦酰基，(43)氨磺酰基，(44)N-C1-6烷基氨磺酰基(例如，N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-异丙基氨磺酰基、N-丁基氨磺酰基等)，(45)N，N-二-C1-6烷基氨磺酰基(例如，N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N，N-二丙基氨磺酰基、N，N-二丁基氨磺酰基等)，(46)C1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)，(47)苯硫基，(48)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基等)，(49)苯基亚磺酰基，(50)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等)，(51)苯基磺酰基等。取代基的数目为1-6个，优选为1-3个，并且取代位置可为可以取代的任何位置。
Re表示的“取代或未取代的C3-6环烷基”中“C3-6环烷基”的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
Re表示的“取代或未取代的C3-6环烷基”的取代基与上述Re和Rf表示的“取代或未取代的C1-6烷基”的取代基相同。取代基的数目为1-6个，优选为1-3个，并且取代位置可为可以取代的任何位置。
Re表示的“取代或未取代的C6-14芳基”中的C6-14芳基的实例是苯基、萘基、蒽基等。
“取代或未取代的C6-14芳基”的取代基的实例与上述Re和Rf表示的“取代或未取代的C1-6烷基”的取代基相同，但氧代和环氧基除外。取代基的数目为1-6个，优选为1-3个，并且取代位置可为可以取代的任何位置。
Re表示的“取代或未取代的C7-20芳烷基”中C7-20芳烷基的实例是苄基、苯乙基、苯基丙基、二苯甲基(benzhydoryl)、三苯甲基等。
“取代或未取代的C7-20芳烷基”的取代基的实例与上述Re和Rf表示的“取代或未取代的C1-6烷基”的取代基相同。取代基的数目为1-6个，优选为1-3个，并且取代位置可为可以取代的任何位置。
Re表示的“取代或未取代的氨基甲酰基”的取代基的实例是(1)取代或未取代的C1-6烷基，(2)取代或未取代的C3-6环烷基，(3)取代或未取代的C6-14芳基，(4)取代或未取代的C7-20芳烷基，(5)羟基，(6)取代或未取代的C1-6烷氧基，(7)取代或未取代的C1-6烷氧基-羰基等。取代基的数目为1或2。
作为Re表示的“取代或未取代的氨基甲酰基”的取代基，“取代或未取代的C1-6烷基”的实例与上述Re和Rf表示的“取代或未取代的C1-6烷基”相同。
作为Re表示的“取代或未取代的氨基甲酰基”的取代基，“取代或未取代的C3-6环烷基”、“取代或未取代的C6-14芳基”和“取代或未取代的C7-20芳烷基”的实例与上述Re表示的“取代或未取代的C3-6环烷基”、“取代或未取代的C6-14芳基”和“取代或未取代的C7-20芳烷基”相同。
作为Re表示的“取代或未取代的氨基甲酰基”的取代基，“取代或未取代的C1-6烷氧基”的C1-6烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。“取代或未取代的C1-6烷氧基”的取代基的实例与上述Re表示的“取代或未取代的C1-6烷基”的取代基相同。取代基的数目为1-6个，优选为1-3个，并且取代位置可为可以取代的任何位置。
作为Re表示的“取代或未取代的氨基甲酰基”的取代基，“取代或未取代的C1-6烷氧基-羰基”的实例是：包括作为上述Re表示的“取代或未取代的氨基甲酰基”的取代基的“取代或未取代的C1-6烷氧基”与羰基的结合的基团。
Re表示的“杂环基”的实例是：(1)含有除碳原子之外，选自氧原子、硫原子和氮原子等中的1-4个杂原子的5元环基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-(1，2，4-噁二唑基)、5-(1，2，4-噁二唑基)、1，3，4-噁二唑基、3-(1，2，4-噻二唑基)、5-(1，2，4-噻二唑基)、1，3，4-噻二唑基、4-(1，2，3-噻二唑基)、5-(1，2，3-噻二唑基)、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、氧代咪唑基、二氧代三嗪基、吡咯烷基等)，(2)含有除碳原子之外，选自氧原子、硫原子和氮原子等中的1-4个杂原子的6元环基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧-2-吡啶基、N-氧-3-吡啶基、N-氧-4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、N-氧-2-嘧啶基、N-氧-4-嘧啶基、N-氧-5-嘧啶基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、2-吗啉基、3-吗啉基、哌啶基、吡喃基、硫代吡喃基、1，4-噁嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基、三嗪基、氧代三嗪基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、吡嗪基、N-氧-3-哒嗪基、N-氧-4-哒嗪基等)，以及(3)含有除碳原子之外，选自氧原子、硫原子和氮原子等中的1-4个杂原子的双环或三环稠合环基(例如，苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、四唑并[1，5-b]哒嗪基、三唑并[4，5-b]哒嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲嗪基、喹嗪基、1，8-萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、啡啶基、苯并二氢吡喃基、苯并噁嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等)。
Rd表示的“取代或未取代的芳基”中的芳基的实例是苯基、萘基、蒽基等。
Rd表示的“取代或未取代的芳基”的取代基的实例是(1)C6-14芳基(例如，苯基、萘基等)，其可具有1-4个选自下述基团的取代基：(i)羟基、(ii)氨基、(iii)单-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲氨基、二乙基氨基等)，(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等)，以及(v)卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，(2)羟基，(3)羧基，(4)硝基，(5)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等)，(6)C1-6烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基、戊基羰氧基、己基羰氧基等)，(7)C1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等)，(8)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、己基亚磺酰基等)，(9)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基等)，(10)卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，(11)式-NRgRh的基团，其中Rg为(a)氢原子，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-6环烷基，(d)取代或未取代的C6-14芳基，(e)取代或未取代的C7-20芳烷基，(f)氨基甲酰基，其可具有1-2个选自下述基团的取代基：(i)取代或未取代的C3-6环烷基，(ii)取代或未取代的C6-14芳基，(iii)取代或未取代的C7-20芳烷基，(iv)羟基，(v)取代或未取代的C1-6烷氧基和(vi)取代或未取代的C1-6烷氧基-羰基，(g)杂环基；Rh为氢原子或取代或未取代的C1-6烷基，(12)含有除碳原子之外，选自氧原子、硫原子和氮原子等中的1-4个杂原子的5元环基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-(1，2，4-噁二唑基)、5-(1，2，4-噁二唑基)、1，3，4-噁二唑基、3-(1，2，4-噻二唑基)、5-(1，2，4-噻二唑基)、1，3，4-噻二唑基、4-(1，2，3-噻二唑基)、5-(1，2，3-噻二唑基)、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、氧代咪唑基、二氧代三嗪基、吡咯烷基等)，(13)含有除碳原子之外，选自氧原子、硫原子和氮原子等中的1-4个杂原子的6元环基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧-2-吡啶基、N-氧-3-吡啶基、N-氧-4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、N-氧-2-嘧啶基、N-氧-4-嘧啶基、N-氧-5-嘧啶基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、2-吗啉基、3-吗啉基、哌啶基、吡喃基、硫代吡喃基、1，4-噁嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基、三嗪基、氧代三嗪基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、吡嗪基、N-氧-3-哒嗪基、N-氧-4-哒嗪基等)，(14)含有除碳原子之外，选自氧原子、硫原子和氮原子等中的1-4个杂原子的双环或三环稠合环基(例如，苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、四唑并[1，5-b]哒嗪基、三唑并[4，5-b]哒嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲嗪基、喹嗪基、1，8-萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、啡啶基、苯并二氢吡喃基、苯并噁嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等)，(15)C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等)，(16)氨基甲酰基，(17)N-单C1-6烷基氨基甲酰基(例如，N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基等)，(18)N，N-二-C1-6烷基氨基甲酰基(例如，N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基等)等。取代基的数目为1-6个，优选为1-3个，并且取代位置可为可以取代的任何位置。
式-NRgRh基团中使用的Rg和Rf定义如下所示，其中Rg和Rh与上述作为Rd表示的“取代或未取代的芳基”的取代基的意义相同。
Rg和Rh表示的“取代或未取代的C1-6烷基”的实例与上述Re和Rf表示的“取代或未取代的C1-6烷基”相同。
Rg表示的“取代或未取代的C3-6环烷基”、“取代或未取代的C6-14芳基”、“取代或未取代的C7-20芳烷基”和“杂环基”的实例与上述Re表示的“取代或未取代的C3-6环烷基”、“取代或未取代的C6-14芳基”、“取代或未取代的C7-20芳烷基”和“杂环基”相同。
Rg表示的“氨基甲酰基，其可具有1-2个选自下述基团的取代基：(i)取代或未取代的C3-6环烷基，(ii)取代或未取代的C6-14芳基，(iii)取代或未取代的C7-20芳烷基，(iv)羟基，(v)取代或未取代的C1-6烷氧基和(vi)取代或未取代的C1-6烷氧基-羰基”中的“取代或未取代的C3-6环烷基”、“取代或未取代的C6-14芳基”和“取代或未取代的C7-20芳烷基”的实例与上述Re表示的“取代或未取代的C3-6环烷基”、“取代或未取代的C6-14芳基”和“取代或未取代的C7-20芳烷基”相同。
Rg表示的“氨基甲酰基，其可具有1-2个选自下述基团的取代基：(i)取代或未取代的C3-6环烷基，(ii)取代或未取代的C6-14芳基，(iii)取代或未取代的C7-20芳烷基，(iv)羟基，(v)取代或未取代的C1-6烷氧基和(vi)取代或未取代的C1-6烷氧基-羰基”中的“取代或未取代的C1-6烷氧基”的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。所述“取代或未取代的C1-6烷氧基”的取代基的实例与上述Re表示的“取代或未取代的C1-6烷基”的取代基相同。取代基的数目为1-6个，优选为1-3个，并且取代位置可为可以取代的任何位置。
Rg表示的“氨基甲酰基，其可具有1-2个选自下述基团的取代基：(i)取代或未取代的C3-6环烷基，(ii)取代或未取代的C6-14芳基，(iii)取代或未取代的C7-20芳烷基，(iv)羟基，(v)取代或未取代的C1-6烷氧基和(vi)取代或未取代的C1-6烷氧基-羰基”中的“取代或未取代的C1-6烷氧基-羰基”的实例是：包括作为上述Rg表示的“取代或未取代的氨基甲酰基”的取代基的“取代或未取代的C1-6烷氧基”与羰基的结合的基团。
Ra的优选实例是取代或未取代的芳基，其可具有1-5个取代基，所述取代基选自(i)卤素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基。在这些基团中，优选被卤素单取代或二取代的苯基，特别是2，6-二氟苯基。
Rb的优选实例有吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，5-三唑-1-基、四唑-1-基、四唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基。在这些基团中，优选吡啶-2-基。
Rc的优选实例是式-NRe’Rf’表示的基团，其中Re’为(1)取代或未取代的C1-6烷基或(2)C7-20芳烷基；Rf’为C1-6烷基。在这些基团中，优选式-N(Me)Re”表示的基团，其中Re”为被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；或苄基。
Rd的优选实例是取代或未取代的苯基。在这些基团中，优选4位被式-NRgRh表示的基团取代的苯基，其中Rg和Rh各自具有上述限定的意义；特别优选4位被-NHRg’表示的基团取代的苯基，其中Rg’为氨基甲酰基，其可具有1-2个选自下述基团的取代基：(i)取代或未取代的C3-6环烷基、(ii)取代或未取代的C6-14芳基、(iii)取代或未取代的C7-20芳烷基、(iv)羟基、(v)取代或未取代的C1-6烷氧基和(vi)C1-6烷氧基-羰基氨基。特别地，更优选4位被C1-6烷氧基氨基-羰基氨基取代的苯基(例如4-甲氧基氨基羰基氨基苯基、4-乙氧基氨基羰基氨基苯基等)。
P优选为1。以及q优选为1。
化合物(A)的盐优选为生理可接受的酸加成盐。这种盐包括，例如与无机酸(例如，氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)加成的盐，与有机酸(例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸等)加成的盐等。当化合物(A)具有酸性基团时，它可与无机碱(例如，碱金属和碱土金属，如钠、钾、钙和镁等；氨等)或有机碱(例如，三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺和N，N’-二苄基乙二胺等)形成生理可接受的盐。
化合物(A)可通过JP-A-9-169768(WO 96/24597)和JP-A-2001-278884(WO 00/56739)中所述的方法及与其相似的方法来制备。
化合物(A)可为水合物或非水合物。水合物的实例是一水合物、倍半水合物和二水合物。
当获得的化合物(A)为旋光构型的混合物时，可通过常规旋光拆分技术将该混合物拆分成(R)-和(S)-型。
化合物(A)可用作前药。化合物(A)或其盐的前药是指在生理条件下或利用由于活体内的酶和胃酸等引起的反应，转化为本发明化合物(A)的化合物，也就是说，利用根据酶的氧化、还原和水解等转化为本发明化合物(A)的化合物；或者利用胃酸等转化为本发明化合物(A)的化合物。例如，化合物(A)的前药可为：对化合物(A)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化而获得的化合物(例如，对化合物(A)中的氨基进行二十碳酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化和叔丁基化等而获得的化合物)；对化合物(A)中的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化而获得的化合物(例如，对化合物(A)中的羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化和琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲氨基甲基羰基化等而获得的化合物)；对化合物(A)中的羧基进行酯化或酰胺化而获得的化合物(例如，通过对化合物(A)中的羧酸进行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基酯化(phthalidylesterification)、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己氧基羰基乙基酯化和甲基酰胺化等而获得的化合物)等。任何这些化合物可通过本身公知的方法从本发明的化合物制得。
化合物(A)的前药也可为在生理条件下转化为化合物(A)的化合物，例如“IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)”，Vol.7，Designof Molecules，p.163-198，Published by HIROKAWA SHOTEN(1990)中所述的那些化合物。
化合物(I)可用同位素(例如3H、14C和35S)等标记。
以下将通过下述的参考实施例、实施例、制备实施例和实验实施例更详细地描述本发明，但本发明不限于此。
以四甲基硅烷作为内标物，使用Varian GEMINI 200(200MHz)光谱仪、JEOL LAMBDA 300(300MHz)光谱仪或Bruker AM500(500MHz)光谱仪确定1H-NMR光谱；所有δ值的单位均为ppm。除非另有明确指示，“％”为重量百分比。产率表示为mol/mol％。本文使用的其它符号定义如下：
s：单峰
d：双重峰
t：三重峰
dt：双三重峰
m：多重峰
br：宽
AIBN：2，2-偶氮二异丁腈
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
Me：甲基
Et：乙基
Ph：苯基
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
Ms：甲磺酰基
术语“室温”是指在约15-25℃的范围，但不应解释为严格受到此限制。制备实施例中使用的各种乳糖、玉米淀粉、D-甘露醇、低取代的(lowsubstituted)羟丙基纤维素、滑石、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素2910、氧化钛和轻质硅酸酐均适合第四版药典(Pharmacopoeia，Fourteenth Edition)的标准。
实施例
参考实施例1
制备2-[(2，6-二氟苄基)(乙氧基羰基)氨基]-5-(4-{[(甲氧基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]噻吩-3-羧酸乙酯
Figure C20048000879800411
向4-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-2-[N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸乙酯(3.64g，5.47mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入1N氢氯酸(8ml)和10％钯-碳(palladium-carbon)(50％潮湿的，1.82g)。在氢气气氛下剧烈搅拌混合物6小时。除去催化剂，用1N氢氧化钠溶液中和滤液。蒸馏出溶剂，并将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏出溶剂。残余物用NH-硅胶(Fuji Silysia Chemical)色谱法处理，得到为黄色粉末的标题化合物(2.43g，77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.33(3H，s)，3.65(2H，s)，3.82(5H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，4.96(2H，s)，6.84(2H，t，J＝7.8Hz)，7.1-7.35(3H，m)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，s)。
参考实施例2
制备2-[(2，6-二氟苄基)(乙氧基羰基)氨基]-5-(4-{[(甲氧基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-{[甲基(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}噻吩-3-羧酸乙酯
Figure C20048000879800421
将参考实施例1中获得的化合物(2.43g，4.21mmol)溶解在DMF(20ml)中，并向其内加入N，N-二异丙基乙基胺(2.93ml，16.84mmol)和2-氯甲基吡啶盐酸化物(1.04g，6.32mmol)。在室温下搅拌混合物24小时，与饱和碳酸氢钠水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，得到为黄色粉末的标题化合物(2.34g，83％)。
参考实施例3
制备2-[(2，6-二氟苄基)(乙氧基羰基)氨基]-5-(4-{[(甲氧基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-{[甲基(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}噻吩-3-羧酸
Figure C20048000879800422
向参考实施例2中获得的化合物(2.34g，3.5mmol)的乙醇(40ml)溶液中，加入2N氢氧化钠溶液(8.75ml)，于50-60℃搅拌该混合物14小时。将反应混合物冷却至室温，用1N氢氯酸中和。蒸馏出溶剂，并将所得残余物分配在乙酸乙酯和水之间。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。减压蒸馏出溶剂，得到为浅黄色粉末的标题化合物(2.06g，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.1-1.3(3H，m)，2.28(3H，s)，3.7-3.9(2H，brm)，3.84(3H，s)，3.91(3H，s)，4.1-4.3(2H，m)，5.07(2H，s)，6.7-6.85(2H，m)，7.15-7.8(10H，m)，8.5-8.6(1H，m)。
参考实施例4
制备6-(溴甲基)烟酸甲酯
将6-甲基烟酸甲酯(1.05g，10mmol)溶解在乙酸乙酯(50ml)中，向其内加入NBS(3.56g，20mmol)和AIBN(329mg，2mmol)。在80℃下搅拌反应混合物3小时，与碳酸氢钠水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/4)纯化，得到为橙色无定形化合物的标题化合物(682mg，28％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.96(3H，s)，4.58(2H，s)，7.53(1H，d，J＝8.2Hz)，8.30(2H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，9.17(1H，d，J＝1.8Hz)。
参考实施例5
制备2-[N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基]-4-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基]-5-(4-氨基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯
Figure C20048000879800432
将2N盐酸化物的乙醚(21ml)溶液和10％钯-碳(50％潮湿的，3.73g)加入2-[N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基]-4-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基]-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(12.43g)(JP-A-2001-278884，WO00/56739)的乙醇(315ml)溶液中。在氢气气氛下剧烈搅拌混合物1小时。除去催化剂，用碳酸氢钠溶液中和滤液。蒸馏出溶剂，并将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏出溶剂。对残余物进行NH-硅胶(Fuji Silysia Chemical)色谱法处理，得到为油状物的标题化合物(11.44g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.30(3H，br)，2.05(3H，s)，2.39(2H，t，J＝6.3Hz)，3.27(3H，s)，3.32(3H，t，J＝6.3Hz)，3.59(2H，s)，3.78(2H，s)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，4.10-4.23(2H，br)，5.00(2H，s)，6.66(2H，d，J＝8.6Hz)，6.84(2H，t，J＝8.2Hz)，7.18(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15-7.30(1H，m)。
IR(KBr)：1717，1626，1609，1472，1406，1300，1246cm-1。
参考实施例6
制备2-[(2，6-二氟苄基)(乙氧基羰基)氨基]-5-(4-{[(甲氧基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-3-噻吩羧酸乙酯
Figure C20048000879800441
在冰冷却下，将N-乙基二异丙基胺(3.06ml)加入参考实施例5中获得的化合物(4.89g)的二氯甲烷(113ml)溶液中，搅拌该混合物。在冰冷却下，将N，N’-羰基二咪唑(2.82g)添加至该混合物。将反应混合物升温至室温，并搅拌67小时。在冰冷却下，冷却反应混合物，并向其内加入O-甲基羟胺盐酸化物(7.26g)和N-乙基二异丙基胺(15.6ml)。将反应混合物升温至室温，在室温下搅拌19小时。将反应混合物分配在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间，用氯仿萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，用硫酸镁干燥。减压蒸馏出溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到为浅黄色焦糖化产物(caramelizedproduct)的标题化合物(4.89g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，brs)，1.30(3H，t，J＝6.9Hz)，2.04(3H，s)，2.40(2H，t，J＝6.0Hz)，3.27(3H，s)，3.33(2H，t，J＝6.0Hz)，3.60(2H，s)，3.81(3H，s)，4.13-4.24(4H，m)，5.00(2H，s)，6.84(2H，t，J＝7.8Hz)，7.19-7.29(2H，m)，7.36(2H，d，J＝8.7Hz)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，s)。
IR(KBr)：1717，1590，1528，1472，1408，1304cm-1。
参考实施例7
制备2-[(2，6-二氟苄基)(乙氧基羰基)氨基]-5-(4-{[(甲氧基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-3-噻吩羧酸
Figure C20048000879800451
将2N氢氧化钠(18.9ml)的水溶液添加至参考实施例6中获得的化合物(4.81g)的乙醇(114ml)溶液中，在60℃搅拌混合物5小时。将反应混合物升温至室温，与1N氢氯酸(37.8ml)合并。蒸馏出溶剂。将残余物溶解在乙醇和甲苯中，并蒸馏出溶剂。将残余物与无水乙醇(30ml)合并，滤掉无机产物。浓缩滤液至干燥。所获得的残余物用无水乙醚精制，过滤收集，并干燥，得到标题化合物(4.43g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，brs)，2.45(3H，s)，2.81(2H，brs)，3.28(3H，s)，3.55(2H，t，J＝4.8Hz)，3.82(3H，s)，3.92(2H，s)，4.10-4.35(2H，m)，5.06(2H，s)，6.82(2H，t，J＝7.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22-7.35(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，8.00-8.50(2H，br)。
IR(KBr)：1713，1605，1528，1472，1408cm-1。
参考实施例8
制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯胺(1)和4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯胺(2)
Figure C20048000879800452
向2-甲基-2-(4-硝基苯基)-2-丙醇(2.0g)的甲醇(55ml)溶液中加入5％钯-碳(0.3g)，在氢气气氛下搅拌混合物4小时。滤掉催化剂，浓缩滤液至干燥。所得残余物用氨基丙基硅胶柱色谱法(Fuji Silysia Chemical)(120g；洗脱液：己烷/乙酸乙酯9/1至1/4)纯化，得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯胺(1)(1.0g)和4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯胺(2)(0.35g)。
4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯胺(1)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(1H，s)，1.55(6H，s)，3.64(2H，brs)，6.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)。
IR(KBr)：3335，2975，1613，1516，1256cm-1。
4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯胺(2)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(6H，s)，3.03(3H，s)，3.64(2H，brs)，6.67(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20(2H，d，J＝8.7Hz)。
IR(KBr)：2978，1630，1613，1518，1358，1264cm-1。
参考实施例9
制备3-甲氧基-6-甲基-2-硝基吡啶
Figure C20048000879800461
将碳酸钾(4.15g)和碘甲烷(2.80ml)添加至6-甲基-2-硝基-3-羟基吡啶(4.63g)的DMF(120ml)溶液中，在室温下搅拌混合物14小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间，用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂，从乙酸乙酯/己烷重结晶残余物，得到为针状晶体的标题化合物(3.94g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.54(3H，s)，3.95(3H，s)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)。
IR(KBr)：1541，1489，1381，1308，1289cm-1。
参考实施例10
制备2-氨基-3-甲氧基-6-甲基吡啶
向3-甲氧基-6-甲基-2-硝基吡啶(3.85g)的乙醇(91.6ml)溶液中加入10％钯-碳(50％潮湿的，0.96g)，在氢气气氛下搅拌混合物2小时。滤掉催化剂，并浓缩滤液至干燥。从乙酸乙酯/己烷重结晶残余物，得到标题化合物(2.89g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.32(3H，s)，3.81(3H，s)，4.61(2H，s)，6.44(1H，d，J＝8.4Hz)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz)。
IR(KBr)：1624，1576，1480，1439，1258cm-1。
参考实施例11
制备2-氨基-3-羟基-6-甲基吡啶
Figure C20048000879800471
以与参考实施例10中所述类似的反应，使用6-甲基-2-硝基-3-羟基吡啶(4.63g)，得到为结晶粉末的标题化合物(2.81g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.14(3H，s)，5.29(2H，s)，6.20(1H，d，J＝7.5Hz)，6.70(1H，d，J＝7.5Hz)，9.09(1H，s)。
参考实施例12
制备3-甲氧基-2-硝基吡啶
Figure C20048000879800472
以与参考实施例9中所述类似的反应，使用2-硝基-3-羟基吡啶(7.0g)、碳酸钾(6.91g)和碘甲烷(4.67ml)，得到为结晶粉末的标题化合物(7.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.99(3H，s)，7.54-7.56(2H，m)，8.09-8.12(1H，m)。
IR(KBr)：1601，1537，1530，1422，1364，1275cm-1。
参考实施例13
制备2-氨基-3-甲氧基吡啶
Figure C20048000879800473
以与参考实施例10中所述类似的反应，使用3-甲氧基-2-硝基吡啶(7.5g)，得到为结晶粉末的标题化合物(5.42g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.84(3H，s)，4.65(2H，brs)，6.62(1H，d，J＝5.0Hz，7.6Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.4Hz，7.6 Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.4Hz，5.0Hz)。
IR(KBr)：3443，3142，1634，1601，1570，1483，1460，1441cm-1。
实施例1
制备N-(4-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-2，4-二氧代-3-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800481
将乙基二异丙基胺(1.05ml，6.02mmol)和氰基磷酸二乙酯(0.86ml，5.64mmol)加入4-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-2-[N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸(2.40g，3.76mmol)和2-氨基吡啶(1.06g，11.28mmol)的DMF(20ml)溶液中，在室温下搅拌混合物3天。反应混合物与碳酸氢钠溶液合并，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，得到酰胺化合物。将所获得的酰胺化合物溶解在甲醇(40ml)中，并向其内添加甲醇钠(2.03mg，37.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物5小时，浓缩，用1N氢氯酸中和，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用NH-硅胶柱色谱法(Fuji SilysiaChemical)(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，得到为浅黄色无定形化合物的标题化合物(1.59g，63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.05(3H，s)，3.56(2H，s)，3.82(3H，s)，3.89(2H，s)，5.34(2H，brs)，6.91(2H，t，J＝8.0Hz)，7.1-7.45(9H，m)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，s)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，dt，J＝2.0，7.7Hz)，8.7-8.75(1H，m)。
元素分析C35H30F2N6O4S2
计算值：C，62.86；H，4.52；N，12.57。
实测值：C，62.72；H，4.31；N，12.40。
mp 179-182℃
参考实施例14
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((甲基氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800491
向实施例1所获得的化合物(1.59g，2.38mmol)的乙醇(40ml)溶液中，添加1N氢氯酸(7ml)和10％钯-碳(50％潮湿的，0.63g)，在氢气气氛下剧烈搅拌混合物20小时。除去催化剂，用1N氢氧化钠溶液中和滤液。蒸馏出溶剂。将残余物分配在乙酸乙酯和水之间，用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。蒸馏出溶剂，所获得的粉末用乙醚洗涤，得到为浅黄色粉末的标题化合物(980mg，71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.34(3H，s)，3.78(2H，s)，3.82(2H，s)，5.38(2H，brs)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，7.2-7.8(9H，m)，7.92(1H，dt，J＝1.8Hz，7.6Hz)，8.72(1H，d，J＝4.8Hz)。
实施例2
制备N-{2-[{[1-(2，6-二氟苄基)-6-(4-{[(甲氧基氨基)羰基]氨基}苯基)-2，4-二氧代-3-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}(甲基)氨基]乙基}-N-甲基磺酰胺
Figure C20048000879800492
将2-(甲基氨基)乙醇(0.14g，1.903mmol)溶解在THF(10ml)中，并向其内加入三乙胺(0.58ml，4.15mmol)和甲磺酰氯(0.27ml，3.46mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物与碳酸氢钠水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。加盐分离水层，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到甲磺酰化物(mesylate)。将所获得的甲磺酰化物、参考实施例14中获得的化合物(200mg，0.346mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.12ml，0.692mmol)和碘化钾(230mg，1.38mmol)的DMF(8ml)溶液在50-60℃下搅拌16小时。将反应混合物与碳酸氢钠水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝80/1)纯化，并从二氯甲烷/甲醇/乙醚中重结晶，得到为浅黄色晶体的标题化合物(115mg，47％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.11(3H，s)，2.45-2.6(2H，m)，2.70(3H，s)，2.75(3H，s)，3.1-3.25(2H，m)，3.80(2H，s)，3.83(3H，s)，5.36(2H，brs)，6.93(2H，t，J＝8.2Hz)，7.14(1H，s)，7.2-7.6(7H，m)，7.65(1H，s)，7.85-7.95(1H，m)，8.65-8.75(1H，m)。
IR(KBr)：1715，1669，1530，1462，1333，1146，1032，781cm-1。
元素分析C32H33F2N7O6S2·0.3H2O
计算值：C，53.44；H，4.71；N，13.63。
实测值：C，53.76；H，4.75；N，13.21。
mp 185-187℃。
实施例3
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((甲基(2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800501
以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例14中获得的化合物(200mg，0.346mmol)和1-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷酮(0.25g，1.903mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(97mg，41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.7-1.85(2H，m)，2.17(3H，s)，2.15-2.3(2H，m)，2.5-2.6(2H，m)，3.15(2H，t，J＝7.0Hz)，3.2-3.4(2H，m)，3.76(2H，s)，3.83(3H，s)，5.36(2H，brs)，6.93(2H，t，J＝8.4Hz)，7.16(1H，s)，7.2-7.7(8H，m)，7.85-7.95(1H，m)，8.65-8.75(1H，m)。
IR(KBr)：1715，1672，1526，1464，1329，1032，783cm-1。
元素分析C34H33F2N7O5S·0.5H2O
计算值：C，58.44；H，4.90；N，14.03。
实测值：C，58.75；H，4.98；N，13.71。
mp 199-201℃。
实施例4
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((甲基(2-吡啶基甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
将参考实施例14中获得的化合物(150mg，0.259mmol)溶解在DMF(4ml)中，并向其内加入N，N-二异丙基乙基胺(0.20ml，1.14mmol)和2-氯甲基吡啶盐酸化物(85mg，0.518mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，与碳酸氢钠水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝40/1)纯化，并从二氯甲烷/甲醇/乙醚中重结晶，得到为浅黄色晶体的标题化合物(70mg，40％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.10(3H，s)，3.70(2H，s)，3.82(3H，s)，3.96(3H，s)，5.34(2H，brs)，6.85-7.7(14H，m)，7.85-7.95(1H，m)，8.4-8.5(1H，m)，8.65-8.75(1H，m)。
IR(KBr)：1717，1672，1526，1464，1331，1236，1036，772cm-1。
元素分析C34H29F2N7O4S·0.3H2O·
计算值：C，62.36；H，4.58；N，12.47。
实测值：C；62.22；H，4.32；N，12.57。
mp 165-167℃
实施例5
制备N-(4-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-(2-羟基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800521
将乙基二异丙基胺(0.56ml，3.2mmol)和氰基磷酸二乙酯(0.46ml，3mmol)加入至4-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-2-[N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸(1.28g，2mmol)和2-氨基乙醇(183mg，3mmol)的DMF(12ml)溶液中，在室温下搅拌混合物3天。将反应混合物与碳酸氢钠水溶液合并，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用NH-硅胶柱色谱法(Fuji Silysia Chemical)(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝80/1)纯化，得到酰胺。将所得酰胺溶解在甲醇(20ml)中，并向其内加入甲醇钠(589mg，10.9mmol)。在50-60℃搅拌反应混合物3小时，在减压下浓缩，用1N氢氯酸中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，并从二氯甲烷/甲醇/乙醚中重结晶，得到为无色晶体的标题化合物(511mg，74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.04(3H，s)，2.5-2.65(1H，m)，3.58(2H，s)，3.83(3H，s)，3.91(2H，s)，3.9-4.0(2H，m)，4.37(2H，t，J＝5.0Hz)，5.34(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，7.1-7.4(7H，m)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，7.6-7.7(1H，m)。
IR(KBr)：1711，1649，1535，1470，1323，1236，1028，785cm-1。
元素分析C32H31F2N5O5S·0.5H2O
计算值：C，59.62；H，5.00；N，10.86。
实测值：C，59.75；H，4.81；N，10.93。
实施例6
制备N-(4-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-2，4-二氧代-3-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲(1)
制备N-(4-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-2，4-二氧代-3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲(2)
以与实施例2中所述类似的反应，使用实施例5中获得的化合物(450mg，0.708mmol)，得到甲磺酰化物。将所得的甲磺酰化物、1，2，3-三唑(148mg，2.12mmol)和碳酸钾(294mg，2.12mmol)的DMF(8ml)的溶液在室温下搅拌18小时，在50-60℃搅拌3小时。将反应混合物与碳酸氢钠水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，得到为白色无定形化合物的标题化合物2-基型(243mg，50％)。另一方面，残余物从二氯甲烷/甲醇/乙醚中重结晶，得到为无色晶体的标题化合物1-基型(177mg，36％)。
2-基型(1)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.04(3H，s)，3.51(2H，s)，3.82(3H，s)，3.86(2H，s)，4.57(2H，t，J＝6.2Hz)，4.81(2H，t，J＝6.2Hz)，5.28(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.4Hz)，7.15-7.35(6H，m)，7.46(2H，s)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.62(1H，s)，7.70(2H，t，J＝8.6Hz)，7.75(1H，s)。
IR(KBr)：1705，1663，1530，1472，1323，1034，786cm-1。
1-基型(2)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(3H，s)，3.52(2H，s)，3.82(3H，s)，3.85(2H，s)，4.58(2H，t，J＝6.4Hz)，4.78(2H，t，J＝6.4Hz)，5.30(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，7.12(1H，s)，7.15-7.4(7H，m)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55-7.65(2H，m)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)。
IR(KBr)：1709，1659，1526，1472，1319，1028，799cm-1。
元素分析C34H32F2N8O4S·0.8H2O
计算值：C，58.24；H，4.83；N，15.98。
实测值：C，58.48；H，4.89；N，15.65。
实施例7
制备N-(4-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-2，4-二氧代-3-(2-(2H-四唑-2-基)乙基)-1，2，3，4-四唑并噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲(1)
制备N-(4-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-2，4-二氧代-3-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲(2)
Figure C20048000879800552
以与实施例6中所述类似的反应，使用参考实施例5中获得的化合物(636mg，1mmol)和四唑(210mg，3mmol)，得到白色无定形化合物的标题化合物2-基型(234mg，34％)。另一方面，残余物由乙醚粉末化，得到为浅黄色晶体的标题化合物1-基型(34mg，5％)。
2-基型(1)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(3H，s)，3.51(2H，s)，3.83(5H，s)，4.6-4.7(2H，m)，5.0-5.1(2H，m)，5.28(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，7.12(1H，s)，7.2-7.75(11H，m)，8.38(1H，s)。
IR(KBr)：1705，1663，1530，1472，1323，1236，1032，777cm-1。
1-基型(2)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.01(3H，s)，3.51(2H，s)，3.83(3H，s)，3.8-4.0(2H，m)，4.6-4.7(2H，m)，4.8-4.9(2H，m)，5.30(2H，s)，6.65-6.75(1H，m)，6.85-7.0(2H，m)，7.1-7.7(11H，m)，8.68(1H，s)。
实施例8
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(2-羟基乙基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800561
以与实施例5中所述类似的反应，使用4-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-2-[N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸(1.21g，2mmol)和2-氨基乙醇(0.18ml，3mmol)，得到为浅黄色无定形化合物的标题化合物(302mg，25％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.11(3H，s)，2.65(2H，t，J＝5.8Hz)，3.30(3H，s)，3.46(2H，t，J＝5.8Hz)，3.82(5H，s)，3.9-4.0(2H，m)，4.35(2H，t，J＝5.2Hz)，5.34(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.0Hz)，7.14(1H，s)，7.2-7.35(1H，m)，7.5-7.65(5H，m)。
实施例9
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2-(2H-四唑-2-基)乙基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲(1)
Figure C20048000879800571
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲(2)
Figure C20048000879800572
以与实施例6中所述类似的反应，使用实施例8中获得的化合物(250mg，0.414mmol)和四唑(145mg，2.07mmol)，得到为白色无定形化合物的标题化合物2-基型(66mg，24％)和1-基型(27mg，10％)。
2-基型(1)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.10(3H，brs)，2.55-2.65(2H，m)，3.31(3H，s)，3.4-3.5(2H，m)，3.76(2H，s)，3.82(3H，s)，4.62(2H，t，J＝5.8Hz)，5.02(2H，t，J＝5.8Hz)，5.27(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，7.13(1H，s)，7.25-7.4(1H，m)，7.5-7.65(5H，m)，8.43(1H，s)。
1-基型(2)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.07(3H，s)，2.55-2.65(2H，m)，3.30(3H，s)，3.4-3.5(2H，m)，3.74(2H，s)，3.82(3H，s)，4.55-4.65(2H，m)，4.8-4.9(2H，m)，5.30(2H，s)，6.93(2H，t，J＝7.8Hz)，7.10(1H，s)，7.2-7.4(1H，m)，7.5-7.65(5H，m)，8.69(1H，s)。
实施例10
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800581
以与参考实施例14中所述类似的反应，使用实施例6中获得的化合物(1-基型)(200mg，0.291mmol)，得到为无色粉末的脱苄基型(de-benzyl-form)(0.11g，63％)。以与实施例4中所述类似的反应，使用脱苄基型(0.11g，0.184mmol)和2-(氯甲基)甲基醚(0.10ml，1.104mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(35mg，29％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.11(3H，s)，2.62(2H，t，J＝5.8Hz)，3.31(3H，s)，3.44(2H，t，J＝5.8Hz)，3.78(2H，s)，3.82(3H，s)，4.55(2H，t，J＝5.6Hz)，4.79(2H，t，J＝5.6Hz)，5.27(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.2Hz)，7.10(1H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.51(2H，s)，7.45-7.65(4H，m)。
元素分析C30H32F2N8O5S
计算值：C，55.04；H，4.93；N，17.12。
实测值：C，55.02；H，4.85；N，16.83。
参考实施例15
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((甲基氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
以与参考实施例14中所述类似的反应，使用5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(6.68g，10mmol)，得到为白色粉末的标题化合物(5.52g，96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.35(3H，s)，3.76(2H，s)，3.82(3H，s)，5.37(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，7.25-7.7(12H，m)。
实施例11
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((甲基(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲(1)
Figure C20048000879800592
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((甲基(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲(2)
Figure C20048000879800601
将碳酸钾(1.33g，10mmol)添加至1，2，3-三唑(0.46g，6.67mmol)和1-溴-2-氯乙烷(0.83ml，10mmol)的DMF(5ml)溶液中，在室温下搅拌混合物1小时，在50-60℃搅拌3小时。将反应混合物与饱和盐水合并，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩得到卤化物。
将参考实施例15中获得的化合物(700mg，1.21mmol)溶解在DMF(12ml)中，向其内加入N，N-二异丙基乙基胺(1.16ml，6.67mm0l)和以上获得的卤化物。在50-60℃搅拌混合物16小时，与碳酸氢钠水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用NH-硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，并从二氯甲烷/甲醇/乙醚中重结晶，得到为无色晶体的标题化合物2-基型(140mg，17％)和1-基型(332mg，41％)。
2-基型(1)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(3H，s)，3.00(2H，t，J＝6.3Hz)，3.78(2H，s)，3.82(3H，s)，4.45(2H，t，J＝6.3Hz)，5.37(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，6.85-6.95(1H，m)，7.11(1H，s)，7.2-7.6(12H，m)。
IR(KBr)：1715，1671，1530，1470，1331，1236，1032，822，735cm-1。
元素分析C33H30F2N8O4S·0.3H2O
计算值：C，58.45；H，4.55；N，16.52。
实测值：C，58.75；H，4.27；N，16.20。
mp 166-168℃。
1-基型(2)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.14(3H，s)，2.82(2H，t，J＝6.0Hz)，3.80(2H，s)，3.82(3H，s)，4.39(2H，t，J＝6.0Hz)，5.37(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，6.85-6.95(1H，m)，7.14(1H，s)，7.2-7.55(11H，m)，7.63(1H，s)。
IR(KBr)：1719，1672，1526，1470，1236，1231，1028，824，733cm-1。
元素分析C33H30F2N8O4S·0.4H2O
计算值：C，58.30；H，4.57；N，16.48。
实测值：C，58.53；H，4.50；N，16.29。
mp 194-196℃。
实施例12
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((甲基(2-(2-吡啶基)乙基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例1 5中获得的化合物(350mg，0.606mmol)和2-(2-羟基乙基)吡啶(0.45g，3.64mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(233mg，56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.85(4H，s)，3.82(5H，s)，5.37(2H，s)，6.93(2H，t，J＝8.2Hz)，6.95-7.1(2H，m)，7.14(1H，s)，7.2-7.55(11H，m)，7.60(1H，s)，8.43(1H，d，J＝4.0Hz)。
IR(KBr)：1717，1667，1530，1470，1331，1236，1030，735cm-1。
元素分析C36H32F2N6O4S
计算值：C，63.33；H，4.72；N，12.31。
实测值：C，63.17；H，4.56；N，12.31。
mp 159-160℃。
实施例13
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((甲基(2-(4-吡啶基)乙基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800621
以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(350mg，0.606mmol)和4-(2-羟基乙基)吡啶盐酸化物(0.58g，3.64mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(166mg，40％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.18(3H，s)，2.68(4H，s)，3.83(5H，s)，5.37(2H，s)，6.85-7.0(5H，m)，7.16(1H，s)，7.2-7.65(10H，m)，8.35-8.4(2H，m)。
IR(KBr)：1715，1667，1532，1470，735cm-1。
元素分析C36H32F2N6O4S·0.1H2O
计算值：C，63.16；H，4.74；N，12.28。
实测值：C，62.91；H，4.68；N，12.26。
mp 194-196℃。
实施例14
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((甲基(2-吡啶基甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
以与实施例4中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(350mg，0.606mmol)和2-氯甲基吡啶盐酸化物(149mg，0.908mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(297mg，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.10(3H，s)，3.71(2H，s)，3.83(3H，s)，3.99(2H，s)，5.36(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，7.0-7.1(1H，m)，7.15(1H，s)，7.2-7.35(4H，m)，7.4-7.65(9H，m)，8.4-8.5(1H，m)。
IR(KBr)：1715，1667，1532，1472，735cm-1。
元素分析C35H30F2N6O4S·0.5H2O
计算值：C，62.03；H，4.61；N，12.40。
实测值：C，62.13；H，4.59；N，12.47。
mp 181-182℃。
参考实施例16
制备N-(4-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-2，4-二氧代-3-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
以与实施例5中所述类似的反应，使用4-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-2-[N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸(2.87g，4.49mmol)和4-氟苯胺(0.64ml，6.735mmol)，得到为浅黄色粉末的标题化合物(2.71g，88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.05(3H，s)，3.56(2H，s)，3.83(3H，s)，3.89(2H，s)，5.36(2H，s)，6.93(2H，t，J＝8.0Hz)，7.1-7.35(11H，m)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)。
元素分析C36H30F3N5O4S·0.5H2O
计算值：C，62.24；H，4.50；N，10.08。
实测值：C，62.43；H，4.21；N，9.84。
参考实施例17
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-氟苯基)-5-((甲基氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800641
以与参考实施例14中所述类似的反应，使用参考实施例16中获得的化合物(2.50g，3.65mmol)，得到为白色粉末的标题化合物(1.85g，85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.37(3H，s)，3.76(2H，s)，3.82(3H，s)，5.37(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，6.85-7.0(1H，brs)，7.15-7.35(6H，m)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(2H，d，J＝8.4 Hz)，7.63(1H，s)。
实施例15
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-氟苯基)-5-((甲基(2-吡啶基甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
以与实施例4中所述类似的反应，使用参考实施例17中获得的化合物(150mg，0.25mmol)和2-氯甲基吡啶盐酸化物(85mg，0.52mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(105mg，61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.10(3H，s)，3.71(2H，s)，3.83(3H，s)，3.97(2H，s)，5.35(2H，s)，6.93(2H，t，J＝8.2Hz)，7.0-7.7(14H，m)，8.4-8.5(1H，m)。
IR(KBr)：1723，1665，1532，1510，1474，1236，1032，761cm-1。
元素分析C35H29F3N6O4S·0.7H2O
计算值：C，60.11；H，4.38；N，12.02。
实测值：C，59.76；H，4.03；N，11.71。
mp 183-185℃。
实施例16
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-氟苯基)-5-((甲基(2-(2-吡啶基)乙基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800652
以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例17中获得的化合物(150mg，0.25mmol)和2-(2-羟基乙基)吡啶(0.19g，1.512mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(100mg，57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，2.85(4H，s)，3.82(5H，s)，5.36(2H，s)，6.9-7.55(13H，m)，7.60(1H，s)，8.4-8.45(1H，m)。
IR(KBr)：1723，1665，1534，1510，1474，1464，1238，1034，762cm-1。
元素分析C36H31F3N6O4S·0.5H2O
计算值：C，60.92；H，4.54；N，11.84。
实测值：C，61.12；H，4.63；N，11.78。
mp 185-187℃。
实施例17
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((甲基(2-(2-吡啶基)乙基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例14中获得的化合物(150mg，0.259mmol)和2-(2-羟基乙基)吡啶(0.18g，1.425mmol)，得到为浅黄色晶体的标题化合物(83mg，47％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.8-2.9(4H，m)，3.82(5H，s)，5.34(2H，brs)，6.85-7.75(13H，m)，7.60(1H，s)，7.85-7.95(1H，m)，8.4-8.5(1H，m)，8.65-8.75(1H，m)。
IR(KBr)：1715，1671，1530，1458，1329，1032，781cm-1。
mp 194-196℃。
实施例18
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((甲基(3-吡啶基甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800671
以与实施例4中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(150mg，0.26mmol)和3-氯甲基吡啶盐酸化物(85mg，0.52mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(117mg，67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.04(3H，s)，3.5 8(2H，s)，3.83(3H，s)，3.92(2H，s)，5.37(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，7.05-7.7(14H，m)，8.35-8.45(2H，m)。
IR(KBr)：1713，1669，1532，1464，1329，1238，1032，787cm-1。
元素分析C35H30F2N6O4S·0.3H2O
计算值：C，62.36；H，4.58；N，12.47。
实测值：C，62.22；H，4.32；N，12.57。
mp 184-185℃。
实施例19
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((((6-(羟基甲基)-2-吡啶基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800672
以与实施例4中所述的反应类似，使用参考实施例15中获得的化合物(150mg，0.26mmol)和6-溴甲基-2-吡啶甲醇(105mg，0.52mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(115mg，63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(3H，s)，3.72(2H，s)，3.83(3H，s)，3.97(2H，s)，4.05-4.1(1H，m)，4.65-4.75(2H，m)，5.37(2H，s)，6.93(2H，t，J＝8.2Hz)，6.9-7.05(1H，m)，7.1-7.2(2H，m)，7.2-7.7(12H，m)。
IR(KBr)：1713，1669，1534，1472，1032，789，735cm-1。
元素分析C36H32F2N6O5S·1.1H2O
计算值：C，60.17；H，4.80；N，11.70。
实测值：C，60.02；H，4.70；N，11.53。
实施例20
制备6-((((1-(2，6-二氟苄基)-6-(4-(((甲氧基氨基)羰基)氨基)苯基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)烟酸甲酯
Figure C20048000879800681
以与实施例4中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(280mg，0.485mmol)和6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.19g，0.825mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(267mg，76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.09(3H，s)，3.76(2H，s)，3.83(3H，s)，3.93(3H，s)，3.99(2H，s)，5.35(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，7.26(1H，s)，7.2-7.6(11H，m)，7.64(1H，s)，8.05-8.15(1H，m)，9.0-9.05(1H，s)。
IR(KBr)：1732，1715，1669，1526，1470，1296，1032，789，735cm-1。
元素分析C37H32F2N6O6S
计算值：C，61.15；H，4.44；N，11.56。
实测值：C，60.96；H，4.47；N，11.52。
实施例21
制备6-((((1-(2，6-二氟苄基)-6-(4-(((甲氧基氨基)羰基)氨基)苯基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-N-甲基烟酰胺
Figure C20048000879800691
在冰冷却下，将乙基二异丙基胺(0.48ml，2.76mmol)，二甲基氯化铝的己烷(0.98M，1.69ml，1.656mmol)溶液逐滴添加至甲胺(2M于THF中)(1.38ml，2.76mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中，在室温下搅拌混合物30分钟。向该混合物中添加实施例20中获得的化合物(200mg，0.275mmol)的二氯甲烷(14ml)溶液，在室温下搅拌混合物2天。将反应混合物与碳酸氢钠水溶液合并，并用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用NH-硅胶柱色谱法(Fuji Silysia Chemical)(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝40/1)纯化，并从二氯甲烷/甲醇/乙醚中重结晶，得到为无色晶体的标题化合物(68mg，34％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，3.00(3H，d，J＝4.6Hz)，3.74(2H，s)，3.84(3H，s)，3.92(2H，s)，5.36(2H，s)，6.5-6.65(1H，m)，6.92(2H，t，J＝8.0Hz)，7.15-7.6(12H，m)，7.71(1H，s)，7.9-8.0(1H，m)，8.80-8.85(1H，m)。
IR(KBr)：1713，1665，1534，1470，1327，1032，735cm-1。
元素分析C37H33F2N7O5S·1.6H2O
计算值：C，58.89；H，4.84；N，12.99。
实测值：C，59.12；H，5.06；N，12.66。
实施例22
制备6-((((1-(2，6-二氟苄基)-6-(4-(((甲氧基氨基)羰基)氨基)苯基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-2-吡啶羧酸乙酯
Figure C20048000879800701
以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(578mg，1mmol)和6-羟基甲基-2-吡啶羧酸乙酯(797mg，4.4mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(590mg，80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.10(3H，s)，3.79(2H，s)，3.83(3H，s)，4.01(2H，s)，4.43(2H，q，J＝7.2Hz)，5.35(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，7.15(1H，s)，7.2-7.7(13H，m)，7.88(1H，d，J＝7.4Hz)。
IR(KBr)：1717，1667，1530，1464，1310，1236，1032，747cm-1。
元素分析C38H34F2N6O6S
计算值：C，61.61；H，4.63；N，11.34。
实测值：C，61.39；H，4.65；N，11.17。
实施例23
制备6-((((1-(2，6-二氟苄基)-6-(4-(((甲氧基氨基)羰基)氨基)苯基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺
Figure C20048000879800711
以与实施例2 1中所述类似的反应，使用实施例22中获得的化合物(300mg，0.413mmol)并使用甲胺的THF(2M，2.07ml，4.13mmol)溶液，得到为无色晶体的标题化合物(158mg，53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(3H，s)，2.95(3H，d，J＝5.2Hz)，3.74(2H，s)，3.84(3H，s)，3.99(2H，s)，5.36(2H，s)，6.93(2H，t，J＝8.2Hz)，7.15-7.7(13H，m)，7.9-8.1(3H，m)。
IR(KBr)：1719，1663，1534，1472，1331，1032，737cm-1。
元素分析C37H33F2N7O5S·1.0H2O
计算值：C，59.75；H，4.74；N，13.18。
实测值：C，59.60；H，4.77；N，13.12。
实施例24
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-(1H-咪唑-1-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
将参考实施例1 5中获得的化合物(289mg，0.5mmol)溶解在DMF(30ml)中，向其内加入乙基二异丙基胺(0.44ml，2.5mmol)和1-溴-2-氯乙烷(0.17ml，2.5mmol)。在50-60℃搅拌反应混合物1小时，与碳酸氢钠水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到卤化物。获得的卤化物、咪唑(177mg，2.6mmol)和碳酸钾(72mg，0.52mmol)的DMF(4ml)溶液在室温下搅拌18小时，在50-60℃搅拌1小时，与水合并，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用NH-硅胶柱色谱法(Fuji Silysia Chemical)(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝80/1至20/1)纯化，并从二氯甲烷/甲醇/乙醚中重结晶，得到为无色晶体的标题化合物(40mg，23％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.17(3H，s)，2.6-2.8(2H，m)，3.80(2H，s)，3.83(3H，s)，3.9-4.0(2H，m)，5.38(2H，s)，6.78(1H，s)，6.85-7.0(3H，m)，7.2-7.6(12H，m)，7.71(1H，s)。
实施例25
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-(2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800721
以与实施例24中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(289mg，0.5mmol)和2-(2-羟基乙基)咪唑(292mg，2.6mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(19mg，10％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.9-2.1(2H，m)，2.16(3H，s)，2.6-2.8(4H，m)，3.78(2H，s)，3.83(2H，s)，3.9-4.0(2H，m)，5.38(2H，s)，6.70(1H，s)，6.80(1H，s)，6.94(2H，t，J＝8.0Hz)，7.2-7.6(11H，m)，7.73(1H，s)。
实施例26
制备2-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-6-(4-(((甲氧基氨基)羰基)氨基)苯基)-5-((甲基(2-吡啶基甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺
Figure C20048000879800731
以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例3中获得的化合物(320mg，0.5mmol)和4-氨基苯氧基-N-甲基乙酰胺(135mg，0.75mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(192mg，51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.09(3H，s)，2.93(3H，d，J＝4.8Hz)，3.72(2H，s)，3.83(3H，s)，3.97(2H，s)，4.55(2H，s)，5.35(2H，s)，6.55-6.65(1H，m)，6.92(2H，t，J＝8.0Hz)，7.0-7.65(14H，m)，8.44(1H，d，J＝6.0Hz)。
IR(KBr)：1721，1669，1532，1472，1236，1032，764cm-1。
元素分析C38H35F2N7O6S·0.5H2O
计算值：C，59.68；H，4.74；N，12.82。
实测值：C，59.51；H，4.66；N，12.68。
实施例27
制备2-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-6-(4-(((甲氧基氨基)羰基)氨基)苯基)-5-((甲基(2-吡啶基甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)苯基)-N-乙基乙酰胺
以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例3中获得的化合物(320mg，0.5mmol)和4-氨基苯基-N-乙基乙酰胺(134mg，0.75mmol)，得到为浅黄色晶体的标题化合物(145mg，38％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(3H，t，J＝7.2Hz)，2.10(3H，s)，3.2-3.4(2H，m)，3.64(2H，s)，3.72(2H，s)，3.83(3H，s)，3.98(2H，s)，5.36(2H，s)，5.45-5.55(1H，m)，6.93(2H，t，J＝8.0Hz)，7.0-7.1(1H，m)，7.16(1H，s)，7.25-7.7(12H，m)，8.44(1H，d，J＝4.0Hz)。
IR(KBr)：1721，1672，1534，1470，1032，762cm-1。
元素分析C39H37F2N7O5S·0.5H2O
计算值：C，61.41；H，5.02；N，12.85。
实测值：C，61.44；H，4.90；N，12.75。
实施例28
制备3-(1-(2，6-二氟苄基)-6-(4-(((甲氧基氨基)羰基)氨基)苯基)-5-((甲基(2-吡啶基甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸甲酯
Figure C20048000879800742
以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例3中获得的化合物(320mg，0.5mmol)和β-丙氨酸甲酯(115mg，0.75mmol)，得到为浅黄色无定形化合物的标题化合物(255mg，75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.10(3H，s)，2.65-2.8(2H，m)，3.68(3H，s)，3.72(2H，s)，3.83(3H，s)，3.98(2H，s)，4.3-4.5(2H，m)，5.31(2H，s)，6.91(2H，t，J＝7.6Hz)，7.0-7.4(5H，m)，7.45-7.65(5H，m)，8.4-8.5(1H，m)。
实施例29
制备3-(1-(2，6-二氟苄基)-6-(4-(((甲氧基氨基)羰基)氨基)苯基)-5-((甲基(2-吡啶基甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N，N-二甲基丙酰胺
Figure C20048000879800751
以与实施例21中所述类似的反应，使用实施例28中获得的化合物(300mg，0.413mmol)并使用二甲胺的THF(2M)(1.63ml，3.26mmol)溶液，得到为浅黄色粉末的标题化合物(73mg，33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.09(3H，s)，2.75(3H，d，J＝7.8Hz)，2.94(3H，s)，3.02(3H，s)，3.73(2H，s)，3.83(3H，s)，4.07(2H，s)，4.40(2H，t，J＝7.8Hz)，5.33(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.2Hz)，7.0-7.35(5H，m)，7.5-7.65(5H，m)，8.45(1H，d，J＝4.0Hz)。
IR(KBr)：1703，1659，1530，1472，1321，1034，779cm-1。
元素分析C34H35F2N7O5S·1.0H2O
计算值：C，57.54；H，5.25；N，13.81。
实测值：C，57.56；H，5.05；N，13.59。
实施例30
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-羟基环己基)-5-((甲基(2-吡啶基甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800761
以与实施例5中所述类似的反应，使用实施例28中获得的化合物(320mg，0.5mmol)和4-氨基己醇(86mg，0.75mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(154mg，45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.4-1.8(4H，m)，2.0-2.1(2H，m)，2.12(3H，s)，2.55-2.75(2H，m)，3.73(2H，s)，3.7-3.8(1H，m)，3.82(3H，s)，3.98(2H，s)，4.9-5.1(1H，brm)，5.29(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.2Hz)，7.0-7.4(7H，m)，7.45-7.65(5H，m)，8.45(1H，d，J＝4.8Hz)。
IR(KBr)：1705，1659，1530，1470，1312，1236，1069，1034，783cm-1。
元素分析C35H36F2N6O5S·1.5H2O
计算值：C，58.57；H，5.48；N，11.71。
实测值：C，58.65；H，5.35；N，11.64。
实施例31
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((甲基(2-(2H-四唑-2-基)乙基)氨基甲基))-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲(1)
Figure C20048000879800771
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((甲基(2-(1H-四唑-1-基)乙基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲(2)
Figure C20048000879800772
将碳酸钾(2.075g，15mmol)添加至四唑(0.70g，10mmol)和1-溴-2-氯乙烷(1.25ml，15mmol)的DMF(5ml)溶液中，在室温下搅拌混合物16小时。将反应混合物与饱和盐水合并，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取物用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到卤化物(4.23g，包括DMF在内)。
将N，N-二异丙基乙基胺(1.16ml，6.67mmol)和以上获得的卤化物添加至参考实施例15中获得的化合物(578mg，1mmol)的DMF(10ml)溶液中，在60-70℃搅拌混合物16小时。将反应混合物与碳酸氢钠水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝9/1)纯化，并从二氯甲烷/甲醇/乙醚中重结晶，得到为无色晶体的标题化合物2-基型(80mg，12％)和1-基型(38mg，57％)。
2-基型(1)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，3.04(2H，t，J＝6.2Hz)，3.78(2H，s)，3.83(3H，s)，4.66(2H，t，J＝6.2Hz)，5.38(2H，s)，6.94(2H，t，J＝8.0Hz)，7.16(1H，s)，7.2-7.6(10H，m)，7.64(1H，s)，8.30(1H，s)。
IR(KBr)：1713，1669，1530，1470，1325，1032，735cm-1。
元素分析C32H29F2N9O4S·0.5H2O
计算值：C，56.30；H，4.43；N，18.46。
实测值：C，56.18；H，4.42；N，18.19。
1-基型(2)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(3H，s)，2.7-2.8(2H，m)，3.78(2H，s)，3.83(3H，s)，4.4-4.5(2H，m)，5.38(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.0Hz)，7.17(1H，s)，7.25-7.65(10H，m)，7.66(1H，s)。
IR(KBr)：1713，1669，1530，1470，1327，1236，1032，735cm-1。
元素分析C32H29F2N9O4S·0.5H2O
计算值：C，56.30；H，4.43；N，18.46。
实测值：C，56.54；H，4.30；N，18.27。
实施例32
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(2-羟基乙基)-5-((甲基(2-吡啶基甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800781
以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例3中获得的化合物(410mg，0.64mmol)和2-氨基乙醇(0.06ml，0.96mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(76mg，19％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，3.3-3.5(1H，br)，3.78(2H，s)，3.83(3H，s)，3.9-4.05(2H，m)，3.99(2H，s)，4.35-4.4(2H，m)，5.27(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.0Hz)，6.9-7.1(1H，m)，7.15(1H，s)，7.2-7.65(8H，m)，8.35-8.4(1H，m)。
IR(KBr)：1709，1649，1470，1323，1030，787cm-1。
元素分析C31H30F2N6O5S·0.5H2O
计算值：C，57.67；H，4.84；N，13.02。
实测值：C，57.77；H，4.90；N，12.82。
实施例33
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((甲基(3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800791
以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(404mg，0.7mmol)和1-(3-羟基丙基)-2-吡咯烷酮(0.55g，3.85mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(322mg，66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.7(2H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.05(3H，s)，2.25-2.45(4H，m)，3.15(2H，t，J＝7.8Hz)，3.23(2H，t，J＝7.2Hz)，3.76(2H，s)，3.83(3H，s)，5.37(2H，s)，6.93(2H，t，J＝8.0Hz)，7.15(1H，s)，7.2-7.6(10H，m)，7.67(1H，s)。
IR(KBr)：1715，1671，1532，1470，1327，1032，735cm-1。
元素分析C36H36F2N6O5S·1.0H2O
计算值：C，59.99；H，5.31；N，11.66。
实测值：C，60.21；H，5.18；N，11.74。
mp 128-129℃
实施例34
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((甲基(2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(404mg，0.7mmol)和1-(3-羟基乙基)-2-吡咯烷酮(0.50g，3.85mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(290mg，60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.7-1.85(2H，m)，2.14(3H，s)，2.21(2H，t，J＝8.1Hz)，2.54(2H，t，J＝6.2Hz)，3.19(2H，t，J＝7.0Hz)，3.29(2H，t，J＝6.2Hz)，3.77(2H，s)，3.83(3H，s)，5.38(2H，s)，6.93(2H，t，J＝8.1Hz)，7.18(1H，s)，7.25-7.7(11H，m)。
IR(KBr)：1715，1672，1530，1470，1323，1238，1032，735cm-1。
元素分析C35H34F2N6O5S·0.5H2O
计算值：C，60.25；H，5.06；N，12.04。
实测值：C，60.29；H，5.04；N，12.13。
mp 134-136℃
实施例35
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-氟苯基)-5-((甲基-(2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800811
以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例17中获得的化合物(350mg，0.588mmol)和1-(3-羟基乙基)-2-吡咯烷酮(0.50g，3.85mmol)，得到为浅黄色晶体的标题化合物(283mg，68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.7-1.9(2H，m)，2.15(3H，s)，2.1 5-2.3(2H，m)，2.52(2H，t，J＝6.2Hz)，3.20(2H，t，J＝6.8Hz)，3.29(2H，t，J＝6.2Hz)，3.77(2H，s)，3.83(3H，s)，5.37(2H，s)，6.93(2H，t，J＝8.2Hz)，7.1-7.35(6H，m)，7.5-7.65(4H，m)，7.64(1H，s)。
IR(KBr)：1723，1667，1532，1472，1236，1034，837，762cm-1。
元素分析C35H33F3N6O5S·0.5H2O
计算值：C，58.73；H，4.79；N，11.74。
实测值：C，58.99；H，4.98；N，11.92。
mp 198-200℃
实施例36
制备N-(2-(((1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-氟苯基)-6-(4-(((甲氧基氨基)羰基)氨基)苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure C20048000879800821
以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例17中获得的化合物(350mg，0.588mmol)和2-甲基氨基乙醇(0.29g，3.85mmol)，得到为浅黄色晶体的标题化合物(263mg，61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(3H，s)，2.55(2H，t，J＝6.4Hz)，2.70(3H，s)，2.71(3H，s)，3.15(2H，t，J＝6.4Hz)，3.81(2H，s)，3.83(3H，s)，5.37(2H，s)，6.93(2H，t，J＝8.2Hz)，7.1-7.7(11H，m)。
IR(KBr)：1725，1663，1534，1474，1331，1236，1142，1034，793cm-1。
元素分析C33H33F3N6O6S2
计算值：C，54.24；H，4.55；N，11.50。
实测值：C，54.10；H，4.45；N，11.36。
mp 218-220℃
实施例37
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((甲基(((2S)-1-(甲基磺酰基)-2-吡咯烷基)甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800822
以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(404mg，0.7mmol)和(L)-2-羟基甲基吡咯烷(0.39g，3.85mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(262mg，51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.7-1.85(4H，m)，2.08(3H，s)，2.2-2.4(1H，m)，2.5-2.65(1H，m)，2.72(3H，s)，3.15-3.3(2H，m)，3.7-3.9(3H，m)，3.83(3H，s)，5.37(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，7.13(1H，s)，7.2-7.7(11H，m)。
IR(KBr)：1713，1667，1528，1470，1333，1148，1030，785cm-1。
元素分析C35H36F2N6O6S2
计算值：C，56.90；H，4.91；N，11.37。
实测值：C，56.55；H，4.87；N，11.23。
mp 195-197℃
实施例38
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-氟苯基)-5-((甲基(((2S)-1-(甲基磺酰基)-2-吡咯烷基)甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800831
以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例17中获得的化合物(400mg，0.672mmol)和(L)-2-羟基甲基吡咯烷(0.39g，3.85mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(222mg，44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.7-1.85(4H，m)，2.09(3H，s)，2.25-2.35(1H，m)，2.55-2.65(1H，m)，2.71(3H，s)，3.15-3.3(2H，m)，3.65-3.7(2H，m)，3.74(1H，d，J＝12.0Hz)，3.83(3H，s)，3.87(1H，d，J＝12.0Hz)，5.36(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，6.85-6.95(1H，m)，7.1-7.35(5H，m)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，s)。
IR(KBr)：1715，1667，1530，1470，1333，1236，1152，1032，795cm-1。
元素分析C35H35F3N6O6S2
计算值：C，55.55；H，4.66；N，11.10。
实测值：C，55.42；H，4.45；N，11.01。
mp 202-204℃
实施例39
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((甲基(((2R)-1-(甲基磺酰基)-2-吡咯烷基)甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800841
以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(188mg，0.325mmol)和(R)-2-羟基甲基吡咯烷(0.14g，1.38mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(136mg，57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.7-1.85(4H，m)，2.08(3H，s)，2.2-2.4(1H，m)，2.5-2.65(1H，m)，2.72(3H，s)，3.15-3.3(2H，m)，3.7-3.9(3H，m)，3.83(3H，s)，5.37(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，7.13(1H，s)，7.2-7.7(11H，m)。
IR(KBr)：1713，1665，1530，1470，1333，1148，1030，785cm-1。
元素分析C35H36F2N6O6S2·0.5H2O
计算值：C，56.21；H，4.99；N，11.24。
实测值：C，56.29；H，4.79；N，11.11。
mp 208-210℃
实施例40
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800851
在冰冷却下，将氰基磷酸二乙酯(245mg)和N-乙基二异丙基胺(284μl)添加至参考实施例7中获得的化合物(607mg)和2-氨基吡啶(142mg)的DMF(10ml)溶液中，将反应混合物逐渐升温至室温，并搅拌13小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。获得的残余物用氨基丙基硅胶柱色谱法(FujiSilysia Chemical)粗略地纯化。将获得的粗酰胺(350mg)溶解在乙醇(25.5ml)中，向其内加入28％的甲醇钠的甲醇(196mg)溶液。在室温下搅拌混合物15小时。反应混合物用1N氢氯酸(1ml)中和，蒸馏出溶剂。将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂。获得的残余物用氨基丙基硅胶柱色谱法(45g，洗脱液：乙酸乙酯/己烷7/3至乙酸乙酯)纯化，并从THF-乙醇中重结晶，得到为无色晶体的标题化合物(210mg)。
元素分析C31H30N6O5SF2
计算值：C，58.48；H，4.75；N，13.20。
实测值：C，58.46；H，4.68；N，12.93。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.15(3H，s)，2.62(2H，t，J＝5.9Hz)，3.26(3H，s)，3.41(2H，t，J＝5.9Hz)，3.80(3H，s)，3.81(2H，brs)，5.34(2H，brs)，6.91(2H，t，J＝8.1Hz)，7.24-7.40(4H，m)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，s)，7.88(1H，dt，J＝1.5Hz，7.8 Hz)，8.67-8.69(1H，m)。
IR(KBr)：1717，1674，1591，1530，1460，1329cm-1。
实施例41
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-乙氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800861
向参考实施例14中获得的化合物(251mg)的DMF(4.3ml)溶液中，加入2-乙氧基乙基氯化物(141mg)、N-乙基二异丙基胺(245μl)和碘化钾(107mg)，在60℃搅拌混合物24小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。用饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。蒸馏出溶剂，残余物用氨基丙基硅胶柱色谱法(Fuji Silysia Chemical)(45g，洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝3/2至4/1)纯化，并从乙酸乙酯中重结晶，得到为无色晶体的标题化合物(62mg)。
元素分析C32H32N6O5SF2·0.1AcOEt
计算值：C，59.01；H，5.01；N，12.74。
实测值：C，59.11；H，5.13；N，12.55。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，t，J＝6.9Hz)，2.15(3H，s)，2.63(2H，t，J＝6.2Hz)，3.39(2H，q，J＝6.9Hz)，3.44(2H，t，J＝6.2Hz)，3.80(2H，brs)，3.81(3H，s)，5.34(2H，brs)，6.91(2H，t，J＝8.1Hz)，7.19(1H，s)，7.27-7.32(1H，m)，7.35-7.41(2H，m)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，7.88(1H，dt，J＝1.2Hz，7.5Hz)，8.68(1H，dt，J＝0.9Hz，4.8Hz)。
IR(KBr)：1717，1674，1591，1530，1460，1329cm-1。
实施例42
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800862
以与实施例40类似的方式，从参考实施例7中获得的化合物(304mg)、氰基磷酸二乙酯(153μl)、2-氨基-5-氟吡啶(113mg)和N-乙基二异丙基胺(190μl)获得粗酰胺(270mg)，使用甲醇(19ml)和28％的甲醇钠的甲醇(146mg)溶液，由粗酰胺获得标题化合物(113mg)。
元素分析C31H29N6O5SF3
计算值：C，56.87；H，4.46；N，12.84。
实测值：C，56.69；H，4.57；N，12.83。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(3H，s)，2.62(2H，t，J＝5.9Hz)，3.26(3H，s)，3.41(2H，t，J＝5.9Hz)，3.80(2H，brs)，3.82(3H，s)，5.33(2H，brs)，6.92(2H，t，J＝8.3Hz)，7.19(1H，s)，7.28-7.38(2H，m)，7.52-7.63(6H，m)，8.51(1H，d，J＝3.0Hz)。
IR(KBr)：1715，1674，1586，1530，1462cm-1。
实施例43
制备N-(4-(3-(5-溴-2-吡啶基)-1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800871
以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(304mg)、氰基磷酸二乙酯(153μl)、2-氨基-5-溴吡啶(173mg)和N-乙基二异丙基胺(190μl)，得到粗酰胺(228mg)。此外，以类似的反应，使用甲醇(14.5ml)和28％的甲醇钠的甲醇(112mg)溶液，得到标题化合物(113mg)。
元素分析C31H29N6O5SBrF2·0.5H2O
计算值：C，51.39；H，4.17；N，11.60。
实测值：C，51.68；H，4.25；N，11.53。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(3H，s)，2.62(2H，t，J＝5.9Hz)，3.26(3H，s)，3.41(2H，t，J＝5.9Hz)，3.78(2H，brs)，3.80(3H，s)，5.32(2H，brs)，6.92(2H，t，J＝8.1Hz)，7.27(1H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.33(1H，m)，7.37(1H，s)，7.54(2H，d，J＝9.0Hz)，7.60(2H，d，J＝9.0Hz)，7.64(1H，s)，7.98(1H，dd，J＝2.7Hz，8.4Hz)，8.72(1H，d，J＝2.7Hz)。
IR(KBr)：2938，1717，1674，1590，1456cm-1。
实施例44
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800881
以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(304mg)、氰基磷酸二乙酯(153μl)、2-氨基-5-甲基吡啶(109mg)和N-乙基二异丙基胺(190μl)，得到粗酰胺(188mg)。此外，以类似的反应，使用甲醇(13.5ml)、28％的甲醇钠的甲醇(103mg)溶液，得到标题化合物(122mg)。
元素分析C32H32N6O5SF2·0.5H2O
计算值：C，58.26；H，5.04；N，12.74。
实测值：C，58.55；H，5.14；N，12.67。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.14(3H，s)，2.39(3H，s)，2.62(2H，t，J＝5.7Hz)，3.26(3H，s)，3.41(2H，t，J＝5.7Hz)，3.77(2H，brs)，3.80(3H，s)，5.26(1H，brs)，5.38(1H，brs)，6.91(2H，t，J＝8.3Hz)，7.23-7.34(2H，m)，7.42(1H，s)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(1H，s)，7.66-7.69(1H，m)，8.48(1H，d，J＝2.4Hz)。
IR(KBr)：2938，1717，1675，1586，1530，1462cm-1。
实施例45
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-(6-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800891
以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(423mg)、氰基磷酸二乙酯(212μl)、2-氨基-6-甲基吡啶(151mg)和N-乙基二异丙基胺(265μl)，得到粗酰胺(242 mg)。此外，以类似的反应，使用甲醇(17ml)、28％的甲醇钠的甲醇(131mg)溶液，得到标题化合物(145mg)。
元素分析C32H32N6O5SF2·0.5H2O
计算值：C，58.26；H，5.04；N，12.74。
实测值：C，58.39；H，4.86；N，12.79。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.15(3H，s)，2.60(3H，s)，2.62(2H，t，J＝5.8 Hz)，3.27(3H，s)，3.41(2H，t，J＝5.8Hz)，3.66-3.94(2H，m)，3.81(3H，s)，5.15(1H，d，J＝15.3Hz)，5.48(1H，d，J＝15.3Hz)，6.91(2H，t，J＝8.1Hz)，7.16(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21(1H，d，J＝7.8Hz)，7.25(1H，s)，7.26-7.35(1H，m)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，s)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，7.64(2H，d，J＝8.7Hz)，7.76(1H，t，J＝7.8Hz)。
IR(KBr)：2936，1715，1672，1603，1530，1472cm-1。
实施例46
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-(3-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800892
以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(455mg)、氰基磷酸二乙酯(227μl)、2-氨基-3-甲氧基-6-甲基吡啶(208mg)和N-乙基二异丙基胺(310μl)，得到粗酰胺(130mg)。此外，以类似的反应，使用甲醇(8.5ml)、28％的甲醇钠的甲醇(666mg)溶液，得到标题化合物(107mg)。
元素分析C33H34N6O6SF2·0.5H2O
计算值：C，57.47；H，5.11；N，12.18。
实测值：C，57.54；H，5.03；N，12.26。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(3H，s)，2.51(3H，s)，2.62(2H，t，J＝5.9Hz)，3.26(3H，s)，3.40(2H，t，J＝5.9Hz)，3.77(1H，d，J＝12.3Hz)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，3.86(1H，d，J＝12.3Hz)，5.24(1H，d，J＝15.6Hz)，5.40(1H，d，J＝15.6Hz)，6.90(2H，t，J＝8.1Hz)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.34(1H，m)，7.27(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58(2H，d，J＝8.7Hz)，7.65(1H，s)，7.69(1H，s)。
IR(KBr)：2938，1715，1674，1589，1532，1470cm-1。
实施例47
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(3-羟基-6-甲基-2-吡啶基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800901
使参考实施例7中获得的化合物(455mg)与1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸化物(306mg)、1-羟基苯并三唑(288mg)、2-氨基-3-羟基-6-甲基吡啶(187mg)和N-乙基二异丙基胺(517μl)反应，制备粗酰胺(163mg)。此外，使用甲醇(11ml)和28％的甲醇钠的甲醇(85mg)溶液，从粗酰胺得到标题化合物(127mg)。
元素分析C33H34N6O6SF2·H2O
计算值：C，56.13；H，5.01；N，12.27。
实测值：C，56.03；H，5.21；N，12.05。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.11(3H，s)，2.48(3H，s)，2.51-2.59(2H，m)，3.20(3H，s)，3.30-3.46(4H，m)，3.60(1H，d，J＝12.3Hz)，3.79(3H，s)，4.05(1H，d，J＝12.3Hz)，5.21(1H，d，J＝15.6Hz)，5.31(1H，d，J＝15.6Hz)，6.88(2H，t，J＝8.1Hz)，7.07(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21-7.31(2H，m)，7.43-7.51(4H，m)，7.69(1H，s)。
IR(KBr)：2936，1715，1669，1591，1530，1472cm-1。
实施例48
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-(3-甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800911
以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(455mg)、氰基磷酸二乙酯(285μl)、2-氨基-3-甲氧基吡啶(233mg)和N-乙基二异丙基胺(388μl)，得到粗酰胺(226mg)。此外，以类似的反应，使用甲醇(15.5ml)、28％的甲醇钠的甲醇(120mg)溶液，得到标题化合物(115mg)。
元素分析C32H32N6O6SF2·0.5H2O
计算值：C，56.88；H，4.92；N，12.44。
实测值：C，56.88；H，4.96；N，12.31。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.63(2H，t，J＝6.2Hz)，3.28(3H，s)，3.41(2H，t，J＝6.2Hz)，3.78(1H，d，J＝12.3Hz)，3.82(3H，s)，3.84(3H，s)，3.88(1H，d，J＝12.3Hz)，5.35(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.1Hz)，7.17(1H，s)，7.23-7.39(3H，m)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.8 Hz)，8.23-8.27(1H，m)。
IR(KBr)：1717，1674，1590，1530，1470cm-1。
实施例49
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(1.22g)、氰基磷酸二乙酯(456μl)、4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯胺(454 mg)和N-乙基二异丙基胺(569μl)，得到粗酰胺(1.12g)。此外，以类似的反应，使用乙醇(60ml)、28％的甲醇钠的甲醇(579mg)溶液，得到标题化合物(849mg)。
元素分析C35H37N5O6SF2·0.5H2O
计算值：C，59.82；H，5.45；N，9.97。
实测值：C，60.09；H，5.40；N，10.06。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60(6H，s)，1.79(1H，s)，2.14(3H，s)，2.63(2H，t，J＝5.9Hz)，3.27(3H，s)，3.41(2H，t，J＝5.9Hz)，3.81(3H，s)，3.82(2H，s)，5.36(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.3Hz)，7.20-7.34(4H，m)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60-7.63(5H，m)。
IR(KBr)：1713，1669，1590，1532，1470cm-1。
实施例50
制备N-(4-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800922
以与实施例40中所述类似的反应，使用4-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-2-[N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸(470mg)、氰基磷酸二乙酯(167μl)、4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯胺(166mg)和N-乙基二异丙基胺(209μl)，得到粗酰胺(422mg)。此外，以类似的反应，使用乙醇(25.5ml)和乙醇钠(70mg)，得到标题化合物(113mg)。
元素分析C39H37N5O5SF2
计算值：C，64.54；H，5.14；N，9.65。
实测值：C，64.46；H，5.05；N，9.70。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62(6H，s)，1.77(1H，s)，2.05(3H，s)，3.56(2H，s)，3.82(3H，s)，3.90(2H，s)，5.36(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.1Hz)，7.14-7.38(9H，m)，7.55(2H，d，J＝9.0Hz)，7.62(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)。
IR(KBr)：1713，1669，1590，1530，1470cm-1。
实施例51
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-(4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800931
以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(364mg)、氰基磷酸二乙酯(136μl)、4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯胺(149mg)和N-乙基二异丙基胺(171μl)，得到粗酰胺(292mg)。此外，以类似的反应，使用乙醇(19ml)、28％的甲醇钠的甲醇(146mg)溶液，得到标题化合物(146mg)。
元素分析C36H39N5O6SF2
计算值：C，61.09；H，5.55；N，9.89。
实测值：C，60.97；H，5.54；N，9.92。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55(6H，s)，2.15(3H，s)，2.64(2H，t，J＝5.9Hz)，3.11(3H，s)，3.27(3H，s)，3.41(2H，t，J＝5.9Hz)，3.82(3H，s)，3.83(2H，s)，5.36(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.3Hz)，7.16(1H，s)，7.24-7.36(4H，m)，7.51-7.63(6H，m)。
IR(KBr)：1715，1674，1590，1532，1464，1327cm-1。
实施例52
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800941
以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(455 mg)、氰基磷酸二乙酯(228μl)、2-氨基-1-甲基-1H-咪唑盐酸化物(214mg)和N-乙基二异丙基胺(586μl)，得到粗酰胺(48mg)。此外，以类似的反应，使用甲醇(3.3ml)、28％的甲醇钠的甲醇(25mg)溶液，得到标题化合物(17mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.15(3H，s)，2.61(2H，dt，J＝1.8Hz，6.90Hz)，3.27(3H，s)，3.40(2H，dt，J＝1.8Hz，6.0Hz)，3.53(3H，s)，3.75(1H，d，J＝12.3Hz)，3.80(3H，s)，3.81(1H，d，J＝12.3Hz)，5.12(1H，d，J＝15.9Hz)，5.57(1H，d，J＝15.9Hz)，6.91(2H，t，J＝8.1Hz)，6.99(1H，d，J＝1.5Hz)，7.14(1H，d，J＝1.5Hz)，7.28(1H，s)，7.25-7.34(1H，m)，7.53(2H，d，J＝9.0Hz)，7.60(2H，d，J＝9.0Hz)，7.70(1H，s)。
IR(KBr)：1725，1682，1590，1530，1470cm-1。
实施例53
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-(3-甲基丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800942
以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(455mg)、氰基磷酸二乙酯(228μl)、异戊胺(139mg)和N-乙基二异丙基胺(310μl)，得到粗酰胺(102mg)。此外，将其与甲醇(7ml)、28％甲醇钠的甲醇(55mg)溶液在55℃搅拌20小时并经类似的处理，得到标题化合物(80mg)。
元素分析C31H37N5O5SF2
计算值：C，59.13；H，5.92；N，11.12。
实测值：C，58.97；H，5.99；N，10.90。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(6H，d，J＝6.3Hz)，1.52-1.58(2H，m)，1.64-1.71(1H，m)，2.14(3H，s)，2.66(2H，t，J＝5.9Hz)，3.30(3H，s)，3.45(2H，t，J＝5.9Hz)，3.81(3H，s)，3.85(2H，s)，4.04-4.09(2H，m)，5.33(2H，s)，6.90(2H，t，J＝8.3Hz)，7.17(1H，s)，7.24-7.35(1H，m)，7.51(2H，d，J＝8.7Hz)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，s)。
IR(KBr)：2959，1705，1659，1590，1531，1472cm-1。
实施例54
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(455mg)、氰基磷酸二乙酯(228μl)、2-甲氧基乙基胺(120mg)和N-乙基二异丙基胺(310μl)，得到粗酰胺(266mg)。此外，以类似的反应，使用甲醇(19.6ml)、28％的甲醇钠的甲醇(152mg)溶液，得到标题化合物(140mg)。
元素分析C29H33N5O6SF2
计算值：C，56.39；H，5.39；N，11.34。
实测值：C，56.40；H，5.35；N，11.15。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.14(3H，s)，2.65(2H，t，J＝5.9Hz)，3.30(3H，s)，3.36(3H，s)，3.45(2H，t，J＝5.9Hz)，3.66(2H，t，J＝5.9Hz)，3.81(3H，s)，3.84(2H，s)，4.30(2H，t，J＝5.9Hz)，5.33(2H，s)，6.90(2H，t，J＝8.3Hz)，7.15(1H，s)，7.24-7.34(1H，m)，7.51(2H，d，J＝9.0Hz)，7.56(2H，d，J＝9.0Hz)，7.60(1H，m)。
IR(KBr)：2936，1705，1663，1590，1532，1472cm-1。
实施例55
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(2-乙氧基乙基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800961
以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(455mg)、氰基磷酸二乙酯(228μl)、2-乙氧基乙基胺(143mg)和N-乙基二异丙基胺(310μl)，得到粗酰胺(259mg)。此外，以类似的反应，使用甲醇(18.7ml)、28％的甲醇钠的甲醇(144mg)溶液，得到标题化合物(193mg)。
元素分析C30H35N5O6SF2
计算值：C，57.04；H，5.58；N，11.09。
实测值：C，57.01；H，5.66；N，10.93。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，t，J＝6.9Hz)，2.14(3H，s)，2.66(2H，t，J＝6.0Hz)，3.30(3H，s)，3.45(2H，t，J＝6.0Hz)，3.54(2H，q，J＝6.9Hz)，3.69(2H，t，J＝6.0Hz)，3.81(3H，s)，3.84(2H，s)，4.29(2H，t，J＝6.0Hz)，5.32(2H，s)，6.89(2H，t，J＝8.1Hz)，7.17(1H，s)，7.23-7.34(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，m)。
IR(KBr)：2975，1705，1663，1590，1532，1472cm-1。
实施例56
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-异丙基-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800971
以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(455mg)、氰基磷酸二乙酯(228μl)、异丙胺(95mg)和N-乙基二异丙基胺(310μl)，得到粗酰胺(306mg)。此外，将其与甲醇(23.2ml)和28％的甲醇钠的甲醇(179mg)溶液在60℃搅拌17小时并经类似的处理，得到标题化合物(192mg)。
元素分析C29H33N5O5SF2
计算值：C，57.89；H，5.53；N，11.64。
实测值：C，57.98；H，5.49；N，11.72。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(6H，d，J＝6.9Hz)，2.13(3H，s)，2.66(2H，t，J＝5.9Hz)，3.31(3H，s)，3.46(2H，t，J＝5.9Hz)，3.82(3H，s)，3.84(2H，s)，5.31(2H，s)，5.34(1H，m)，6.90(2H，t，J＝8.1Hz)，7.16(1H，s)，7.24-7.35(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60(1H，m)。
IR(KBr)：2973，1703，1659，1590，1534，1472cm-1。
实施例57
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800972
以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(455mg)、氰基磷酸二乙酯(285μl)、3-氨基-6-氯吡啶(243mg)和N-乙基二异丙基胺(388μl)，得到粗酰胺(207mg)。此外，以类似的反应，使用甲醇(14.2ml)、28％的甲醇钠的甲醇(109mg)溶液，得到标题化合物(132mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(3H，s)，2.62(2H，t，J＝5.7Hz)，3.26(3H，s)，3.41(2H，t，J＝5.7Hz)，3.74(2H，brs)，3.82(3H，s)，4.18(3H，s)，5.32(2H，brs)，6.92(2H，t，J＝8.3Hz)，7.12(1H，d，J＝9.3Hz)，7.24(1H，s)，7.29-7.35(1H，m)，7.41(2H，d，J＝9.3Hz)，7.54(2H，d，J＝9.0Hz)，7.59(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(1H，s)。
IR(KBr)：2936，1717，1674，1591，1530，1460cm-1。
实施例58
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(3-哒嗪基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800981
以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(364mg)、氰基磷酸二乙酯(182μl)，3-氨基哒嗪盐酸化物(158mg)和N-乙基二异丙基胺(414μl)，得到粗酰胺(55mg)。此外，以类似的反应，使用甲醇(4ml)、28％的甲醇钠的甲醇(30mg)溶液，得到标题化合物(15mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.12(3H，s)，2.61(2H，t，J＝5.7Hz)，3.26(3H，s)，3.39(2H，t，J＝5.7Hz)，3.78(2H，brs)，3.82(3H，s)，5.34(2H，brs)，6.93(2H，t，J＝8.1Hz)，7.26(1H，s)，7.29-7.37(1H，m)，7.53-7.61(5H，m)，7.67(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝4.8Hz，8.4 Hz)，9.28(1H，dd，J＝1.8Hz，4.8Hz)。
IR(KBr)：2936，1717，1674，1590，1530，1470cm-1。
实施例59
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-甲氧基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(607mg)、氰基磷酸二乙酯(304μl)、邻甲基羟胺盐酸化物(334mg)和N-乙基二异丙基胺(1.04ml)，得到粗产物，粗产物用氨基丙基硅胶柱色谱法(FujiSilysia Chemical)纯化，得到标题化合物(283mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.14(3H，s)，2.68(2H，t，J＝6.0Hz)，3.31(3H，s)，3.47(2H，t，J＝6.0Hz)，3.82(3H，s)，3.83(2H，s)，4.06(3H，s)，5.35(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.3Hz)，7.20(1H，s)，7.29-7.35(1H，m)，7.55(4H，s)，7.63(1H，s)。
IR(KBr)：1725，1684，1590，1530，1472cm-1。
实施例60
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879800992
以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(607mg)、氰基磷酸二乙酯(304μl)、甲胺盐酸化物(270mg)和N-乙基二异丙基胺(1.04ml)，得到粗酰胺(133mg)。此外，与甲醇(9.1ml)和28％的甲醇钠的甲醇(70mg)溶液在60℃搅拌17小时以及类似的处理，得到标题化合物(83mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(3H，s)，2.66(2H，t，J＝5.9Hz)，3.31(3H，s)，3.45(3H，s)，3.48(2H，t，J＝5.9Hz)，3.82(3H，s)，3.84(2H，s)，5.33(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.3Hz)，7.17(1H，s)，7.25-7.35(1H，m)，7.55(4H，s)，7.62(1H，s)。
IR(KBr)：1705，1661，1590，1532，1472cm-1。
参考实施例18
制备N-(4-(5-氯甲基-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801001
向用干冰-丙酮浴冷却的N-(4-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲(7.7g，11.53mmol)的THF(200ml)溶液中，添加氯甲酸α-氯乙酯(1.7ml，11.64mmol)。将反应物温度升温至室温，搅拌混合物2.5小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。
残余物用硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/氯仿；1/4至1/3)纯化，并从氯仿/乙醚中重结晶，由此得到为白色晶体的标题化合物(5.66g，84％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.83(3H，s)，4.84(2H，s)，5.27(2H，s)，5.37(2H，s)，6.92(2H，t，J＝7.8Hz)，7.23-7.35(4H，m)，7.41-7.66(8H，m)。
参考实施例19
制备N-(4-(5-氯甲基-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801002
以与实施例5中所述类似的反应，使用4-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-2-(N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸(5.0g，7.83mmo1)和对甲氧基苯胺(1.93g，15.65mmol)，得到为白色固体的N-(4-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲(3.39g，62％)。以与参考实施例18中所述类似的反应，使用该化合物(80mg，0.11mmol)，得到为白色晶体的标题化合物(50mg，74％)。
1H NMR(CDCl3)δ 3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，4.83(2H，s)，5.35(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.1Hz)，7.00(2H，d，J＝10.2Hz)，7.18-7.35(3H，m)，7.48-7.65(5H，m)。
参考实施例20
制备N-(4-(5-氯甲基-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-(4-羟基环己基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801011
以与实施例5中所述类似的反应，使用4-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-2-(N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸(10.0g，15.65mmol)和4-氨基环己醇(3.61g，31.30mmol)，得到为白色晶体的N-(4-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-羟基环己基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲(5.20g，48％)。以与参考实施例18中所述类似的反应，使用该化合物(500mg，0.72mmol)，得到为白色晶体的标题化合物(180mg，41％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.55(2H，m)，1.71(2H，d，J＝11.7Hz)，2.07(2H，d，J＝12.4Hz)，2.63(2H，q，J＝11.1Hz)，3.70-3.82(4H，m)，4.84(2H，s)，4.90-5.06(1H，m)，5.29(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.1Hz)，7.13(1H，s)，7.25-7.33(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(2H，d，J＝9.0Hz)，7.63(1H，s)。
参考实施例21
制备N-(4-(5-氯甲基-1-(2，6-二氟苄基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801021
以与实施例5中所述类似的反应，使用4-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-2-(N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸(10.0g，15.65mmol)和2-氨基-5-氟吡啶(3.51g，31.30mmol)，得到为白色固体的N-(4-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲(3.39g，32％)。以与参考实施例18中所述类似的反应，使用该化合物(1.0g，1.46mmol)，得到为白色固体的标题化合物(560mg，64％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.83(1H，s)，4.79(2H，br)，5.34(2H，br)，6.93(2H，t，J＝8.0Hz)，7.14(1H，s)，7.29-7.40(2H，m)，7.50-7.65(5H，m)，8.51(1H，d，J＝3.0Hz)。
参考实施例22
制备N-(4-(5-氯甲基-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-(吡啶-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
以与参考实施例18中所述类似的反应，使用实施例1中获得的化合物(500mg，0.75mmol)，得到为白色固体的标题化合物(270mg，62％)。
1H NMR(DMDO-d6)δ 3.63(3H，s)，4.85(2H，s)，5.10-5.24(2H，br)，7.13(2H，t，J＝8.3Hz)，7.41-7.54(4H，m)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，8.01(1H，t，J＝8.0Hz)，8.30(1H，s)，8.59-8.61(1H，m)，9.14(1H，s)，9.66(1H，s)
参考实施例23
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-羟基环己基)-5-(甲基氨基)甲基-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801032
以与参考实施例1 4中所述类似的反应，使用参考实施例20中获得的N-(4-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-羟基环己基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲(5.20g，48％)，得到为白色晶体的标题化合物(5.20g，48％)。
1H NMR(DMDO-d6)δ3.63(3H，s)，4.85(2H，s)，5.10-5.24(2H，br)，7.13(2H，t，J＝8.3Hz)，7.41-7.54(4H，m)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，8.01(1H，t，J＝8.0Hz)，8.30(1H，s)，8.59-8.61(1H，m)，9.14(1H，s)，9.66(1H，s)
参考实施例24
制备N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-N-甲胺
Figure C20048000879801041
在冰冷却下，搅拌甲氧基丙酮(2.92g，33.14mmol)和甲胺在2.0MTHF(100ml，200.0mmol)中的溶液和乙酸(0.5ml)的THF(100ml)溶液的混合物30分钟。向该混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(14.05g，66.28mmol)，在室温下搅拌混合物4天。向该反应混合物中，依次添加饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、乙酸乙酯(100ml)和苄氧基碳酰氯(8.48g，49.71mmol)，在室温下搅拌混合物5小时。将反应混合物分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸馏出溶剂。残余物用硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷；6/1至4/1)纯化，得到无色液体(4.24g，54％)。在氢气气氛中，于室温下，搅拌该无色液体(0.94g，3.96mmol)和10％钯-碳(94mg)的乙醇(10ml)混合溶液2小时，然后进行过滤。在减压下浓缩滤液，得到为浅黄色液体的标题化合物(220mg，54％)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d，J＝6.6Hz)，2.50(3H，s)，2.90-2.99(1H，m)，3.29-3.44(5H，m)。
参考实施例25
制备N-(4-(5-甲基氨基甲基-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲盐酸化物
Figure C20048000879801042
在氢气气氛中，于室温下，搅拌参考实施例19中合成的N-(4-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲(2.0g，2.87mmol)、10％-钯-碳(200mg)、1N氢氯酸(3ml)在乙醇(40ml)中的混合溶液72小时。对反应混合物进行过滤，滤液浓缩至干燥，得到为白色粉末的标题化合物(1.77g，96％)。
1H NMR(CDCl3)δ 2.73(3H，s)，3.80(3H，s)，3.85(3H，s)，4.00-4.18(2H，br)，5.35(2H，s)，5.37(2H，s)，6.90-7.08(4H，m)，7.20-7.38(5H，m)，7.6 1(4H，s)，7.77(1H，s)，7.95(1H，s)。
参考实施例26
制备N-(4-(5-(((1R)-1-苯基乙基(甲基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801051
在室温下，搅拌参考实施例18中获得的化合物(100mg，0.17mmol)、(R)-(+)-N-α-二甲基苄胺(28mg，0.21mmol)和N-乙基二异丙基胺(29mg，0.22mmol)在DMF(200ml)中的溶液24小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/氯仿(2/3)至氯仿/甲醇(20/1))纯化，并从氯仿/乙醚中重结晶，得到为白色晶体的标题化合物(58mg，50％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝6.6Hz)，1.89(3H，s)，3.82(3H，s)，3.82-3.87(1H，m)，3.91(2H，d，J＝4.5Hz)，5.35(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.3Hz)，7.14-7.30(9H，m)，7.43-7.61(8H，m)。
mp 192-193℃。
参考实施例27
制备N-(4-(5-((甲基-((1 S)-1-苯基乙基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801061
以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例18中获得的化合物(100mg，0.17mmol)和(S)-(-)-N-α-二甲基苄胺(28mg，0.21mmol)，得到为白色晶体的标题化合物(61mg，53％)。
1H NMR(CDCl3)δ 1.25(3H，d，J＝6.6Hz)，1.89(3H，s)，3.82(3H，s)，3.82-3.90(1H，m)，3.91(2H，d，J＝4.5Hz)，5.35(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.0Hz)，7.19-7.30(9H，m)，7.43-7.61(8H，m)。
mp 191-192℃。
参考实施例28
制备N-(4-(5-(((1R)-1-苯基乙基氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801071
以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例18中获得的化合物(100mg，0.17mmol)和(R)-(+)-1-苯基乙基胺(25mg，0.21mmol)，得到为白色晶体的标题化合物(56mg，49％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，3.59(1H，d，J＝12.0Hz)，3.65-3.82(5H，m)，5.25-5.46(2H，AB)，6.90(2H，t，J＝8.1Hz)，7.11-7.59(13H，m)。
元素分析C36H31F2N5O4S·0.2H2O
计算值：C，64.41；H，4.71；N，10.43。
实测值：C，64.29；H，4.64；N，10.46。
mp 180-182℃。
参考实施例29
制备N-(4-(5-(((1S)-1-苯基乙基氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801081
以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例18中获得的化合物(100mg，0.17mmol)和(S)-(-)-1-苯基乙基胺(25mg，0.21mmol)，得到为白色晶体的标题化合物(56mg，49％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.31(3H，d，J＝6.6Hz)，3.58(1H，d，J＝12.3Hz)，3.72-3.82(5H，m)，5.24-5.46(2H，AB)，6.90(2H，t，J＝8.1Hz)，7.12(1H，s)，7.16-7.37(8H，m)，7.43-7.56(4H，m)。
元素分析C36H31F2N5O4S
计算值：C，64.76；H，4.68；N，10.49。
实测值：C，64.46；H，4.57；N，10.60。
mp 182-185℃。
参考实施例30
制备N-(4-(5-((甲基(1-苯基丙基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801091
在冰冷却下，向1-苯基-1-丙醇(1.0g，7.34mmol)和N-乙基二异丙基胺(1.42g，11.01mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，添加甲磺酰氯(690μl，8.81mmol)，在室温下搅拌混合物5小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在减压下蒸馏出溶剂。残余物用硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷：5/1)纯化，得到为浅黄色液体的1-氯-1-苯基丙烷(610mg，54％)。
以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(100mg，0.17mmol)和以上获得的1-氯-1-苯基丙烷(32mg，0.21mmol)，得到为白色晶体的标题化合物(45mg，38％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.67(3H，t，J＝7.2Hz)，1.63-1.91(5H，m)，3.52-3.57(1H，m)，3.73-3.93(5H，m)，3.91(2H，d，J＝4.5Hz)，5.35(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.1Hz)，7.08-7.34(8H，m)，7.41-7.55(8H，m)，7.64(1H，s)。
mp 171-172℃。
参考实施例31
制备甲基(((1-(2，6-二氟苄基)-6-(4-(((甲氧基氨基)羰基)氨基)苯基)-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基)(甲基)氨基)(苯基)乙酸
Figure C20048000879801101
以与实施例20中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(150mg，0.17mmol)和α-溴苯基甲基乙酸酯(71mg，0.31mmol)，得到为白色晶体的标题化合物(73mg，39％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.08(3H，s)，3.54(32H，s)，3.79(3H，s)，3.89-4.20(2H，AB)，4.67(1H，s)，5.35(2H，brs)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，7.22-7.37(6H，m)，7.44-7.56(7H，m)，7.71(2H，d，J＝8.0Hz)。
元素分析C38H33F2N5O6S
计算值：C，62.89；H，4.58；N，9.65。
实测值：C，62.70；H，4.61；N，9.78。
mp 147-149℃。
参考实施例32
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((2-甲氧基-1-苯基乙基(甲基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801111
将甲基苯乙基醚(1.0g，7.34mmol)、NBS(1.96g，11.01mmol)和AIBN(240mg，1.47mmol)在四氯化碳(30ml)中的溶液加热回流2小时。冷却后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到为棕色液体的粗2-甲氧基-1-苯基溴乙烷(1.33g，84％)。
以与实施例14中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(200mg，0.34mmol)和以上获得的粗溴化物(50mg)，得到为白色晶体的标题化合物(42mg，18％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.97(3H，s)，3.24(3H，s)，3.55-3.61(1H，m)，3.80(3H，s)，3.86-3.96(3H，m)，4.67(1H，s)，5.36(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.1Hz)，7.14-7.31(8H，m)，7.33-7.56(8H，m)，7.63(1H，s)。
元素分析C38H35F2N5O5S·0.2H2O
计算值：C，63.80；H，4.99；N，9.79。
实测值：C，63.64；H，4.95；N，9.89。
mp 169-172℃。
参考实施例33
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((甲基(1-吡啶-2-基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
将2-乙基吡啶(10.0g，93.34mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(17.44g，98.00mmol)和偶氮二异丁腈(1.53g，9.33mmol)在四氯化碳(300ml)中的溶液在90℃下搅拌1小时。冷却后，对反应混合物进行过滤。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化，得到为浅黄色液体的溴化物(15.68g，90％)。
以与实施例14中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(160mg，0.26mmol)和以上获得的溴化物(62mg，0.33mmol)，得到为白色晶体的标题化合物(133mg，75％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(3H，d，J＝6.9Hz)，1.92(3H，s)，3.80(3H，s)，4.00(2H，s)，4.04(1H，q，J＝6.6Hz)，5.35(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.0Hz)，7.02-7.06(1H，m)，7.24-7.30(4H，m)，7.40-7.54(8H，m)，7.65(1H，s)，8.44(1H，d，J＝5.7Hz)。
mp 146-148℃。
利用制备HPLC，使用CHIRALPAK AD(50mmI.D.×500mmL)(其中流动相是己烷/2-丙醇(＝3/2))光学拆分标题化合物(40mg)，在使用CHIRALPAKAD(4.6mmI.D.×250mmL)的分析中，获得保留时间为25分钟(99.9％ee)的光学异构体19mg和保留时间为29分钟(99.0％ee)的另一种异构体19mg，两者均为白色粉末。
参考实施例34
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基-1-甲基乙基)甲基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801131
以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例1 8中获得的化合物(100mg，0.17mmol)和参考实施例24中获得的化合物(21mg，0.21mmol)，得到为白色晶体的标题化合物(24mg，21％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝6.3Hz)，2.04(3H，s)，3.06-3.16(2H，m)，3.26(3H，s)，3.40-3.46(1H，m)，3.51-3.98(4H，m)，5.35(2H，s)，6.90(2H，t，J＝8.4Hz)，7.09(1H，s)，7.25-7.32(5H，m)，7.39-7.60(6H，m)。
元素分析C33H33F2N5O5S·0.3H2O
计算值：C，60.50；H，5.17；N，10.69。
实测值：C，60.28；H，5.21；N，10.53。
mp 154-155℃。
利用制备HPLC，使用CHIRALPAK AD(50mmI.D.×500mmL)(其中流动相为己烷/2-丙醇(65/35))光学拆分标题化合物(48mg)，在使用CHIRALPAK OD(4.6mmI.D.×250mmL)的分析中，获得保留时间为49分钟(99.0％ee)的光学异构体22mg和保留时间为54分钟(99.0％ee)的另一种异构体21mg，两者均为白色粉末。
参考实施例35
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((甲基(1-吡啶-2-基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-(吡啶-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
以与参考实施例33中所述类似的反应，使用参考实施例14中获得的化合物(100mg，0.17mmol)，得到为白色晶体的标题化合物(31mg，27％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(3H，d，J＝6.9Hz)，1.92(3H，s)，3.80(3H，s)，3.98-4.10(3H，m)，5.33(2H，brs)，6.90(2H，t，J＝8.1Hz)，7.01-7.06(1H，m)，7.23-7.42(5H，m)，7.49-7.56(4H，m)，7.65(1H，s)，7.90(1H，t，J＝7.8Hz)，8.44(1H，d，J＝3.9Hz)，8.68(1H，d，J＝5.7Hz)。
mp 143-144℃。
利用制备HPLC，使用CHIRALPAK AD(50mmI.D.×500mmL)(其中流动相为己烷/2-丙醇(1/1))光学拆分标题化合物(20mg)，在使用CHIRALPAKAD(4.6mmI.D.×250mmL)的分析中，获得保留时间为23分钟(99.9％ee)的光学异构体10mg和保留时间为28分钟(99.2％ee)的另一种异构体11mg，两者均为无色油状物质。
参考实施例36
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-羟基环己基)-5-((甲基(1-吡啶-2-基乙基)氨基)甲基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801151
以与参考实施例33中所述类似的反应，使用参考实施例23中获得的化合物(100mg，0.17mmol)，得到为白色晶体的标题化合物(17mg，14％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.35(3H，d，J＝6.9Hz)，1.43-1.54(2H，m)，1.91(3H，s)，2.09(2H，d，J＝12.3Hz)，2.65(2H，q，J＝12.8Hz)，3.73-3.81(4H，m)，3.98-4.13(3H，m)，4.60(1H，t，J＝12.0Hz)，5.28(2H，brs)，6.88(2H，t，J＝8.1Hz)，6.89-7.08(1H，m)，7.22-7.31(3H，m)，7.40-7.54(4H，m)，7.62(1H，s)，8.45(1H，d，J＝4.89Hz)。
mp 144-145℃。
参考实施例37
制备N-(4-(5-(((1R)-1-苯基乙基氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-羟基环己基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801161
以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例20中获得的化合物(180mg，0.30mmol)，得到为白色晶体的标题化合物(77mg，37％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，1.43-1.57(2H，m)，1.71(2H，d，J＝9.9Hz)，1.88(3H，s)，2.04-2.15(2H，m)，2.62-2.71(2H，m)，3.70-3.93(7H，m)，4.90-5.10(1H，m)，5.28(2H，s)，6.89(2H，t，J＝8.1Hz)，7.11-7.30(8H，m)，7.51(3H，s)，7.60(1H，s)。
元素分析C37H39F2N5O5S·1.5H2O
计算值：C，60.81；H，5.79；N，9.58。
实测值：C，60.77；H，5.72；N，9.41。
mp 137-138℃。
参考实施例38
制备N-(4-(5-((甲基((1R)-1-苯基乙基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-吡啶-2-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801171
以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例22中获得的化合物(270mg，0.46mmol)，得到为白色晶体的标题化合物(178mg，57％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.27(3H，d，J＝6.8Hz)，1.91(3H，s)，2.04-2.15(2H，m)，2.62-2.71(2H，m)，3.75-4.00(4H，m)，5.30(2H，brs)，6.91(2H，t，J＝8.1Hz)，7.13-7.42(10H，m)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61(2H，d，J＝8.5Hz)，7.91(1H，t，J＝7.7Hz)，8.70(1H，d，J＝4.8Hz)。
元素分析C36H32F2N6O4S·0.5H2O
计算值：C，62.51；H，4.81；N，12.15。
实测值：C，62.34；H，4.71；N，12.12。
mp 168-170℃。
参考实施例39
制备N-(4-(5-((甲基((1R)-1-苯基乙基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-(5-氟吡啶-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801181
以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例21中获得的化合物(280mg，0.46mmol)，得到为白色晶体的标题化合物(187mg，58％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.27(3H，d，J＝6.6Hz)，1.90(3H，s)，3.78-3.99(5H，m)，5.33(2H，brs)，6.91(2H，t，J＝8.1Hz)，7.12-7.38(9H，m)，7.51-7.63(5H，m)，8.52(1H，d，J＝3.0Hz)。
元素分析C36H31F3N6O4S·0.2H2O
计算值：C，61.39；H，4.49；N，11.93。
实测值：C，61.22；H，4.56；N，11.96。
mp 128-130℃。
参考实施例40
制备N-(4-(5-(((2-甲氧基乙基)甲基氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801191
以与实施例4中所述类似的反应，使用参考实施例25中获得的化合物(800mg，1.24mmol)和2-溴乙基乙基醚(207mg，1.49mmol)，得到为白色固体的标题化合物(407mg，58％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.13(3H，s)，2.64(2H，t，J＝5.7Hz)，3.27(3H，s)，3.41(2H，t，J＝5.6Hz)，3.82(3H，s)，3.84(3H，s)，5.36(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.1Hz)，7.01(2H，d，J＝8.7Hz)，7.11 81H，s)，7.19(2H，d，J＝8.7Hz)，7.26-7.33(3H，m)，7.53-7.70(5H，m)。
mp 181-184℃
参考实施例41
制备1-氨基-2-甲基-2-丙醇
Figure C20048000879801192
在冰冷却下，向氢化铝锂(2.85g，75mmol)在乙醚(120ml)中的悬浮液中逐滴添加丙酮氰醇(4.73g，50mmol)的乙醚(30ml)溶液。在室温下搅拌反应液体4小时。向反应液体中，依次逐滴添加水(2.85ml)、1N氢氧化钠(2.85ml)和水(8.55ml)。滤掉不溶物质，浓缩滤液，得到为无色油状物质的标题化合物(1.32g，30％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(6H，s)，2.60(2H，s)。
参考实施例42
制备叔丁基(3-乙氧基-2，2-二甲基丙氧基)二甲基硅烷
在冰冷却下，向3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2，2-二甲基丙-1-醇(注册号码117932-70-4)(2.18g，10mmol)的THF(30ml)溶液中，添加三乙胺(1.67ml，12mmol)和甲磺酰氯(0.85ml，11mmol)。在室温下搅拌反应液体30分钟，向该反应液体中添加碳酸氢钠水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到为无色油状物质的标题化合物(2.98g，定量(quant.))。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.04(6H，s)，0.89(9H，s)，0.93(6H，s)，2.98(3H，s)，3.34(9H，s)，4.00(2H，s)。
参考实施例43
制备2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2，2-二甲基丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure C20048000879801201
向参考实施例42中获得的化合物(2.96g，10mmol)的DMF(10ml)溶液中，添加邻苯二甲酰亚胺钾(potassium phthalimide)(1.85g，10mmol)。反应液体在140℃搅拌30小时，并添加水。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/10)纯化，得到为浅黄色油状物质的标题化合物(2.79g，80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.01(6H，s)，0.87(9H，s)，0.93(6H，s)，3.39(2H，s)，3.61(2H，s)，7.65-7.75(2H，m)，7.8-7.9(2H，m)。
参考实施例44
制备3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇盐酸化物
Figure C20048000879801202
将参考实施例43中获得的化合物(1.395g，4.0mmol)、浓氢氯酸(10ml)、乙酸(7ml)和水(10ml)的混合物回流24小时。浓缩反应液体，并添加水。滤掉沉淀出来的邻苯二甲酸，浓缩滤液。残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到为浅紫色晶体的标题化合物(257.2mg，46％)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ：2.91(2H，brs)，3.38(6H，brs)，3.52(2H，brs)。
参考实施例45
制备[1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)环丙基]甲醇
Figure C20048000879801211
在冰冷却下，向氢化铝锂(9.34g，246mmol)的THF(150ml)溶液中，逐滴添加二甲基环丙烷-1，1-二羧酸酯(25.95g，164.1mmol)的THF(150ml)溶液。在0℃搅拌该溶液2小时，向该溶液中依次缓慢添加水(9.5ml)、15％NaOH水溶液(9.5ml)和水(30ml)。滤掉不溶物质，浓缩滤液，得到为无色油状物质的环丙烷-1，1-二甲基甲醇。
向上述油状物质的1，2-二甲氧基乙烷(150ml)溶液中，添加氢化钠(60％于油中，6.56g，164mmol)，在室温下搅拌混合物1小时。向该反应液体中，逐滴添加叔丁基氯二甲基硅烷(24.7g，164mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(100ml)溶液，在室温下搅拌混合物过夜。将反应液体倒入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/15-1/9)纯化，得到为无色油状物质的标题化合物(28.19g，79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(6H，s)，0.45-0.54(4H，m)，0.91(9H，s)，2.35(1H，brs)，3.56(2H，s)，3.61(2H，s)。
IR(净(neat))3361，2953，2856，1466，1254，1088，1030，837，777cm-1。
参考实施例46
制备叔丁基{[1-(乙氧基甲基)环丙基]甲氧基}二甲基硅烷
Figure C20048000879801212
以与参考实施例42中所述类似的反应，使用参考实施例45中获得的化合物(4.33g，20mmol)，得到为无色油状物质的标题化合物(5.71g，97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.05(6H，s)，0.55-0.65(4H，m)，0.89(9H，s)，3.01(3H，s)，3.52(2H，s)，4.17(2H，s)。
参考实施例47
制备2-{[1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)环丙基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure C20048000879801221
以与参考实施例43中所述类似的反应，使用参考实施例46中获得的化合物(5.71g，19.39mmol)，得到为无色油状物质的标题化合物(5.02g，75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.07(6H，s)，0.45-0.55(2H，m)，0.65-0.75(2H，m)，0.79(9H，s)，3.53(2H，s)，3.74(2H，s)，7.65-7.75(2H，m)，7.80-7.90(2H，m)。
参考实施例48
制备1-[1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)环丙基]甲胺
Figure C20048000879801222
向参考实施例47中获得的化合物(2.0g，5.79mmol)的乙醇(20ml)溶液中，添加肼一水合物(0.42ml，8.68mmol)，该混合物回流2小时。滤掉不溶物质，并浓缩滤液。将残余物分配在乙酸乙酯和1N-氢氧化钠水溶液之间，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩，得到为浅黄色油状物质的标题化合物(1.15g，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.0-0.1(6H，m)，0.3-0.4(4H，m)，0.85(9H，s)，2.61(2H，s)，3.49(2H，s)。
参考实施例49
制备N-(4-(5-氯甲基-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801223
以与参考实施例1 8中所述类似的反应，使用N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲(49.3mg，0.074mmol)，得到为白色粉末的标题化合物(44.1mg，定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.83(3H，s)，3.97(3H，s)，4.83(2H，s)，5.37(2H，s)，6.87(1H，d，J＝9.0Hz)，6.94(2H，t，J＝8.4Hz)，7.13(1H，s)，7.25-7.35(1H，m)，7.5-7.6(3H，m)，7.52(2H，d，J＝9.0Hz)，7.66(1H，s)，8.1-8.15(1H，m)。
参考实施例50
制备N-(4-(5-氯甲基-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801231
以与参考实施例1 8中所述类似的反应，使用N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲(1.34g，2mmol)，得到为浅黄色粉末的标题化合物(888.5mg，71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.83(3H，s)，4.19(3H，s)，4.7-4.9(2H，brm)，5.3-5.45(2H，m)，6.93(2H，t，J＝8.0Hz)，7.14(1H，d，J＝9.0Hz)，7.16(1H，s)，7.2-7.4(1H，m)，7.42(1H，d，J＝9.0Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.62(2H，d，J＝8.6Hz)，7.69(1H，s)。
参考实施例51
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-羟基环己基)-5-((甲基氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801232
以与参考实施例1 4中所述类似的反应，使用下述实施例69中获得的化合物(1.75g，2.54mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(1.60g，定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.4-1.9(3H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.40(3H，s)，2.5-2.75(2H，m)，3.77(2H，s)，3.7-3.85(1H，m)，3.82(3H，s)，4.9-5.1(1H，m)，5.30(2H，s)，6.90(2H，t，J＝8.0Hz)，7.2-7.35(2H，m)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61(1H，s)。
参考实施例52
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(2-羟基丙基)-5-((甲基氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801241
以与参考实施例14中所述类似的反应，使用下述实施例72中获得的化合物(360mg，0.554mmol)，得到为白色粉末的标题化合物(281mg，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，d，J＝6.0Hz)，2.39(3H，s)，3.80(2H，s)，3.82(3H，s)，4.1-4.25(3H，m)，5.34(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.2Hz)，7.25-7.35(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，s)。
参考实施例53
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-((甲基氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801242
以与参考实施例14中所述类似的反应，使用下述实施例73中获得的化合物(310mg，0.467mmol)，得到为白色粉末的标题化合物(241mg，90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(6H，s)，2.38(3H，s)，3.80(2H，s)，3.82(3H，s)，3.88(1H，brs)，4.26(2H，s)，5.37(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.1Hz)，7.25-7.35(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，s)。
参考实施例54
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-((甲基氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801251
以与参考实施例14中所述类似的反应，使用下述实施例77中获得的化合物(320mg，0.457mmol)，得到为白色粉末的标题化合物(138mg，50％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.34(3H，s)，3.77(2H，s)，3.82(3H，s)，4.19(3H，s)，5.35(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.0Hz)，7.14(1H，t，J＝9.2Hz)，7.25-7.5(5H，m)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，s)。
参考实施例55
制备N-{4-[1-(2，6-二氟苄基)-5-[(二甲氨基)甲基]-3-(4-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯基}-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801252
以与参考实施例26中所述的反应类似，使用下述参考实施例19中获得的化合物(130mg，0.192mmol)并使用二甲胺的THF(0.96ml，1.92mmol)溶液，得到为无色晶体的标题化合物(43.4mg，36％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.14(6H，s)，3.70(2H，s)，3.82(3H，s)，3.83(3H，s)，5.36(2H，s)，6.92(2H，t，J＝7.8Hz)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，7.1-7.35(4H，m)，7.51(2H，d，J＝8.7Hz)，7.56(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，s)。
参考实施例56
制备N-{4-[1-(2，6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2，4-二氧代-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯基}-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801261
以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例50中获得的化合物(110mg，0.175mmol)和吡咯烷(124mg，1.75mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(68.1mg，60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.7(4H，m)，2.35-2.5(4H，m)，3.82(3H，s)，3.89(2H，brs)，4.18(3H，s)，5.34(2H，brs)，6.92(2H，t，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝9.2Hz)，7.2-7.35(2H，m)，7.41(1H，d，J＝9.2Hz)，7.5-7.6(3H，m)，7.64(1H，s)。
参考实施例57
制备N-{4-[1-(2，6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(吗啉-4-基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯基}-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801262
以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例50中获得的化合物(110mg，0.175mmol)和吗啉(152mg，1.75mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(78.0mg，67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.35-2.5(4H，m)，3.5-3.65(4H，m)，3.76(2H，s)，3.83(3H，s)，4.19(3H，s)，5.35(2H，s)，6.93(2H，t，J＝8.0Hz)，7.1-7.2(2H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.40(1H，d，J＝9.0Hz)，7.5-7.7(5H，m)。
参考实施例58
制备N-(4-(5-((苄基(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801271
以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例50中获得的化合物(120mg，0.191mmol)和N-苄基-N-(2-甲氧基乙基)胺(316mg，1.91mmol)，得到为白色粉末的标题化合物(105.1mg，74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.67(2H，t，J＝6.2Hz)，3.18(3H，s)，3.34(2H，t，J＝6.2Hz)，3.65(2H，s)，3.83(3H，s)，4.03(2H，s)，4.20(3H，s)，5.32(2H，brs)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，7.1-7.25(6H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.40(1H，d，J＝9.0Hz)，7.55(2H，d，J＝8.7Hz)，7.64(1H，s)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)。
元素分析C37H35F2N7O6S·1.0H2O
计算值：C，58.34；H，4.90；N，12.87。
实测值：C，58.51；H，4.58；N，12.56。
参考实施例59
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801272
以与参考实施例14中所述类似的反应，使用参考实施例58中获得的化合物(400mg，0.538mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(215.9mg，61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.72(2H，t，J＝5.6Hz)，3.28(3H，s)，3.40(2H，t，J＝5.6Hz)，3.82(3H，s)，3.86(2H，s)，4.19(3H，s)，5.35(2H，brs)，6.92(2H，t，J＝8.4Hz)，7.14(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25-7.35(1H，m)，7.39(2H，d，J＝9.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，s)。
元素分析C30H29F2N7O6S·0.5H2O
计算值：C，54.38；H，4.56；N，14.80。
实测值：C，54.62；H，4.39；N，14.62。
实施例61
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(2-羟基丙基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801281
以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(1.82g，3mmol)和1-氨基-2-丙醇(0.45g，6mmol)，得到为白色粉末的标题化合物(1.11g，60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，d，J＝5.6Hz)，2.12(3H，s)，2.64(2H，t，J＝5.8Hz)，2.9-3.05(1H，m)，3.30(3H，s)，3.45(2H，d，J＝5.8Hz)，3.82(5H，s)，4.05-4.25(1H，m)，4.18(2H，s)，5.34(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.2Hz)，7.2-7.4(1H，m)，7.5-7.6(3H，m)，7.63(1H，s)。
元素分析C29H33F2N5O6S·0.7H2O
计算值：C，55.26；H，5.50；N，11.11。
实测值：C，55.42；H，5.52；N，10.75。
实施例62
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2-氧代丙基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801291
在-78℃冷却下，向草酰氯(0.20g，1.58mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，逐滴添加二甲亚砜(163mg，2.09mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。搅拌10分钟后，逐滴添加实施例61中获得的化合物(308mg，0.5mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。继续搅拌30分钟后，逐滴添加三乙胺(0.40ml，2.88mmol)，在0℃搅拌混合物2小时。向该混合物中加入0℃的氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物用NH-硅胶(Fuji Silysia Chemical Ltd.制备)柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，获得的粉末用二异丙醚和己烷洗涤，得到为浅黄色粉末的标题化合物(40.7mg，13％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(3H，s)，2.27(3H，s)，2.55-2.65(2H，m)，3.29(3H，s)，3.4-3.5(2H，m)，3.82(5H，s)，4.88(2H，s)，5.33(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.0Hz)，7.2-7.35(1H，m)，7.5-7.65(4H，m)。
实施例63
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801292
以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(303mg，0.5mmol)和3，3-二甲基-2-氧代丁胺盐酸化物(U.S.P 6,096,688)(152mg，1mmol)，得到为浅黄色晶体的标题化合物(195.7mg，60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(9H，s)，2.12(3H，s)，2.62(2H，t，J＝5.8Hz)，3.29(3H，s)，3.44(2H，d，J＝5.8Hz)，3.80(2H，s)，3.82(3H，s)，5.04(2H，s)，5.33(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.2Hz)，7.14(1H，s)，7.2-7.3(1H，m)，7.5-7.6(4H，m)，7.61(1H，s)。
元素分析C32H37F2N5O6S
计算值：C，58.43；H，5.67；N，10.65。
实测值：C，58.15；H，5.71；N，10.42。
实施例64
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801301
以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(303mg，0.5mmol)和2，2，2-三氟乙基胺(99mg，1mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(52.9mg，16％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.12(3H，s)，2.65(2H，t，J＝6.0Hz)，3.31(3H，s)，3.45(2H，d，J＝6.0Hz)，3.82(5H，s)，4.75-4.85(2H，m)，5.36(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，7.13(1H，s)，7.2-7.35(1H，m)，7.55-7.6(4H，m)，7.62(1H，s)。
元素分析C28H28F5N5O5S·1.0H2O
计算值：C，50.98；H，4.58；N，10.62。
实测值：C，51.14；H，4.44；N，10.34。
实施例65
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(2-羟基-3，3-二甲基丁基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801311
在冰冷却下，向实施例63中获得的化合物(120mg，0.182mmol)的甲醇(6ml)和THF(4ml)混合溶液中，添加硼氢化钠(6.9mg，0.182mmol)。反应液体在室温下搅拌1.5小时，并在减压下浓缩。将残余物分配在水和乙酸乙酯之间，萃取有机层。萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用NH-硅胶(Fuji Silysia Chemical Ltd.制备)柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，并从乙酸乙酯和乙醚中重结晶，得到为无色晶体的标题化合物(81.1mg，68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(9H，s)，2.12(3H，s)，2.64(2H，t，J＝6.0Hz)，2.96(1H，d，J＝6.0Hz)，3.31(3H，s)，3.46(2H，d，J＝6.0Hz)，3.5-3.6(1H，m)，3.82(3H，s)，3.75-3.9(2H，m)，4.05-4.2(1H，m)，4.3-4.45(1H，m)，5.25-5.45(2H，m)，6.91(2H，t，J＝8.2Hz)，7.14(1H，s)，7.2-7.35(1H，m)，7.5-7.6(4H，m)，7.61(1H，s)。
元素分析C32H39F2N5O6S·0.2H2O
计算值：C，57.94；H，5.99；N，10.56。
实测值：C，57.89；H，5.91；N，10.43。
实施例66
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801312
以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(303mg，0.5mmol)和参考实施例41中获得的化合物(89mg，1mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(133.9mg，42％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(6H，s)，2.3(3H，s)，2.64(2H，t，J＝5.8Hz)，3.30(3H，s)，3.45(2H，t，J＝5.8Hz)，3.82(5H，s)，3.99(1H，s)，4.25(2H，s)，5.36(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.2Hz)，7.12(1H，s)，7.2-7.4(1H，m)，7.5-7.6(4H，m)，7.61(1H，s)。
元素分析C30H35F2N5O6S·0.1H2O
计算值：C，56.88；H，5.60；N，11.06。
实测值：C，56.65；H，5.54；N，10.85。
实施例67
制备N-[4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-5-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基]-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801321
以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(303mg，0.5mmol)和参考实施例44中获得的化合物(140mg，1mmol)，得到为浅黄色晶体的标题化合物(36.8mg，11％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(6H，s)，2.13(3H，s)，2.64(2H，t，J＝6.2Hz)，3.13(2H，s)，3.30(3H，s)，3.45(2H，t，J＝6.2Hz)，3.82(5H，s)，3.95-4.15(2H，brm)，5.1-5.5(2H，br)，6.91(2H，t，J＝8.2Hz)，7.14(1H，s)，7.2-7.4(1H，m)，7.5-7.6(4H，m)，7.61(1H，s)。
HPLC(220nm)纯度90％(保留时间1.83分钟)
MS(ESI+，m/e)646(M+1)
实施例68
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801331
以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(606mg，1mmol)和参考实施例47中获得的化合物(431mg，2mmol)，得到噻吩并嘧啶环化形式(549.3mg，72％)。将上述环化形式溶解在THF(10ml)中，添加氟化四丁基铵的1M THF(1.7ml，1.7mmol)溶液。在室温下搅拌混合物20小时。将反应液体分配在水和乙酸乙酯之间，萃取有机层。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用NH-硅胶(Fuji SilysiaChemical Ltd.制备)柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，并从乙酸乙酯和乙醚中重结晶，得到为无色晶体的标题化合物(196.1mg，43％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.46(2H，t，J＝5.4Hz)，0.85(2H，t，J＝5.4Hz)，2.11(3H，s)，2.64(2H，t，J＝6.0Hz)，3.25(2H，s)，3.31(3H，s)，3.46(2H，t，J＝6.0Hz)，3.82(5H，s)，3.95-4.15(1H，br)，4.14(2H，s)，5.37(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.0Hz)，7.12(1H，s)，7.2-7.4(1H，m)，7.54(4H，s)，7.61(1H，s)。
元素分析C31H35F2N5O6S
计算值：C，57.84；H，5.48；N，10.88。
实测值：C，57.63；H，5.46；N，10.86。
实施例69
制备N-(4-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-羟基环己基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801332
以与实施例5中所述类似的反应，使用4-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-2-[N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸(3.19g，5mmol)和反-4-氨基环己醇(1.44g，12.5mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(1.80g，52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35-1.65(3H，m)，1.65-1.8(2H，m)，2.07(3H，s)，2.5-2.8(2H，m)，3.58(2H，s)，3.7-3.9(1H，m)，3.82(3H，s)，3.91(2H，s)，4.9-5.1(1H，m)，5.29(2H，s)，6.90(2H，t，J＝7.8Hz)，7.13(1H，s)，7.15-7.35(6H，m)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)。
元素分析C36H37F2N5O6S·0.5H2O
计算值：C，61.09；H，5.55；N，9.89。
实测值：C，61.41；H，5.65；N，9.56。
实施例70
制备N-[4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-羟基环己基)-5-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基]-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801341
以与实施例4中所述类似的反应，使用参考实施例51中获得的化合物(300mg，0.5mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.69g，5mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(75.1mg，23％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2-1.6(3H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，2.14(3H，s)，2.5-2.75(4H，m)，3.31(3H，s)，3.45(2H，t，J＝5.8Hz)，3.65-3.85(3H，m)，3.82(3H，s)，4.9-5.05(1H，br)，5.30(2H，s)，6.90(2H，t，J＝8.0Hz)，7.12(1H，s)，7.25-7.4(1H，m)，7.5-7.6(4H，m)，7.60(1H，s)。
元素分析C32H37F2N5O6S·0.5H2O
计算值：C，57.65；H，5.74；N，10.50。
实测值：C，57.54；H，5.75；N，10.64。
实施例71
制备N-{4-[1-(2，6-二氟苄基)-5-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-3-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯基}-N’-甲氧基脲
以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(303mg，0.5mmol)和3-氨基-6-甲基哒嗪(136mg，1.25mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(48.3mg，15％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(3H，s)，2.61(2H，t，J＝5.8Hz)，2.79(3H，s)，3.26(3H，s)，3.41(2H，t，J＝5.8Hz)，3.75-3.85(2H，m)，3.82(3H，s)，5.25-5.45(2H，brm)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，7.18(1H，s)，7.2-7.7(8H，m)。
实施例72
制备N-(4-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-(2-羟基丙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801352
以与实施例5中所述类似的反应，使用4-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-2-[N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸(639mg，1mmol)和1-氨基-2-丙醇(0.19g，2.5mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(409.7mg，63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，d，J＝6.0Hz)，2.06(3H，s)，2.90(1H，d，J＝5.2Hz)，3.57(2H，s)，3.82(3H，s)，3.91(2H，s)，4.1-4.25(1H，m)，4.20(2H，s)，5.34(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.0Hz)，7.16(1H，s)，7.2-7.4(6H，m)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)。
元素分析C33H33F2N5O5S
计算值：C，61.00；H，5.12；N，10.78。
实测值：C，60.82；H，5.21；N，10.68。
实施例73
制备N-(4-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801361
以与实施例5中所述类似的反应，使用4-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-2-[N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸(639mg，1mmol)和参考实施例41中获得的化合物(0.22g，2.5mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(360.9mg，54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(6H，s)，2.06(3H，s)，3.56(2H，s)，3.83(3H，s)，3.91(2H，s)，3.96(1H，s)，4.28(2H，s)，5.36(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.2Hz)，7.13(1H，s)，7.2-7.35(6H，m)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)。
元素分析C34H35F2N5O5S
计算值：C，61.53；H，5.32；N，10.55。
实测值：C，61.30；H，5.32；N，10.32。
实施例74
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(2-羟基丙基)-5-((甲基(2-(2-吡啶基)乙基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例52中获得的化合物(260mg，0.465mmol)和2-(2-羟基乙基)吡啶(400mg，1.63mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(195.9mg，63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，d，J＝5.8Hz)，2.21(3H，s)，2.75-2.95(4H，m)，3.0-3.1(1H，m)，3.82(5H，s)，4.1-4.2(1H，m)，4.17(2H，s)，5.34(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.2Hz)，6.95-7.1(2H，m)，7.14(1H，s)，7.2-7.4(1H，m)，7.4-7.55(5H，m)，7.59(1H，s)，8.43(1H，d，J＝5.0Hz)。
元素分析C33H34F2N6O5S·0.2H2O
计算值：C，59.31；H，5.19；N，12.57。
实测值：C，59.24；H，5.29；N，12.32。
实施例75
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-((甲基(2-(2-吡啶基)乙基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801372
以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例53中获得的化合物(220mg，0.384mmol)和2-(2-羟基乙基)吡啶(800mg，3.25mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(138.2mg，53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(6H，s)，2.21(3H，s)，2.75-2.95(4H，m)，3.82(5H，s)，3.99(1H，s)，4.24(2H，s)，5.36(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.2Hz)，7.0-7.1(2H，m)，7.13(1H，s)，7.2-7.35(1H，m)，7.45-7.55(5H，m)，7.59(1H，s)，8.43(1H，d，J＝4.0Hz)。
元素分析C34H36F2N6O5S·0.1H2O
计算值：C，59.85；H，5.38；N，12.32。
实测值：C，59.81；H，5.45；N，12.03。
实施例76
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2-吡嗪基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801381
以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(303mg，0.5mmol)和氨基吡嗪(119mg，1.25mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(35.2mg，11％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(3H，s)，2.62(2H，t，J＝6.0Hz)，3.26(3H，s)，3.41(2H，t，J＝6.0Hz)，3.79(2H，s)，3.83(1H，s)，5.36(2H，s)，6.94(2H，t，J＝8.0Hz)，7.12(1H，s)，7.2-7.4(1H，m)，7.5-7.65(5H，m)，8.65-8.7(3H，m)。
元素分析C30H29F2N7O5S·0.1H2O
计算值：C，56.35；H，4.60；N，15.33。
实测值：C，56.20；H，4.52；N，15.16。
实施例77
制备N-(4-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801391
以与实施例5中所述类似的反应，使用4-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-2-[N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸(1.28g，2mmol)和6-氯-3-氨基哒嗪(648mg，5mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(0.36g，26％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.06(3H，s)，3.55(2H，s)，3.83(3H，s)，3.87(2H，s)，4.19(3H，s)，5.35(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，7.1-7.45(9H，m)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)。
实施例78
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-((甲基(2-(2-吡啶基)乙基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801392
以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例54中获得的化合物(135mg，0.221mmol)和2-(2-羟基乙基)吡啶(272mg，2.21mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(79.6mg，50％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.7-2.9(4H，m)，3.78(2H，s)，3.82(3H，s)，4.19(3H，s)，5.34(2H，s)，6.85-7.2(5H，m)，7.25-7.45(2H，m)，7.45-7.7(7H，m)，8.42(1H，d，J＝4.0Hz)。
元素分析C35H32F2N8O5S·1.0H2O
计算值：C，57.37；H，4.68；N，15.29。
实测值：C，57.29；H，4.60；N，15.15。
实施例79
制备N-(4-(5-((甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801401
以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例25中获得的化合物(800mg，1.24mmol)和2-(2-羟基乙基)吡啶(300mg，1.49mmol)，得到为白色固体的标题化合物(407mg，58％)。
1H NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.86(4H，m)，3.82-3.84(8H，m)，5.36(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.3Hz)，7.00-7.06(4H，m)，7.14-7.33(4H，m)，7.46-7.51(5H，m)，7.61(1H，s)，8.42(1H，d，J＝5.7Hz)。
元素分析C37H34F2N6O5S·0.7H2O
计算值：C，61.26；H，4.92；N，11.59。
实测值：C，61.06；H，4.86；N，11.52。
实施例80
制备N-[4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(6-羟基哒嗪-3-基)-5-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基]-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801411
向实施例57中获得的化合物(1.34g，2mmol)的THF(30ml)溶液中，添加4N HCl的乙酸(2ml，8mmol)溶液，在室温下搅拌混合物20小时，在50℃搅拌10小时，继续在60℃搅拌3小时。将反应液体分配在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间，萃取有机层。盐析出水层，并用乙酸乙酯萃取。收集和合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用NH-硅胶(Fuji Silysia Chemical Ltd.制备)柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝8/1)纯化。向洗脱物中添加二异丙醚，得到粉末。过滤收集粉末，用二异丙醚洗涤，得到为浅黄色粉末的标题化合物(539mg，41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.12(3H，s)，2.63(2H，t，J＝5.8Hz)，3.28(3H，s)，3.43(2H，t，J＝5.8Hz)，3.79(2H，s)，3.83(3H，s)，5.35(2H，s)，6.94(2H，t，J＝8.2Hz)，7.0-7.1(1H，m)，7.2-7.4(3H，m)，7.5-7.65(4H，m)，7.63(1H，s)，10.5-10.6(1H，brs)。
元素分析C30H29F2N7O6S·2.0H2O
计算值：C，52.24；H，4.82；N，14.22。
实测值：C，52.24；H，4.57；N，14.06。
实施例81
制备N-{4-[1-(2，6-二氟苄基)-5-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯基}-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801412
以与实施例4中所述类似的反应，使用参考实施例54中获得的化合物(305mg，0.5mmol)和2-溴乙醇(0.62g，5mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(145.7mg，45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.98(3H，s)，2.45-2.5(2H，m)，2.9-3.2(1H，m)，3.5-3.55(2H，m)，3.65-3.85(2H，brm)，3.82(3H，s)，4.18(3H，s)，5.34(2H，s)，6.93(2H，t，J＝8.0Hz)，7.11(1H，d，J＝9.0Hz)，7.18(1H，s)，7.25-7.35(1H，m)，7.35-7.45(3H，m)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(1H，s)。
元素分析C30H29F2N7O6S·0.6H2O
计算值：C，54.23；H，4.58；N，14.76。
实测值：C，53.98；H，4.61；N，14.72。
实施例82
制备N-{4-[1-(2，6-二氟苄基)-5-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-3-(4-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯基}-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801421
以与实施例4中所述类似的反应，使用参考实施例25中获得的化合物(123mg，0.191mmol)和2-溴乙醇(239mg，1.91mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(47.1mg，39％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.99(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，3.5-3.6(2H，m)，3.79(2H，s)，3.82(3H，s)，3.83(3H，s)，5.36(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.0Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.1-7.3(4H，m)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，s)。
实施例83
制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲
Figure C20048000879801431
以与实施例4中所述类似的反应，使用参考实施例54中获得的化合物(100mg，0.164mmol)和碘甲烷(0.010ml，0.164mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(17.3mg，17％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.15(6H，s)，3.6-3.8(2H，m)，3.82(3H，s)，4.18(3H，s)，5.35(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，7.12(1H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.65(7H，m)，7.69(1H，s)。
实施例84
制备N-{4-[1-(2，6-二氟苄基)-5-[(二甲氨基)甲基]-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯基}-N’-甲氧基脲
以与参考实施例26中所述的反应类似，使用参考实施例49中获得的化合物(41.1mg，0.067mmol)和二甲胺的THF(0.67ml，1.34mmol)溶液，得到为白色粉末的标题化合物(18.4mg，44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(6H，s)，3.68(2H，s)，3.83(3H，s)，3.96(3H，s)，5.36(2H，s)，6.8-7.0(3H，m)，7.13(1H，s)，7.2-7.4(1H，m)，7.45-7.65(6H，m)，8.10(1H，d，J＝2.6Hz)。
制备1
通过常规方式，使用实施例40中获得的化合物(100mg)、乳糖(165mg)、玉米淀粉(25mg)、聚乙烯醇(4mg)和硬脂酸镁(1mg)制备片剂。
制备2
将实施例40中获得的化合物(5g)溶解在注射用蒸馏水中，使得总体积为100ml。使用直径为0.22μm的膜过滤器(Sumitomo Electric Industries，Ltd.或Sartorius K.K.制备的)，对该溶液进行杀菌过滤(sterile filtration)，将各2ml溶液倒入杀菌瓶中，使用常规方式冷冻干燥，得到冷冻干燥的可注射制剂。
制备3
通过常规方法，使用实施例41中获得的化合物(100mg)、乳糖(165mg)、玉米淀粉(25mg)、聚乙烯醇(4mg)和硬脂酸镁(1mg)制备片剂。
制备4
将实施例41中获得的化合物(5g)溶解在注射用蒸馏水中，使得总体积为100ml。使用直径为0.22μm的膜过滤器(Sumitomo Electric Industries，Ltd.或Sartorius K.K.制备的)，对该溶液进行杀菌过滤，将各2ml溶液倒入杀菌瓶中，使用常规方式冷冻干燥，得到冷冻干燥的可注射制剂。
制备5
(1)实施例40或实施例41中获得的化合物        5g
(2)乳糖·结晶纤维素(细粒)                  330g
(3)D-甘露醇                                29g
(4)低取代的羟丙基纤维素                    20g
(5)滑石                                    25g
(6)羟丙基纤维素                            50g
(7)天冬氨酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)         3g
(8)甘草酸二钾                              3g
(9)羟基丙基甲基纤维素2910                  30g
(10)氧化钛                                 3.5g
(11)氧化铁黄                               0.5g
(12)轻质硅酸酐                             1g
将上述(1)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)悬浮或溶解在纯水中，用溶液涂敷(2)的核颗粒(nuclear particle)，制备粗微细颗粒。用(9)-(11)涂敷粗微细颗粒，制备涂敷的微细颗粒。将它们与(12)混合，制备1％KM05283微细颗粒(500g)。分别包装各500mg的微细颗粒。
实验实施例1
(1)制备125I-亮丙瑞林(leuprorelin)
向含有10μl的3×10-4 M亮丙瑞林水溶液和10μl的0.01mg/ml乳过氧化物酶的试管中，添加10μl(37MBq)Na125I溶液。搅拌后，添加10μl的0.001％H2O2，反应在室温下进行20分钟。添加700μl的0.05％TFA溶液，停止反应，然后使用反相HPLC纯化。采用的HPLC条件如下所示。洗脱125I-亮丙瑞林，保留时间为26-27分钟。
柱：TSKgel ODS-80TM(TM是指注册商标，以下相同)CTR(4.6 mm×10cm)
洗脱液：溶剂A(0.05％TFA)
溶剂B(40％CH3CN-0.05％TFA)
0分钟(100％溶剂A)-3分钟(100％溶剂A)-7分钟(50％溶
剂A+50％溶剂B)-40分钟(100％溶剂B)
洗脱温度：室温
洗脱速率：1ml/min
(2)制备含猴GnRH受体的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞膜碎片
将表达猴GnRH受体的CHO细胞(109个细胞)悬浮在补充有5 mMEDTA的磷酸盐缓冲盐水(PBS-EDTA)中，在100×g下离心分离5分钟。向细胞沉淀物中，添加10ml细胞匀浆缓冲液(10mM NaHCO3、5mM EDTA，pH7.5)，然后使用Polytron均浆器均浆化。在400×g下离心分离15分钟之后，将上清液转移至超速离心试管中，在100,000×g下离心分离1小时，产生膜碎片沉淀物。将沉淀物悬浮在2ml试验缓冲液中，并在100,000×g下离心分离1小时。将以沉淀物形式回收的膜碎片再次悬浮在20ml试验缓冲液中，分配，并在-80℃下保藏，使用前解冻。
(3)制备含人GnRH受体的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞膜碎片
将表达人GnRH受体的CHO细胞(109个细胞)悬浮在补充有5 mMEDTA的磷酸盐缓冲盐水(PBS-EDTA)中，在100×g下离心分离5分钟。向细胞沉淀物中，添加10ml细胞匀浆缓冲液(10mM NaHCO3、5mM EDTA，pH7.5)，然后使用Polytron均浆器均浆化。在400×g下离心分离15分钟之后，将上清液转移至超速离心试管中，在100,000×g下离心分离1小时，产生膜碎片沉淀物。将沉淀物悬浮在2ml试验缓冲液中，并在100,000×g下离心分离1小时。将以沉淀物形式回收的膜碎片再次悬浮在20ml试验缓冲液中，分配，并在-80℃下保藏，使用前解冻。
(4)测定125I-亮丙瑞林结合抑制率
将上述(2)和(3)中制备的猴和人的膜碎片用试验缓冲液稀释，产生200μg/ml稀释液，然后将它们各自分散在188μl的各试管中。向含有表达猴GnRH受体的CHO细胞膜碎片的试管中，添加2μl的20mM化合物在60％DMSO中的溶液和10μl的38nM125I-亮丙瑞林。向含有表达人GnRH受体的CHO细胞膜碎片的试管中，添加2μl的2mM化合物在60％DMSO中的溶液和10μl的38nM125I-亮丙瑞林。为确定最大的结合量，制备含有2μl的60％DMSO和10μl的38nM125I-亮丙瑞林的反应混合物。为确定非特异的结合量，制备含有2μl的100μM亮丙瑞林在60％DMSO中的溶液和10μl的38nM125I-亮丙瑞林的反应混合物。
在使用表达猴和人GnRH受体的CHO膜碎片的情况下，在25℃反应60分钟。在每次反应后，抽吸反应混合物，并通过经聚乙烯亚胺处理的Whatman玻璃过滤器(GF-F)过滤。在过滤后，使用γ计数器测量滤纸上剩余的125I-亮丙瑞林的放射性。
计算表达式(TB-SB)/(TB-NSB)×100(其中SB＝添加的化合物的放射性，TB＝最大结合放射性，NSB＝非特异结合放射性)，得到各种测试化合物的结合抑制率。此外，通过改变测试物质的浓度确定抑制率，根据希尔图(Hillplot)计算化合物的50％抑制浓度(IC50值)。结果如下所示。
表1
测试化合物     IC<sub>50</sub>值(μM)
  猴     人
  实验化合物40实验化合物41   0.0090.003     0.00020.0001
工业实用性
本发明的化合物具有优异的促性腺素释放激素拮抗活性。本发明的化合物在口服吸收性方面效果良好，并且在稳定性和药代动力学上表现优异。由于毒性低，在安全性上也是优异的。因此，例如，本发明的化合物可用作激素依赖疾病的预防剂或治疗剂。具体地，例如，本发明的化合物可有效用作性激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、垂体瘤等)、前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经综合症、月经前期综合症、多房性卵巢综合症、多囊性卵巢综合症、痤疮、脱毛症、阿耳茨海默病等的预防剂或治疗剂；用作妊娠调节剂(pregnancyregulator)(例如，避孕药物等)、不育症药物治疗剂或月经调节剂；用作过敏性肠综合症的预防剂或治疗剂；或用作性激素依赖性癌症的手术后复发的预防剂，用作药剂。本发明的化合物也有效用作畜牧业领域中的动物动情期调节剂、食品肉类质量改进剂或动物生长调节剂，以及用作渔业领域中的鱼类产卵促进剂。

Claims (16)

1.一种具有下述通式的化合物或其盐：
Figure C2004800087980002C1
式中
R1为C1-4烷基；
R2为
(1)取代或未取代的C1-6烷基，取代基选自：(1’)羟基，(2’)C1-4烷氧基，(3’)C1-4烷氧基-羰基，(4’)二-C1-4烷基-氨基甲酰基，(5’)5-至7-元含氮的杂环基，(6’)C1-4烷基-羰基和(7’)卤素，
(2)取代或未取代的C3-8环烷基，取代基为：(1’)羟基或(2’)单-C1-4烷基-羰基氨基，
(3)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自：(1’)卤素，(2’)羟基，(3’)C1-4烷基和(4’)C1-4烷氧基，
(4)C1-4烷氧基；
R3为C1-4烷基；
R4为
(1)氢原子，
(2)C1-4烷氧基，
(3)C6-10芳基，
(4)N-C1-4烷基-N-C1-4烷基磺酰氨基，
(5)羟基，或者
(6)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自：(1’)氧代，(2’)C1-4烷基，(3’)羟基-C1-4烷基，(4’)C1-4烷氧基-羰基，(5’)单-C1-4烷基-氨基甲酰基和(6’)C1-4烷基磺酰基；
n为1-4的整数。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中
R2为
(1)取代或未取代的C1-4烷基，取代基选自：(1’)羟基，(2’)C1-4烷氧基，(3，)C1-4烷氧基-羰基，(4’)二-C1-4烷基-氨基甲酰基和(5’)5-至7-元含氮的杂环基，
(2)取代或未取代的C3-8环烷基，取代基为：(1’)羟基或(2’)单-C1-4烷基-羰基氨基，
(3)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自：(1’)卤素，(2’)羟基，(3’)C1-4烷基和(4’)C1-4烷氧基，
(4)取代或未取代的苯基，取代基选自：(1’)卤素，(2’)C1-4烷氧基-C1-4烷基，(3’)单-C1-4烷基-氨基甲酰基-C1-4烷基和(4’)单-C1-4烷基-氨基甲酰基-C1-4烷氧基，或者
(5)C1-4烷氧基；
R4为
(1)C1-4烷氧基，
(2)C6-10芳基，
(3)N-C1-4烷基-N-C1-4烷基磺酰氨基，或者
(4)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自：(1’)氧代，(2’)羟基-C1-4烷基，(3’)C1-4烷氧基-羰基，(4’)单-C1-4烷基-氨基甲酰基和(5’)C1-4烷基磺酰基。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为甲基。
4.权利要求1的化合物或其盐，其中R2为取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自：(1)卤素，(2)羟基，(3)C1-4烷基和(4)C1-4烷氧基。
5.权利要求1的化合物或其盐，其中R3为甲基。
6.权利要求1的化合物或其盐，其中R4为C1-4烷氧基。
7.权利要求1的化合物或其盐，其中n为2。
8.权利要求1的化合物或其盐，其中R3为甲基，R4为氢原子，且n为1。
9.N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲、N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-乙氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲、N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲，或者N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲，或者它们的盐。
10.N-(4-(5-(((2-甲氧基乙基)甲基氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲，或者N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲，或者它们的盐。
11.一种药物，其包括权利要求1的化合物或其盐。
12.权利要求11的药物，其为促性腺素释放激素拮抗剂。
13.权利要求11的药物，其用于预防或治疗性激素依赖性疾病。
14.权利要求11的药物，其用于预防或治疗性激素依赖性癌症、性激素依赖性癌症的骨质转移、前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、月经前期综合症、痛经、多房性卵巢综合症、多囊性卵巢综合症、痤疮、脱毛症、阿耳茨海默病、不育症、过敏性肠综合症、不依赖于激素且LH-RH敏感的良性或恶性肿瘤或潮红；生殖调节物；避孕药；排卵诱发物；或者用于预防性激素依赖性癌症的手术后复发。
15.权利要求1的化合物或其盐在制备拮抗促性腺素释放激素的药物组合物中的用途。
16.一种具有下述通式的化合物或其盐：
Figure C2004800087980004C1
其中，
Ra为(1)氢原子，(2)取代或未取代的芳基，其可具有1-5个取代基，所述取代基选自(i)卤素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基，(3)取代或未取代的环烷基，或者(4)取代或未取代的杂环基；
Rb为取代或未取代的含氮的杂环基；
Rc为取代或未取代的氨基；
Rd为取代或未取代的芳基；
p为0-3的整数；
q为0-3的整数。
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CY (2) CY1114008T1 (zh)
DK (1) DK1591446T3 (zh)
ES (1) ES2410814T3 (zh)
FR (1) FR21C1056I2 (zh)
HU (1) HUS2100052I1 (zh)
IL (1) IL169869A (zh)
LT (1) LTC1591446I2 (zh)
MX (1) MXPA05007990A (zh)
NL (1) NL301158I2 (zh)
NO (2) NO331981B1 (zh)
NZ (1) NZ541772A (zh)
PL (1) PL214756B1 (zh)
PT (1) PT1591446E (zh)
RU (1) RU2331648C2 (zh)
SI (1) SI1591446T1 (zh)
WO (1) WO2004067535A1 (zh)
ZA (1) ZA200506611B (zh)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828415B2 (en) * 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
RU2419435C2 (ru) * 2005-07-22 2011-05-27 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Предотвращающий преждевременную овуляцию агент
US20100061976A1 (en) * 2008-07-24 2010-03-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject
JPWO2010026993A1 (ja) * 2008-09-03 2012-02-02 武田薬品工業株式会社 製剤における吸収性改善方法および吸収性が改善された製剤
KR101430424B1 (ko) 2009-01-08 2014-08-14 쿠리스 인코퍼레이션 아연 결합 모이어티를 갖는 포스포이노시티드 ３-키나제 억제제
WO2011153050A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
WO2011153049A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
EP3111938B1 (en) 2011-04-01 2019-05-08 Curis, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
CN106905346B (zh) * 2011-11-11 2019-05-28 吉利德阿波罗公司 Acc抑制剂和其用途
EP3415517B1 (en) * 2012-09-28 2022-04-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystalline form of 1-(4-1-(2,6-difluorobenzyl)-5-dimethylaminomethyl-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno(2,3-d)-pyrimidin-6yl)phenyl)-3-methoxyurea
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
EP2881391A1 (en) 2013-12-05 2015-06-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Spiroindoline carbocycle derivatives and pharmaceutical compositions thereof
DK3263110T3 (da) 2015-02-26 2023-07-31 Takeda Pharmaceuticals Co Tablet, som omfatter et methoxyurinstofderivat og mannitolpartikler
EP3795609B1 (en) 2015-07-01 2024-04-03 California Institute of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
AR106472A1 (es) 2015-10-26 2018-01-17 Gilead Apollo Llc Inhibidores de acc y usos de los mismos
US20170166584A1 (en) 2015-11-25 2017-06-15 Gilead Apollo, Llc Triazole acc inhibitors and uses thereof
WO2017091600A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Gilead Apollo, Llc Pyrazole acc inhibitors and uses thereof
KR20180086191A (ko) 2015-11-25 2018-07-30 길리어드 아폴로, 엘엘씨 2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘 유도체를 함유하는 살진균 조성물
JP2018536660A (ja) 2015-11-25 2018-12-13 ギリアド アポロ， エルエルシー エステルａｃｃ阻害剤およびその使用
RU2610281C1 (ru) * 2016-02-26 2017-02-08 ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН) Способ получения 2-фтор-3-метилбут-2-ениламина или его гидрохлорида (Варианты)
AU2017226267B2 (en) 2016-03-02 2021-06-24 Gilead Apollo, Llc Solid forms of a thienopyrimidinedione ACC inhibitor and methods for production thereof
PT3518933T (pt) 2016-09-30 2022-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Métodos de tratamento de fibroides uterinos e endometriose
JP7062673B2 (ja) 2016-09-30 2022-05-06 ミオバント サイエンシズ ゲーエムベーハー 前立腺がんの治療
PL3600309T3 (pl) 2017-03-28 2022-11-07 Gilead Sciences, Inc. Skojarzenia terapeutyczne do leczenia chorób wątroby
SG11201911598WA (en) 2017-06-05 2020-01-30 ObsEva SA Gonadotropin-releasing hormone antagonist dosing regimens for the treatment of endometriosis
EP3765464A1 (en) 2018-03-14 2021-01-20 Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Solid state forms of relugolix
CA3099440A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
ES3014591T3 (en) 2018-09-11 2025-04-23 Curis Inc Combination therapy with a phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
CA3117092A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 ObsEva S.A. Compositions and methods for the treatment of adenomyosis and rectovaginal endometriosis
EP3876943A2 (en) 2018-11-07 2021-09-15 ObsEva S.A. Compositions and methods for the treatment of estrogen-dependent disorders
EP3666776A1 (en) * 2018-12-11 2020-06-17 Sandoz AG Hydrate of a gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist
WO2020230094A1 (en) * 2019-05-15 2020-11-19 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Amorphous and crystalline forms of relugolix
CN110194776B (zh) * 2019-06-27 2021-05-28 四川伊诺达博医药科技有限公司 一种瑞卢戈利的合成方法
CN111943960B (zh) * 2019-07-29 2022-02-15 广东东阳光药业有限公司 取代的嘧啶二酮类化合物及其用途
US20230374030A1 (en) * 2019-08-02 2023-11-23 Macfarlan Smith Limited Solid-state forms of relugolix
CN112321602A (zh) * 2019-08-05 2021-02-05 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种瑞卢戈利药物中间体的制备方法
US20220288154A1 (en) 2019-08-08 2022-09-15 ObsEva S.A. Gnrh antagonists for the treatment of estrogen-dependent disorders
CA3148939A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 ObsEva S.A. Compositions and methods for the treatment of estrogen-dependent disorders
CN112390812A (zh) * 2019-08-14 2021-02-23 苏州鹏旭医药科技有限公司 瑞卢戈利化合物的晶型和无定型固体及其制备方法
CN112771052B (zh) * 2019-08-21 2023-04-07 深圳仁泰医药科技有限公司 促性腺素释放激素拮抗剂的晶型及其制备方法和用途
JP2022551316A (ja) 2019-10-10 2022-12-08 ミオバント サイエンシズ ゲーエムベーハー Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形
CN115175912B (zh) * 2019-10-10 2025-04-11 住友制药瑞士有限公司 N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n′-甲氧基脲的结晶溶剂化形式
CN112745304A (zh) * 2019-10-29 2021-05-04 上海度德医药科技有限公司 一种Relugolix的制备方法及中间体化合物
CN113444105A (zh) * 2020-03-27 2021-09-28 南京海润医药有限公司 一种Relugolix的制备方法
CN111333633B (zh) * 2020-04-01 2023-10-20 江西科睿药业有限公司 一种瑞卢戈利的中间体化合物及其制备方法和用途
CN111574534B (zh) * 2020-05-25 2021-06-04 东莞市东阳光新药研发有限公司 苯基取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮类化合物及其用途
IL298587A (en) 2020-05-29 2023-01-01 Myovant Sciences Gmbh Combination solid oral dosage forms of gonadotropin-releasing hormone antagonists
CN111793078B (zh) * 2020-07-03 2022-02-01 东莞市东阳光新药研发有限公司 双环含氮杂芳基取代的嘧啶二酮类化合物及其用途
CN111875614B (zh) * 2020-07-03 2022-04-29 东莞市东阳光新药研发有限公司 杂环基取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮类化合物及其用途
CN111909168B (zh) * 2020-07-31 2022-02-01 广东东阳光药业有限公司 含氮杂环基取代的嘧啶二酮类化合物及其用途
CN111925379B (zh) * 2020-07-31 2022-02-15 广东东阳光药业有限公司 含氮杂芳基取代的嘧啶二酮类化合物及其用途
CN112047957B (zh) * 2020-09-09 2022-02-01 广东东阳光药业有限公司 取代的嘧啶二酮类化合物及其用途
CN113754679B (zh) * 2020-09-09 2023-04-07 广东东阳光药业有限公司 取代的嘧啶二酮类化合物及其用途
CN112142757B (zh) * 2020-09-29 2022-02-15 广东东阳光药业有限公司 五元含氮杂芳基取代的嘧啶二酮类化合物及其用途
EP4243829A1 (en) 2020-11-11 2023-09-20 Myovant Sciences GmbH Methods of administering relugolix
CN112552312B (zh) * 2020-12-07 2022-08-05 杭州科巢生物科技有限公司 一种瑞卢戈利或其盐的合成方法
CN113620972A (zh) * 2021-02-02 2021-11-09 奥锐特药业(天津)有限公司 瑞卢戈利新晶型及其制备方法
CN114907370B (zh) 2021-02-10 2023-11-03 奥锐特药业(天津)有限公司 高纯度的噻吩并嘧啶化合物及其制备方法
CN115073491A (zh) * 2021-03-12 2022-09-20 上海医药工业研究院 一种瑞卢戈利中间体、其制备方法及其应用
WO2022214645A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Farmhispania Group, S.L. Processes and intermediates for the preparation of relugolix
CN113135934A (zh) * 2021-04-28 2021-07-20 北京海美源医药科技有限公司 用于制备瑞卢戈利的中间体化合物及其制备方法和瑞卢戈利的制备方法
CN115260211B (zh) * 2021-04-29 2024-02-06 长春金赛药业有限责任公司 含噻吩稠环类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用
CN118451082A (zh) 2021-10-18 2024-08-06 住友制药瑞士有限公司 N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲的乙醇溶剂化物的结晶形式
JP2024540264A (ja) * 2021-11-01 2024-10-31 シャンドン ルイ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤及びその調製方法並びに使用
CN114230576A (zh) * 2021-12-21 2022-03-25 伊诺药物研究(南京)有限公司 一种瑞卢戈利的制备方法
CN114989134B (zh) * 2022-07-14 2023-11-14 江西同和药业股份有限公司 一种噻吩类化合物及其制备方法与应用
CN115417883B (zh) * 2022-09-16 2024-08-27 浙江科聚生物医药有限公司 一种瑞卢戈利的晶型及其制备方法
WO2024126674A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Medichem, S.A. Process for the preparation of relugolix
WO2024222827A1 (zh) * 2023-04-27 2024-10-31 山东绿叶制药有限公司 一种噻吩并嘧啶类化合物的盐型、晶型及其制备方法和应用

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996024597A1 (en) * 1995-02-08 1996-08-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyrimidine derivatives, their production and use
JP2001316391A (ja) * 2000-02-29 2001-11-13 Takeda Chem Ind Ltd チエノピリミジン誘導体の製造法
JP2001354588A (ja) * 2000-04-13 2001-12-25 Takeda Chem Ind Ltd アルツハイマー病予防・治療剤
JP2002068982A (ja) * 2000-06-14 2002-03-08 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性組成物
JP2002080397A (ja) * 2000-07-05 2002-03-19 Takeda Chem Ind Ltd 性ホルモン依存性疾患の治療用医薬製剤
WO2002043766A1 (fr) * 2000-11-29 2002-06-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compositions medicinales et leur procede de preparation
JP2002167327A (ja) * 2000-09-22 2002-06-11 Takeda Chem Ind Ltd 固形製剤
WO2002047722A1 (fr) * 2000-12-15 2002-06-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compositions medicinales agoniste ou antagoniste de la gonadoliberine non peptidyl, methode de production et utilisation desdites compositions
WO2002064598A1 (en) * 2001-02-14 2002-08-22 Warner-Lambert Company Llc Thieno'2,3-d pyrimidindione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6048863A (en) 1994-04-19 2000-04-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed-ring thiophene derivatives and thienopyrimidine derivatives, their production and use
TWI225863B (en) 1999-03-24 2005-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Thienopyrimidine compounds, their production and use
RU2233284C2 (ru) * 1999-03-24 2004-07-27 Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. Тиенопиримидиновые производные, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ антагонизации гонадотропин-рилизинг гормона
CN1173977C (zh) 2000-02-29 2004-11-03 武田药品工业株式会社 制备噻吩并嘧啶衍生物的方法
US20030134863A1 (en) 2000-04-13 2003-07-17 Shuichi Furuya Preventives/remedies for alzheimer's disease
EP1291023A1 (en) 2000-06-14 2003-03-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release compositions
WO2002002144A1 (en) 2000-07-05 2002-01-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal preparations for treating sex hormone-dependent diseases
US20040034039A1 (en) 2000-09-22 2004-02-19 Yoshinori Nakano Solid preparations
WO2003064429A1 (fr) 2002-01-30 2003-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyrimidines, procedes de fabrication et d'utilisation correspondants
JP5072166B2 (ja) * 2002-01-30 2012-11-14 武田薬品工業株式会社 チエノピリミジン化合物、その製造法および用途
EP1488807A4 (en) 2002-03-11 2009-07-08 Takeda Pharmaceutical MEANS FOR THE TREATMENT OF SEXUAL-HORMONE-RELATED DISEASES
JP2004002321A (ja) * 2002-03-11 2004-01-08 Takeda Chem Ind Ltd 性ホルモン依存性疾患治療剤
JP2004002377A (ja) * 2002-04-12 2004-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ホットフラッシュ予防・治療剤
AU2003236039A1 (en) 2002-04-12 2003-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives/remedies for hotflash

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996024597A1 (en) * 1995-02-08 1996-08-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyrimidine derivatives, their production and use
JP2001316391A (ja) * 2000-02-29 2001-11-13 Takeda Chem Ind Ltd チエノピリミジン誘導体の製造法
JP2001354588A (ja) * 2000-04-13 2001-12-25 Takeda Chem Ind Ltd アルツハイマー病予防・治療剤
JP2002068982A (ja) * 2000-06-14 2002-03-08 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性組成物
JP2002080397A (ja) * 2000-07-05 2002-03-19 Takeda Chem Ind Ltd 性ホルモン依存性疾患の治療用医薬製剤
JP2002167327A (ja) * 2000-09-22 2002-06-11 Takeda Chem Ind Ltd 固形製剤
WO2002043766A1 (fr) * 2000-11-29 2002-06-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compositions medicinales et leur procede de preparation
WO2002047722A1 (fr) * 2000-12-15 2002-06-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compositions medicinales agoniste ou antagoniste de la gonadoliberine non peptidyl, methode de production et utilisation desdites compositions
WO2002064598A1 (en) * 2001-02-14 2002-08-22 Warner-Lambert Company Llc Thieno'2,3-d pyrimidindione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
discovert of thieno[2,3-d]pyrimidine-1,2-dione. satoshi sasaki.J. Med. Chem.,Vol.46 No.1. 2003 *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200506611B (en) 2006-12-27
RU2005127052A (ru) 2006-02-10
PT1591446E (pt) 2013-06-12
US7300935B2 (en) 2007-11-27
RU2331648C2 (ru) 2008-08-20
CY2021039I2 (el) 2022-03-24
CY1114008T1 (el) 2016-07-27
MXPA05007990A (es) 2005-09-20
NO20053974D0 (no) 2005-08-25
FR21C1056I1 (zh) 2022-01-21
US20060160829A1 (en) 2006-07-20
HK1084665A1 (zh) 2006-08-04
PL378002A1 (pl) 2006-02-20
US20120071486A1 (en) 2012-03-22
NO20053974L (no) 2005-10-27
EP1591446B1 (en) 2013-03-06
EP1591446A4 (en) 2008-04-30
SI1591446T1 (sl) 2013-07-31
KR101074462B1 (ko) 2011-10-18
CN1768065A (zh) 2006-05-03
LTPA2021529I1 (zh) 2021-12-10
BRPI0407082A (pt) 2006-01-24
NL301158I2 (nl) 2022-05-25
AU2004207706B2 (en) 2010-03-04
BRPI0407082C1 (pt) 2021-05-25
NO331981B1 (no) 2012-05-21
BRPI0407082B1 (pt) 2019-06-04
CA2514407C (en) 2012-01-03
CY2021039I1 (el) 2022-03-24
NZ541772A (en) 2009-10-30
FR21C1056I2 (fr) 2022-11-18
WO2004067535A1 (ja) 2004-08-12
EP1591446A1 (en) 2005-11-02
NO2021052I1 (no) 2021-12-16
US9346822B2 (en) 2016-05-24
PL214756B1 (pl) 2013-09-30
HUS2100052I1 (hu) 2021-12-28
CA2514407A1 (en) 2004-08-12
LTC1591446I2 (zh) 2023-04-25
DK1591446T3 (da) 2013-06-10
US20080108623A1 (en) 2008-05-08
ES2410814T3 (es) 2013-07-03
BRPI0407082B8 (pt) 2019-06-25
IL169869A (en) 2011-10-31
BE2022C501I2 (zh) 2023-03-07
CO5590921A2 (es) 2005-12-30
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