CN100356932C

CN100356932C - 黄芪在制备扩血管药物中的应用

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Publication number: CN100356932C
Application number: CNB2005100489199A
Authority: CN
Inventors: 胡申江; 张必祺
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2005-01-17
Filing date: 2005-01-17
Publication date: 2007-12-26
Anticipated expiration: 2025-01-17
Also published as: CN1679855A

Abstract

本发明提供黄芪在制备扩血管药物中的应用，所述的黄芪在制备降低血压、抗心绞痛等血管性疾病药物中的应用。所述的黄芪可与药效学允许的药用赋形剂组合制备成制剂。制剂形式主要包括液体制剂和固体制剂。固体制剂主要包括颗粒剂、片剂、胶囊剂(含软胶囊)、滴丸剂。液体制剂主要包括口服液体制剂和注射液体制剂。给药形式主要包括口服给药或非肠道给药，优选口服给药。本发明对传统中药黄芪的药理作用进行二次开发，拓展了黄芪的药用范围；可利用黄芪的直接扩张血管作用，将黄芪用于各类相关血管性疾病的治疗。

Description

黄芪在制备扩血管药物中的应用

技术领域

本发明涉及中药黄芪的应用，主要涉及中药黄芪在制备扩血管药物中的应用，适合制备降低血压药物的场合，也适合制备抗心绞痛药物的场合。

背景技术

在我国，高血压是常见的心血管疾病，患病率高，而其心、脑、肾、四肢等血管的并发症和/或合并症导致的死亡率和病残率又位列各类疾病之首，对人类健康危害极大。据91年全国普查结果显示，我国高血压患病率为11.88％；03年浙江省第三次抽样调查显示，浙江省高血压患病率13年内增长了275％。目前，高血压及其相关的血管并发症和/或合并症的治疗主要依赖西药，而在利用中药为主进行高血压治疗方面，尚未有突破性进展。因此，如何发展祖国传统医学，利用我国特有资源，开发中医药进行高血压等心脑血管疾病的治疗，已经势在必行。

传统中药——黄芪始载于《神农本草经》，距今已有2000多年历史。据《本草纲目》中记载，黄芪味甘性温，入脾、肺经，因具有补气升阳、利水消肿、益气固表、养血生肌托毒之功效，而归属“补气”之药，列为上品。既往临床实践及实验研究证实，黄芪主要有下列作用：1)作为免疫补药增进机体抗病能力，主治感冒、流行性传染病、病毒性心肌炎、肝炎、发烧和热病及因免疫力低下导致的虚汗病症等，近年来还被用于有抗肿瘤、辅助化疗等治疗；2)作为补气药增进脾等脏器的阳气，主治血气不足所致疲乏、虚弱、胃口不好、贫血症、子宫失血；另外，中医认为黄芪具有补气升阳、利水消肿之功效，对治疗老年人脾肾气虚型高血压可能具有一定疗效^[1]，因而采用含有黄芪的复方制剂(血压宁、防己黄芪胶囊等)^[2，3，4]、或者是黄芪不同剂型(煎剂、水浸剂、醇浸剂等)辅助降压^[5，6，7]。但是，迄今为止，并不清楚黄芪是否可以作为一种血管调节药物单独用于心、脑、肾、四肢等血管性并发症和/或合并症的治疗。因此，在现有基础上，有待对传统中药黄芪进行二次开发。

发明内容

本发明的目的是提供黄芪在制备治疗血管性疾病的药物中的应用。

为观察单药黄芪直接对血管的调节作用，本发明采用血管离体灌流技术，以排除活体实验中各种神经、体液因素对黄芪扩张血管作用的影响。结果发现黄芪对离体血管具有浓度依赖性舒张作用，且该作用与黄芪激活血管内皮细胞一氧化氮-鸟苷酸环化酶途径，拮抗α-肾上腺素受体激动剂，及阻断血管平滑肌细胞内质网上的三磷酸肌醇敏感的钙离子通道有关。

根据上述研究结果，黄芪的药理作用类似于临床上目前应用的硝酸类、α-肾上腺素受体阻断剂药物，并具有部分钙拮抗剂的药理作用特点。因此，可松弛平滑肌，特别是血管的平滑肌，适用于降低血压、抗心绞痛等血管性疾病。

本发明所述的黄芪可与药效学允许的药用赋形剂组合制备成制剂。

本发明所述的黄芪与药用赋形剂制备的制剂形式主要包括液体制剂和固体制剂。固体制剂主要包括颗粒剂、片剂、胶囊剂(含软胶囊)、滴丸剂。液体制剂主要包括口服液体制剂和注射液体制剂。

所述制剂的给药形式主要包括口服给药或非肠道给药，优选口服给药。

本发明的有益效果是：(1)对传统中药黄芪的药理作用进行二次开发，拓展了黄芪的药用范围；(2)利用黄芪的直接扩张血管作用，将黄芪用于各类相关血管性疾病的治疗。

附图说明

图1是黄芪对内皮完整的基础状态主动脉环张力的影响。

图2是黄芪对内皮去除的基础状态主动脉环张力的影响。

图3是黄芪对氯化钾预收缩的内皮完整的主动脉环张力的影响。

图4是黄芪对氯化钾预收缩的内皮去除的主动脉环张力的影响。

图5是黄芪对苯氧肾上腺素预收缩的内皮完整的主动脉环张力的影响与相应的对照组比较。

图6是黄芪对苯氧肾上腺素预收缩的内皮去除的主动脉环张力的影响与相应的对照组比较。

图7是L-NAME、亚甲蓝预处理后对黄芪使苯氧肾上腺素预收缩内皮完整主动脉环产生的舒张效应的影响。

图8是无钙液、无钙液加肝素处理后对黄芪使苯氧肾上腺素预收缩内皮去除主动脉环产生的舒张效应的影响。

具体实施方式

本发明结合实施例作进一步的说明。

实施例1大鼠离体主动脉环的制备

1.实验药物

黄芪注射液由成都地奥制药有限公司生产，每毫升相当于含黄芪原材料2g，含黄芪甲甙≥0.03mg。

2.实验步骤：

清洁级雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠，体重240～260g。

迅速游离SD大鼠胸主动脉，置于4℃含95％O₂和5％CO₂混合气体预饱和的K-H液中，剔除周围结缔组织，剪成3～4mm的血管环，期间注意保护血管环内膜不受破坏。据实验需要，采用棉签磨擦血管环内表面的方法，将部分血管环制备成去除内皮的模型。而后将血管环悬挂于预置10mL K-H液的浴槽内，一端固定，一端通过张力换能器连接Medlab生物信号采集系统。在持续通95％O₂和5％CO₂的混合气体的状态下，调节其基础张力至2.0g，并在37℃下稳定60min，期间每15min换液1次。用KCl(60mmol·L^-1)重复刺激3次，以诱发血管的最大收缩幅度。待血管环重新稳定后，用去氧肾上腺素(phenyle-phrine，PE)(1μmol·L^-1)收缩血管环达峰值，加入乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)(10μmol·L^-1)检验血管内皮完整性。若加ACh后使PE预收缩的血管环舒张80％以上，可认为内皮完整；反之，则认为内皮去除。以PE(1μmol·L^-1)或KCl(60mmol·L^-1)诱发最大收缩幅度为100％，以加入药物后的血管张力幅度与PE或KCl诱发最大收缩幅度之间的比率反映血管张力的变化。

实施例2黄芪对离体主动脉环舒缩功能的作用

(1)观察黄芪对基础状态血管环张力的影响

黄芪来源同实施例1。采用累积加药法，每10min加入黄芪1次，观察累积给予黄芪0.01～3.0g·L^-1对内皮完整和内皮去除血管环的作用；对照组以K-H液代替黄芪等容加入。

(2)黄芪对PE或KCl预收缩血管环张力的影响

以60mmol·L^-1KCl或0.3μmol·L^-1PE预收缩内皮完整的血管环，每10min1次累积加入黄芪0.01～3.0g·L^-1，观察其对预收缩内皮完整和内皮去除血管环张力的作用；对照组以K-H液代替黄芪等容加入。

(3)结果

参见图1、图2，累积给予黄芪0.01～3.0g·L^-1对内皮完整或去除的血管环的基础张力均无显著影响。同样，参见图3、图4，各浓度黄芪均不能使KCl诱导收缩的内皮完整或去除的血管环显著舒张。但对PE预收缩的内皮完整和去除的血管环，(0.1～3g·L^-1)黄芪表现为浓度依赖性舒张作用，参见图5、图6，其中^*P＜0.05，^**P＜0.01，且对去除内皮的血管环的舒张作用较内皮完整时的作用更弱(参见图5、图6)。

实施例3 黄芪对不同预处理主动脉环舒缩功能的作用

根据上述实验结果，发现当黄芪浓度累积到3.0g/L时，其作用已达到最大的稳定程度，故选择3.0g/L浓度进行下一步实验，黄芪来源同实施例1。

(1)黄芪对内皮完整血管环的作用

以一氧化氮合酶(NOS)抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯(N(ω)-nitro-L-arginine-methyl-ester，L-NAME)(0.1mmol·L^-1)或鸟苷酸环化酶抑制剂亚甲蓝(10μmol·L^-1)预处理内皮完整的血管环15min，而后用0.3μmol·L^-1 PE预收缩血管，观察黄芪(3.0g·L^-1)对收缩血管环张力的作用；对照组以K-H液代替黄芪等容加入。

(2)黄芪对内皮去除血管环的作用

分别以无钙液、无钙液加(5×10^-2g/L)肝素预处理内皮去除的血管环20min，再加入3×10^-7mol/L PE使血管收缩，观察黄芪(3.0g·L^-1)对收缩血管环张力的作用。对照组(n＝8)以K-H液代替黄芪孵浴内皮去除的血管环。

(3)不同预处理血管环对黄芪作用的影响

上述实验结果显示，当黄芪浓度累积到3g·L^-1时，其对PE预收缩血管环的舒张作用达到最大值。因此，将其作为最佳的舒张浓度来进一步探讨黄芪舒张血管的机制。

结果发现，用一氧化氮合酶抑制剂L-NAME或鸟苷酸环化酶抑制剂亚甲蓝预处理内皮完整的血管环，均可显著地抑制3g·L^-1黄芪诱导的舒张作用，参见图7，图中显示与相应的对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与未预处理的的黄芪组比较，⁺P＜0.05，⁺⁺P＜0.01。

而经无钙液预处理后，黄芪对血管环的舒张作用未被阻断；而经无钙液加肝素预处理后，该作用被显著抑制。参见图8，图中显示与相应的对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与未预处理的的黄芪组比较，⁺P＜0.05，⁺⁺P＜0.01。

无需进一步详细阐述，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用。因此，前面的优选具体实施方案应被理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。

本发明涉及的部分参考文献

1.Non-author.Astragalus membranaceus.Alternative Medicine Review 2003，8(1)：72-27.

2.肖艳，文旺秀，程康林，张忠.中药防己黄芪胶囊配合西药治疗痰浊中阻型原发性高血压34例临床观察.中医杂志2002，43(4)：271-272.

3.熊上中，徐小周.辨证治疗老年高血压病120例.四川中医2001，19(8)：38.

4.宋文华，黄经文.中西医结合治疗老年高血压病58例.陕西中医1998，19(1)：9.

5.上海中医药杂志1956，(1)：8.

6.福建中医药1963，8(3)：27.

7.北京中医学院学报1960，(2)：128.

Claims

1.黄芪在制备扩血管药物中的应用，其特征是：在制备降低血压或抗心绞痛药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的黄芪在制备扩血管药物中的应用，其特征是：所述黄芪为含黄芪甲甙的单一组分，与药用赋形剂制备的制剂形式包括液体制剂和固体制剂。