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CN100346847C - 具有双期或多期释放速率的医用涂层系统及其应用 - Google Patents

具有双期或多期释放速率的医用涂层系统及其应用 Download PDF

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CN100346847C
CN100346847C CNB2005100539802A CN200510053980A CN100346847C CN 100346847 C CN100346847 C CN 100346847C CN B2005100539802 A CNB2005100539802 A CN B2005100539802A CN 200510053980 A CN200510053980 A CN 200510053980A CN 100346847 C CN100346847 C CN 100346847C
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Abstract

本发明涉及一种具有双期或多期释放速率的医用涂层系统及其应用。该医用涂层系统至少包括基底层和外层，所述基底层由分子量是1×106～1×108的高分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇负载药物或生物活性物质、添加剂构成，所述外层由分子量是1×103～5×104的低分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇负载药物或生物活性物质构成。本发明利用不同分子量的聚环氧乙烷的降解性和膨胀性，分层涂于医用材料表面，外层快速释放所载活性物质以迅速达到有效浓度，内层缓慢释放面维持有效浓度至一定时期，这一系统符合药物治疗原理而有效的应用于医疗中。该涂层系统可应用于各类外用、血管内或体内植入的医用材料/器材，运送和释放各种药物如抗菌剂和各种生物活性物质如生长因子等。

Description

具有双期或多期释放速率的医用涂层系统及其应用
技术领域
本发明涉及一种具有双期或多期释放速率的医用涂层系统及其应用。本发明尤其涉及一种医用导管及其制法。
背景技术
尽管生物材料及由其制造的医用器材在现代医疗中的应用极其广泛，但是它们的效果尚不尽人意。不同程度和不同性质的生物不相容性是一个基本且普遍的问题，具体表现在引发凝血和各种体液与细胞的免疫反应。另一个在近年来引起广泛关注的问题是生物材料对细菌的粘吸作用导致容易在表面形成细菌膜这一特性使得生物材料/医用器材的应用常常伴发感染，且这类感染难以治疗，其结果是在大多数情况下不得不终止该生物材料/医用器材的使用。基于上述状况改进生物材料/医用器材的生物相容性就有其必要性和紧迫性，这种改进的常用途径之一就是对生物材料表面进行改性。
细菌感染是各类医用导管应用中的严重并发症之一，例如中心静脉导管所致血液内感染的发生率在0.9％-8％之间，但这种导管相关感染造成的死亡几率可高达14％-28％(Widmer AF，In Catheter-Related Infection(Ed.Seifert H，Jansen B Farr BM)，1997，P183-215)。封闭引流型的导尿管引发感染率为每日5％-10％，开放型导尿管的感染率更高，且全身应用抗菌素不能预防感染(Kaye D & Hessen MT，Infections Associated with Indwelling MedicalDevices(Ed.Bisno A & Waldvogel FA)，1994，P291-307)。
为了防止这些常见而且严重的感染并发症，近年来发明了大量的抗感染涂层。这些涂层多将抗菌素/抗感染剂混入亲水性高分子化合物中，以期通过这些抗菌素/抗感染剂的释放而抑制细菌生长或杀灭细菌(美国专利：5752941，5928174，美国专利申请20040010215，20040086568)，国内也有采用真空镀银的方法在导管表面覆盖一层银膜，通过银离子的释放达到抗感染目的(中国专利审定公告2289571)。
发明内容
所有上述涂层都为单期释放系统，即通过单一速率释放其所载的抗菌物质。这种系统的局限性在于如果释放速率过快，则释放周期缩短从而使得抗菌期限有限，且有短期内过量释放而产生不良反应的危险；如果释放速率较慢，则达到治疗浓度所需的时间过长，可能错过抑制细菌繁殖扩散的时机，从而使感染形成蔓延。很多临床试验证明已形成的导管有关的感染在治疗上非常困难。所以理想的释放系统应该是双期或多期的，早期快速释放以迅速达到治疗浓度，尔后缓慢释放以维持有效浓度。这样可取得有效而又长期的抗感染效果。
针对上述现有的医用器材或医用材料只有一种单一释放速率而造成治疗效果不理想的问题，本发明人提供了一种具有多期释放速率的医用涂层系统，其特征在于，至少包括基底层和外层，所述基底层由高分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇负载药物或生物活性物质和添加剂构成，所述外层由低分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇负载药物或生物活性物质构成，其中，所述高分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇的分子量是1×106～1×108，所述低分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇的分子量是1×103～5×104，所述添加剂包括交联剂、稳定剂等。
所述高分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇的分子量优选是在3×106～4×106范围内，所述低分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇的分子量优选是在2×103～2×104范围内。
本发明的医用涂层系统根据需要还可包括中间层，该中间层由分子量介于所述高分子量聚环氧乙烷和所述低分子量聚环氧乙烷之间的聚环氧乙烷负载药物或生物活性物质构成。
作为中间层的聚环氧乙烷根据需要，还可以负载交联剂。
当本发明的基底层、中间层和外层的聚环氧乙烷或聚乙二醇负载的药物是抗感染剂时，可以实现多期释放抗感染剂的效果。
所述抗感染剂是选自抗菌素，聚六亚甲基双胍类，洗必泰及其醋酸、葡萄糖酸、盐酸、硫酸盐类，纳米与非纳米级银及其盐中的任一种。
本发明的另一形式是一种具有双期释放速率的医用涂层系统，其特征在于，由基底层和外层构成，所述基底层由高分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇负载药物或生物活性物质和添加剂构成，所述外层由低分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇负载药物或生物活性物质构成，其中，所述高分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇的分子量是1×106～1×108，所述低分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇的分子量是1×103～5×104，所述添加剂包括交联剂、稳定剂等。
所述高分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇的分子量优选是在3×106～4×106范围内，所述低分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇的分子量优选是在2×103～2×104范围内。
当所述基底层和外层的聚环氧乙烷或聚乙二醇负载的药物是抗感染剂时，可以实现双期释放抗感染剂的功能。
所述抗感染剂是选自抗菌素，聚六亚甲基双胍类，洗必泰及其醋酸、葡萄糖酸、盐酸、硫酸盐类，纳米与非纳米级银及其盐中的任一种。
本发明的具有双期或多期释放速率的医用涂层系统可应用于外用、血管内或体内植入的医用材料或器材。
本发明的又一形式是一种医用导管。
本发明的又一形式是一种医用导管的制作方法，其特征在于，首先，分别配制欲形成的医用涂层系统的基底层和外层的涂层液；接着，将乳胶导管浸渍于所述基底层涂层液中，烘干，在导管上形成基底层涂层；然后将该具有基底层的导管浸渍于所述外层涂层液中，烘干形成本发明的具有基底层和外层的医用导管。
本发明的涂层系统可安全有效地作为各种药物与生物活性物质的载体应用于各类外用、与血液接触，以及长期置入体内的医用器材表面。
本发明利用不同分子量的聚环氧乙烷的降解性和膨胀性，分层涂于医用材料表面，外层快速释放所载活性物质以迅速达到有效浓度，内层缓慢释放而维持有效浓度至一定时期，这一系统更符合药物治疗原理而更有效的应用于医疗中。该释放涂层系统可应用于各类外用、血管内或体内植入的医用材料/器材，运送和释放各种药物如抗菌剂，抗炎药或抗癌药等，和各种生物活性物质，如生长因子、激素或抗增生物质等。
作为本发明的医用导管涂层系统，还具有增加导管表面润滑度的特性，聚环氧乙烷或聚乙二醇有非常强的亲水性，遇水后高度润滑，极大地减少了摩擦系数，因而减少导管置入时造成的创伤和置入后皮肤或粘膜的不良反应。对于导尿管，该涂层可替代常规操作中需要的润滑剂。从而使导管置入更简便宜行。试验证明本发明的医用涂层系统负载抗感染剂制成的导管，具有良好的抗感染性，实现了先期释放速率快，尔后释放速率慢的功能，从而发挥出优良的治疗效果。
附图说明
图1是三种不同分子量的聚环氧乙烷释放所负载的氧化银的速率曲线比较图；
图2是本发明的具有双层涂层系统的导管释放所负载的氧化银的速率曲线图。
具体实施方式
本发明人为了克服现有医用涂层材料单一释放机制存在的局限，进行反复研究发现，不同分子量的聚环氧乙烷(PEO)所制成的水凝胶的降解及膨胀特性不一样，因而其所载物质的释放速率也不同。低分子量的聚环氧乙烷凝胶主要通过水解而快速释放所载药物，而高分子量的聚环氧乙烷凝胶则主要通过膨胀而缓慢释放。这种释放速率的差异还可通过控制交联程度而使其扩大或缩小。基于这些特征，本发明人成功开发出一种双层或多层涂层系统，即以高分子量聚环氧乙烷为基底层，低分子量聚环氧乙烷为外层，如有必要可以，以中间分子量的聚环氧乙烷为中间涂层。这种涂层系统具有双期或多期的双速或多速释放速率，以满足医学预防与治疗的需要。这种释放速率的控制还可以通过添加或不添加交联剂来进一步实现。
本发明的多层涂层分别由含有不同分子量的聚环氧乙烷或聚乙二醇水凝胶组成。基底层由高分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇负载药物或生物活性物质及其他添加剂如交联剂，稳定剂等组成，外层涂层由低分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇负载药物或生物活性物质组成。具体的，聚环氧乙烷或聚乙二醇分子量的选择由所需释放速率而定，并受有无交联剂的影响。释放速率又与应用要求和所载物质分子量大小、理化特性等有关。基底层的聚环氧乙烷或聚乙二醇的分子量一般在1×106～1×108范围内是适宜的，优选在3×106～4×106范围内。外层的聚环氧乙烷或聚乙二醇的分子量范围一般在1×103～5×104范围内是适宜的，优选在2×103～2×104范围内。外涂层一般不加交联剂以维持快速降解特性。如果需要中间涂层来获得多期释放效果，可选用分子量在上述外层和基底层的之间的聚环氧乙烷(或聚乙二醇)负载所需药物或生物活性物质组成。交联剂可依据应用情况而选择加或不加。用于本发明的涂层系统中的基底层和中间层的交联剂可以是环乙亚胺等任何能使聚环氧乙烷或聚乙二醇发生交联的交联剂。
本发明双层或多层医用涂层系统可应用于外用、血管内或体内植入的医用材料或器材。优选的是，将本发明的双层或多层涂层系统用于医用导管。更优选的是，将本发明的双层涂层系统用于医用导管。尤其优选的是，使本发明的双层涂层系统负载抗感染剂制成具有抗感染涂层的医用导管。
由本发明的双层或多层涂层系统制造具有抗感染涂层的医用导管时，首先，分别配制欲形成的医用涂层系统的基底层和外层的涂层液；接着，将乳胶导管浸渍于所述基底层涂层液中，烘干，在导管上形成基底层涂层；然后将该具有基底层涂层的导管浸渍于所述外层涂层液中，烘干形成医用导管。
抗感染剂的选用包括抗菌素如托布霉素、庆大霉素、雷米封、杆菌肽素、新霉素、氯霉素、咪康唑、托萘酯、多粘霉素、四环素、哑喹酸、诺氟沙星、萘啶酸、培氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、阿莫西林、氨苄西林、头孢菌素或范可霉素。其他抗感染剂包括聚六亚基双胍类，洗必泰及其醋酸，葡萄唐酸、盐酸、硫酸盐类，各种纳米与非纳米级银及其银盐，如醋酸银，苯甲酸银，碳酸银，碘酸银，碘化银，乳酸银，月桂酸银，硝酸银，氧化银，棕榈酸银，蛋白银，巯基乙酸银及磺胺嘧啶银等。这些抗感染剂中，优选环丙沙星和氧化银。
本发明的涂层系统所选用的聚环氧乙烷(或聚乙二醇)为非常安全低毒的高分子化合物，广泛应用于食品添加剂及各种注射，口服和外用药剂的添加剂。许多研究还表明具有聚环氧乙烷结构的材料表而由于具有良好的生物相容性，可减少蛋白吸附(Lee JH，et al.，J，Biomed Mater Res.，1989，23：351-368)，抗凝血(Lee JH，et al.Biomaterials，2000，21：683-691；Nagaoka S，et al.，Biomaterials，1990，11：119-121)和排斥细菌附着(Desai NP，et al.，Biomaterials，1992，13：417-420)，这些优良特性使得该涂层系统可安全有效地作为各种药物与生物活性物质的载体应用于各类外用，与血液接触，以及长期置入体内的医用器材表面。
作为医用导管涂层，这一涂层还具有增加导管表面润滑度的特性，聚环氧乙烷和聚乙二醇有非常强的亲水性，遇水后高度润滑，极大地减少了摩擦系数，因而减少导管置入时造成的创伤和置入后皮肤或粘膜的不良反应。对于导尿管，该涂层可替代常规操作中需要的润滑剂。从而使导管置入更简便宜行。
下面通过具体实施例来详述本发明。以下的实施例仅仅是用来解释本发明的技术方案，本发明的实施形式并不局限于下述实施例。
实施例
首先，对本发明的实施例中采用原子分光光度计检测银浓度的试验方法和抑菌圈试验的操作方法叙述如下：
1.原子分光光度计检测银浓度试验：
检测涂层释放银量采用原子分光光度计Varian Model Spectr AA-200。试验时，先将银释放试验所得溶液取0.5ml，再加入4.5ml的10％硝酸/1％酒石酸溶液，混合后在105℃下静置20分钟。待冷却后用上述硝酸/酒石酸溶液将待测液稀释至仪器所能检测出的范围。检测条件如下：
波长：328.1nm；
电流：4mA；
燃头：空气/乙炔10cm；
焰型：倾斜(氧化剂12.5L/min，乙炔1.6L/min)。
2.抑菌圈测定试验：
1)先将所用细菌种植于其琼脂含量为1.7％(w/w)的Mueller Hinton培养基(Difo Laboratories)中，并于37℃下培养过夜。然后，选择独立纯净菌落2～3个转植于胰蛋白酶解大豆培养液(TSB，Difco Laboratories)中，培养至625nm波长吸光度为0.08～0.1(相当于0.5McFarland标准)。
2)用无菌棉棒将上述细菌悬液均匀种植于Mueller Hinton培养基上。
3)将涂层导管切成2cm长小段，取一段置于上述培养皿中心。
4)在37℃培养箱中培养18～24小时。
5)测量导管段两侧透明无菌区径(垂直于导管)为抑菌圈。
实施例1
三种不同分子量的聚环氧乙烷涂层液的配制。
涂层液1：以PEO(分子量4×106，Union Carbide Corp.制)为2％，氧化银(Sigma售)为0.2％的比例，将PEO和氧化银均匀混合于异丙醇/水(80∶20)溶液中配制成涂层液1。
涂层液2：以PEO(分子量3×105，Union Carbide Corp.制)为3％，氧化银(Sigma售)为0.2％的比例，将PEO和氧化银均匀混合于异丙醇/水(80∶20)溶液中配制成涂层液2。
涂层液3：以PEO(分子量2×104，Union Carbide Corp.制)为8％，氧化银(Sigma售)为0.2％的比例，将PEO和氧化银均匀混合于异丙醇/水(80∶20)溶液中配制成涂层液3。
将三根乳胶导管分别浸渍于上述三种涂层液中，随后在80℃的烘箱中烘干，重复上述步骤一次，分别形成三根具有不同分子量的聚环氧乙烷涂层的导管。
将上述形成有涂层的乳胶导管置入生理盐水中作静态银释放试验，银释放量用原子分光度计检测其结果如图1。
由图1可看出，不同分子量的聚环氧乙烷负载氧化银涂布在导管上时，其释放所载银的速率不同，随着分子量减小，释放银的速率逐渐增大。
实施例2
在乳胶导管上形成具有基底层和外层的双层涂层系统。
首先，配制导管的基底层和外层的涂层液如下。
基底层：以PEO(分子量4×106，Union Carbide Corp.制)为2％，以氧化银为(Sigma售)0.2％的比例，将PEO和氧化银均匀混合于异丙醇/水(80∶20)的溶液中，并向该溶液中以环乙亚胺与PEO的化学计量比为1∶1加入环乙亚胺，形成基底层涂层液。
外层：以PEO(分子量2×104，Union Carbide Corp.制)为8％，以氧化银(Sigma售)为0.2％的比例，将PEO和氧化银均匀混合于异丙醇/水(80∶20)的溶液中。
然后，将乳胶导管先在基底层涂层液中浸渍，在80℃下烘干，再在外层涂层液中浸渍，在80℃下烘干，形成有基底层和外层双层涂层的导管。
将形成有双层涂层的导管置入生理盐水中作银释放试验，溶液中银浓度用原子分光光度计检测，其结果如图2所示。
由图2可看出，将本发明的涂层系统用于导管上时，导管具有前期释放速率快、后期释放速率慢的双期释放速率。
实施例3
具有本发明的涂层系统的导管的抗感染效果测试。
对实施例2中形成的具有基底层和外层的双层涂层系统的导管段，进行抑菌圈测定试验(不作银释放试验)，测试其抗感染效果。
抑菌圈试验中，试验培养基为Muller＝Hinton琼脂，试验细菌为大肠杆菌。24小时后的抑菌圈测得为8.5mm。
实施例4
具有本发明的涂层系统的导管的抗感染效果测试。
首先，配制导管的基底层和外层的涂层液如下。
基底层：以PEO(分子量8.6×107，Union Carbide Corp.制)为2％，氧化银(Sigma售)为0.2％的比例，将PEO和氧化银均匀混合于异丙醇/水(80∶20)的溶液中，形成基底层涂层液。
外层：以PEO(分子量5.2×104，Union Carbide Corp.制)为6％，氧化银(Sigma售)为0.2％的比例，将PEO和氧化银均匀混合于异丙醇/水(80∶20)的溶液中。
然后，将乳胶导管分别先后浸渍于基底层和外层涂液中，在80℃下烘干，形成具有基底层和外层双层涂层的导管。
接着，将上述形成的具有双层涂层的导管段做抑菌圈测定试验，试验培养基为Muller＝Hinton琼脂，试验细菌为大肠杆菌。24小时后的抑菌圈测得为6.0mm。
实施例5
具有本发明的涂层系统的导管的抗感染效果测试。
首先，配制导管的基底层和外层的涂层液如下。
基底层：以PEO(分子量1×106，Union Carbide Corp.制)为3％，氧化银(Sigma售)为0.2％的比例，将PEO和氧化银均匀混合于异丙醇/水(80∶20)的溶液中，并向该溶液中以环乙亚胺与PEO的化学计量比为1∶1加入环乙亚胺，形成基底层涂层液。
外层：以PEO(分子量2×103，Union Carbide Corp.制)为10％，以氧化银(Sigma售)为0.2％的比例，将PEO和氧化银均匀混合于异丙醇/水(80∶20)的溶液中，形成外层涂层液。
然后，将乳胶导管分别先后浸渍于基底层和外层涂液中，并在80℃下烘干，形成具有基底层和外层双层涂层的导管。
接着，将上述得到的导管段做抑菌圈测定试验(Muller＝Hinton培养基，大肠杆菌)，测得抑菌圈为9.0mm。
实施例6
具有本发明的涂层系统的导管的抗感染效果测试。
首先，配制导管的基底层和外层的涂层液如下。
基底层：以PEO(分子量4×106，Union Carbide Corp.制)为2％，以环丙沙星为0.3％的比例，将PEO和氧化银均匀混合于异丙醇/水(80∶20)的溶液中，并向该溶液中以环乙亚胺与PEO的化学计量比为1∶1加入环乙亚胺，形成基底层涂层液。
外层：以PEO(分子量2×104，Union Carbide Corp.制)为8％，以环丙沙星为0.3％的比例，将PEO和氧化银均匀混合于异丙醇/水(80∶20)的溶液中，形成外层涂层液。
然后，将乳胶导管分别先后浸渍于基底层和外层涂液中，并在80℃下烘干，形成具有基底层和外层双层涂层的导管。
接着，对得到的具有双层涂层的导管段做抑菌圈测定试验，培养基为Muller＝Hinton琼脂，试验细菌为绿脓杆菌和大肠杆菌，测得其抑菌圈分别为21.0mm和18.6mm。
由上述实施例1-6可看出，本发明的医用涂层系统具有前期释放速率快、后期释放速率慢的多期释放功能，当将本发明的医用涂层系统用于医用材料时，发挥出良好的抗感染效果。

Claims (15)

1.一种具有多期释放速率的医用涂层系统，其特征在于，至少包括基底层和外层，所述基底层由高分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇负载药物或生物活性物质和添加剂构成，所述外层由低分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇负载药物或生物活性物质构成，其中，所述高分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇的分子量是1×106～1×108，所述低分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇的分子量是1×103～5×104，所述添加剂包括交联剂。
2.根据权利要求1所述的具有多期释放速率的医用涂层系统，其特征在于，所述高分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇的分子量是3×106～4×106，所述低分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇的分子量是2×103～2×104。
3.根据权利要求1或2所述的具有多期释放速率的医用涂层系统，其特征在于，还包括中间层，所述中间层由分子量介于所述高分子量聚环氧乙烷和所述低分子量聚环氧乙烷之间的聚环氧乙烷负载药物或生物活性物质构成。
4.根据权利要求3所述的具有多期释放速率的医用涂层系统，其特征在于，所述中间层的聚环氧乙烷还负载有交联剂。
5.根据权利要求4所述的具有多期释放速率的医用涂层系统，其特征在于，所述基底层、中间层和外层的聚环氧乙烷或聚乙二醇负载的药物是抗感染剂。
6.根据权利要求5所述的具有多期释放速率的医用涂层系统，其特征在于，所述抗感染剂是选自抗菌素，聚六亚甲基双胍类，洗必泰及其醋酸、葡萄糖酸、盐酸、硫酸盐类，纳米与非纳米级银及其盐中的一种。
7.一种具有双期释放速率的医用涂层系统，其特征在于，由基底层和外层构成，所述基底层由高分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇负载药物或生物活性物质和添加剂构成，所述外层由低分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇负载药物或生物活性物质构成，其中，所述高分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇的分子量是1×106～1×108，所述低分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇的分子量是1×103～5×104，所述添加剂包括交联剂。
8.根据权利要求7所述的具有双期释放速率的医用涂层系统，其特征在于，所述高分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇的分子量是3×106～4×106，所述低分子量聚环氧乙烷或聚乙二醇的分子量是2×103～2×104。
9.根据权利要求7或8所述的具有双期释放速率的医用涂层系统，其特征在于，所述基底层和外层的聚环氧乙烷或聚乙二醇负载的药物是抗感染剂。
10.根据权利要求9所述的具有双期释放速率的医用涂层系统，其特征在于，所述抗感染剂是选自抗菌素，聚六亚甲基双胍类，洗必泰及其醋酸、葡萄糖酸、盐酸、硫酸盐类，纳米与非纳米级银及其盐中的一种。
11.根据权利要求10所述的具有双期释放速率的医用涂层系统，其特征在于，所述抗感染剂是抗菌素。
12.根据权利要求10所述的具有双期释放速率的医用涂层系统，其特征在于，所述抗感染剂是环丙沙星或氧化银。
13.权利要求1或7所述的医用涂层系统在外用、血管内或体内植入的医用材料或器材中的应用。
14.一种具有权利要求7-9任一项所述的医用涂层系统的医用导管。
15.权利要求14所述的医用导管的制作方法，其特征在于，首先，分别配制权利要求7-9任一项所述的医用涂层系统的基底层和外层的涂层液；接着，将乳胶导管浸渍于所述基底层涂层液中，烘干，在导管上形成基底层涂层；然后将该具有基底层涂层的导管浸渍于所述外层涂层液中，烘干形成具有权利要求7-9任一项所述的医用涂层系统的医用导管。
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